新型脲取代聯(lián)苯類化合物及其組合物及用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及聯(lián)苯類衍生物、其制備方法及其藥物組合物和在醫(yī)藥上的應(yīng)用。具體而言，本發(fā)明涉及一種新的脲取代聯(lián)苯類衍生物、其藥用的組合物及其制備方法，進一步涉及所述聯(lián)苯衍生物及或含所述衍生物的藥物組合物作為治療劑，特別是作為GPR40激動劑和在制備治療糖尿病和代謝性病癥等疾病的藥物中的用途。本發(fā)明涉及的化合物含有脲基團，該基團在本類化合物結(jié)構(gòu)改造上具有獨特性和新穎性。
【專利說明】新型脲取代聯(lián)苯類化合物及其組合物及用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及具有調(diào)節(jié)GPR40活性的化合物及其藥學(xué)可接受的組合物及用于制備 GPR40相關(guān)疾病藥物的用途。特別的，本發(fā)明涉及一種新型脲取代聯(lián)苯類化合物、含有這些 化合物的藥物組合物及這些化合物在用于制備某些相關(guān)于GPR40活性的疾病藥物中的用 途。本發(fā)明涉及的化合物含有脲基團，該基團在本類化合物結(jié)構(gòu)改造上具有獨特性和新穎 性。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] GPR40是G-蛋白偶聯(lián)受體（"GPRs"）的基因超家族的成員。GPRs是特征為具有7 個推定的跨膜區(qū)的膜蛋白，通過激活對多種生理機能至關(guān)重要的細胞內(nèi)信號傳遞途徑而響 應(yīng)于各種分子。GPR40首先從人類基因組DNA片段中被鑒定為孤獨受體（S卩，沒有已知配體 的受體）。Sawzdargo 等人（1997) Biochem. Biophys. Res. Commun. 239 :543-547。GPR40 在膜 島β細胞和胰島素分泌細胞系中是高表達的。GPR40激活與細胞內(nèi)信號傳遞蛋白的Gq家 族的調(diào)節(jié)和伴隨的升高的鈣水平的誘導(dǎo)相關(guān)聯(lián)。脂肪酸作為GPR40的配體，并且脂肪酸通 過GPR40調(diào)節(jié)胰島素分泌已經(jīng)是公知的。Itoh等人（2003)Nature 422:173-176 ;Briscor 等人（2003) J. Biol. Chem. 278:11303-11311 ;Kotarsky 等人（2003) Biochem. Biophys. Res. Commun. 301 ：406-410〇
[0004] 雖然許多調(diào)節(jié)GPR40活性的化合物已被公開，但II型糖尿病、肥胖、高血壓、心血 管疾病和血脂異常的高發(fā)病率，提示了對有效治療或預(yù)防這些疾病的新療法的需求迫切。
[0005] 本發(fā)明設(shè)計新穎的經(jīng)取代的聯(lián)苯類化合物，其具有調(diào)節(jié)GPR40的能力，因此所述 化合物潛在地用于治療或者預(yù)防糖尿病及相關(guān)病癥。 發(fā)明摘要
[0006] 本發(fā)明提供了可用于治療糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病性 腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血癥、肥胖癥、高 甘油三酯血癥、X綜合癥、酮癥酸中毒、葡萄糖耐受不良、高膽固醇血癥、血脂異常、代謝綜合 癥、心血管疾病、腎臟疾病、血栓性病癥，腎病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低血糖癥、癌 癥、水腫、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或者高血壓的化合物、藥物組合物及方法。本發(fā)明化 合物或藥物組合物對GPR40受體具有很好的調(diào)節(jié)作用。
[0007] -方面，本發(fā)明涉及一種如式（I)所示的化合物或式（I)所示的化合物的立體異 構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽 或前藥，
[0008]

【權(quán)利要求】
1. 一種化合物，其為如式⑴所示的化合物，或式⑴所示的化合物的立體異構(gòu)體、幾 何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上可接受的鹽或前藥，
其中，環(huán)A為C2_1(l雜環(huán)基、C5_12稠合雜雙環(huán)基、C 5_12螺雜雙環(huán)基或C5_12橋雜雙環(huán)基； 各R1獨立地為氫、心_6烷基、(^6鹵代烷基、鹵素、(V6烷基磺?；?V 6烷基磺?；?V6 烷基；或相鄰的兩個R1與其相連的原子一起組成C6_1(l芳環(huán)或k雜芳環(huán)，其中所述C 6，芳 環(huán)和Ci_9雜芳環(huán)各自獨立地任選地被1、2、3或4個獨立選自氫、氟、氯、溴、羥基、Q_ 4烷基、 (V4鹵代烷基、Q_4烷基磺酰基、氨基磺酰基或Ci_ 4齒代烷基磺?；〈〈? R2為氫或(V6烷基；和 η 為 1、2、3 或 4。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其具有如式（II)所示的結(jié)構(gòu)，或式（II)所示的化合 物的立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥學(xué)上 可接受的鹽或前藥，
其中，k和m各自獨立地為0、1、2、3或4。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中
4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的化合物，其中 各R1獨立地為氫、Q_4烷基、Ci_4鹵代烷基、氟、氯、溴、Ci_ 4烷基磺?；駽i_4烷基磺酰 基Q_4烷基； 或相鄰的兩個R1與其相連的原子一起組成C6_1(l芳環(huán)或(V 9雜芳環(huán)，其中所述C6_1(l芳環(huán) 和Ci_9雜芳環(huán)各自獨立地任選地被1、2、3或4個獨立選自氫、氟、氯、溴、羥基、Ch烷基、(V4 鹵代烷基、Q_4烷基磺酰基、氨基磺酰基或Ch齒代烷基磺?；〈〈?；和 R2為氫或CV4燒基。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的化合物，其中 各R1獨立地為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲基磺?；?、乙 基磺?；?、甲基磺?；谆?、甲基磺?；一蚣谆酋；?；和 R2為氧、甲基、乙基、丙基或丁基。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的化合物，包含以下其中之一的結(jié)構(gòu)：
或其立體異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體、互變異構(gòu)體、氮氧化物、水合物、溶劑化物、代謝產(chǎn)物、藥 學(xué)上可接受的鹽或前藥。
7. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物，進一 步包含藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、稀釋劑、輔劑、媒介物或其組合。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其更進一步地包含抗糖尿病藥物、抗高血糖藥 物、抗肥胖癥藥物、抗高血壓藥物、抗血小板藥物、抗動脈粥樣硬化藥物、降脂藥物、消炎藥 物或其組合。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7-8中任一項所述的藥物組合物，其更進一步地包含至少一種GPR40 受體激動劑。
10. -種權(quán)利要求1-6中任一項所述的化合物或權(quán)利要求7-9中的任一項所述的藥物 組合物在制備用于預(yù)防、治療、減輕或延緩糖尿病、糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性神經(jīng)病、糖 尿病性腎病、胰島素抗性、高血糖、高胰島素血癥、脂肪酸或甘油的升高水平、高脂血癥、月巴 胖癥、商甘油二醋血癥、X綜合癥、麗癥酸中毒、匍萄糖耐受:不良、1?膽固醇血癥、血脂異常、 代謝綜合癥、心血管疾病、腎臟疾病、血栓性病癥、腎病、性功能障礙、皮膚病、消化不良、低 血糖癥、癌癥、水腫、糖尿病并發(fā)癥、動脈粥樣硬化或者高血壓或用于增加高密度脂蛋白水 平藥物中的用途。
【文檔編號】A61P15/00GK104193731SQ201410428191
【公開日】2014年12月10日 申請日期:2014年8月27日 優(yōu)先權(quán)日:2014年8月27日
【發(fā)明者】楊新業(yè), 馬發(fā)城, 潘圣強, 王曉軍, 張英俊, 鄭常春, 徐景宏 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司