組合物71083001030522及其在預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及有機(jī)合成和藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及組合物71083001030522、制備方 法及其用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 胰腺纖維化是各種原因所致慢性胰腺炎的共同特征，同時(shí)也是與其伴隨的組織 病理學(xué)特點(diǎn)，表現(xiàn)為大量成纖維細(xì)胞增生和富含連接組織的細(xì)胞外基質(zhì)。是多種原因?qū)е?胰腺損傷修復(fù)的結(jié)果，近期發(fā)現(xiàn)胰腺星狀細(xì)胞和多種細(xì)胞因子與胰腺纖維化有關(guān)，胰腺纖 維化目前發(fā)病率愈來愈高，急需研發(fā)高效低毒的抗胰腺纖維化藥物。
[0003] 胰腺纖維化的治療目前已有的藥物存在毒性大、安全性低的問題，從天然產(chǎn)物中 尋找化合物或先導(dǎo)化合物并進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾獲得其衍生物，從而得到高效低毒的潛在藥物最 有重要價(jià)值。
[0004]本發(fā)明涉及的化合物I是一個(gè)2011 年發(fā)表（MengShaoetal.，2010.Psiguadials AandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesof Psidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我們對化合物I進(jìn) 行了結(jié)構(gòu)修飾，獲得了兩個(gè)新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合 物IV制備了組合物71083001030522并對該組合物抗胰腺纖維化活性進(jìn)行了評價(jià)，其具有 抗胰腺纖維化活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明公開了一個(gè)新的組合物71083001030522,該組合物由化合物III和化合物 IV組成，該組合物中化合物III和化合物IV的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)分別為80%和20%。
[0006]
[0007] 本發(fā)明公開的組合物可以制成藥學(xué)上可接受的鹽或藥學(xué)上可接受的載體。
[0008] 藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)表明，本發(fā)明的組合物具有較好的抗胰腺纖維化作用。本發(fā)明的藥學(xué) 上可接受的鹽具有同樣的藥效。
[0009] 以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加以限定。
【具體實(shí)施方式】
[0010] 實(shí)施例1化合物PsiguadialA的制備
[0011] 化合物PsiguadialA(I)的制備方法參照MengShao等人發(fā)表的文獻(xiàn)（MengShao etal. , 2010.PsiguadialsAandBjTwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons fromtheLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法〇
[0012]
[0013] 實(shí)施例2PsiguadialA的0-溴乙基衍生物（II)的合成
[0014] 將化合物I(474mg，I.OOmmol)溶于20mL苯，向溶液中加入四丁基溴化銨（TBAB) (0. 16g)，1，2-二溴乙烷（7. 520g，40.OOmmol)和12mL的50 %氫氧化鈉溶液?；旌衔镌?5攝 氏度攪拌8h。8h之后將反應(yīng)液倒入冰水中，立即用二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)相溶液。然 后對有機(jī)相溶液依次用水和飽和食鹽水洗滌3次，再用無水硫酸鈉干燥，最后減壓濃縮去 除溶劑得到產(chǎn)物粗品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:0. 5， v/v)，收集棕色集中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物II的棕色粉末（502mg，73% )。
[0015]1HNMR(500MHz，DMS0-d6)S10. 44 (s，2H)，7. 24 (s，2H)，7. 20 (d，J= 10. 0Hz，3H)，4 .31 (s, 4H),3. 89 (s, 1H),3. 74 (s, 4H),2. 30 (s, 1H),2. 12 (s, 1H),2. 02 (s, 1H),I. 92 (s, 1H),I .79 (s, 1H),I. 73 (s, 1H),L51 (d,J= 19. 8Hz, 3H), 0. 99 (s, 3H), 0. 95 (d,J= 4. 7Hz, 7H), 0. 8 5 (s, 3H),0. 53 (s, 1H),0. 43 (s, 1H).
[0016]13CNMR(125MHz,DMS0-d6)S188. 69 (s)，170. 54 (s)，165. 42 (s)，163. 38 (s)，142. 7 2 (s), 129. 71 (s), 127. 96 (s), 127. 08 (s), 118. 00 (s), 116. 82 (s), 114. 82 (s), 72. 73 (s), 40. 19 (s)，34. 75 (s)，34. 32 (s)，31. 75 (s)，30. 93 (s)，28. 09 (s)，26. 43 (s)，24. 48 (s)，23. 74 (s) ，21. 18 (s)，20. 77 (s)，19. 99 (s)，14. 39 (s) ?
[0017]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdforC34H41Br2O5:689. 1300；found689. 1303.
[0018]
[0019] 實(shí)施例3 Psiguadial A的0-(二乙胺基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 將化合物II (344mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.0mmol)，碘化鉀（168mg，1.0mmol)和二乙胺（2920mg，40mmol)，混合物加熱回流 9h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機(jī)相。依次用水和 飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減壓濃縮去除溶劑得到產(chǎn)物粗 品。產(chǎn)物粗品用硅膠柱層析純化（流動(dòng)相為：石油醚/丙酮=100:1. 5, v/v)，收集黃色集 中洗脫帶并揮去溶劑即得到化合物III的黃色粉末（231. 8mg，69% )。
[0021] 4匪1?(5001泡，015〇-(16)5 1〇.40(8,21〇,7.20(8,21〇,7.16((1，了=10.0取 ，3H)，4. 01 (s，4H)，3. 92 (s，1H)，2. 80 (s，8H)，2. 58 (s，4H)，2. 07 (s，1H)，1. 87 (d，J = 8. 4Hz, 2H), I. 77 (s, 1H), I. 63 (d, J = 16. 8Hz, 2H), I. 46 (s, 1H), I. 40 (s, 2H) ,1-21 (s, 1H), I .09 (s, 12H), 0. 92 (s, 3H), 0. 86 (s, 6H), 0. 83 (s, 3H), 0. 48 (s, 1H), 0. 22 (s, 1H).
[0022] 13C NMR (125MHz, DMS0-d6) S 188. 13 (s)，170. 24 (s)，165. 66 (s)，163. 19 (s)，142. 2 l(s), 129. 74(s), 127.81(s), 127. 13(s), 117.32(s), 116. 78 (s), 114. 65 (s), 69. 32 (s), 52. 18 (s)，47. 25 (s)，40. 16 (s)，34. 49 (s)，34. 15 (s)，30. 26 (s)，28. 31 (s)，26. 33 (s)，24. 11 (s) ，23. 47 (s)，21. 56 (s)，20. 83 (s)，19. 14 (s)，14. 25 (s)，12. 17 (s) ?
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcd for C42H61N205:673. 4580 ;found:673. 4576。
[0024]
[0025] 實(shí)施例4PsiguadialA的0-(哌啶基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 將化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20mL乙腈當(dāng)中，向其中加入無水碳酸鉀 (690mg，5.Ommol)，碘化鉀（168mg，LOmmol)和哌啶（1704mg，20mmol)，混合物加熱回流 l〇h。反應(yīng)結(jié)束后將反應(yīng)液倒入25mL冰水中，用等量二氯甲烷萃取4次，合并有機(jī)相。依 次用水和飽和食鹽水洗滌合并之后的有機(jī)相，再用無水硫酸鈉干燥，減