Herqueiazole在制備預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及化合物化巧Ueiazole的新用途，尤其設(shè)及化巧Ueiazole在制備預(yù)防或 治療膜腺纖維化藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 膜腺纖維化目前發(fā)病率愈來(lái)愈高，急需研發(fā)高效低毒的抗膜腺纖維化藥物。
[0003] 本發(fā)明設(shè)及的化合物He:rqueiazole是一個(gè)2013年發(fā)表化Iin Julianti ,et曰1., New Polyaromatic Metabolites from a Marine-Derived Fungus PenicilIium sp. .Organic Letters,2013,15(6)1286-1289.)的新化合物，該化合物擁有全新的骨架類 型，目前的用途僅僅設(shè)及細(xì)胞毒性，化Iin et al.,New Polyaromatic Metabolites from a Marine-Derived Fungus Penicillium sp..Organic Letters， 2013,15(6)1286-1289.)，對(duì)于本發(fā)明設(shè)及的化巧ueiazole在制備預(yù)防或治療膜腺纖維化 藥物中的用途屬于首次公開(kāi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于通過(guò)設(shè)計(jì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法，研究化rqueiazole的抗 膜腺纖維化作用。
[000引所述化合物化巧Ueiazole結(jié)構(gòu)如式（I)所示：
[0007] 所述化巧ueiazole在預(yù)防或治療膜腺纖維化藥物中的應(yīng)用，Herqueiazole能降低 大鼠肺部徑脯氨酸含量。
[0008] -種預(yù)防或治療膜腺纖維化藥物，由化rqueiazole為活性成分添加輔料制備而 成，制備方法為取5克化合物化巧ueiazole,加入糊精195克，混勻，常規(guī)壓片制成1000片。
[0009] 一種預(yù)防或治療膜腺纖維化藥物，由化rqueiazole為活性成分添加輔料制備而 成，制備方法為取5克化合物化rqueiazole，加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0010] 因此，本發(fā)明的目的是提供化rqueiazole在制備預(yù)防或治療膜腺纖維化的藥物中 的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的積極進(jìn)步效果在于= Herqueiazole具有抗膜腺纖維化的作用，所W 化巧ueiazole的應(yīng)用有很好的開(kāi)發(fā)前景。
[0012]本發(fā)明設(shè)及的化rqueiazole在制備抗膜腺纖維化藥物中的用途屬于首次公開(kāi)，由 于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于膜腺纖維化抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在 由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于抗膜腺纖維化顯然 具有顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 本發(fā)明所設(shè)及化合物化rqueiazole的制備方法參見(jiàn)文獻(xiàn)化Iin化Iianti ,et al.,New Polyaromatic Metabolites from a Marine-Derived Fungus Penicillium sp..(Organic Letters，2013,15(6)1286-1289.)
[0014] W下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不受具體實(shí) 施例的任何限制，而是由權(quán)利要求加W限定。
[001引實(shí)施例1:本發(fā)明所設(shè)及化合物化巧Ueiazole片劑的制備：
[0016] 取5克化合物化巧Ueiazole加入制備糊精195克，混勻，常規(guī)壓片機(jī)制成1000片。
[0017]實(shí)施例2:本發(fā)明所設(shè)及化合物化巧Ueiazole膠囊劑的制備：
[0018] 取5克化合物化巧Ueiazole加入淀粉195克，混勻，裝膠囊制成1000粒。
[0019 ]下面通過(guò)藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明其藥物活性。
[0020] -、預(yù)防或治療膜腺纖維化實(shí)驗(yàn)研究
[0021 ] 1 材料
[0022] 1.1動(dòng)物Wistar大鼠，雄性，體重180-200g，南京醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中屯、。
[0023] 1.2He;rqueiazole 劑量:0.3mg/kg、0.9mg/kg、2.7mg/kgS 個(gè)劑量。
[0024] 2實(shí)驗(yàn)方法
[002引2.1造模方法Wistar大鼠W腹腔注射(H-乙硫氨酸250mg/天，連續(xù)2個(gè)月，可出現(xiàn)膜 臟腺細(xì)胞減少，間質(zhì)內(nèi)脂肪及結(jié)締組織的增生。
[0026] 2.2分組及給藥方法
[0027] 模型大鼠隨機(jī)分為模型組，Herque iazo 1 e 0.3mg/kg、0.9mg/kg、2.7mg/kgS個(gè)劑 量組，另設(shè)空白對(duì)照組，于造模開(kāi)始后給藥，口服連續(xù)30天;60天時(shí)解剖動(dòng)物。
[002引 2.3檢測(cè)指標(biāo)
[0029] 2.3.1實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)取膜臟稱重，計(jì)算臟器系數(shù)。
[0030] 2.3.2膜臟徑脯氨酸含量測(cè)定取IOOmg樣本在水中勻漿，110°C10N肥1中水解20小 時(shí)。HCl用氮?dú)鈸]發(fā)，水解產(chǎn)物用雙蒸水溶解后過(guò)濾。取0.5ml液體與3ml構(gòu)祿酸憐酸緩沖液 (0.15M構(gòu)祿酸加0.6M憐酸氨二鋼)和0.5ml溶于9M憐酸的IM過(guò)艦酸混合。加1.75ml提取緩沖 液巧份甲苯:5份2-甲基-1-丙醇：2份1-丙醇），震蕩30min，離屯、。組織相(0.6ml)與Hirlich, S試劑混合放置15min。在565nm測(cè)定吸收度，用4-徑-1-脯氨酸制作標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算濃度，含量 Wug/g組織表示。
[0031 ] 2.3.3組織學(xué)檢查膜臟組織用10%福爾馬林固定，石蠟包埋，染色后鏡檢。對(duì)炎癥 細(xì)胞浸潤(rùn)、間質(zhì)水腫，纖維化、膜房細(xì)胞壞死，和出血情況評(píng)分(0-3分）。
[0032] 3 結(jié)果
[0033] 3.1化巧Ueiazole對(duì)大鼠膜臟重量和臟器系數(shù)的影響
[0034] 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將大鼠處死、解剖，稱量體重和膜臟重并計(jì)算其與體重的比值，結(jié)果 見(jiàn)表1。化巧Ueiazole對(duì)膜臟臟器系數(shù)的影響，與模型組比較有顯著性差異。
[0035] 表 1
[0037] 3.2膜臟徑脯氨酸含量測(cè)定
[0038] 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，對(duì)各組大鼠進(jìn)行肺部徑脯氨酸含量測(cè)定，結(jié)果如表2。
[0039] 化巧Ueiazole對(duì)徑脯氨酸含量的影響，與模型組比較有顯著性差異。
[0040] 表 2
[0042] *表示於0.05,與模型組比較
[0043] 3.3組織學(xué)檢查
[0044] 實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)，將大鼠處死、解剖；標(biāo)本常規(guī)包埋、固定、肥染色，鏡檢。結(jié)果：模型組 第60天可見(jiàn)膜導(dǎo)管周圍嚴(yán)重炎癥反應(yīng);嗜中粒細(xì)胞核淋己細(xì)胞浸潤(rùn)，間質(zhì)水腫，出血W及偶 見(jiàn)膜泡細(xì)胞壞死;膜泡細(xì)胞消失位置及膜泡間出現(xiàn)纖維化。Herqueiazole可劑量依賴性減 少炎癥反應(yīng)，組織水腫和纖維化。評(píng)分結(jié)果見(jiàn)表3。
[004引化巧ueiazole對(duì)評(píng)分的影響，與模型組比較有顯著性差異。
[0046] 表 3
[0047]
[004引 *表示!)<0.05，**p<0.0 l，與模型組比較
[0049] 結(jié)論:本發(fā)明通過(guò)化巧UeiazoIe對(duì)大鼠膜腺纖維化的影響，證實(shí)了化巧UeiazoIe 具有抗膜腺纖維化的作用。因此，Herqueiazole可作為活性成分用于制備抗膜腺纖維化的 藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 化rqueiazole在預(yù)防或治療膜腺纖維化藥物中的應(yīng)用，所述化合物化rqueiazole結(jié) 構(gòu)如式(I)所示：2. 如權(quán)利要求1所述化rqueiazole在預(yù)防或治療膜腺纖維化藥物中的應(yīng)用，其特征在 于Herqueiazole能降低大鼠肺部徑脯氨酸含量。3. -種預(yù)防或治療膜腺纖維化藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述化rqueiazole為活 性成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物化rqueiazole ,加入糊精195克，混勻， 常規(guī)壓片制成1000片。4. 一種預(yù)防或治療膜腺纖維化藥物，其特征在于由權(quán)利要求1所述化rqueiazole為活 性成分添加輔料制備而成，制備方法為取5克化合物化rqueiazole，加入淀粉195克，混勻， 裝膠囊制成1000粒。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了Herqueiazole在制備預(yù)防或治療胰腺纖維化藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明涉及的Herqueiazole在制備抗胰腺纖維化藥物中的用途屬于首次公開(kāi)，由于骨架類型屬于全新的骨架類型，而且其對(duì)于胰腺纖維化抑制活性強(qiáng)得意想不到，不存在由其他化合物給出任何啟示的可能，具備突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)，同時(shí)用于抗胰腺纖維化顯然具有顯著的進(jìn)步。
【IPC分類】A61P1/18, A61K31/407
【公開(kāi)號(hào)】CN105497024
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510902481
【發(fā)明人】田麗華
【申請(qǐng)人】淄博齊鼎立專利信息咨詢有限公司
【公開(kāi)日】2016年4月20日
【申請(qǐng)日】2015年12月8日