用于控制胰腺β細(xì)胞功能以改進(jìn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素產(chǎn)生的方法、系統(tǒng)和裝置的制造方法
【專利說明】用于控制胰腺（3細(xì)胞功能以改進(jìn)葡萄糖穩(wěn)態(tài)和胰島素產(chǎn) 生的方法、系統(tǒng)和裝置
【背景技術(shù)】
[0001] 眾所周知，交感神經(jīng)系統(tǒng)（SNS)是自主神經(jīng)系統(tǒng)（ANS)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS)的 分支，并且涉及副交感神經(jīng)系統(tǒng)（PNS)。
[0002] SNS在所謂的基礎(chǔ)水平是活動(dòng)的，并且在應(yīng)激的時(shí)間內(nèi)變?yōu)榛顒?dòng)的。同樣地，該應(yīng) 激反應(yīng)被稱為戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)。SNS通過一系列相互連接的神經(jīng)而操作。交感神經(jīng)經(jīng)常被 認(rèn)為是PNS的一部分，但是很多交感神經(jīng)都位于CNS內(nèi)。當(dāng)然，脊髓的交感神經(jīng)當(dāng)然是CNS 的一部分，并且通過一系列交感神經(jīng)節(jié)與外圍交感神經(jīng)連通。為了本發(fā)明的目的，CNS可以 被看作（參見圖1)由脊髓10及其交感神經(jīng)干12構(gòu)成。
[0003] PNS在圖1的右側(cè)被示出為數(shù)字14。PNS被認(rèn)為是自動(dòng)調(diào)節(jié)系統(tǒng)，即，在沒有意識(shí) 思維介入的情況下操作的系統(tǒng)。同樣地，PNS的纖維神經(jīng)支配幾乎每一個(gè)器官系統(tǒng)中的組 織，給諸如眼睛的直徑、腸道運(yùn)動(dòng)、尿排出量的不同區(qū)域提供至少一些調(diào)節(jié)功能。為了本發(fā) 明的目的，所示出的僅有的由SNS調(diào)節(jié)的器官通常是肺16、毛囊18、肝臟20、膽囊22、胰腺 24、腎上腺26、以及高血壓的管理?？梢詮膱D1中注意到，脊髓的胸椎的神經(jīng)的所有神經(jīng)元 都經(jīng)過其交感神經(jīng)干12。這被已知為SNS的胸腰段流出物（thoracolumbar outflow)。在 此，這些神經(jīng)的軸突經(jīng)過交感神經(jīng)干12的前出口 /其前路離開脊髓，并且包括從胸椎發(fā)出 的多組軸突的特定組軸突在分散到身體的包括胰腺24的胸部中的多種內(nèi)部器官之前到達(dá) 腹腔神經(jīng)節(jié)28。在圖1中所示的迷走神經(jīng)30處，出現(xiàn)從這些內(nèi)部器官到PNS的底部（base) 的這些各神經(jīng)的軸突流，以下進(jìn)一步論述。
[0004] 為了到達(dá)目標(biāo)器官和腺體，軸突必須在身體中行進(jìn)很長距離，并且為了實(shí)現(xiàn)此目 的，很多軸突通過已知為突觸傳遞的第二作用（process)轉(zhuǎn)發(fā)它們的消息。這使得必須跨 所謂的突觸間隙使用神經(jīng)傳遞素，神經(jīng)傳遞素進(jìn)一步激活已知為突觸后細(xì)胞的細(xì)胞。從那 里，消息被傳送到目標(biāo)器官中的最終目的地，在此情況下為胰腺。
[0005] 已知消息以雙向方式傳播通過SNS。即，所謂的傳出消息可以同時(shí)觸發(fā)在身體的不 同部位中的變化，以進(jìn)一步觸發(fā)SNS的以上引用的戰(zhàn)斗或逃跑反應(yīng)功能。注意，區(qū)別于CNS， PNS控制可以被概括為休息和消化的動(dòng)作，這與SNS的戰(zhàn)斗或逃跑效果相反。從而，內(nèi)部器 官的很多功能都由PNS控制，這是因?yàn)檫@樣的動(dòng)作不要求即時(shí)反應(yīng)，像SNS的那些那樣。包 括在這些中的是膽囊22和胰腺24的控制，如可以在圖1中注意到。
[0006] 由此，可以想到，自主神經(jīng)系統(tǒng)包括所述SNS和PNS部分，這些部分共同調(diào)節(jié)身體 的內(nèi)臟器官、它們的神經(jīng)以及多種類型的組織。必然地，取決于每個(gè)部分必須如何響應(yīng)于 給定的條件有力地執(zhí)行其功能，SNS和PNS必須協(xié)力操作以產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，協(xié)同效應(yīng)不僅是 "開"或"關(guān)"功能，而且可以被更好地描述為效應(yīng)的連續(xù)體。PNS通常通過被已知為副交感 神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)節(jié)操作，并且包括所謂的終末神經(jīng)節(jié)和壁內(nèi)神經(jīng)節(jié)，它們位于它們神經(jīng)支配 的器官附近，包括胰腺。
[0007] 圖1的主題在圖2中更詳細(xì)地示出，圖2示出迷走神經(jīng)30的擴(kuò)展，迷走神經(jīng)被已 知為前和后迷走神經(jīng)干32以及右交感神經(jīng)干33。在圖3中進(jìn)一步詳細(xì)地示出迷走神經(jīng)30 及其分枝，圖3還示出CNS的傳出纖維、傳入纖維和副交感神經(jīng)纖維的通路。更具體地，圖3 示出迷走神經(jīng)30的腦膜支34、耳支36、迷走神經(jīng)的后核38、其上神經(jīng)節(jié)40、其內(nèi)神經(jīng)節(jié)42、 咽支44、迷走神經(jīng)的交通支46、迷走神經(jīng)的上頸部心臟支48、內(nèi)心臟支50和胸心臟支52。 可以理解由迷走神經(jīng)的功能使能的迷走神經(jīng)的廣泛角色，其人類生理學(xué)分支以及很多神經(jīng) 通路-傳出、傳入、以及副交感神經(jīng)。
[0008] 如圖2中所示，迷走神經(jīng)的很多元素都通過迷走神經(jīng)干32向下延伸并且進(jìn)入腹腔 神經(jīng)節(jié)28的其他主要部位。
[0009] 在圖4中示出包括胰腺的迷走神經(jīng)神經(jīng)支配的范圍。
[0010] 圖5中示出完整的胰腺以及從腹腔神經(jīng)節(jié)28延伸的腹腔動(dòng)脈54。（參見圖2)。 從此，可以看出，胰腺是位于橫膈膜下面、腎臟之上、腸右側(cè)的大器官，并且具有經(jīng)過胰管56 的循環(huán)系統(tǒng)。
[0011] CNS主要通過位于脊髓、腦干以及下丘腦中的神經(jīng)中樞激活。自主神經(jīng)由離開 CNS (較少橫紋肌）的傳出纖維（參見圖3)的神經(jīng)形成；存在發(fā)送ANS的信息的一些傳出 纖維。
[0012] 落在自主神經(jīng)節(jié)脊髓、腦干以及下丘腦78中的信號(hào)產(chǎn)生合適的反射性反應(yīng)，該需 要被返回到身體以監(jiān)測它們的活動(dòng)。
[0013] (SNS)的功能被劃分到交感神經(jīng)，其中，腎上腺素和去甲腎上腺素被用作神經(jīng)傳遞 素；由SNS神經(jīng)干12和附著到大動(dòng)脈的正面的其他椎前節(jié)形成。這些包括腹腔神經(jīng)節(jié)28、 腎臟大動(dòng)脈腸系膜上部和下部。參見圖1至圖3。
[0014] PNS由使用乙酰膽堿作為神經(jīng)傳遞素的隔離的神經(jīng)節(jié)形成，負(fù)責(zé)存儲(chǔ)和保存能量， 并且使身體保持在正常情形。PNS總是表現(xiàn)為SNS的對(duì)手，控制非本意動(dòng)作。PNS的神經(jīng)被 承載在包括迷走神經(jīng)30及其分枝的顱神經(jīng)中，如上所述。
[0015] 脊髓包括神經(jīng)傳遞素是乙酰膽堿的S2的骶神經(jīng)根。
[0016] 交感神經(jīng)源于交感神經(jīng)鏈（SNS)的脊髓段Tl至T2(參見圖1)，并且從神經(jīng)元前節(jié) 前進(jìn)至組織和器官。其軸突經(jīng)過對(duì)應(yīng)于脊神經(jīng)的脊髓的根。從此，節(jié)前交感神經(jīng)纖維經(jīng)過 該分枝到SNS的神經(jīng)節(jié)之一，使得它們?nèi)缓蟛捎脙蓚€(gè)以下路徑之一：
[0017] A、到神經(jīng)突觸，其穿透的神經(jīng)節(jié)的后神經(jīng)節(jié)，以及
[0018] B、上和下SNS鏈，以變化的距離在其他神經(jīng)節(jié)中生成突觸，并且然后經(jīng)過從在神 經(jīng)支配其的主動(dòng)脈前分枝48/50之一（參見圖3)中結(jié)束的鏈出來的交感神經(jīng)之一。SNS 源自脊髓的不同段，不必須引導(dǎo)至身體的相同部分，就像體脊髓神經(jīng)纖維源自相同椎骨。從 而，看起來像在脊髓段T5中，與從頭部T2到包括T3至T6的頸的SNS鏈相關(guān)。參見圖1。 T7至Tll通向腹部，并且然后T12至L2通向骨盆和腿。
[0019] 交感神經(jīng)到每個(gè)器官的分布通過當(dāng)其出現(xiàn)時(shí)器官在胚胎中的位置來確定。
[0020] PNS及其纖維通過交感神經(jīng)干33和顱神經(jīng)III、VII、IX和X進(jìn)入CNS，雖然像SNS 那樣，但是其不具有節(jié)前和節(jié)后神經(jīng)元。參見圖2。
[0021] 在沒有干擾的情況下，節(jié)前纖維一直到達(dá)其神經(jīng)支配的組織。神經(jīng)壁內(nèi)是神經(jīng)元 (節(jié)后的）。節(jié)后纖維形成突觸，并且遍及身體擴(kuò)展（一些是1毫米到幾厘米）。
[0022] 腸的副交感在骨盆中貫穿迷走神經(jīng)和骶神經(jīng)，在腺上皮的外分泌的其他刺激中， 產(chǎn)生了胃泌素、分泌物和胰島素的分泌增加。參見圖4。
[0023] 注意，胰島素僅通過被已知為郎格罕氏島的胰島（即，不同類型組織內(nèi)的一種類 型的組織的小孤立物質(zhì)）中的P細(xì)胞釋放。胰島素是朗格罕氏島的內(nèi)分泌系統(tǒng)分泌物 (即，通過血流分布在身體中的分泌物）之一，其幫助整合和控制身體代謝活動(dòng)。該島還包 括產(chǎn)生胰高血糖素的a細(xì)胞、產(chǎn)生促生長素抑制素的A細(xì)胞以及產(chǎn)生胰多肽（"PP"）的 少量PP細(xì)胞。0細(xì)胞傾向于在胰島的中心，而a細(xì)胞傾向于占用外圍。0細(xì)胞大體上構(gòu) 成胰島的60-70%，a細(xì)胞大體上構(gòu)成20-25%，并且A細(xì)胞大體上構(gòu)成約10%。在鄰近 的島細(xì)胞之間存在間隙接點(diǎn)（gap junction)，允許分子和電流在細(xì)胞之間迅速流動(dòng)。如果 這些間隙接點(diǎn)中斷，則胰島素分泌顯著減少。島細(xì)胞群作為電合胞體比作為生化合胞體更 好地起作用。
[0024] 在正常情況下，胰島素經(jīng)由以下步驟，響應(yīng)于升高的血糖水平，由P細(xì)胞分泌。葡 萄糖跨過P細(xì)胞膜的運(yùn)送由被已知為GLUT-2的特定轉(zhuǎn)運(yùn)分子推動(dòng)。一旦在P細(xì)胞內(nèi)，葡 糖激酶就使得葡萄糖磷酸化（即，吸收或者與磷酸或含磷酸群結(jié)合），防止其流出。細(xì)胞內(nèi) 的高水平葡萄糖和6-磷酸葡萄糖導(dǎo)致三磷酸腺苷（ATP)與二磷酸腺苷（ADP)的比率快速 增大，其直接導(dǎo)致ATP敏感跨膜鉀離子（K+)通道的關(guān)閉。這阻止K+從P細(xì)胞的正常流 出，并且細(xì)胞去極化，即，一些離子通道的關(guān)閉。電壓調(diào)節(jié)后的鈣離子（Ca++)通道響應(yīng)于去 極化而打開，允許Ca++流入。升高的細(xì)胞內(nèi)Ca++導(dǎo)致蛋白激酶的激活，并且最終導(dǎo)致含胰 島素的分泌顆粒與P細(xì)胞膜的融化，從而導(dǎo)致胰島素到體循環(huán)的胞吐作用（exocytosis)。 該整個(gè)序列發(fā)生在暴露至升高的葡萄糖等級(jí)一分鐘內(nèi)。
[0025] 胰島素是用于多種功能的激素，其主要作用是通過肌肉和脂肪組織加強(qiáng)從血流攝 取葡萄糖。其還促進(jìn)葡萄糖到肝臟中的存儲(chǔ)形式（即，胰高血糖素）和到脂肪組織中的脂 肪的轉(zhuǎn)化。這些作用用于降低葡萄糖的循環(huán)水平。
[0026] 胰高血糖素主要在低血糖的情況下被釋放，并且其傾向于具有與胰島素相反的作 用。胰高血糖素的釋放還通過a腎上腺素神經(jīng)傳遞素推動(dòng)，并且其被P腎上腺素神經(jīng)傳 遞素、膽堿能神經(jīng)傳遞素以及胰島素抑制。
[0027] 促生長素抑制素分泌被葡萄糖、胰高血糖素、P腎上腺素神經(jīng)傳遞素、膽堿能神經(jīng) 傳遞素以及多個(gè)其他化學(xué)因素刺激；它的釋放被胰島素和a膽堿能神經(jīng)傳遞素抑制。促生 長素抑制素傾向于抑制胰島素和胰高血糖素二者的釋放。
[0028]副奪感神經(jīng)刺激
[0029] 胰島素的分泌還可以通過其他神經(jīng)和化學(xué)因素調(diào)節(jié)。副交感神經(jīng)刺激和乙酰膽堿 的隨后釋放傾向于增加胰島素的分泌。交感神經(jīng)刺激產(chǎn)生競爭效果，這是由于0腎上腺素 神經(jīng)傳遞素傾向于增加胰島素分泌，同時(shí)a腎上腺素神經(jīng)傳遞素傾向于減少胰島素分泌。 胰島素分泌還通過多個(gè)其他因素增加，包括K+、Ca++、精氨酸、賴氨酸、胰高血糖素樣肽1、 抑胃肽（GIP)、分泌物、膽囊收縮素（CCK)以及(6-3-收縮筋。胰島素分泌還通過多個(gè)其他 因素減少，包括促生長素抑制素、甘丙肽、胰抑制素（pancrestatin)以及致輕素。
[0030] 如上所述，存在研究的明顯重要體，其描述副交感神經(jīng)活動(dòng)對(duì)胰腺P細(xì)胞的胰島 素分泌的影響。對(duì)狗的副交感神經(jīng)刺激產(chǎn)生胰島素分泌的顯著增加和胰高血糖素分泌的緩 和增加。另外，副交感神經(jīng)活動(dòng)與脈沖頻率成比例地產(chǎn)生增加的胰島素和胰高血糖素分泌， 同時(shí)抑制促生長素抑制素釋放。發(fā)現(xiàn)作為由副交感神經(jīng)纖維最常分泌的神經(jīng)傳遞素的膽堿 能神經(jīng)傳遞素負(fù)責(zé)這種影響。然而，該發(fā)現(xiàn)還提出在胰激素分泌的副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)中還涉 及非膽堿能神經(jīng)傳遞素。
[0031] 已知神經(jīng)支配胰島的特定副交感神經(jīng)路徑。迷走神經(jīng)的三個(gè)分枝調(diào)停胰島素和胰 高血糖素釋放。后胃分枝（分別從用于胰島素和胰高血糖素的基礎(chǔ)增加198%和117% )、前 胃分枝（177%胰島素增加和104%胰高血糖素增加）以及肝分枝（103%胰島素增加、60% 胰高血糖素增加）。相反，不可靠和不顯著激素響應(yīng)由從迷走神經(jīng)的兩個(gè)其他分枝突出的 纖維的電刺激產(chǎn)生：后腹腔分枝（12%胰島素增加和12%胰高血糖素增加）和副腹腔分枝 (15%胰島素增加和31 %胰高血糖素增加）。
[0032] 奪感神經(jīng)刺激
[0033] 交感神經(jīng)系統(tǒng)還通過胰島對(duì)胰島素和胰高血糖素分泌施加顯著影響。從椎旁交感 神經(jīng)干產(chǎn)生的交感內(nèi)臟神經(jīng)是對(duì)胰腺的主要交感神經(jīng)影響。其主要神經(jīng)傳遞素是去甲腎上 腺素，去甲腎上腺素激活a腎上腺素受體和(6-1-腎上腺素受體，但是對(duì)(6-2-腎上腺素 受體具有相對(duì)小的影響。
[0034] 胰腺主要由腺泡和郎格罕氏島組成。腺泡包括超過80%的腺體。每個(gè)腺泡都沿著 楔形腺泡細(xì)胞排列。腺泡細(xì)胞是產(chǎn)生和分泌消化酶類的地點(diǎn)。
[0035] 毛細(xì)管允許來自朗格罕氏島的激素達(dá)到腺泡細(xì)胞。朗格罕氏島在整個(gè)胰腺不規(guī)則 地分散，并且包含島細(xì)胞，島細(xì)胞負(fù)責(zé)分泌內(nèi)分泌激素：胰島素、胰高血糖素、促生長素抑制 素以及胰多肽。分泌胰島素的0細(xì)胞包括約60-70%的朗格罕氏島。它們被胰高血糖素 a細(xì)胞、促生長素抑制素分泌A細(xì)胞以及胰多肽分泌PP細(xì)胞的套膜（mantle)圍繞。朗格 罕氏島的多種細(xì)胞通過豐富的毛細(xì)管網(wǎng)相互分離。
[0036] 本發(fā)明提供對(duì)上述區(qū)域中的至少一個(gè)或更多個(gè)區(qū)域的電刺激，作為對(duì)糖尿病的治 療。如在本領(lǐng)域中通過研究很早就被證實(shí)的那樣，已知人體的細(xì)胞通過神經(jīng)傳遞素對(duì)電和 電磁刺激非常敏感。鈣已經(jīng)被確定為電信號(hào)到人類細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)的最終傳