專利名稱：一種合成抗艾滋病藥物依法韋侖的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物合成方法，具體涉及抗艾滋病藥物依法韋侖的合成方法。

背景技術(shù)：
依法韋侖作為一種抗艾滋病毒藥物，主要和其他一些抗艾滋病毒藥物一起聯(lián)合使用，形成一種“雞尾酒療法”來治療艾滋病。目前雞尾酒療法普遍被用于治療艾滋病中。隨著全球感染艾滋病毒的人群的增加，此類藥物得到了醫(yī)療行業(yè)的更加多的關(guān)注。之前已經(jīng)有較多文獻報道了依法韋侖的合成方法。文獻報道中，在合成手性產(chǎn)物這一步，基本都用了去甲基麻黃堿配體，這個配體是合成毒品的前體，危險性較高，成本也較高，工業(yè)化效果不理想[Synthetic Communications.27(24)，1997.4373-4384，Angew.Chem.Int.Ed.1999.38(5).711-713，J.Org.Chem.63(23).1998.8536-8543，J.Med.Chem.2000.43.2019-2030]。因此，尋找一種新的配體，以及選擇與這種配體相適應(yīng)的反應(yīng)條件，使合成成本降低，能夠?qū)崿F(xiàn)大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)依法韋侖的合成方法成為迫切需要解決的問題。


發(fā)明內(nèi)容
針對已有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提供一種成本低、安全性高、工業(yè)化路線簡單的合成依法韋侖的新的合成方法。
本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的 本發(fā)明以4-氯-2-三氟乙?；桨窞樵希帽Ｗo基將氨基上的一個氫保護后在配體和催化劑的作用下和環(huán)丙基乙炔的取代物反應(yīng)，得到一個手性的中間體，中間體再經(jīng)過關(guān)環(huán)，脫保護基反應(yīng)最終得到產(chǎn)物依法韋侖。
本發(fā)明的反應(yīng)式如下
具體來說，實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下 在合成中間體II時，先將環(huán)丙基乙炔的取代物和手性配體、催化劑充分混合，再將化合物I加入反應(yīng)混合物中反應(yīng)，原料與手性配體的摩爾比為1∶1～1∶2，當兩者比例為1∶1時，可能手性轉(zhuǎn)換會不完全，當為1∶2時產(chǎn)物的ee值會較高，中間體I與環(huán)丙基乙炔的取代物的摩爾比為1∶1～1∶3，當二者比例為1∶3時，產(chǎn)物純度非常高，達到99％以上。反應(yīng)過程中，溫度控制很重要，一般控制溫度在-78℃～10℃。溫度越高，反應(yīng)越快，但是雜質(zhì)就會增多，溫度越低，反應(yīng)所需的時間就長，但是雜質(zhì)產(chǎn)生的量就少，而且產(chǎn)物的ee值會更高，所以溫度控制在-10～-35℃是最好的。
值得關(guān)注的是，利用本發(fā)明合成高純度和高ee值的中間體II后，對于合成最終產(chǎn)物依法韋侖就很簡單了。
化合物I是將4-氯-2-三氟乙?；桨酚帽Ｗo基保護后的化合物，保護基R可以是對甲氧基芐基，3，4-二甲氧基芐基或者三苯甲基。不同的保護基保護或者不保護氨基上的氫，最終對中間體II的純度，收率等產(chǎn)生一定的影響，也會對他的ee值會產(chǎn)生較大的影響。
表一保護基對產(chǎn)物ee值的影響
以上表一中的數(shù)據(jù)都是在相同溶劑，相同溫度下進行的反應(yīng)而得到的。
本發(fā)明利用配體

代替了常用的去甲基麻黃堿配體

來參與反應(yīng)。配體

中R1＝Me，R2＝Me，R3＝Tr或者R1＝Me，R2＝Me，R3＝t-Bu或者R1＝Me，R2＝Me，R3＝TMDMS。去甲基麻黃堿是制造毒品的前體，因此在使用中帶來的危險性較高，而使用本配體就沒有這個顧慮。此配體可以有多種不同的取代基團，不同的取代基團對產(chǎn)物的ee值也會產(chǎn)生較大的影響。
表二配體不同取代基對產(chǎn)物ee值的影響 以上表二中的數(shù)據(jù)都是在相同溶劑，相同溫度下進行的反應(yīng)而得到的。
合成過程中，環(huán)丙基乙炔的不同取代物對反應(yīng)的結(jié)果也有較大影響。文獻報道了環(huán)丙基乙炔、環(huán)丙基乙炔的鹵代物、環(huán)丙基乙炔鋰的反應(yīng)，用環(huán)丙基乙炔鋰和環(huán)丙基氯乙炔反應(yīng)的效果較好。具體見參考文獻Angew.Chem.Int.Ed.1999.38(5).711-713。
在合成得到中間體II后，再由中間體II合成依法韋侖有較多文獻報告。具體方法見參考文獻Synthetic Communications.27(24)，1997.4373-4384，Angew.Chem.Int.Ed.1999.38(5).711-713，J.Org.Chem.63(23).1998.8536-8543，J.Med.Chem.2000.43.2019-2030。
具體實施方法 下面結(jié)合具體的實施例進一步說明本發(fā)明是如何實現(xiàn)的，以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明內(nèi)容。(S)-5-氯-a-(環(huán)丙基乙炔基)-2-[(4-甲氧基苯基)氨基]-a-(三氟甲基)苯甲醇的合成 方法一 將配體(1R，2R)-1-(p-硝基苯基)-2-(N，N-二甲基氨基)-3-(叔丁基氧基)-1-丙醇180.8克(0.611mol)加入至440ml四氫呋喃中，加入少量的三苯基甲烷(指示劑)，冷卻至-10℃，然后將丁基鋰(1.6M)滴加至溶液中至溶液變成深紅色，控制溫度低于-10℃，再將環(huán)丙基乙炔40.3g(0.611mol)加入至反應(yīng)液中，控制溫度在-5℃以下。加完后保持溫度在-5度攪拌30分鐘，然后冷卻至-20℃，將溶解在200ml四氫呋喃中的143.5g(0.41ml)中間體I加至反應(yīng)液中，控制溫度在-10℃以下，加完后控制溫度在-15～-20℃攪拌1小時，加入440ml的檸檬酸(1M)結(jié)束反應(yīng)。自然升至室溫，分液，有機相用400ml檸檬酸洗一次，旋蒸去除溶劑一半，用甲苯淋洗濃縮液得到泥漿狀產(chǎn)物，將250ml環(huán)己烷滴加至產(chǎn)物中，攪拌1小時，過濾，固體再用環(huán)己烷/甲苯(4∶1)淋洗兩次，45度下干燥得到產(chǎn)物中間體II(120g，ee值大于99.5％) 方法二 氮氣保護下，將120ml干燥的四氫呋喃和配體(1R，2R)-1-(p-硝基苯基)-2-(N，N-二甲基氨基)-3-(叔丁基氧基)-1-丙醇29.6g(0.1ml)混合，冷卻至-5度，將二乙基鋅110ml(1.1M，溶解在甲苯中，0.12mol)緩慢加到混合溶液中，控制溫度在10℃以下。環(huán)丙基乙炔氯的格氏試劑(15g，0.12mol)的四氫呋喃溶液加至反應(yīng)液中，將反應(yīng)液冷卻至-15℃，加入22.3g(0.1mol)中間體I，控制溫度在-15～-20℃，攪拌5小時，加入200ml(1M)的檸檬酸結(jié)束反應(yīng)，分液，水相回收配體。有機相用水洗，濃縮有機相至大約90ml，加入甲苯50ml，然后再濃縮至基本沒有溶劑。向濃縮液中加入環(huán)己烷120ml，冷卻至-5℃，攪拌1小時，過濾，固體用環(huán)己烷洗，干燥得白色固體中間體II(92％收率，99.3％ee值，MP139～142度)。
權(quán)利要求
1.一種合成抗艾滋病藥物依法韋侖的方法，該化合物的結(jié)構(gòu)式為
其合成步驟如下
用結(jié)構(gòu)式為
的化合物I和環(huán)丙基乙炔的取代物為原料，在有機溶劑存在下，二者的摩爾配比為1∶1～1∶3，反應(yīng)溫度為-78℃～10℃，在配體和催化劑(或者無催化劑)的作用下，中間體I與配體的摩爾比為1∶1～1∶2，反應(yīng)1～8小時得到合成依法韋侖的關(guān)鍵中間體II，其結(jié)構(gòu)式為
2.如權(quán)利要求1所述的一種合成抗艾滋病藥物依法韋侖的方法，其特征是所述的合成步驟中，化合物I中的保護基是對甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基和三苯甲基。
3.如權(quán)利要求1所述的一種合成抗艾滋病藥物依法韋侖的方法，其特征是所述的合成步驟中有機溶劑是四氫呋喃、環(huán)己烷、甲苯。
4.如權(quán)利要求1所述的一種合成抗艾滋病藥物依法韋侖的方法，其特征是所述的合成步驟中配體為
其中
①R1＝Me，R2＝Me，R3＝Tr
②R1＝Me，R2＝Me，R3＝t-Bu
③R1＝Me，R2＝Me，R3＝TMDMS。
5.如權(quán)利要求1所述的一種合成抗艾滋病藥物依法韋侖的方法，其特征是所述的合成步驟中催化劑是三氟甲磺酸鋅、三氟醋酸鋅、二乙基鋅。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種合成抗艾滋病藥物依法韋侖的方法。其合成步驟為以4-氯-2-三氟乙?；桨窞樵希帽Ｗo基將N上的一個氫保護后在配體的作用下和環(huán)丙基乙炔的取代物反應(yīng)，得到一個手性的中間體，手性中間體再經(jīng)過關(guān)環(huán)，脫保護基反應(yīng)最終得到產(chǎn)物依法韋侖。本發(fā)明的合成方法具有成本低、反應(yīng)路線安全、環(huán)保，所得產(chǎn)物手性ee值高等優(yōu)點。
文檔編號C07D265/00GK101125834SQ20061003010
公開日2008年2月20日 申請日期2006年8月15日 優(yōu)先權(quán)日2006年8月15日
發(fā)明者張芳江 申請人:上海立科藥物化學有限公司