專利名稱：：包含乙炔基的苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及下式的新的含有乙炔基的苯基衍生物，及其藥用鹽和酯，其中X1是O或S；R1是氫或C1-7-烷基；R2是氫或C1-7-烷基，R3是氫或C1-7-烷基；R4和R8彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；R5，R6和R7彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；并且R5、R6和R7之一是其中X2選自由下列各項(xiàng)組成的組S，O，NR9，(CH2)pNR9CO和(CH2)pCONR9；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；R10選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R11選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；或R10和R11與它們連接的碳原子一起形成C3-6-環(huán)烷基環(huán)；m，o，p是0，1或2；n是0，1，2或3；并且m，n和o之和是1至5；并且R12是芳基或雜芳基。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)式I化合物有效用作脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑和胰島素敏化劑。特別地，式I化合物是PPAR激動(dòng)劑。過氧化物酶體增殖物激活受體(PPARs)是核激素受體超家族成員。PPARs是調(diào)節(jié)基因表達(dá)和控制多條代謝途徑的配體-活化的轉(zhuǎn)錄因子。已經(jīng)描述了三種亞型，PPARα、PPARδ(也稱作PPARβ)和PPARγ。PPARδ是遍在表達(dá)的。PPARα主要在肝、腎和心臟中表達(dá)。存在至少兩種主要的PPARγ同工型。PPARγ1在大多數(shù)組織中表達(dá)，PPARγ2幾乎僅在脂肪組織中表達(dá)。PPARs調(diào)節(jié)各種生理反應(yīng)，包括調(diào)節(jié)葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)和代謝、能量平衡、細(xì)胞分化、炎癥和心血管事件。接近半數(shù)患有冠心病的所有患者具有低濃度的血漿HDL膽甾醇。HDL的防動(dòng)脈粥樣硬化功能(atheroprotectivefunction)是大約在25年前被首次強(qiáng)調(diào)的，并且刺激了影響HDL水平的遺傳和環(huán)境因子的探索。HDL的保護(hù)作用來自其在稱作反向膽甾醇轉(zhuǎn)運(yùn)過程中所起的作用。HDL介導(dǎo)了從外周組織中的細(xì)胞，包括動(dòng)脈壁的動(dòng)脈粥樣硬化病灶中的那些，清除膽甾醇。HDL然后將其膽甾醇傳遞給肝和甾醇代謝器官，用以轉(zhuǎn)化成膽汁并排出。來自Framingham研究的數(shù)據(jù)顯示，HDL-C水平是獨(dú)立于LDL-C水平的冠心病風(fēng)險(xiǎn)的前兆。HDL-C小于35mg/dl的20歲及20歲以上的美國人為16％(男性)和5.7％(女性)。當(dāng)前通過各種制劑形式的煙酸治療實(shí)現(xiàn)了HDL-C相當(dāng)大的提高。但是，相當(dāng)大的副作用限制了該方法的治療潛力。在美國的一千四百萬確診的2型糖尿病患者中，多達(dá)90％超重或者肥胖，并且高比例的2型糖尿病患者脂蛋白濃度異常。總膽固醇＞240mg/dl的發(fā)病率在男性糖尿病患者中為37％，女性為44％。LDL-C＞160mg/dl的各自的比率分別為31％和44％，而HDL-C＜35mg/dl是分別為28％和11％。糖尿病是患者控制血液中葡萄糖水平的能力因?yàn)閷?duì)胰島素作用的響應(yīng)被部分削弱而降低的疾病。II型糖尿病(T2D)也稱作非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)，在發(fā)達(dá)國家有80-90％的所有糖尿病患者受其折磨。在T2D中，Langerhans胰島持續(xù)產(chǎn)生胰島素。但是，胰島素作用的靶器官，主要是肌肉、肝和脂肪組織，卻對(duì)胰島素刺激表現(xiàn)出深度抗性。機(jī)體通過產(chǎn)生非生理性的高水平胰島素持續(xù)進(jìn)行補(bǔ)償，但是由于胰腺胰島素生產(chǎn)能力的耗盡和喪失，胰島素水平在疾病的晚期最終降低。因此，T2D是和多種并發(fā)癥(co-morbidities)相關(guān)的心血管-代謝綜合征，所述并發(fā)癥包括胰島素抗性、異常脂肪血癥(dyslipidemia)、高血壓、內(nèi)皮功能障礙和炎性動(dòng)脈粥樣硬化。目前對(duì)異常脂肪血癥和糖尿病的一線治療通常包括低脂肪和低葡萄糖膳食、鍛煉和減重。然而，順應(yīng)性是有限的且隨著疾病的進(jìn)展，各種代謝缺陷的治療變得必不可少，例如使用針對(duì)異常脂肪血癥的脂質(zhì)調(diào)節(jié)劑如斯特汀(statin)和fibrates和針對(duì)胰島素抗性的降血糖藥，例如磺酰脲或二甲雙胍。最近已經(jīng)引入了有前途的一類新藥(胰島素敏化劑)，該藥物使患者對(duì)其自身胰島素恢復(fù)敏感，由此使血糖和甘油三酯水平恢復(fù)至正常，并且在許多情形中避免或減少了對(duì)外源性胰島素的需求。吡格列酮(pioglitazone)(ActosTM)和羅西格列酮(rosiglitazone)(AvandiaTM)屬于噻唑烷二酮(TZD)類PPARγ-激動(dòng)劑，并且是它們類別中第一個(gè)在幾個(gè)國家被批準(zhǔn)用于NIDDM的藥物。然而，這些化合物存在副作用，包括罕見的但卻是嚴(yán)重的肝毒性(正如使用曲格列酮所觀察到的)。它們還增加患者體重。因此，迫切需要新的、更有效的具有更大安全性和更低副作用的藥物。近期的研究提供證據(jù)表明，PPARδ的激動(dòng)將導(dǎo)致具有增強(qiáng)治療潛力的化合物，即這些化合物應(yīng)當(dāng)改善脂質(zhì)分布(profile)，與當(dāng)前治療相比，對(duì)于HDL-C升高具有優(yōu)異的效果，并且對(duì)于胰島素水平的正?；哂懈郊拥恼嫘Ч?Oliver等；ProcNatAcadSciUSA2001；985306-11)。近期觀察也提示，除了PPARα在減少甘油三酯中的公知作用，存在獨(dú)立的PPARα介導(dǎo)的對(duì)胰島素敏化的作用(Guerre-Millo等；JBiolChem2000；27516638-16642)。因此，選擇性的PPARδ激動(dòng)劑或具有附加PPARα活性的PPARδ激動(dòng)劑可以顯示優(yōu)異的治療功效而沒有使用PPARγ激動(dòng)劑看到的諸如增重的副作用。本發(fā)明的新化合物優(yōu)于本領(lǐng)域中已知的化合物，因?yàn)樗鼈兘Y(jié)合并同時(shí)和非常有效地選擇性激活PPARδ或共激活PPARδ和PPARα，具有大大改善的藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。因此，這些化合物結(jié)合了PPARδ和PPARα活化的抗脂血異常(anti-dyslipidemic)和降血糖(anti-gylcemic)作用，而對(duì)于PPARγ沒有作用。因此，HDL膽甾醇增加，甘油三酯減少(＝改善的脂質(zhì)分布)，并且血糖和胰島素減少(＝胰島素敏化)。此外，這些化合物還可以降低LDL膽甾醇、降血壓并對(duì)抗炎性動(dòng)脈粥樣硬化。另外，這些化合物也可以有效用于治療炎性疾病，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、和銀屑病。由于PPARδ選擇性激動(dòng)劑和PPARδ和α共激動(dòng)劑致力于組合的異常脂肪血癥和T2D疾病綜合征的多個(gè)方面，所以預(yù)計(jì)它們與本領(lǐng)域中已經(jīng)已知的化合物相比具有增強(qiáng)的治療潛能。與已知化合物相比，本發(fā)明的化合物進(jìn)一步顯示改善的藥理學(xué)性質(zhì)。除非另有說明，列出下列定義來舉例說明和定義用于描述本發(fā)明的各種術(shù)語的含義和范圍。單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語“烷基”是指1到20個(gè)碳原子、優(yōu)選1到16個(gè)碳原子、更優(yōu)選1到10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)飽和脂肪烴基。單獨(dú)或和其它基團(tuán)組合的術(shù)語“低級(jí)烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7個(gè)碳原子、優(yōu)選1到4個(gè)碳原子的支鏈或直鏈一價(jià)烷基。該術(shù)語進(jìn)一步示例為諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基和本文具體例舉的基團(tuán)。術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。術(shù)語“氟-低級(jí)烷基”或“氟-C1-7-烷基”是指被氟單-或多取代的低級(jí)烷基。氟-低級(jí)烷基的實(shí)例有例如-CF3，-CH2CF3，-CH(CF3)2和本文具體例舉的基團(tuán)。術(shù)語“烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是烷基。術(shù)語“低級(jí)-烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基團(tuán)R’-O-，其中R’是低級(jí)烷基。低級(jí)烷氧基的實(shí)例有例如，甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，丁氧基，異丁氧基和己氧基。優(yōu)選在本文中具體例舉的低級(jí)烷氧基。單獨(dú)或組合的術(shù)語“低級(jí)鏈烯基”或“C2-7-鏈烯基”表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含烯鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。鏈烯基的實(shí)例為乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、異丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基和異丁烯基。優(yōu)選的實(shí)例是2-丙烯基。單獨(dú)或組合的術(shù)語“低級(jí)鏈炔基”或“C2-7-鏈炔基”表示直鏈或支鏈烴殘基，該烴殘基包含三鍵和至多7個(gè)、優(yōu)選至多6個(gè)、特別優(yōu)選至多4個(gè)碳原子。鏈炔基的實(shí)例有乙炔基，1-丙炔基，或2-丙炔基。術(shù)語“環(huán)烷基”或“C3-7-環(huán)烷基”表示含有3-7個(gè)碳原子的飽和碳環(huán)基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。術(shù)語“芳基”是指苯基或萘基，優(yōu)選可以任選地被以下各項(xiàng)單-或多-取代的、特別是單-或二-取代的苯基鹵素，羥基，CN，CF3，NO2，NH2，N(H，低級(jí)-烷基)，N(低級(jí)-烷基)2，羧基，氨基羰基，低級(jí)烷基，低級(jí)氟-烷基，低級(jí)-烷氧基，低級(jí)氟-烷氧基，芳基和/或芳氧基。優(yōu)選的取代基是鹵素，-CF3，-OCF3，低級(jí)-烷基和/或低級(jí)-烷氧基。優(yōu)選具體列舉的芳基基團(tuán)。術(shù)語“雜芳基”是指可含有1、2或3個(gè)選自氮、氧和/或硫的原子的芳香族5-或6-元環(huán)，如呋喃基，吡啶基，1，2-、1，3-和1，4-二嗪基，噻吩基，異噁唑基，噁唑基，咪唑基或吡咯基。術(shù)語“雜芳基”還指含有兩個(gè)5-或6-元環(huán)的二環(huán)芳族基團(tuán)，其中一個(gè)或兩個(gè)環(huán)可以含有1、2或3個(gè)選自氮、氧或硫的原子，如例如吲哚或喹啉，或部分氫化的二環(huán)芳族基團(tuán)，如例如二氫吲哚基。雜芳基可以具有如在先結(jié)合術(shù)語“芳基”所述的取代模式。優(yōu)選的雜芳基有例如，吡啶基，噻吩基和呋喃基，其可以任選地如上所述被取代，優(yōu)選被以下各項(xiàng)取代鹵素，低級(jí)氟-烷基，如-CF3，低級(jí)氟-烷氧基，如-OCF3，低級(jí)-烷基和/或低級(jí)-烷氧基。術(shù)語“保護(hù)基”是指用于暫時(shí)封閉官能團(tuán)的反應(yīng)性的基團(tuán)，如例如酰基，烷氧羰基，芳氧羰基，甲硅烷基，亞胺衍生物。公知的保護(hù)基有例如叔丁氧羰基，芐氧羰基，芴基甲氧羰基或二苯亞甲基，其可以用于保護(hù)氨基；或低級(jí)烷基，β-三甲基甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯，其可以用于保護(hù)羧基。“異構(gòu)體”是具有相同分子式但是在它們?cè)拥逆I合性質(zhì)或順序上或在它們?cè)拥目臻g排列上不同的化合物。差異在于它們的原子的空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。彼此非鏡像的立體異構(gòu)體被稱為“非對(duì)映異構(gòu)體”，而非可重疊的鏡像立體異構(gòu)體被稱為“對(duì)映體”，或者有時(shí)稱為旋光異構(gòu)體。與四個(gè)不全同的取代基鍵合的碳原子被稱為“手性中心”。術(shù)語“藥用鹽”包括式(I)化合物與藥用堿的鹽，如堿金屬鹽，例如Na-和K-鹽，堿土金屬鹽，例如Ca-和Mg-鹽，和銨或取代的銨鹽，如例如三甲基銨鹽。術(shù)語“藥用鹽”也涉及這些鹽，式(I)的化合物也可以是溶劑化的、例如水合的?？梢栽谥苽溥^程中進(jìn)行溶劑化或例如可以因最初無水的式(I)化合物的吸濕特性而進(jìn)行(水化)。術(shù)語藥用鹽還包括生理上可接受的溶劑化物。術(shù)語“藥用酯”包括式(I)化合物的衍生物，其中羧基已經(jīng)被轉(zhuǎn)化為酯。適當(dāng)?shù)孽ヮ惖膶?shí)例有低級(jí)-烷基酯、羥基-低級(jí)-烷基酯、低級(jí)-烷氧基-低級(jí)-烷基酯、氨基-低級(jí)-烷基酯、一-或二-低級(jí)-烷基-氨基-低級(jí)-烷基酯、嗎啉代-低級(jí)-烷基酯、吡咯烷子基-低級(jí)-烷基酯、哌啶子基-低級(jí)-烷基酯、哌嗪子基-低級(jí)-烷基酯、低級(jí)-烷基-哌嗪子基-低級(jí)-烷基酯和芳烷基酯。甲酯、乙酯、丙酯、丁酯和芐酯是優(yōu)選的酯。特別優(yōu)選甲酯和乙酯。術(shù)語“藥用酯”進(jìn)一步包括其中已經(jīng)用無機(jī)或有機(jī)酸將羥基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯的式(I)化合物，所述無機(jī)或有機(jī)酸如硝酸、硫酸、磷酸、檸檬酸、甲酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等，它們對(duì)于活生物體是非毒性的。詳細(xì)地，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中X1是O或S；R1是氫或C1-7-烷基；R2是氫或C1-7-烷基，R3是氫或C1-7-烷基；R4和R8彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；R5，R6和R7彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；并且R5、R6和R7之一是其中X2選自由下列各項(xiàng)組成的組S，O，NR9，(CH2)pNR9CO和(CH2)pCONR9；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；R10選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R11選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；或R10和R11與它們連接的碳原子一起形成C3-6-環(huán)烷基環(huán)；m，o，p是0，1或2；n是0，1，2或3；并且m，n和o之和是1至5；R12是芳基或雜芳基；及其藥用鹽和/或酯。本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物是下式化合物，其中X1，X2，R1至R4，R8，R10至R12，m，n和o如本文以上定義；R5和R7彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；及其藥用鹽和/或酯。更優(yōu)選按照本發(fā)明的那些式I-A化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少一個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素，特別優(yōu)選那些式I-A化合物，其中R4是C1-7-烷基，鹵素或C1-7-烷氧基。還更優(yōu)選那些式I-A化合物，其中R4和R8之一是甲基并且另一個(gè)是氫。還優(yōu)選式I-A化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少一個(gè)是鹵素，特別優(yōu)選其中鹵素是指氯的那些式I-A化合物，更優(yōu)選其中R4和R7是氯的那些式I-A化合物。還優(yōu)選具有下式的式I化合物，其中X1，X2，R1至R4，R8，R10至R12，n，m和o如上文所定義；R5和R6彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；及其藥用鹽和/或酯。更優(yōu)選按照本發(fā)明的那些式I-B化合物，其中R4、R5、R6和R8中至少一個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基，特別優(yōu)選那些式I-B化合物，其中R4是C1-7-烷基，鹵素或C1-7-烷氧基。還更優(yōu)選那些式I-B化合物，其中R4和R8之一是甲基并且另一個(gè)是氫。進(jìn)一步優(yōu)選的式I化合物具有下式，其中X1，X2，R1至R4，R8，R10至R12，m，n和o如上文所定義；R6和R7彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；及其藥用鹽和/或酯。更優(yōu)選按照本發(fā)明的那些式I-C化合物，其中R4、R6、R7和R8中至少一個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基，特別優(yōu)選那些式I-C化合物，其中R4是C1-7-烷基或C1-7-烷氧基。還更優(yōu)選那些式I-C化合物，其中R4和R8之一是甲基并且另一個(gè)是氫。優(yōu)選的式I化合物是其中R1是氫的那些。X1選自O(shè)或S。優(yōu)選其中X1是O的式I化合物。更優(yōu)選那些式I化合物，其中X1是O并且R2和R3中至少一個(gè)是C1-7-烷基，特別優(yōu)選那些式I化合物，其中X1是O并且R2和R3是C1-7-烷基。因此，優(yōu)選其中R2和R3是C1-7-烷基的化合物，特別優(yōu)選其中R2和R3是甲基的那些化合物。還優(yōu)選其中R2和R3是氫的式I化合物。X2選自由下列各項(xiàng)組成的組S，O，NR9，(CH2)pNR9CO和(CH2)pCONR9，其中R9選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基。優(yōu)選式I化合物，其中X2選自由下列各項(xiàng)組成的組S，O和NR9，并且R9是氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基，或C1-7-烷氧基-C2-7-烷基，特別優(yōu)選其中X2是S或O的式I化合物。一組特別優(yōu)選的式I化合物是其中X2是S的那些。另一組特別優(yōu)選的化合物是其中X2是O的那些。另一組式I化合物是那些，其中X2是(CH2)pNR9CO或(CH2)pCONR9，R9選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基，并且整數(shù)p是0，1或2。優(yōu)選地，R9是氫或C1-7-烷基。優(yōu)選的p為1。R10選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，R11選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；或者R10和R11與它們連接的碳原子一起形成C3-6-環(huán)烷基環(huán)。優(yōu)選的是式I化合物，其中R10選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，并且R11是氫或C1-7-烷基。整數(shù)m是0，1或2。優(yōu)選其中m是0的式I化合物。整數(shù)n是0，1，2或3，并且整數(shù)o是0，1或2。特別優(yōu)選式I化合物，其中X2是S或O，m是0并且n和o之和1，2或3。另外，優(yōu)選其中R12是芳基的式I化合物。更優(yōu)選那些式I化合物，其中R12是未取代的苯基或被1-3個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的苯基C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基和氰基，特別優(yōu)選其中R12是被鹵素、C1-7-烷氧基、氟-C1-7-烷基或氟-C1-7-烷氧基取代的苯基的那些化合物。特別優(yōu)選R12是被三氟甲氧基取代的苯基的那些化合物。另一組優(yōu)選的式I化合物是其中R12是雜芳基的那些。特別優(yōu)選那些式I化合物，其中R12是未取代的吡啶基或被1-3個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的吡啶基C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基和氰基，尤其優(yōu)選其中R12是被氟-C1-7-烷基或氟-C1-7-烷氧基取代的吡啶基的那些化合物。優(yōu)選的式I化合物的實(shí)例有以下各項(xiàng)2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，[2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸，{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸，2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[5-(3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基-}-2-甲基-丙酸，2-{4-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，及其藥用鹽和/或酯。還特別優(yōu)選本發(fā)明的下列式I化合物{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，及其藥用鹽和/或酯。此外，式I化合物的藥用鹽和式I化合物的藥用酯單獨(dú)地構(gòu)成本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。式I化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)不對(duì)稱碳原子并且可以以旋光純對(duì)映異構(gòu)體、對(duì)映異構(gòu)體的混合物如例如外消旋物、旋光純非對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體混合物、非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物或非對(duì)映異構(gòu)體的外消旋物的混合物的形式存在。例如通過不對(duì)稱合成或不對(duì)稱色譜法(使用手性吸附劑或洗脫劑的色譜法)拆分外消旋物可以獲得旋光形式。本發(fā)明包括所有這些形式。式I化合物還可以含有C1-7-鏈烯基。順式-和反式-異構(gòu)體的所有形式被本發(fā)明涵蓋。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明通式I的化合物可以在官能團(tuán)上衍生化以提供能夠在體內(nèi)轉(zhuǎn)變回為母體化合物的衍生物。能夠在體內(nèi)產(chǎn)生通式I的母體化合物的生理學(xué)上可接受和代謝不穩(wěn)定的衍生物也屬于本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明的另一方面是制備如上定義的式I化合物的方法，該方法包括a)將下式化合物，其中R1是C1-7-烷基，X1和R2至R8如本文以上定義，并且R5、R6或R7之一選自-OH、-SH或-NHR9，其中R9如本文以上定義，與下式化合物反應(yīng)，其中R10、R11、R12、m、n和o如本文以上定義，并且R13是-OH、-Cl、-Br、-I或另外的離去基，以獲得下式化合物，其中R5、R6和R7之一是并且其中X2是O、S或-NR9，R1是C1-7-烷基，并且X1、R2至R12和m、n和o如本文以上定義，并且任選地水解酯基以獲得其中R1是氫的式I化合物；或備選地，b)將下式化合物，其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如本文以上定義并且R5、R6或R7之一是-(CH2)p-NHR9，其中R9和p如權(quán)利要求1中定義，與下式化合物反應(yīng)，其中R10、R11、R12、m、n和o如本文以上定義，以獲得下式化合物，其中R5、R6和R7之一是其中X2是-(CH2)p-NR9CO-，R1是C1-7-烷基并且X1、R2至R12和m、n、o和p如本文以上定義，并且任選地水解酯基以獲得其中R1是氫的式I化合物；或備選地，c)將下式化合物，其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如本文以上定義，并且R5、R6或R7之一是-(CH2)p-COOH，并且p如本文以上定義，與下式化合物反應(yīng)，其中R9、R10、R11、R12、m、n和o如本文以上定義，以獲得下式化合物，其中R5、R6和R7之一是其中X2是-(CH2)p-CONR9，R1是C1-7-烷基并且X1、R2至R12和m、n、o和p如本文以上定義，并且任選地水解酯基以獲得其中R1是氫的式I化合物。如上所述，本發(fā)明式(I)化合物可以用作治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的藥物。這些疾病的實(shí)例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，增加的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇、或高甘油三酯水平，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合征(X綜合征)，升高的血壓，內(nèi)皮功能障礙，促凝血狀態(tài)，異常脂肪血癥，多囊卵巢綜合征，炎性疾病(如例如局限性回腸炎，炎性腸病，結(jié)腸炎，胰腺炎，膽汁郁積/肝臟纖維變性，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，銀屑病和其它皮膚病癥，和具有炎性成分的疾病，如例如早老性癡呆或受損的/可改善的認(rèn)知功能)和增殖性疾病(癌癥，如例如脂肉瘤，結(jié)腸癌，前列腺癌，胰腺癌和乳腺癌)。優(yōu)選作為治療低HDL膽甾醇水平、高LDL膽甾醇水平、高甘油三酯水平、和代謝綜合征(X綜合征)的藥物的應(yīng)用。本發(fā)明因此還涉及藥物組合物，其含有如上定義的化合物和藥用載體和/或輔劑。另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物，其用作治療活性物質(zhì)，特別是作為治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。這些疾病的實(shí)例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，增加的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇、或高甘油三酯水平，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合征(X綜合征)，升高的血壓，內(nèi)皮功能障礙，促凝血狀態(tài)，異常脂肪血癥，多囊卵巢綜合征，炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，銀屑病和其它皮膚病癥，和增殖性疾病。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及一種治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用式(I)的化合物。這些疾病的優(yōu)選實(shí)例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，增加的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇、或高甘油三酯水平，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合征(X綜合征)，升高的血壓，內(nèi)皮功能障礙，促凝血狀態(tài)，異常脂肪血癥，多囊卵巢綜合征，炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，銀屑病和其它皮膚病癥，和增殖性疾病。本發(fā)明另外涉及如上定義的化合物在治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病中的應(yīng)用。這些疾病的優(yōu)選實(shí)例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，增加的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇、或高甘油三酯水平，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合征(X綜合征)，升高的血壓，內(nèi)皮功能障礙，促凝血狀態(tài)，異常脂肪血癥，多囊卵巢綜合征，炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，銀屑病和其它皮膚病癥，和增殖性疾病。另外，本發(fā)明涉及如上定義的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。這些疾病的優(yōu)選實(shí)例有糖尿病，特別是非胰島素依賴型糖尿病，增加的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇、或高甘油三酯水平，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合征(X綜合征)，升高的血壓，內(nèi)皮功能障礙，促凝血狀態(tài)，異常脂肪血癥，多囊卵巢綜合征，炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，銀屑病和其它皮膚病癥，和增殖性疾病。這些藥物包含如上定義的化合物。式(I)化合物可以通過以下提供的方法、通過實(shí)施例中提供的方法或通過類似方法制備。對(duì)于單個(gè)反應(yīng)步驟的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。原材料或者可商購或者可以通過類似于以下提供的方法的方法、通過本文引用的參考文獻(xiàn)描述的方法、或通過本領(lǐng)域已知的方法制備。在反應(yīng)路線1至反應(yīng)路線5中描述了具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物、特別是按照式Ia至Ik的化合物的合成。反應(yīng)路線6至反應(yīng)路線8描述了炔烴結(jié)構(gòu)單元(buildingblock)5和6(反應(yīng)路線1)的合成，與11和12(反應(yīng)路線3)、6和7(反應(yīng)路線5)和酸5和胺6(反應(yīng)路線4)相同。可以按照反應(yīng)路線1完成本發(fā)明具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物、特別是其中X1和X2等于氧的式Ia的化合物的合成。羥基醛或羥基芳基烷基酮1是已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如通過將下列反應(yīng)順序應(yīng)用于酚1，其中任選地R4、R5、R7或R8之一是氟原子i)將酚羥基保護(hù)為甲氧基；ii)將羰基保護(hù)為縮醛或酮縮醇；iii)脫質(zhì)子化和烷基化以引入另外的取代基R4，R5，R7或R8；iv)整體或順序脫保護(hù)。將酚1與式2的α鹵代酯在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下在溶劑中在室溫至140℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行反應(yīng)，獲得相應(yīng)的醚化合物3(步驟a)，所述溶劑如丙酮，甲基-乙基酮，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。例如在溶劑如二氯甲烷中使用間-氯過苯甲酸的BaeyerVilliger氧化，并隨后酯裂解，獲得化合物4(步驟b)。炔烴5(如反應(yīng)路線6-8所示制備)與酚4按照眾所周知的方法縮合(步驟c)如果R13表示羥基，例如通過Mitsunobu-反應(yīng)，使用三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二乙酯作為試劑；該轉(zhuǎn)化優(yōu)選在溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中在環(huán)境溫度下進(jìn)行。反應(yīng)路線1備選地，如果R13表示鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，炔烴5可以與酚4在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中在弱堿如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，在室溫至140℃的溫度下、優(yōu)選在50℃左右反應(yīng)，獲得醚化合物Ia(步驟c)。R12也可以表示保護(hù)基，例如三甲基甲硅烷基。例如通過使用n-Bu4NF去除保護(hù)基，形成游離乙炔，其可以通過如下所述的Sonogashira-反應(yīng)改變，獲得新的醚化合物Ia。該轉(zhuǎn)化可以在酯Ia(R12＝H，R1＝烷基)或在酸Ia(R12＝H，R1＝H)上實(shí)行。備選地，酚4可以與炔烴6(如反應(yīng)路線6至8所示制備)反應(yīng)獲得炔烴7(步驟d)。R13＝OH的炔烴5或6也可以原位轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯，例如用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶在二氯甲烷中在0℃至室溫下處理。所述三氟甲磺酸酯然后可以與酚4在溶劑中，在弱堿如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，在室溫至140℃的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選在50℃左右反應(yīng)，分別獲得醚化合物Ia(步驟c)或7(步驟d)，所述溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮。中間體7可以進(jìn)一步經(jīng)受Sonogashira偶聯(lián)條件(例如參見反應(yīng)路線6和7中的描述，或Natchus，MichaelG.；Bookland，RogerG.；Laufersweiler，MatthewJ.；Pikul，Staszek；Almstead，NeilG.；De，Biswanath；Janusz，MichaelL；Hsieh，LilyC；Gu，F(xiàn)ei；Pokross，MatthewE.；Patel，VikramS.；Garver，SusanM.；Peng，SeanX.；Branch，ToddM.；King，SelaneL.；Baker，TimothyR.；Foltz，DavidJ.；Mieling，GlenE.JournalofMedicinalChemistry(2001)，44(7)，1060-1071)以獲得最終化合物Ia(步驟e)。式Ia的酯可以任選地按照標(biāo)準(zhǔn)方法被水解，例如通過在極性溶劑混合物如四氫呋喃/乙醇/水中用堿金屬氫氧化物如LiOH或NaOH處理，導(dǎo)致羧酸Ia。具有相同反應(yīng)順序的類似反應(yīng)路線適用于異構(gòu)化合物系列，獲得通式I的化合物，特別是按照式Ib的化合物根據(jù)反應(yīng)路線2和3可以完成具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物、特別是按照其中X1等于O且X2等于氮的式Ic的化合物的合成。反應(yīng)路線2反應(yīng)路線2的硝基-酚2可商購、已知或者可以由茴香醚1通過脫甲基化來合成，所述脫甲基化是在乙酸中在室溫和120℃之間用62％HBr水溶液進(jìn)行的(步驟a)。備選地，可以按照完全確立的方法將酚3在對(duì)位上硝化，例如在溶劑如Et2O中，使用NaNO3在水/濃鹽酸中的溶液，接著在室溫下加入乙酸酐[按照PKeller，Bull.Soc.Fr.1994，131，27-29的方法]，獲得酚2(步驟b)。硝基-酚2然后在醇如EtOH或MeOH中、在Pd/C和任選地酸如HCl或AcOH的存在下在室溫下氫化，獲得苯胺4(步驟c)。中間體4然后在K2CO3或Cs2CO3的存在下在溶劑如乙腈或丙酮中，在10℃和60℃之間、優(yōu)選在室溫下用化合物5(例如溴乙酸5)O-烷基化，以獲得反應(yīng)路線2的中間體6(步驟d)。活化的酯5可商購或者可以通過本領(lǐng)域已知的方法合成。三氟甲磺酸酯5可以由相應(yīng)的醇制備。苯胺6可以備選地由化合物5和硝基酚2以兩步方法合成首先通過如上所述的O-烷基化，接著使用催化量的Pd/C、在醇如MeOH或EtOH中、任選地在AcOH或HCl的存在下氫化(步驟e)。在四氫呋喃中在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度下使用二碳酸二叔丁酯的BOC-保護(hù)獲得化合物7(步驟f)。化合物7也可以如關(guān)于合成化合物6所述使用K2CO3或Cs2CO3，直接由化合物5和BOC-保護(hù)的苯胺8(其例如通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下用二碳酸二叔丁酯處理苯胺4可獲得)合成(步驟g)。反應(yīng)路線3的中間體7(等于反應(yīng)路線2的化合物7)可以使用氫化鈉和反應(yīng)性R9-鹵化物/甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯任選地在氮上被烷基化，以獲得化合物9(步驟h，反應(yīng)路線3)。在0℃至室溫下的標(biāo)準(zhǔn)BOC-脫保護(hù)(TFA/CH2Cl2，或二噁烷中HCl)獲得苯胺10(步驟i，反應(yīng)路線3)。使用N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、二甲基乙酰胺或四氫呋喃中的氫化鈉或鈉、碳酸鉀或碳酸銫，在0℃至室溫下與活化炔烴H(R13是鹵化物，甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯)反應(yīng)，獲得化合物Ic(步驟k)。R12也可以表示保護(hù)基，例如三甲基甲硅烷基。例如通過使用n-Bu4NF去除保護(hù)基，形成游離乙炔，其可以通過如下所述的Sonogashira反應(yīng)改變，獲得新的醚化合物Ic。該轉(zhuǎn)化可以在酯Ic(R12＝H，R1＝烷基)或在酸Ic(R12＝H，R1＝H)上實(shí)行。第二個(gè)苯胺化合物Ic(R9＝H)可以用NaH2PO3水溶液和甲醛在室溫和65℃之間還原性甲基化[Loibner，H.，Pruckner，A.，Stuetz，A.，TetrahedronLett.1984，25，2535-2536]以獲得R9＝Me的化合物Ic。備選地，苯胺10可以與炔烴12(如反應(yīng)路線6至8中所示制備)反應(yīng)以獲得炔烴13。中間體13可以進(jìn)一步經(jīng)受Sonogashira偶聯(lián)條件(例如參見反應(yīng)路線6和7中的描述，或Natchus，MichaelG.；Bookland，RogerG.；Laufersweiler，MatthewJ.；Pikul，Staszek；Almstead，NeilG.；De，Biswanath；Janusz，MichaelJ.；Hsieh，LilyC；Gu，F(xiàn)ei；Pokross，MatthewE.；Patel，VikramS.；Garver，SusanM.；Peng，SeanX.；Branch，ToddM.；King，SelaneL.；Baker，TimothyR.；Foltz，DavidJ.；Mieling，GlenE.JournalofMedicinalChemistry(2001)，44(7)，1060-1071)以獲得最終化合物Ic(步驟m)。隨后在四氫呋喃/EtOH或另外的適當(dāng)溶劑中用LiOH、NaOH或KOH水溶液水解，生成反應(yīng)路線3的化合物Ic，為游離酸的形式。反應(yīng)路線3具有相同反應(yīng)順序的類似反應(yīng)路線適用于異構(gòu)化合物系列，獲得通式I的化合物，特別是按照式Id的化合物作為反應(yīng)路線2所述的順序的備選方案，含氮中間體可以由適當(dāng)?shù)臄y帶酚式羥基部分的中間體制備。在這些中間體中，任選地?cái)y帶一個(gè)或多個(gè)保護(hù)官能團(tuán)，酚式OH基團(tuán)可以通過本領(lǐng)域已知的方法被相應(yīng)的芳族NH2官能團(tuán)替換。例如通過TetrahedronLetters43(42)，7617-7619(2002)中所述的三步順序i)將酚部分轉(zhuǎn)化為其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐，2，6-二甲基吡啶，4-二甲基氨基吡啶，二氯甲烷，0℃至室溫；ii)用二苯甲酮亞胺，二-鈀-三(二亞芐基丙酮)復(fù)合物，S-(-)-2，2′-雙(二苯基膦)-1，1′-聯(lián)萘，碳酸銫，甲苯，在Schlenk管中，在約120℃的溫度下處理三氟甲磺酸酯；iii)在濕四氫呋喃中優(yōu)選在室溫下用催化量的鹽酸處理，釋放芳族NH2部分。根據(jù)反應(yīng)路線4可以完成具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物、特別是按照其中X1等于O和X2等于(CH2)pNR9CO或(CH2)pCONR9的式Ie和If的化合物的合成。腈1和醛2可以由相應(yīng)的氰基-或甲酰基-酚(其是已知的、可商購的或可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備)通過與活化酯(反應(yīng)路線2中的化合物5)在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在溶劑如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫至140℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)來制備。腈化合物1的氫化，例如在乙酸和乙醇的混合物中使用披鈀木炭，獲得p＝1的化合物3(步驟a)。p＝0的化合物3的制備已經(jīng)在反應(yīng)路線2和3(化合物6，反應(yīng)路線2，和化合物10，反應(yīng)路線3)中描述。p＝2的化合物3可以由化合物2以兩步方法制備i)用硝基-甲烷和乙酸銨在約110℃的溫度下處理以形成相應(yīng)的硝基苯乙烯化合物；ii)在強(qiáng)酸如硫酸或鹽酸的存在下、在溶劑如乙醇或乙酸中、和在室溫至100℃的溫度范圍內(nèi)用披鈀木炭氫化(步驟c)。為了引入取代基R9，可以類似于如反應(yīng)路線2和3所述進(jìn)行化合物3的BOC-保護(hù)，接著烷基化和隨后去除BOC基團(tuán)。通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下將醛2氧化為芳香族酸4可以制備化合物4(例如在叔丁醇和水的混合物中和在3-甲基-2-丁烯的存在下，在大約室溫的溫度下用亞氯酸鈉、磷酸二氫鈉)(步驟b)。反應(yīng)路線4p＝1的化合物4可以由化合物2如下制備通過使用(甲氧基甲基)-三苯基氯化鱗作為試劑的Wittig反應(yīng)，用酸處理Wittig產(chǎn)物，將形成的醛氧化為相應(yīng)的酸(步驟b)。p＝2的化合物4可以由化合物2如下制備通過使用例如二甲基(芐氧基-羰基)甲基膦酸酯的Homer-Emmons反應(yīng)，接著通過例如用披鈀木炭氫化同時(shí)將雙鍵還原和釋放酯官能團(tuán)(步驟b)。胺3或酸4與酸5或胺6的縮合可以使用公知的關(guān)于酰胺形成的方法來進(jìn)行，如在0℃和室溫之間的溫度下使用二氯甲烷中的N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽和4-二甲基氨基-吡啶，獲得化合物Ie(步驟d)或If(步驟e)。R12也可以表示保護(hù)基，例如三甲基甲硅烷基。例如通過使用n-Bu4NF去除保護(hù)基，形成游離乙炔，其可以通過如下所述的Sonogashira反應(yīng)改變，以獲得新的醚化合物Ie或If。該轉(zhuǎn)化可以在酯Ie或If(R12＝H，R1＝烷基)上或在酸Ie或If(R12＝H，R1＝H)上進(jìn)行。備選地，胺3或酸4可以與R12＝H的炔烴5或6(如反應(yīng)路線6至8所示制備)縮合，獲得炔烴Ie(R12＝H)(步驟d)或If(R12＝H)(步驟e)。中間體Ie(R12＝H)或If(R12＝H)可以進(jìn)一步通過如反應(yīng)路線6和7所述的Sonogashira偶聯(lián)加工為最終的化合物Ie或If[例如參見反應(yīng)路線6和7中的描述或Natchus，MichaelG.；Bookland，RogerG.；Laufersweiler，MatthewJ.；Pikul，Staszek；Almstead，NeilG.；De，Biswanath；Janusz，MichaelJ.；Hsieh，LilyC；Gu，F(xiàn)ei；Pokross，MatthewE.；Patel，VikramS.；Garver，SusanM.；Peng，SeanX.；Branch，ToddM.；King，SelaneL.；Baker，TimothyR.；Foltz，DavidL；Mieling，GlenE.JournalofMedicinalChemistry(2001)，44(7)，1060-1071]。式Ie或If的酯可以任選地按照標(biāo)準(zhǔn)方法被水解，例如通過在極性溶劑混合物如四氫呋喃/乙醇/水中用堿金屬氫氧化物如LiOH或NaOH處理，獲得羧酸Ie或If。具有相同反應(yīng)順序的類似反應(yīng)路線適用于異構(gòu)化合物系列，獲得通式I的化合物，特別是按照式Ig和Ih的化合物非常類似于X1和/或X2等于O的相應(yīng)類似物的合成(反應(yīng)路線1)，可以完成具有通式結(jié)構(gòu)I的化合物、特別是X1和/或X2等于S的式Ii的化合物的合成(反應(yīng)路線5)。反應(yīng)路線5適當(dāng)?shù)暮蛑虚g體1(R14＝SH或SCN)是已知的，可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備或者如WZhi-Liang和APKozikowski(JournalofOrganicChemistry(2003)，68(23)，9116-9118)所述由酚中間體制備在溶劑如甲醇中，優(yōu)選在0℃和室溫之間，用硫氰酸鈉、溴化鈉和溴處理酚中間體，獲得相應(yīng)的4-氰硫基-酚；隨后在溶劑如四氫呋喃中，在約0℃的溫度下用氫化鋁鋰還原，釋放相應(yīng)的4-巰基-酚1(R14＝SH)。備選地，攜帶芳族SH部分的中間體可以制備自攜帶酚式羥基官能團(tuán)的適當(dāng)?shù)闹虚g體。在這些任選地?cái)y帶一個(gè)或多個(gè)保護(hù)官能團(tuán)的中間體中，酚式OH基團(tuán)可以通過本領(lǐng)域已知的方法被相應(yīng)的SH官能團(tuán)替代。例如通過如J.LabelledCompounds&Radiopharmaceuticals43(7)，683-691，(2000)所述的三步順序i)將酚部分轉(zhuǎn)化為其三氟甲磺酸酯(三氟甲磺酸酐，三乙胺，二氯甲烷，低溫下，優(yōu)選約-30℃)；ii)在溶劑混合物如甲苯和四氫呋喃中，在60℃至150℃的溫度范圍內(nèi)，用三異丙基硅烷硫羥酸酯、四(三苯膦)-鈀(0)處理；在甲醇中，優(yōu)選在0℃左右用氯化氫處理甲硅烷基硫，釋放酚SH部分。備選地，可以在水中在室溫至回流溫度下用NaOH水解氰硫基酚1，并在高溫下、優(yōu)選在95℃作用在DMSO中氧化為二硫酚2(步驟a)。上述苯硫酚1也可以氧化為二硫酚2(步驟a)。酚2與式3的α鹵代酯或三氟甲磺酸酯在堿如碳酸鉀或碳酸銫的存在下，在溶劑如丙酮、甲基-乙基酮、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺中，在室溫至100℃的溫度范圍內(nèi)反應(yīng)，獲得相應(yīng)的醚化合物4(步驟b)。如文獻(xiàn)[Netherton，MatthewR.；Fu，GregoryC.OrganicLetters(2001)，3(26)，4295-4298]所述在室溫下在DMF中用(n-Bu3PH)BF4和Hunig′s堿將二硫酚還原，獲得苯硫酚5(R15＝H)(步驟c)。該反應(yīng)也可以使用乙酸酐進(jìn)行，獲得穩(wěn)定的化合物5(R15＝Ac)(步驟c)。炔烴6(如反應(yīng)路線6至8所示制備)與苯硫酚5(R15＝H)按照公知方法縮合(步驟d)如果R13表示羥基，例如通過Mitsunobu-反應(yīng)，使用三苯膦和偶氮二羧酸二叔丁酯、偶氮二羧酸二異丙酯或偶氮二羧酸二乙酯作為試劑；該轉(zhuǎn)化優(yōu)選在溶劑如甲苯、二氯甲烷或四氫呋喃中在環(huán)境溫度下進(jìn)行。備選地，如果R13表示鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯部分，炔烴6可以與S-乙酰保護(hù)的5(R15＝Ac)在溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮中在甲醇和弱堿如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，在0℃至140℃的溫度下、優(yōu)選在室溫左右下反應(yīng)，獲得醚化合物Ii(步驟d)。R12也可以表示保護(hù)基，例如三甲基甲硅烷基。例如通過使用n-Bu4NF去除保護(hù)基，形成游離乙炔，其可以通過如下所述的Sonogashira反應(yīng)改變，獲得新的醚化合物Ii。該轉(zhuǎn)化可以在酯Ii(R12＝H，R1＝烷基)或在酸Ii(R12＝H，R1＝H)上實(shí)行。備選地，類似于步驟d所述的轉(zhuǎn)化，化合物5(R15＝H或Ac)可以與炔烴7反應(yīng)獲得炔烴8(步驟e)。中間體8可以經(jīng)受Sonogashira偶聯(lián)條件(例如參見反應(yīng)路線6和7中的描述，或Natchus，MichaelG.；Bookland，RogerG.；Laufersweiler，MatthewJ.；Pikul，Staszek；Almstead，NeilG.；De，Biswanath；Janusz，MichaelJ.；Hsieh，LilyC；Gu，F(xiàn)ei；Pokross，MatthewE.；Patel，VikramS.；Garver，SusanM.；Peng，SeanX.；Branch，ToddM.；King，SelaneL.；Baker，TimothyR.；Foltz，DavidJ.；Mieling，GlenE.JournalofMedicinalChemistry(2001)，44(7)，1060-1071)以獲得最終化合物Ii(步驟f)。R13＝OH的炔烴6或7也可以原位轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的三氟甲磺酸酯，例如用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶在CH2Cl2中在0℃至室溫下處理。所述三氟甲磺酸酯然后與苯硫酚5(R15＝H)在溶劑中，在弱堿如碳酸銫或碳酸鉀的存在下，在室溫至140℃的溫度范圍內(nèi)、優(yōu)選在50℃左右反應(yīng)，獲得醚化合物Ii(步驟d或e)，所述溶劑如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、丙酮或甲基-乙基酮。式Ii的酯可以任選地按照標(biāo)準(zhǔn)方法被水解，例如通過在極性溶劑混合物如四氫呋喃/乙醇/水中用堿金屬氫氧化物如LiOH或NaOH處理，導(dǎo)致羧酸Ii。具有相同反應(yīng)順序的類似反應(yīng)路線適用于異構(gòu)化合物，獲得通式I的化合物，特別是按照式Ik的化合物X1＝S的通式I的化合物可以由適當(dāng)?shù)谋搅蚍忧绑w制備，所述苯硫酚前體它們本身可以通過應(yīng)用上述方法將適當(dāng)?shù)姆又虚g體轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的苯硫酚而獲得。通式I的化合物可以含有一個(gè)或多個(gè)立構(gòu)中心并且可以任選地通過本領(lǐng)域公知的方法分離成旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過HPLC色譜法，在手性HPLC柱上的色譜法，使用手性洗脫劑的色譜法，或用旋光純的醇衍生化以形成酯，其可以通過常規(guī)HPLC色譜法分離并然后轉(zhuǎn)化回對(duì)映異構(gòu)體純的酸I(R1＝H)。此外，外消旋化合物可以經(jīng)由非對(duì)映體的鹽，通過用旋光純的胺結(jié)晶而被分離成它們的對(duì)映體，所述胺如例如(R)或(S)-1-苯基-乙胺，(R)或(S)-1-萘-1-基-乙胺，番木鱉堿，奎寧或奎尼定。反應(yīng)路線6至8描述了炔烴結(jié)構(gòu)單元5和6(反應(yīng)路線1)的合成，與11和12(反應(yīng)路線3)、6和7(反應(yīng)路線5)和酸5和胺6結(jié)構(gòu)單元(反應(yīng)路線4)相同。反應(yīng)路線6羥基炔烴1(R16＝OH)或氨基炔烴1(R16＝NHR9或N-保護(hù)的NR9)或炔烴酯1(R16＝COO烷基)是已知的或者可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備。炔烴1進(jìn)行鈀-和銅介導(dǎo)的與鹵代芳基或鹵代雜芳基的偶聯(lián)反應(yīng)，獲得炔烴2(步驟a)，其中R12是芳基或雜芳基。這些Sonogashira偶聯(lián)的進(jìn)行優(yōu)選使用催化量的Pd(PPh3)4/CuI，在45℃至80℃下在哌啶中，類似于文獻(xiàn)方法[Stara，IrenaG.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)iKp；Saman，David；Fiedler，Pavel.Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672]；Pd(PPh3)4/CuI/Et3N，在DMF中在室溫下[Natchus，MichaelG.；Bookland，RogerG.；Laufersweiler，MatthewJ.；Pikul，Staszek；Almstead，NeilG.；De，Biswanath；Janusz，MichaelJ.；Hsieh，LilyC；Gu，F(xiàn)ei；Pokross，MatthewE.；Patel，VikramS.；Garver，SusanM.；Peng，SeanX.；Branch，ToddM.；King，SelaneL.；Baker，TimothyR.；Foltz，DavidJ.；Mieling，GlenE.JournalofMedicinalChemistry(2001)，44(7)，1060-1071]；或Pd(PPh3)2Cl2/CuI/Et3N，在室溫下在乙腈或THF中[Thorand，Stephan；Krause，Norbert；JournalofOrganicChemistry(1998)，63(23)，8551-8553](步驟a)。最后，反應(yīng)路線6的醇2(R16＝OH)可以轉(zhuǎn)化為式3化合物(R16＝O甲磺酸酯，Op-甲苯磺酸酯，鹵化物或三氟甲磺酸酯)，例如通過在堿如三乙胺的存在下、優(yōu)選在-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)在二氯甲烷中用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ忍幚恚蛟?℃至室溫下在二氯甲烷中用亞硫酰(二)氯處理，或通過在溶劑如四氫呋喃中、優(yōu)選在室溫和溶劑回流溫度之間的溫度范圍內(nèi)與四氯化碳或四溴化碳和三苯膦反應(yīng)，或通過在二氯甲烷中在-30℃至室溫之間用三氟甲磺酸酐、2，6-二甲基吡啶和4-二甲基氨基吡啶處理；由此獲得式3化合物，分別為甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、氯化物、溴化物或三氟甲磺酸酯(步驟b)。酯2(R16＝COO烷基)或胺2(R16＝N-保護(hù)的NR9)的脫保護(hù)產(chǎn)生酸3(R16＝COOH)或胺3(R16＝NHR9)，并且可以使用本領(lǐng)域公知的方法來完成(步驟b)。在反應(yīng)路線6中描述的所有反應(yīng)與末端炔烴相容，因此在反應(yīng)路線6中R12也可以是氫原子。反應(yīng)路線7α單-或二-取代的酯2(R10和/或R11≠H)可以如下合成通過在溶劑如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用堿如LDA或HMDS處理酯1(R16≠H)，接著在-78℃至室溫之間的溫度下加入一種或順序地兩種不同的烷基鹵和一種炔烴鹵化物(o＞0)，任選地使用DMPU或HMPA作為共溶劑(步驟a，反應(yīng)路線7)。為了合成o為0的炔烴2，可以通過本領(lǐng)域已知的方法用R10-和/或R11-烷基鹵將3-丁炔酸衍生物在α碳原子上烷基化。如反應(yīng)路線6的步驟a所述的Sonogashira偶聯(lián)提供炔烴3(步驟b)。備選地，炔烴3可以使用適當(dāng)?shù)娜矡N鹵化物由酯1直接合成。R12也可以表示保護(hù)基，例如三甲基甲硅烷基。例如通過使用n-Bu4NF去除保護(hù)基可以任選地在中間體3，4或7中的每一個(gè)上進(jìn)行，以獲得游離的乙炔，其可以通過反應(yīng)路線6的步驟a所述的Sonogashira反應(yīng)改變，以形成新中間體3，4或7。酯2或3的水解獲得酸2或3(R16＝H；用于反應(yīng)路線4的酸結(jié)構(gòu)單元5)。化合物2或3也可以是手性的并且可以任選地通過本領(lǐng)域公知的方法分離成旋光純的對(duì)映體，例如在手性HPLC柱上的色譜法，或通過用旋光純的醇衍生化以形成酯，其可以通過常規(guī)HPLC色譜法分離并然后轉(zhuǎn)化回對(duì)映異構(gòu)體純的酸。此外，化合物1可以轉(zhuǎn)化為手性酰胺，其可以用于不對(duì)稱烷基化反應(yīng)，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。酯3可以隨后在-78℃至0℃、優(yōu)選在-20℃下在溶劑如THF中用氫化鋁鋰還原，以獲得醇4(R10’＝R11’＝H)(步驟c)。酯3(R16≠H)可以通過與烷基有機(jī)金屬試劑反應(yīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為R10’＝R11’的叔醇4，優(yōu)選在溶劑如四氫呋喃或醚中使用烷基Grignard化合物，優(yōu)選在-15℃至溶劑回流溫度之間(步驟c)；R10’和R11’表示如關(guān)于R10和R11定義的取代基。R10’不等于R11’的醇4可以通過連續(xù)步驟制備i)皂化為酸；ii)任選地在Cu(I)鹽的存在下，在醚或四氫呋喃中用R10’Li處理，獲得烷基酮-COR10’；iii)隨后在醚或四氫呋喃中與R11’Li或氫化鋁鋰反應(yīng)(步驟c)。此外，酯3可以通過兩步方法轉(zhuǎn)化為仲醇4(R10’≠H；R11’＝H)i)通過本領(lǐng)域已知的方法還原為相應(yīng)的醛，例如通過在優(yōu)選-70℃左右的溫度下用氫化二異丁基鋁處理；ii)優(yōu)選在上述關(guān)于酯3向叔醇4轉(zhuǎn)化提供的條件下，通過與烷基有機(jī)金屬化合物反應(yīng)，將醛轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的仲醇4(步驟c)；該步驟可以任選地以對(duì)映體選擇(enantioselective)或非對(duì)映體選擇(diastereoseletive)的方式，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行。酯3也可以通過標(biāo)準(zhǔn)的Weinreb合成轉(zhuǎn)化為仲醇4∶i)皂化為酸；ii)與甲氧基-甲基胺形成Weinreb酰胺；iii)與有機(jī)鋰試劑反應(yīng)和隨后氫化二異丁基鋁還原為醇4(步驟c)。備選地，炔烴2可以首先用氫化鋁鋰還原形成醇5(步驟d)，其如反應(yīng)路線6的步驟a所述經(jīng)受Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)條件，獲得結(jié)構(gòu)單元4(步驟e)。醇4和5可以轉(zhuǎn)化為活化的式6的結(jié)構(gòu)單元(R13＝O甲磺酸酯，Op-甲苯磺酸酯，鹵化物或三氟甲磺酸酯)，例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺或吡啶的存在下、優(yōu)選在-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ忍幚恚赡芙又?-丁酮中在回流溫度下使用碘化鈉的Finkelstein反應(yīng)，或者通過在CH2Cl2中在0℃下用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶處理，以獲得化合物6，分別為甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、碘化物或三氟甲磺酸酯(步驟f)。在溶劑如DMA、DMF或二氯甲烷中在室溫下使用過量的相應(yīng)胺，式6的化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為胺7(步驟g)。在反應(yīng)路線7中描述的所有反應(yīng)與末端炔烴相容，因此在反應(yīng)路線7中R12也可以是氫原子。反應(yīng)路線8通過本領(lǐng)域公知的方法，包含鏈長m、n和o的醇1(反應(yīng)路線6中的醇2和反應(yīng)路線7中的醇4或5)可以轉(zhuǎn)化為鏈長為m+1或n+1個(gè)碳原子的類似物，例如通過將1的伯羥基轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)碾x去基，例如鹵化物2(步驟a)，接著與氰化物反應(yīng)形成腈3(步驟b)和皂化為酸4(步驟c)。酸4可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為伯醇5(R10’＝H，R11’＝H)，例如通過酯化和隨后氫化鋁鋰還原(步驟d)。任選地，該醇5可以通過關(guān)于由醇1合成醇5所述的反應(yīng)順序延伸至n+1個(gè)碳原子的鏈長。含有一個(gè)或多個(gè)手性中心的醇-化合物5可以通過本領(lǐng)域公知的方法任選地分離成旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過HPLC色譜法，在手性HPLC柱上的色譜法，或用旋光純的酸衍生化以形成酯，其可以通過常規(guī)HPLC色譜法分離。α單-或雙取代的酸6(R10’和/或R11’≠H；R10’＝在開始定義的R10；R11’＝在開始定義的R11)可以如下合成通過將酸4轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯，在溶劑如四氫呋喃或1，2-二甲氧基乙烷中用堿如LDA或HMDS處理它們，接著加入一種或順序地兩種不同的烷基鹵，反應(yīng)優(yōu)選在-78℃至室溫下進(jìn)行，接著酯水解，獲得酸6(步驟e)。如反應(yīng)路線7的步驟c所述，酸6的相應(yīng)酯可以用作原材料來引入另外的取代基R10’和R11’?；衔?可以含有一個(gè)或多個(gè)立構(gòu)中心并且可以任選地通過本領(lǐng)域公知的方法分離成旋光純的對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體，例如通過HPLC色譜法，在手性HPLC柱上的色譜法，或用旋光純的醇衍生化以形成酯，其可以通過常規(guī)HPLC色譜法分離并然后轉(zhuǎn)化回對(duì)映異構(gòu)體純的酸6。此外，化合物4可以轉(zhuǎn)化為手性酰胺，其可以用于不對(duì)稱烷基化反應(yīng)，這是本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的。酸6的酯化和隨后氫化鋁鋰還原獲得醇5(步驟f)。酸6也可以通過標(biāo)準(zhǔn)的Weinreb合成轉(zhuǎn)化為仲醇5i)與甲氧基-甲基胺形成Weinreb酰胺；ii)與有機(jī)鋰試劑反應(yīng)和隨后氫化二異丁基鋁還原為醇5(步驟f)。該步驟可以任選地以對(duì)映體選擇或非對(duì)映體選擇的方式，使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法進(jìn)行。醇5可以轉(zhuǎn)化為活化的式7的結(jié)構(gòu)單元(R13＝O甲磺酸酯，Op-甲苯磺酸酯，鹵化物或三氟甲磺酸酯)，例如通過在二氯甲烷中在堿如三乙胺或吡啶的存在下、優(yōu)選在-20℃至室溫的溫度范圍內(nèi)用甲磺酰氯或?qū)妆交酋Ｂ忍幚?，任選地接著在2-丁酮中在回流溫度下使用碘化鈉的Finkelstein反應(yīng)，或者通過在CH2Cl2中在0℃下用三氟甲磺酸酐/2，6-二叔丁基吡啶處理，以獲得化合物7，分別為甲磺酸酯、對(duì)甲苯磺酸酯、碘化物或三氟甲磺酸酯(步驟g)。在溶劑如DMA、DMF或二氯甲烷中在室溫下使用過量的相應(yīng)胺，式7的化合物可以進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為胺8(步驟h)。胺8也可以通過形成相應(yīng)的酰胺，隨后使用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法還原，由酸4或6合成(步驟i)。在反應(yīng)路線8中描述的所有反應(yīng)都與末端炔烴相容(R12＝H)，除了步驟e，在步驟e中需要應(yīng)用本領(lǐng)域公知的方法來保護(hù)末端炔烴，例如使用三甲基甲硅烷基基團(tuán)。進(jìn)行下列試驗(yàn)以便測(cè)定式(I)化合物的活性?？梢栽谙铝形墨I(xiàn)中找到有關(guān)進(jìn)行試驗(yàn)的背景信息NicholsJS等“對(duì)過氧化物酶體增殖物激活受體γ配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域的閃爍親近測(cè)定法的研發(fā)”(″Developmentofascintillationproximityassayforperoxisomeproliferator-activatedreceptorgammaligandbindingdomain″)，(1998)—《生物化學(xué)年鑒》(Anal.Biochem.)257112-119。通過RT-PCR分別從人脂肪細(xì)胞和小鼠肝cRNA中獲得人PPARδ和PPARα以及小鼠PPARγ的全長cDNA克隆，將它們克隆入質(zhì)粒載體并通過DNA測(cè)序驗(yàn)證。構(gòu)建細(xì)菌和哺乳動(dòng)物表達(dá)載體以產(chǎn)生與PPARδ(aa139-442)、PPARγ(aa174-476)和PPARα(aa167-469)配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域(LBD)融合的谷胱苷肽-s-轉(zhuǎn)移酶(GST)和Ga14DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域蛋白。為了完成該步驟，通過PCR由全長克隆擴(kuò)增編碼LBDs的克隆的序列的部分且然后將它們亞克隆入質(zhì)粒載體。通過DNA序列分析驗(yàn)證最終的克隆。通過標(biāo)準(zhǔn)方法在大腸桿菌菌株BL21(pLuysS)細(xì)胞中進(jìn)行GST-LBD融合蛋白的誘導(dǎo)、表達(dá)和純化(參考文獻(xiàn)《最新分子生物學(xué)方案》(CurrentProtocolsinMolecularBiology)，WileyPress，由Ausubel等編輯)。放射性配體結(jié)合試驗(yàn)在HNM10(50mMHepes，pH7.4，10mMNaCl，5mMMgCl2，0.15mg/ml不含脂肪酸的BSA和15mMDTT)中測(cè)試PPARδ受體的結(jié)合情況。對(duì)于每個(gè)96孔反應(yīng)，將500ng等量的GST-PPARδ-LBD融合蛋白和放射性配體、例如20000dpm{2-甲基-4-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基-二氚甲硫基]-苯氧基}-乙酸通過振蕩與50μl的終體積中的10μgSPA珠粒(PharmaciaAmersham)結(jié)合。將所得淤漿在RT下保溫1小時(shí)并以1300g離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液并在50ulHNM中再懸浮含有受體包被的珠粒的半干性沉淀。加入放射性配體，反應(yīng)體系在RT下溫育1小時(shí)，測(cè)定在試驗(yàn)化合物的存在下進(jìn)行的閃爍近似計(jì)數(shù)。所有結(jié)合試驗(yàn)均在96孔平板上進(jìn)行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測(cè)定結(jié)合配體的量。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內(nèi)的劑量反應(yīng)曲線。在TKE50(50mMTris-HCl，pH8，50mMKCl，2mMEDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mMDTT)中測(cè)試PPARα受體的結(jié)合情況。對(duì)于每個(gè)96孔反應(yīng)，通過振蕩將140ng等量的GST-PPARα-LBD融合蛋白與50μl的終體積中的10μgSPA珠粒(PharmaciaAmersham)結(jié)合。將所得淤漿在RT下保溫1小時(shí)并以1300g離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液并在50μlTKE50中再溶解含有受體包被的珠粒的半干性沉淀。對(duì)于放射性配體結(jié)合，例如加入50ul中的10000dpm2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸或2，3-二氚-2(S)-甲氧基-3-{4-[2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯并[b]噻吩-7-基}-丙酸，將該反應(yīng)體系在RT下溫育1小時(shí)并進(jìn)行閃爍近似計(jì)數(shù)。所有結(jié)合試驗(yàn)均在96孔平板上進(jìn)行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測(cè)定結(jié)合配體的量。在有10-4M未結(jié)合化合物存在的情況下測(cè)定非特異性結(jié)合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內(nèi)的劑量反應(yīng)曲線。在TKE50(50mMTris-HCl，pH8，50mMKCl，2mMEDTA，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA和10mMDTT)中測(cè)試PPARγ受體的結(jié)合情況。對(duì)于每個(gè)96孔反應(yīng)，通過振蕩使140ng等量的GST-PPARγ-LBD融合蛋白與10μgSPA珠粒(PharmaciaAmersham)在50ul終體積中結(jié)合。將所得淤漿在RT下保溫1小時(shí)并以1300g離心2分鐘。除去含有未結(jié)合蛋白的上清液并在50ulTKE中再溶解含有受體包被的珠粒的半干性沉淀。對(duì)于放射性配體結(jié)合，例如加入50μl中的10000dpm2(S)-(2-苯甲?；?苯基氨基)-3-{4-[1，1-二氚-2-(5-甲基-2-苯基-噁唑-4-基)-乙氧基]-苯基}-丙酸，將該反體系在RT下溫育1小時(shí)并進(jìn)行閃爍近似計(jì)數(shù)。所有結(jié)合試驗(yàn)均在96孔平板上進(jìn)行且使用OptiPlates(Packard)在PackardTopCount上測(cè)定結(jié)合配體的量。在有10-4M未結(jié)合化合物存在的情況下測(cè)定非特異性結(jié)合值。按照一式三份制作10-10M-10-4M濃度范圍內(nèi)的劑量反應(yīng)曲線。熒光素酶轉(zhuǎn)錄報(bào)道基因試驗(yàn)使幼倉鼠腎細(xì)胞(BHK21ATCCCCL10)生長在37℃下和95％O25％CO2氣中的含有10％FBS的DMEM培養(yǎng)基中。以105個(gè)細(xì)胞/孔的密度將細(xì)胞接種在6孔平板上，然后用pFA-PPARδ-LBD、pFA-PPARγ-LBD或pFA-PPARα-LBD表達(dá)質(zhì)粒+報(bào)道質(zhì)粒進(jìn)行批量轉(zhuǎn)染。按照推薦的方案使用Fugene6試劑(RocheMolecularBiochemicals)完成轉(zhuǎn)染。在轉(zhuǎn)染后6小時(shí)通過胰蛋白酶消化收集細(xì)胞并以104個(gè)細(xì)胞/孔的密度接種在96孔平板上。使細(xì)胞粘著24小時(shí)后，除去培養(yǎng)基并用100ul不含酚紅而含有測(cè)試物質(zhì)或?qū)φ张潴w(DMSO終濃度0.1％)的培養(yǎng)基替換。在將細(xì)胞與物質(zhì)一起溫育24小時(shí)后，丟棄50μl上清液，然后加入50μl熒光素酶Constant-Light試劑(RocheMolecularBiochemicals)以裂解細(xì)胞并引發(fā)熒光素酶反應(yīng)。用PackardTopCount測(cè)定熒光素酶的發(fā)光。將在試驗(yàn)化合物存在下的轉(zhuǎn)錄激活表示為相對(duì)于在不存在所述物質(zhì)下溫育的細(xì)胞的倍數(shù)活化(fold-activation)。使用XLfit程序(IDBusinessSolutionsLtd.UK)計(jì)算EC50值。本發(fā)明化合物的游離酸(R1是氫)對(duì)于PPARδ顯示出的IC50值為0.5nM-10μM、優(yōu)選1nM-250nM，對(duì)于PPARα顯示出的IC50值為1nM-10μM、優(yōu)選5nM-500nM。其中R1不是氫的化合物在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為其中R1是氫的化合物。下表顯示對(duì)于選擇的本發(fā)明的一些化合物的測(cè)量值。式(I)的化合物和它們的藥用鹽和酯可用作藥物，例如以藥物制劑形式用于經(jīng)腸的、腸胃外或局部給藥。它們可以這樣給藥，例如經(jīng)口給藥，其形式如片劑、包衣片劑、糖錠劑、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑；直腸給藥，如以栓劑形式；腸胃外給藥，如以注射液或輸液形式；或者局部給藥，如以軟膏劑、乳膏劑或油劑形式。藥物制劑的制備可以是以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的方式進(jìn)行的，將所述的式(I)化合物和它們的藥用鹽連同合適的、非毒性的、惰性的、治療相容的固體或液體載體物質(zhì)以及如果需要，與普通的藥物輔劑一起制成蓋侖給藥形式。合適的載體材料不僅有無機(jī)載體材料，而且有有機(jī)載體材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽作為用于片劑、包衣片劑、糖錠劑和硬明膠膠囊的載體材料。軟明膠膠囊的合適載體材料為，例如植物油、蠟、脂肪以及半固體和液體多元醇(但是，根據(jù)活性成分的性質(zhì)，軟明膠膠囊可能不需要載體)。制備溶液或糖漿的合適載體材料為，例如水、多元醇、蔗糖，轉(zhuǎn)化糖等。注射液的合適載體材料為，例如水，醇類，多元醇，甘油和植物油。栓劑的合適載體材料為，例如天然或硬化油、蠟、脂肪和半液體或液體多元醇。局部制劑的合適載體材料為甘油酯類、半合成和合成甘油酯類、氫化油、液態(tài)蠟、液體石蠟、液態(tài)脂肪醇、甾醇類、聚乙二醇和纖維素衍生物。可考慮使用常用的穩(wěn)定劑、防腐劑、濕潤和乳化劑、稠度改善劑、增香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、增溶劑、著色劑以及掩蔽劑和抗氧化劑作為藥物輔劑。根據(jù)所要控制的疾病、患者的年齡和個(gè)體狀況以及給藥方式，式(I)化合物的劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，當(dāng)然，在每個(gè)具體病例中將和個(gè)體需求相適合。對(duì)于成年患者，可考慮的日劑量為約1mg到約1000mg，特別是約1mg到約100mg。取決于劑量，便利的將日劑量以數(shù)個(gè)劑量單位施用。藥物制劑便利地包含約0.1-500mg、優(yōu)選0.5-100mg的式(I)化合物。如下實(shí)施例用于更詳細(xì)地說明本發(fā)明。然而，它們不是以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例縮略語EtOAc＝乙酸乙酯，n-BuLi＝n-丁基鋰，DEAD＝偶氮二羧酸二乙酯，DIAD＝偶氮二羧酸二異丙酯，DIBAL-H溶液＝氫化二異丁基鋁溶液，DMF＝N，N-二甲基甲酰胺，DMPU＝1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮，eq.＝當(dāng)量，h＝一個(gè)(多個(gè))小時(shí)，DMSO＝二甲亞砜，EDCI＝N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，HPLC＝高效液相色譜法，HMDS＝六甲基二硅烷基胺，HMPA＝六甲基磷三酰胺，i.V.＝在真空中，LDA＝二異丙基氨基化鋰，PdCl2(Ph3P)2＝二氯雙(三苯膦)鈀(II)，Pd(Ph3P)4＝四(三苯膦)鈀，POCl3＝氯氧化磷，RT＝室溫，TBME＝叔丁基甲基醚，TFA＝三氟乙酸，TFAA＝三氟乙酸酐，THF＝四氫呋喃。實(shí)施例12-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸A]4，4′-聯(lián)硫基二-鄰-甲酚在85℃下向33.0g(825.6mmol)NaOH在200ml水中的攪拌的溶液加入44.0g(266.3mmol)的2-甲基-4-氰硫基-酚[Wei，Zhi-Liang；Kozikowski，AlanP.，AShortandEfficientSynthesisofthePharmacologicalResearchToolGW501516forthePeroxisomeProliferator-ActivatedReceptordelta，JournalofOrganicChemistry(2003)，68(23)，9116-9118]。將溫度升高至95℃，將混合物攪拌過夜。在冷卻后(10℃)，加入乙醚和90ml濃HCl水溶液。用乙醚萃取水相(兩次)。用鹽水洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將殘余物溶解在300ml的DMSO中并在95℃下加熱2小時(shí)。隨后，將溶液倒在冰水上，用三份1升的TBME萃取。用700ml的水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)以獲得42.1g的標(biāo)題化合物。B]2-{4-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基二硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯在45℃下向25.0g(89.8mmol)4，4′-聯(lián)硫基二-鄰-甲酚和52.7ml(360mmol)溴異丁酸乙酯在600mlDMF中的溶液緩慢加入碳酸銫。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌5小時(shí)，過濾，蒸發(fā)，然后在EtOAc和飽和NH4Cl水溶液之間分配。用EtOAc兩倍萃取，用水洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜法分離(SiO2，n-己烷/EtOAc5∶1)，獲得21.6g的純標(biāo)題化合物。C]2-(4-乙?；蛲榛?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯向9.2g(31.7mmol)的[(n-Bu)3PH]BF4[Netherton，MatthewR.；Fu，GregoryC，Air-StableTrialkylphosphoniumSaltsSimple，Practical，andVersatileReplacementsforAir-SensitiveTrialkylphosphines.ApplicationsinStoichiometricandCatalyticProcesses，OrganicLetters(2001)，3(26)，4295-4298]在150mlDMF(用氬氣脫氣)中的溶液加入11.5g(22.6mmol)的2-{4-[4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基二硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯。加入5.43ml(31.7mmol)N-乙基二異丙基胺和0.416ml(23.1mmol)的水。在2h40min后，加入5.14ml(54.4mmol)的乙酸酐，在1h20min后，用乙酸異丁酯稀釋反應(yīng)體系，用0.1NHCl和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)，減壓濃縮并通過硅膠色譜法使用EtOAc/n-庚烷1∶4純化，獲得12.56g的標(biāo)題化合物，為無色油。MS319(M+Na)+。D]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯將0.150g(0.47mmol)的甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基酯(實(shí)施例1G])和0.115g(0.39mmol)的2-(4-乙?；蛲榛?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例1C])溶解在1.0ml的乙腈和0.1ml的MeOH中，用0.07g(0.47mmol)的NaI和0.177g(0.54mmol)的Cs2CO3處理。在環(huán)境溫度下劇烈攪拌2天和過濾后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在二氯甲烷并再次過濾和蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2，二氯甲烷/n-庚烷1∶1)純化，提供0.118g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS480.2(M)+。E]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸將0.105g(0.22mmol)以上制備的2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯溶解在4ml的THF/EtOH(1∶1)中，在0℃下用0.66ml(0.66mmol)1NLiOH處理，保持在環(huán)境溫度下22h。將反應(yīng)混合物置入乙醚中，用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗滌。用乙醚萃取水相(兩次)。干燥(Na2SO4)有機(jī)相并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物在戊烷中沉淀(RT至4℃)并潷析以獲得28mg的標(biāo)題化合物，為無色油。MS451.1(M-H)-。如下制備用于1D]的甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯F]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇將5g(17mmol)1-碘-3-三氟甲氧基-苯，973mg(1mmol)Pd(PPh3)4和160mg(1mmol)碘化亞銅在130ml哌啶中的混合物在50℃下在氬氣氣氛下攪拌30min。在50℃下在60min內(nèi)加入2.125g(25mmol)4-戊炔-1-醇。將溫度升高至80℃，在該溫度下攪拌混合物3h。冷卻反應(yīng)混合物至環(huán)境溫度，倒入10％KHSO4的飽和水溶液/冰水1/1中，并用叔丁基甲基醚萃取兩次。用水和鹽水洗滌合并的萃取液(兩次)，并通過硫酸鈉干燥。減壓下去除溶劑，通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化殘余物以獲得3.4g的標(biāo)題化合物，為橙色油。MS244.2(M)+。G]甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯在攪拌下在15分鐘內(nèi)向2.02g(8.3mmol)的5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇和1.73ml(12.4mmol)Et3N在100ml的二氯甲烷中的冰冷溶液加入0.67ml(8.7mmol)甲磺酰氯，保持溫度在0-10℃。在RT下攪拌反應(yīng)混合物1h15min。加入水，在5min后，將反應(yīng)體系在乙醚和水之間分配。再次用乙醚萃取水(兩次)，用10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并濃縮，獲得2.50g的標(biāo)題化合物，為淡棕色油。MS322.1(M)+。實(shí)施例22-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯類似于實(shí)施例1D]所述方法，將2-(4-乙?；蛲榛?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例1C])與1-(4-碘-丁-1-炔基)-4-三氟甲基-苯(實(shí)施例2E])反應(yīng)，以獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS450.2(M)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS421.1(M-H)-。如下制備用于2A]中的1-(4-碘-丁-1-炔基)-4-三氟甲基-苯C]4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔-1-醇合成按照下述文獻(xiàn)的方法進(jìn)行Stara，IrenaG.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel，Couplingreactionsofhalobenzeneswithalkynes。Thesynthesisofphenylacetylenesandsymmetricalorunsymmetrical1，2-diphenylacetylenes，Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672。向5.0g(17.83mmol)1-碘-4-三氟甲基-苯在65ml哌啶中的脫氣(氬氣)溶液加入1.03g(0.89mmol)Pd(PPh3)4和0.17g(0.89mmol)CuI。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌10min，然后在1h內(nèi)滴加2.03ml(26.75mmol)的丁-3-炔-1-醇。在加入丁-3-炔-1-醇的過程中，在30分鐘后開始將油浴緩慢加熱至80℃。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物3h，然后用淬冷的10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(三次)。用10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法(n-庚烷/EtOAc9∶1至4∶1)純化，獲得3.58g的標(biāo)題化合物，為黃色油。MS214.0(M)+。D]甲磺酸4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔酯類似于實(shí)施例1G]所述方法，4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔-1-醇和甲磺酰氯獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS291.7(M)+。E]1-(4-碘-丁-1-炔基)-4-三氟甲基-苯向3.16g(10.81mmol)甲磺酸4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔酯在100ml2-丁酮中的溶液加入3.24g(21.62mmol)NaI。將混合物在90℃下加熱2h。蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在二氯甲烷中，加入乙醚，過濾懸浮液。蒸發(fā)有機(jī)相，獲得3.46g的標(biāo)題化合物，為橙色液體。MS323.9(M)+。實(shí)施例32-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯類似于實(shí)施例1D]所述的方法，將2-(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例1C])與甲磺酸5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(實(shí)施例3D])反應(yīng)，獲得2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯，為淡棕色油。MS480.3(M)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述的方法，皂化2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS451.1(M-H)-。如下制備用于3A]的甲磺酸5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯C]5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇類似于實(shí)施例1F]所述的方法，1-碘-3-三氟甲氧基-苯和戊-4-炔-1-醇獲得標(biāo)題化合物，為紅色液體。MS245.3(M+H)+D]甲磺酸5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯類似于實(shí)施例1G]所述的方法，5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇和甲磺酰氯獲得標(biāo)題化合物，為淡棕色油。MS243.1(M-CH3SO2)+。實(shí)施例4{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸A](4-乙?；蛲榛?2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例1B]和實(shí)施例1C]，4，4′-聯(lián)硫基二-鄰-甲酚(實(shí)施例1A])和溴乙酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為白色固體。MS319(M+Na)+。B]{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例1D]所述方法，(4-乙?；蛲榛?2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例4A])與甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(實(shí)施例1G])反應(yīng)以獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS480.3(M)+。C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯，接著結(jié)晶(乙醚/正戊烷)，獲得標(biāo)題化合物，為白色晶體，mp.94-95℃。MS423.0(M-H)-。實(shí)施例5{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸A](2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯將3.50g(11.81mmol)的(4-乙酰基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例4A])和1.97ml(17.71mmol)的炔丙基溴溶解在60ml的乙腈和3ml的MeOH中，用6.62g(14.17mmol)Cs2CO3處理。在環(huán)境溫度下劇烈攪拌3h和過濾后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物溶解在EtOAc中。用1NNaOH水溶液(兩次)和10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相。在用EtOAc(兩次)萃取水相之后，干燥(Na2SO4)有機(jī)相并蒸發(fā)以獲得3.48g的標(biāo)題化合物，為黃色油。MS293.1(M+H)+。B]{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯將96.0mg(0.33mmol)(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯，0.053ml(0.36mmol)1-碘-4-三氟甲基-苯和0.086(0.621mmol)Et3N在1mlDMF中的脫氣(氬氣)溶液用37.9mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和12.5mg(0.07mmol)的CuI處理。在室溫下攪拌2h后，反應(yīng)體系在HCl和醚之間分配(三次)。用飽和NH4Cl水溶液和鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜法分離(SiO2，n-庚烷/EtOAc1至5％)，獲得76mg的標(biāo)題化合物，為黃色油。MS437.4(M+H)+。C]{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸將75mg(1.7mmol)上述制備的{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯在2ml二氯甲烷中的溶液在0℃下用0.4mlTFA處理，并在RT下攪拌3h。蒸發(fā)反應(yīng)體系，溶解在甲苯中并再次蒸發(fā)(兩次)。通過在SiO2上通過快速色譜法純化，使用CH2Cl2/MeOH(98∶2至9∶1)梯度，獲得30mg的標(biāo)題化合物，為白色晶體，mp.130-131℃。MS379.2(M-H)-。實(shí)施例6{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸A]{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例5A])和1-碘-3-三氟甲基-苯獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS437.2(M+H)+。B]{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸類似于實(shí)施例5C]所述的方法，{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為白色固體，mp.81-82℃。MS379.0(M-H)-實(shí)施例7{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸A]{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例5A])和1-碘-2-三氟甲基-苯獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS437.2(M+H)+。B]{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔硫烷基]-苯氧基}-乙酸類似于實(shí)施例5C]所述的方法，{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為灰白色固體，mp.95-97℃。MS379.0(M-H)-.實(shí)施例8{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸A]4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例5A])和1-氯-4-碘-苯獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS403.3(M+H，1Cl)+。B]{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基]-乙酸類似于實(shí)施例5C]所述的方法，{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為淡棕色固體，mp.106-108℃。MS345.0(M-H，1Cl)-。實(shí)施例9{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸A]{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例5A])和1-碘-4-甲氧基-苯獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS399.2(M+H)+。B]{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸類似于實(shí)施例1E]所述的方法，{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為橙色固體，mp.143-144℃。MS343.1(M+H)+。實(shí)施例10[2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸A][2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例5A])和碘-苯獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS369.1(M+H)+。B][2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸類似于實(shí)施例1E]所述的方法，[2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp.90-92℃。MS311.1(M-H)-。實(shí)施例11{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸A]{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例5B]所述的方法，(2-甲基-4-丙-2-炔基硫烷基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例5A])和1-氟-4-碘-苯獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS387.2(M+H)+。B]{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸類似于實(shí)施例1E]所述的方法，{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS329.2(M-H)-。實(shí)施例12{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸A](4-丁-3-炔基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例5A]所述的方法，(4-乙?；蛲榛?2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例4A])和4-氯-丁-1-炔獲得標(biāo)題化合物，為橙色油。MS307.2(M+H)+。B]{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯類似于實(shí)施例5B]所述的方法，(4-丁-3-炔基硫烷基-2-甲基-苯氧基)-乙酸叔丁酯(實(shí)施例12A])和1-氟-4-碘-苯獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS450.2(M)+。C]{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸類似于實(shí)施例1E]所述的方法，{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸叔丁酯獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末，mp.129-130℃。MS392.9(M-H)-。實(shí)施例132-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯向0.95g(4.0mmol)2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(在WO02/092590中描述)和0.42ml(4.0mmol)5-氯-戊-1-炔在20ml乙腈中的溶液加入0.60g(4.0mmol)NaI和1.56g(4.80mmol)CS2CO3。在50℃下攪拌混合物3天，每天加入0.42ml(4.0mmol)5-氯-戊-I-炔和1.56g(4.80mmol)Cs2CO3(兩次)。在環(huán)境溫度下攪拌另外2天并過濾后，蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2，n-庚烷/EtOAc2.5至5％)純化，獲得1.11g的標(biāo)題化合物，為無色油。MS304.1(M)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯合成的進(jìn)行按照如下文獻(xiàn)的方法Stara，IrenaG.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel，Couplingreactionsofhalobenzeneswithalkynes.Thesynthesisofphenylacetylenesandsymmetricalorunsymmetrical1，2-diphenylacetylenes，Collect.Czech.Chem.Commun.(1999)，64(4)，649-672。向178mg(0.60mmol)1-碘-4-三氟甲氧基-苯在2ml哌啶中的脫氣(氬氣)溶液加入29mg(0.03mmol)Pd(PPh3)4和5mg(0.03mmol)CuI。在50℃下攪拌反應(yīng)混合物10min，然后在1h內(nèi)滴加152mg(0.50mmol)2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(實(shí)施例13A])在2ml哌啶中的溶液。在加入期間，在30min后開始，將油浴緩慢加熱至80℃。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物3h，然后用淬冷的10％KHSO4水溶液/Et2O萃取(三次)。用10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法(n-庚烷/EtOAc95∶5至9∶1)純化，獲得190mg的標(biāo)題化合物，為淡黃色粘性油。MS464.3(M)+。C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，將2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯水解，獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末，mp.90-91℃，dec。MS435.2(M-H)-。實(shí)施例142-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯類似于實(shí)施例13B]所述方法，2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(實(shí)施例13A])和1-碘-4-三氟甲基-苯獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色粘性油。MS448.3(M)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，將2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯水解以獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末，mp.114-115℃，dec。MS419.1(M-H)-。實(shí)施例152-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯類似于實(shí)施例13B]所述方法，2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(實(shí)施例13A])和1-氯-4-碘-苯獲得標(biāo)題化合物，為黃色粘性油。MS414.3(M，1Cl)+。B]2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯被水解，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色粉末，mp.119-120℃，dec。MS385.1(M-H，1Cl)-。實(shí)施例162-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]2-(4-丁-3-炔基氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將2.38g(10.00mmol)2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(在WO02/092590中描述)和1.63g(5.00mmol)Cs2CO3在25ml乙腈中在回流下加熱5min。加入2.34(10.0mmol)甲苯磺酸3-丁炔酯，繼續(xù)加熱2.5h。然后加入1.63g(5.00mmol)Cs2CO3和2.34(10.0mmol)的甲苯磺酸3-丁炔酯，混合物在60℃下攪拌(2.5h)。溫度升高至95℃，繼續(xù)攪拌12小時(shí)。每3h加入1.63g(5.0mmol)Cs2CO3和2.34g(10.0mmol)的甲苯磺酸3-丁炔酯。蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2，n-庚烷/EtOAc2.5％)純化，獲得0.67g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS290.2(M)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯類似于實(shí)施例13B]所述方法，2-(4-丁-3-炔基氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例16A])和1-碘-4-三氟甲基-苯獲得標(biāo)題化合物，為黃色粘性油。MS434.2(M)+。C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色粘性油。MS405.3(M-H)-。實(shí)施例172-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯類似于實(shí)施例13B]所述方法，2-(4-丁-3-炔基氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例16A])和1-碘-4-三氟甲氧基-苯獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色粘性油。MS450.2(M)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[4--(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末，mp.62-71℃，緩慢分解。MS421.2(M-H)-。實(shí)施例182-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯類似于實(shí)施例13B]所述方法，2-(4-丁-3-炔基氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例16A])和1-氯-4-碘-苯獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色粘性油。MS400.2(M，1Cl)+。B]2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末，mp.68-69℃，分解。MS371.0(M-H，1Cl)-。實(shí)施例192-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯將152mg(0.50mmol)2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(實(shí)施例13A])，124mg(0.55mmol)2-溴-5-(三氟甲基)吡啶和0.21ml(1.5mmol)Et3N在5ml乙腈中的脫氣(氬氣)溶液用18mg(0.03mmol)的PdCl2(PPh3)2和3mg(0.03mmol)的CuI處理。在室溫下攪拌3h后，反應(yīng)混合物在冷10％KHSO4水溶液和乙醚之間分配(三次)。用10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)溶劑，接著快速色譜法分離(SiO2，n-庚烷/EtOAc95∶5至9∶1)，獲得170mg的標(biāo)題化合物，為黃色粘性油。MS450.4(M+H)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為橙色粘性油。MS420.1(M-H)-。實(shí)施例20{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸A]{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯向110mg(0.52mmol)(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-乙酸乙酯(WO02092590)和169mg(0.52mmol)甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(實(shí)施例1G])在5ml乙腈中的溶液加入15.7mg(0.10mmol)NaI和188mg(0.58mmol)Cs2CO3。將混合物在室溫下攪拌2天，在回流下攪拌4.75h。在過濾后，蒸發(fā)溶劑。將殘余物再溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2，n-庚烷/EtOAc95∶5)純化，獲得143mg的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS436.2(M)+。B]{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸乙酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為白色晶體，mp.124.6-126.7℃。MS408.2(M)+。實(shí)施例212-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]苯甲酸2，5-二氯-4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯酯在氬氣氣氛下向1.4g(5mmol)苯甲酸2，5-二氯-4-羥基-苯酯(D.Koike，GunmaDaigakuKyoyobuKiyo1968，2，13-28)，2.6g(7.9mmol)碳酸銫和痕量碘化鉀在80ml乙腈中的懸浮液加入1.1ml(7.4mmol)溴-乙酸乙酯。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌14h，倒在1NHCl/冰水1/1之上，用乙酸乙酯萃取兩次。合并的有機(jī)層用鹽水/水1/1洗滌并通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化殘余物，獲得0.5g(1.3mmol，25％)的標(biāo)題化合物，為無色油。MS396.1(M，1Cl)+。B]2-(2，5-二氯-4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯在5分鐘內(nèi)在氬氣氣氛下向500mg(1.3mmol)苯甲酸2，5-二氯-4-(1-乙氧羰基-1-甲基-乙氧基)-苯酯在11.5ml甲醇中的冰冷溶液加入145mg(6.3mmol)鈉在11.5ml甲醇中的溶液。在環(huán)境溫度下攪拌溶液4h，冷卻至0℃，小心用1NHCl中和。減壓下去除溶劑，將殘余物溶解在乙酸乙酯和鹽水/冰水1/1中。分離各層，用乙酸乙酯萃取水層兩次。合并的有機(jī)層用鹽水/冰水1/1洗滌并通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化殘余物，獲得219mg(0.8mmol，62％)的標(biāo)題化合物，為無色油。MS279.1(M+H，1Cl)+。C]2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯類似于實(shí)施例20A]所述方法，在乙腈中在溶劑回流溫度下用甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(實(shí)施例1G])處理2-(2，5-二氯-4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯3h，獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS505.3(M+H，1Cl)+。D]2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS508.5(M+NH4，1Cl)+。實(shí)施例222-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯向50mg(0.21mmol)2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(在WO02/092590中描述)，48mg(0.21mmol)5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇(實(shí)施例3C])和70μl(0.25mmol)三丁基膦(5019μmol)在5ml四氫呋喃中的冰冷溶液加入43mg(0.25mmol)N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺。去除冷卻浴，繼續(xù)攪拌14h?；旌衔镌诠柙逋辽线^濾，減壓去除溶劑，獲得黃色油，其通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，獲得34mg(80μmol，36％)的標(biāo)題化合物，為無色油。MS465.4(M+H)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS435.1(M-H)-。實(shí)施例232-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔-1-醇類似于實(shí)施例1F]所述方法，1-碘-3-三氟甲基-苯與4-戊炔-1-醇在Pd(PPh3)4和碘化亞銅的存在下反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，為棕色油。MS228.2(M)+。B]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯類似于實(shí)施例21A]所述方法，2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590)與5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔-1-醇在N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺和三丁基膦的存在下反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS449.4(M+H)+。C]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基]-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為無色油。MS421.1(M+H)+。實(shí)施例242-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯將0.082g(0.30mmol)2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇(實(shí)施例24E])在0.3mlCH2Cl2中的溶液在0℃下用0.08ml(0.36mmol)2，6-二叔丁基吡啶和0.05ml(0.33mmol)三氟甲磺酸酐處理。在0℃下2.5h和室溫下0.5h后，蒸發(fā)溶液，溶解在1ml乙腈中，加入0.071g(0.30mmol)2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590)和0.205g(0.63mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中的溶液。將混合物在室溫下攪拌20h和在回流溫度下攪拌1h。在過濾后，將殘余物溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2，n-庚烷/EtOAc2％)純化，獲得0.096g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS492.3(M)+。B]2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS463.1(M-H)-。如下制備用于24A]的2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇C]2，2-二甲基-戊-4-炔酸乙酯合成的進(jìn)行按照如下文獻(xiàn)的方法Crimmins，MichaelT.；Mascarella，S.Wayne；DeLoach，JoeA.，JournalofOrganicChemistry1984，49(16)，3033-5。將22.0ml(2.0M在THF/n-庚烷/乙基苯中，44mmol)LDA在40mlTHF中的溶液在10min內(nèi)在-78℃下用5.47ml(40mmol)異丁酸乙酯在4.7mlTHF中處理。在該溫度下1h后，滴加4.90ml(80重量％，在甲苯中，44mmol)的炔丙基溴在7.5mlTHF中的溶液。將溶液自然升溫至0℃，在2h后，用10％KHSO4水溶液小心處理，用醚(三次)萃取。用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相。將有機(jī)相干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)以獲得5.70g的標(biāo)題化合物，為揮發(fā)性橙色液體。GC/MS154(M)+。D]2，2-二甲基-戊-4-炔-1-醇將在200ml無水THF中的3.86g(25mmol)以上合成的2，2-二甲基-戊-4-炔酸乙酯冷卻至-20℃，用30ml(1.0M在THF，30mmol)的LAH-溶液緩慢處理(15min)。在該溫度下攪拌反應(yīng)體系20分鐘，冷卻(-78℃)，用在13ml10％KHSO4水溶液中的8.3gMgSO4.7H2O，8.3g硅膠水解。去除冷卻浴，加入THF和水，攪拌混合物30min并過濾。在蒸發(fā)后，將殘余物溶解在CH2Cl2中，通過Na2SO4干燥并蒸發(fā)，獲得2.75g的標(biāo)題化合物，為揮發(fā)性橙色液體。GC/MS112(M)+。E]2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇合成的進(jìn)行按照如下文獻(xiàn)的方法Stara，IrenaG.；Stary，Ivo；Kollarovic，Adrian；Teply，F(xiàn)ilip；Saman，David；Fiedler，Pavel，Collect.Czech.Chem.Cotnmun.1999，64(4)，649-672。向3.56g(12.00mmol)1-碘-4-三氟甲氧基-苯在40ml哌啶中的脫氣(氬氣)溶液加入0.58g(0.50mmol)Pd(PPh3)4和0.095g(0.50mmol)CuI。將反應(yīng)混合物在50℃下攪拌10min，然后在1h內(nèi)滴加在20ml哌啶中的1.25g(10.00mmol)以上合成的2，2-二甲基-戊-4-炔-1-醇。在加入期間，在30分鐘后開始將油浴緩慢加熱至80℃。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物2h，然后用淬冷的10％KHSO4水溶液/乙醚萃取(三次)。用10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法(n-庚烷/EtOAc2∶1至1∶1)純化，獲得1.91g的標(biāo)題化合物，為黃色油。MS272.2(M)+。實(shí)施例252-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯將0.109g(0.40mmol)2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔-1-醇(實(shí)施例24E])在0.4mlCH2Cl2中的溶液在0℃下用0.11ml(0.48mmol)2，6-二叔丁基吡啶和0.07ml(0.44mmol)三氟甲磺酸酐處理。在0℃下1.5h后，蒸發(fā)溶劑，溶解在1.5ml乙腈中，加至0.142g(0.48mmol)的2-(4-乙?；蛲榛?2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例1C])和0.274g(0.84mmol)的Cs2CO3在2.5ml的乙腈和0.1ml的MeOH中懸浮液。在環(huán)境溫度下劇烈攪拌20h和過濾后，蒸發(fā)溶劑，將殘余物再溶解在二氯甲烷中并再次過濾和蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2，n-庚烷/EtOAc2.5％)純化，獲得0.18g的標(biāo)題化合物，為無色粘性油。MS509.4(M+H)+。B]2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色粘性油。MS479.2(M-H)-。實(shí)施例262-{4-[5-(3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]2-{4-[5-(3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸將0.098g(0.44mmol)1-氟-3-碘苯在4ml乙腈中的脫氣(氬氣)溶液用0.111g(0.40mmol)2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸(實(shí)施例26B])，0.014g(0.02mmol)PdCl2(Ph3P)2，0.004g(0.02mmol)的CuI和0.17ml(1.20mmol)三乙胺處理。將反應(yīng)體系攪拌2.5h，然后用淬冷的10％KHSO4水溶液/乙醚萃取(三次)。用10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過硅膠快速色譜法(1.n-庚烷/EtOAc4∶1和2.CH2Cl2/MeOH2％-10％)進(jìn)行純化。蒸發(fā)純級(jí)分，溶解在乙醚中，用10％KHSO4水溶液/乙醚洗滌(三次)。干燥(Na2SO4)有機(jī)相并蒸發(fā)，獲得0.10g的標(biāo)題化合物，為橙色粘性油。MS369.1(M-H)-。如下制備用于26A]的2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸B]2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸乙酯(實(shí)施例13A])，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色粘性油。MS275.1(M-H)-。實(shí)施例272-{4-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實(shí)施例24E]所述方法，1-氯-2-氟-4-碘苯和2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸(實(shí)施例26B])，接著通過實(shí)施例26A]所述的純化，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色粉末，mp.106-107℃，分解。MS403.3(M-H，1Cl)-。實(shí)施例282-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例24E]所述方法，5-氯-2-三氟甲基-嘧啶(實(shí)施例28B])和2-甲基-2-(2-甲基-4-戊-4-炔基氧基-苯氧基)-丙酸(實(shí)施例26B])，接著快速色譜法純化(SiO2，CH2Cl2/MeOH2.5至10％)和乙醚/正戊烷沉淀，獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末，mp.95-97℃，分解。MS421.1(M-H)-。如下制備用于28A]的5-氯-2-三氟甲基-嘧啶B]5-氯-2-三氟甲基-嘧啶將4.70g(85％純度，35.65mmol)的三氟乙脒和10.93g(35.65mmol)的((Z)-2-氯-3-二甲基氨基-亞烯丙基)-二甲基-銨；六氟磷酸鹽[Davies，IanW.；Marcoux，Jean-Francois；Wu，Jimmy；Palucki，Michael；Corley，EdwardG.；Robbins，MichaelA.；Tsou，Nancy；Ball，RichardG.；Dormer，Peter；Larsen，RobertD.；Reider，PaulJ，JournalofOrganicChemistry2000，65(15)，4571-4574]在70ml乙腈中的溶液用4.33ml(42.78mol)三乙基胺處理，并在室溫下攪拌4h。將反應(yīng)體系倒入250ml的水并用乙醚萃取(三次)。用水洗滌有機(jī)相(兩次)，干燥(Na2SO4)并小心蒸發(fā)，獲得3.66g的標(biāo)題化合物，為橙色揮發(fā)性液體。MS182.0(M，1Cl)+。實(shí)施例292-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸A]2-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯將0.16g(0.68mmol)的2-(4-氨基甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯[PCTInt.Appl.WO2002/096895A1]和0.16g(0.62mmol)的5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸(實(shí)施例29D])溶解在4ml的二氯甲烷中。將該溶液冷卻至0℃，然后加入0.14g(0.74mmol)的N-(3-二甲基氨基-丙基)-N′-乙基-碳二亞胺-鹽酸鹽，在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)體系28小時(shí)。隨后將它倒入10％KHSO4水溶液/乙醚并用乙醚兩倍萃?。挥蔑柡蚇aHCO3水溶液洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2；n-庚烷/AcOEt＝9∶1至1∶2)純化粗產(chǎn)物，獲得0.14g的標(biāo)題化合物，為淡棕色油。MS478.1(M+H)+。B]2-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2～(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸乙酯獲得標(biāo)題化合物為白色晶體，mp.127-128℃，分解。MS467.1(M+NH4)+。如下制備用于29A]的5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸C]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲酯類似于實(shí)施例19A]所述方法，戊4-炔酸甲酯[Wulff，W.D.，McCallum，J.，Stuart；Kunng，F(xiàn)enAnn，JournaloftheAmericanChemicalSociety1988，110(22)，7419-34]和1-碘-4-三氟甲氧基-苯獲得標(biāo)題化合物，為棕色油。MS272.1(M)+D]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲酯，獲得標(biāo)題化合物，為淡棕色晶體。MS256.9(M-H)-。實(shí)施例302-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸A](4-羥基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯將4.3g(21mmol)的4-羥基芐基胺氫溴酸鹽和5.49g(65mmol)NaHCO3在17ml二噁烷和4ml的水中的溶液用5.06g(23mmol)二碳酸二叔丁酯處理，在室溫下攪拌4h。用水/二氯甲烷萃取有機(jī)相(兩次)，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)以獲得4.75g的標(biāo)題化合物，為無色油。MS223.1(M+)。B]2-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基V苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯將5.85g(26mmol)的(4-羥基-芐基)-氨基甲酸叔丁酯和10.14ml(68mmol)溴異丁酸乙酯溶解在70ml乙腈中。然后加入10.86g(79mmol)碳酸鉀，將反應(yīng)混合物在80℃(回流)下攪拌20h。然后將它冷卻到環(huán)境溫度，蒸發(fā)溶劑。殘余物在水和乙醚之間分配，用乙醚萃取兩次；用水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2，n-庚烷/AcOEt＝4∶1)純化粗產(chǎn)物，最后獲得8.05g的標(biāo)題化合物，為無色油。MS337.1(M)+。C]2-{4-[(叔丁氧羰基-甲基-氧基)-甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯向4.0g(12mmol)以上制備的2-[4-(叔丁氧羰基氨基-甲基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸乙酯在37mlDMF中的冰冷和攪拌溶液冷卻(0℃)，用0.78g(55％，在油中，18mmol)氫化鈉處理，在30min后，用5.93ml(95mmol)的CH3I處理。反應(yīng)體系在0℃至室溫下攪拌16h。隨后，將溶液倒在冰水上，調(diào)節(jié)至pH1(用HCl水溶液)，用乙醚萃取(兩次)。用水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)通過快速色譜法(SiO2，庚烷/AcOEt＝9∶1)純化，最終獲得3.68g的標(biāo)題化合物，為無色油。MS352.3(M+H+).D]2-甲基-2-(4-甲基氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯將以上制備的2-{4-[(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-甲基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯在50ml二氯甲烷中的溶液在0℃下用3.98mlTFA處理，并在室溫下攪拌16h。蒸發(fā)反應(yīng)體系，用冰水處理，用NaHCO3(pH＝8)中和并用二氯甲烷萃取(兩次)。用水洗滌有機(jī)相，干燥(MgSO4)，并蒸發(fā)以獲得2.77g的粗產(chǎn)物。通過在SiO2上的使用CH2Cl2/MeOH(95∶5)的快速色譜法純化，獲得1.95g的標(biāo)題化合物，為棕-黃色油。MS252.2(M+H+)。E]2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯類似于實(shí)施例29A]所述方法，將2-甲基-2-(4-甲基氨基甲基-苯氧基)-丙酸乙酯與5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸(實(shí)施例29D])反應(yīng)，獲得標(biāo)題化合物，為淡棕色油。MS492.2(M+H)+。F]2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為灰白色泡沫。MS464.1(M+NH4)+。實(shí)施例31外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸A]外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯類似于實(shí)施例24A]所述方法，外消旋-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-醇(實(shí)施例31E])和2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590)獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS478.2(M)+。B]外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯，接著如實(shí)施例26A]所述純化，獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS449.2(M-H)-。如下制備用于31A]的外消旋-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-醇C]5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲氧基-甲基-酰胺將1.00g(3.87mmol)的5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸(實(shí)施例29D])在50mlCH2Cl2中的溶液用0.45g(4.65mmol)N，O-二甲基羥基胺鹽酸鹽，0.55ml(5.03mmol)N-甲基嗎啉處理，并且在0℃下用0.97g(5.03mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDCI)處理。反應(yīng)體系自然過夜升溫至環(huán)境溫度，在10％KHSO4水溶液/乙醚之間分配(三次)。用飽和NaHCO3水溶液、10％NaCl洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)，獲得1.165g的標(biāo)題化合物，為棕色油。MS302.1(M+H)+。D]6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-酮向1.11ml(3M在乙醚中，3.32mmol)的甲基鎂化溴在4ml醚中的冷卻溶液(0℃)滴入0.77g(2.56mmol)5-(4-三氟-甲氧基-苯基)-戊-4-炔酸甲氧基-甲基-酰胺在4ml乙醚中的溶液。在該溫度下攪拌反應(yīng)混合物3h，在乙醚中稀釋，用飽和NH4Cl水溶液、10％KHSO4和10％NaCl水溶液洗滌。用乙醚萃取水相(兩次)，干燥(Na2SO4)有機(jī)相，蒸發(fā)以獲得0.68g的標(biāo)題化合物，為黃色油。MS256.1(MH)+。E]外消旋-6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-醇在15min內(nèi)將1.46ml(1.2M在甲苯中，1.75mmol)的DIBAL-H滴入0.23g(0.88mmol)6-(4-三氟甲氧基-苯基)-己-5-炔-2-酮在4ml的THF中的干冰冷卻的(-30℃)溶液。反應(yīng)體系升溫(0℃，1h10min)并用10％KHSO4水溶液中和。用乙醚萃取混合物(三次)，用10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)以獲得0.24g的標(biāo)題化合物，為淡棕色油。MS258.1(M)+。實(shí)施例322-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氫基}-2-甲基-丙酸乙酯類似于實(shí)施例20A]所述方法，2-(3-氟-4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例32E])和甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(實(shí)施例1G])獲得標(biāo)題化合物，為棕色油。MS468.2(M)+。B]2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯被水解，在如實(shí)施例26A]所述純化后獲得標(biāo)題化合物，為黃色固體，mp.65.5-68.5℃。MS439.1(M-H)-。如下制備用于32A]的2-(3-氟-4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯C]2-(4-乙?；?3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將12.0g(77.9mmol)的2-氟-4-羥基苯乙酮，27.9g(85.6mmol)的碳酸銫和11.6ml(77.9mmol)的2-溴-2-甲基-丙酸乙酯在200ml的DMF中的懸浮液在50℃下加熱3天。一天兩次加入另外的12.7g(38.9mmol)的碳酸銫和5.8ml(38.9mmol)的2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(總共2.5當(dāng)量)。用10％KHSO4水溶液中和混合物，并用乙醚萃取(三次)。用10％KHSO4水溶液、10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過使用n-庚烷/AcOEt9∶1至6∶1的硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物，獲得16.7g的標(biāo)題化合物，為無色油。MS268.2(M)+。D]2-(4-乙酰氧基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將3.0g(11.2mmol)的2-(4-乙?；?3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在30ml二氯甲烷中的溶液用4.1g(70％，16.8mmol)的3-氯過苯甲酸處理。反應(yīng)體系在RT下攪拌。在1天后，加入另外1.2g(70％，4.7mmol)、在2天后加入另外的0.8g(70％，3.1mmol)、在3天后加入另外的0.6g(70％，2.3mmol)的3-氯過苯甲酸。將混合物倒在冰/10％焦亞硫酸二鈉水溶液上，用乙醚萃取(三次)。用10％NaHCO3水溶液、飽和NH4Cl水溶液、10％NaCl水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，獲得3.2g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS302.2(M+NH4)+。E]2-(3-氟-4-羥基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在0℃下將3.10g(10.9mmol)的2-(4-乙酰氧基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在30ml乙醇中的溶液用2.26g(16.4mmol)的K2CO3處理。將混合物在RT下攪拌1天，然后用10％KHSO4水溶液中和，用乙醚萃取(三次)。有機(jī)相用10％KHSO4水溶液、10％NaCl水溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥。粗產(chǎn)物通過使用庚烷/AcOEt97.5∶2.5至4∶1的硅膠快速色譜法純化，獲得2.48g的標(biāo)題化合物，為無色晶體。MS242.3(M)+。實(shí)施例332-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯類似于實(shí)施例20A]所述方法，2-(3-氟-4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(實(shí)施例33H])和甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(實(shí)施例1G])獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色粘性油。MS482.2(M)+。B]2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸乙酯被水解以獲得標(biāo)題化合物，為白色粉末，mp.116-118℃。MS453.2(M-H)-。如下制備用于33A]的2-(3-氟-4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯C]2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，3]二氧戊環(huán)將5.00g(30.00mmol)2-氟-4-甲氧基苯乙酮，1.11ml(33.00mmol)乙二醇和0.28g(1.49mmol)對(duì)甲苯磺酸水合物在50ml甲苯中的溶液在Dean-Stark裝置中回流2.5天。在0.5和1.5天后，加入附加的1.11ml(33.00mmol)乙二醇和0.28g(1.49mmol)對(duì)甲苯磺酸水合物。冷卻后，在乙醚中稀釋反應(yīng)物，用飽和NaHCO3水溶液(兩次)和10％NaCl水溶液洗滌。用乙醚萃取水相，干燥(Na2SO4)有機(jī)相并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2；n-庚烷/AcOEt＝95∶5)純化粗產(chǎn)物，獲得4.90g的標(biāo)題化合物，為棕色液體(含有約10％原材料，見1H-NMR)。MS212.2(M)+。D]1-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮將17.69ml(1.6M在n-己烷中，28.30mmol)n-BuLi緩慢加入以上制備的4.29g(20.21mmol)2-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-2-甲基-[1，3]-二氧戊環(huán)在100mlTHF中的冷卻溶液(-78℃)。在該溫度下攪拌反應(yīng)體系。然后在20min內(nèi)加入5.03ml(80.86mmol)碘甲烷，在-78℃下6h后，用5ml乙醚中的3.24ml(56.60mmol)乙酸終止反應(yīng)。將反應(yīng)混合物置入乙醚中，用10％KHSO4水溶液和10％NaCl水溶液洗滌。用乙醚萃取水相(兩次)。干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物溶解在30ml二噁烷中，用6.74ml6MHCl水溶液緩慢處理。在2h后，將反應(yīng)物置入乙醚中，用10％NaCl水溶液洗滌(兩次)。用乙醚洗滌水相(兩次)。干燥(Na2SO4)有機(jī)相，蒸發(fā)并通過快速色譜法(SiO2；n-庚烷/CH2Cl2＝4∶1)純化，獲得1.60g的標(biāo)題化合物。MS182.1(M)+。E]1-(2-氟-4-羥基-3-甲基-苯基)-乙酮將1.09g(5.96mmol)1-(2-氟-4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酮的溶液溶解在12ml乙酸和6ml62％HBr水溶液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2h，加熱至120℃6h，冷卻，用乙醚洗滌，小心用飽和NaHCO3水溶液(pH＝8)中和。用乙醚萃取水相(兩次)，用10％NaCl水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)獲得0.78g粗產(chǎn)物，為暗紅色膠質(zhì)。MS167.3(M-H)-。F]2-(4-乙酰基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將0.21g(0.62mmol)的粗制1-(2-氟-4-羥基-3-甲基-苯基)-乙酮，0.45g(1.37mmol)的碳酸銫和0.24ml(1.25mmol)的2-溴-2-甲基丙酸乙酯在5ml的DMF中的懸浮液在50℃下加熱7h。加入附加的0.10g(0.31mmol)的碳酸銫和0.06ml(0.31mmol)2-溴-2-甲基丙酸乙酯，在50℃下攪拌11h。用10％KHSO4水溶液中和混合物，用乙醚萃取(三次)。用10％KHSO4水溶液、10％NaCl水溶液溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)。通過使用n-庚烷/AcOEt95∶5的硅膠快速色譜法純化粗產(chǎn)物，獲得0.048g的標(biāo)題化合物，為黃色液體。MS282.1(M)+。G]2-(4-乙酰氧基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯類似于實(shí)施例32D]所述方法，在6天期間內(nèi)用總共4.5當(dāng)量的3-氯過苯甲酸氧化2-(4-乙酰基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為橙色半固體殘余物。MS142.1(M)+。H]2-(3-氟-4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯類似于實(shí)施例32E]所述方法，在88h期間內(nèi)水解2-(4-乙酰氧基-3-氟-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為棕色半固體殘余物。MS256.2(M)+。實(shí)施例342-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸A]2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯將0.100g(0.25mmol)1-[3-(1-碘甲基-環(huán)丁基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲氧基-苯(實(shí)施例34G])，0.060g(0.25mmol)2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590)和0.099g(0.30mmol)Cs2CO3在2ml乙腈中的懸浮液在室溫下攪拌16h和在回流下攪拌7h。加入0.041g(0.15mmol)Cs2CO3，在回流溫度下攪拌12h。在過濾后，將殘余物溶解在二氯甲烷中，干燥(Na2SO4)，過濾并蒸發(fā)。通過快速色譜法(SiO2，n-庚烷和然后n-庚烷/EtOAc5％)純化，獲得0.139g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS504.3(M)+。B]2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，接著如實(shí)施例26A]所述進(jìn)行純化，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS475.1(M-H)-。如下制備用于34A]的1-[3-(1-碘甲基-環(huán)丁基)-丙-炔基]-4-三氟甲氧基-苯C]1-丙-2-炔基-環(huán)丁烷羧酸乙酯類似于實(shí)施例24C]所述方法，環(huán)丁烷羧酸乙酯和炔丙基溴的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物，為棕色液體。MS166.1(M)+。D]1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁烷羧酸乙酯類似于實(shí)施例24E]所述方法，1-丙-2-炔基-環(huán)丁烷羧酸乙酯和1-碘-4-三氟甲氧基苯的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS326.2(M)+。E]{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基-甲醇類似于實(shí)施例31E]所述方法，1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁烷羧酸乙酯用3當(dāng)量的DIBAL-H(1.2M溶液，在甲苯中)還原，獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS284.1(M)+。F]甲磺酸1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲酯類似于實(shí)施例1G]所述方法，{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基}-甲醇和甲磺酰氯獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS362.1(M)+。G]1-[3-(1-碘甲基-環(huán)丁基)-丙-1-炔基]-4-三氟甲氧基-苯向0.78g(2.15mmol)甲磺酸1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲酯在30ml2-丁酮中的溶液加入0.65g(4.30mmol)NaI。在90℃下加熱混合物9h。蒸發(fā)溶劑，將殘余物懸浮在二氯甲烷中，加入乙醚，過濾懸浮液。蒸發(fā)有機(jī)相，獲得0.74g的標(biāo)題化合物，為暗棕色油。MS394.1(M)+。實(shí)施例352-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸A]2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯類似于實(shí)施例24E]所述方法，2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-丙-2-炔基-環(huán)丙基甲氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯(實(shí)施例35I])和1-碘-4-三氟甲氧基苯的反應(yīng)獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS490.2(M)+。B]2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸乙酯，獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS461.1(M-H)-。如下制備用于35A]的2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-丙-2-炔基-環(huán)丙基甲氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯C]環(huán)丙烷羧酸叔丁酯酯化在按照如下文獻(xiàn)描述的條件下進(jìn)行Wright，StephenW.；Hageman，DavidL.；Wright，AnnS.；McClure，LesterD.，TetrahedronLetters1997，38(42)，7345-7348。將8.04ml(150mmol)濃硫酸加入劇烈攪拌的72.22g(600mmol)MgSO4在450mlCH2Cl2中的懸浮液。將混合物攪拌20min，之后加入11.90ml(150mmol)環(huán)丙烷羧酸。最后加入55.59ml(750mmol)叔丁醇。緊密密封混合物，在室溫下攪拌18h。用飽和NaHCO3水溶液猝滅反應(yīng)，攪拌直至所有MgSO4溶解。用乙醚萃取水相(兩次)。用水(5x)、飽和NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)以獲得10.38g的標(biāo)題化合物，為揮發(fā)性的淡黃色液體。D]1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔)-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯在-78℃下在15min內(nèi)用2.84g(20mmol)環(huán)丙烷羧酸叔丁酯在20mlTHF中處理14.0ml(2.0M在THF/n-庚烷/乙基苯中，28mmol)LDA在100mlTHF中的溶液。在-78℃下6h后，在20min期間內(nèi)加入3-(三甲基甲硅烷基)炔丙基溴和29mlDMPU在40mlTHF中的溶液。過夜，溶液自然升溫至室溫，倒在冰/飽和NH4Cl水溶液上，用乙醚萃取(三次)。用10％KHSO4水溶液、水(5x)、10％NaCl水溶液洗滌有機(jī)相，干燥(Na2SO4)以獲得5.59g的標(biāo)題化合物，為揮發(fā)性暗棕色液體。MS253.4(MH-H)+。E][1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-環(huán)丙基]-甲醇類似于實(shí)施例24D]所述方法，用LAH(1M在THF中)還原粗制1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔)-環(huán)丙烷羧酸叔丁酯，在自然升溫至環(huán)境溫度后(在2.75h內(nèi))獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。GC/MS182(M)+。F]甲磺酸1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-環(huán)丙基甲酯類似于實(shí)施例1G]所述方法，[1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-環(huán)丙基]-甲醇和甲磺酰氯獲得標(biāo)題化合物，為黃色油。MS278.3(M+NH4)+。G][3-(1-碘甲基-環(huán)丙基)-丙-1-炔基]-三甲基-硅烷類似于實(shí)施例34G]所述方法，甲磺酸1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-環(huán)丙基甲酯和NaI在回流溫度下30min后獲得標(biāo)題化合物，為橙色油。GC/MS293(M+H)+。H]2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-環(huán)丙基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯類似于實(shí)施例20A]所述方法，[3-(1-碘甲基-環(huán)丙基)-丙-1-炔基]-三甲基-硅烷和2-(4-羥基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(描述于WO02/092590)在室溫下18h后獲得標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS402.3(M)+。I]2-甲基-2-[2-甲基-4-(1-丙-2-炔基-環(huán)丙基甲氧基)-苯氧基]-丙酸乙酯將0.201(0.50mmol)2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-(3-三甲基硅烷基-丙-2-炔基)-環(huán)丙基甲氧基]-苯氧基}-丙酸乙酯在5mlTHF中的溶液在0℃下用0.55ml(1M溶液，在THF中，0.55mmol)的n-Bu4NF處理，在該溫度下攪拌1.5h。然后用水稀釋反應(yīng)混合物，用乙醚萃取(三次)。用水洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)并蒸發(fā)以獲得0.152g的標(biāo)題化合物，為淡黃色油。MS330.2(M)+。實(shí)施例362-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸A]1-(4-羥基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酮在氬氣氣氛下將1.16ml(16mmol)乙酰氯在5min內(nèi)加入冰冷的2.4g(16.4mmol)AlCl3在5ml1，2-二氯乙烷中的懸浮液中。在5min期間內(nèi)加入1.13g(8.2mmol)5-甲氧基-2-甲基-酚(PCTInt.Appl.WO2003/084916A2)在2.4ml1，2-二氯乙烷中的溶液。將混合物自然升溫至環(huán)境溫度，在4小時(shí)后倒在冰水上，用二氯甲烷萃取兩次。用冰水/0.5MNaOH溶液1/1和鹽水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，獲得黃色油，將其溶解在3.5ml甲醇，7mlTHF和7ml1MLiOH溶液的混合物中。將溶液在環(huán)境溫度下攪拌30min，減壓部分去除溶劑。加入冰水/1MHCl溶液1/1，用乙酸乙酯萃取溶液兩次。用鹽水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。蒸發(fā)溶劑，留下黃色固體，將其從二氯甲烷/甲醇/庚烷中結(jié)晶，獲得441mg(2.45mmol，30％)的標(biāo)題化合物，為無色晶體。MS179.4(M-H)-。B]2-(4-乙酰基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將416mg(2.3mmol)1-(4-羥基-2-甲氧基-5-甲基-苯基)-乙酮，0.69ml(4.6mmol)2-溴-2-甲基-丙酸乙酯，1.58g(4.9mmol)碳酸銫和痕量的碘化鉀在25ml乙腈中的懸浮液在回流條件下加熱14h。將混合物倒在1MHCl溶液/冰水1/1中，用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水/冰水洗滌合并的萃取液，通過硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑，獲得黃色油，將其通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化，獲得450mg(1.5mmol，66％)的標(biāo)題化合物，為無色油。MS295.5(M+H)+。C]2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯將531mg(1.8mmol)2-(4-乙?；?5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，545mg(3.2mmol)3-氯過苯甲酸和34mg(0.2mmol)4-甲苯磺酸在24ml二氯甲烷中的溶液在回流條件下加熱72h。將混合物冷卻至室溫，用冰水/碘化鈉溶液洗滌兩次，用冰水/NaHSO3水溶液洗滌兩次。通過硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓去除溶劑，通過柱色譜法(硅膠，庚烷/AcOEt)純化獲得的棕色固體，獲得235mg(0.8mmol，42％)的標(biāo)題化合物，為黃色油。MS311.3(M+H)+。D]2-(4-羥基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯將新鮮制備的91mg(4mmol)鈉在5.4ml甲醇中的溶液在5min內(nèi)加入冰冷的235mg(0.8mmol)2-(4-乙酰氧基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯在5.4ml甲醇中的溶液。將溶液自然升溫至環(huán)境溫度，在5h后，減壓去除溶劑。加入冰水/1MHCl1/1，用二氯甲烷萃取混合物兩次。合并的萃取液通過硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑，獲得153mg(0.6mmol，76％)的標(biāo)題化合物，為棕色油，其用于下一步驟而不進(jìn)一步純化。MS254.2(M)+。E]2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯以類似于實(shí)施例1D]所述方法，將2-(4-羥基-5-甲氧基-2-甲基-苯氧基)-2-甲基-丙酸甲酯與甲磺酸5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酯(實(shí)施例1G])在NaI和Cs2CO3的存在下在乙腈中在回流條件下反應(yīng)4h，獲得2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯，為無色油。MS481.0(M+H)+。F]2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基]-2-甲基-丙酸以類似于實(shí)施例1E]所述方法，皂化2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸甲酯，獲得標(biāo)題化合物，為棕色油。MS467.4(M+H)+。實(shí)施例A含有下列成分的薄膜包衣片劑可以以常規(guī)方式進(jìn)行制備篩分活性成分，與微晶纖維素混和，將混合物與聚乙烯吡咯烷酮的水溶液制粒。將顆粒與淀粉羥乙酸鈉和硬脂酸鎂混和，壓制分別獲得120或350mg的核心。將核心用上述薄膜包衣的水溶液/懸浮液包衣。實(shí)施例B可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的膠囊成分每膠囊式(I)化合物25.0mg乳糖150.0mg玉米淀粉20.0mg滑石5.0mg篩分各組分并混合和填充到2#膠囊中。實(shí)施例C注射液可以具有下列組成實(shí)施例D可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的軟明膠膠囊將活性成分溶解在其它成分的溫?zé)崛廴隗w中，將混合物填充到適當(dāng)尺寸的軟明膠膠囊中。按照通常方法處理填充的軟明膠膠囊。實(shí)施例E可以以常規(guī)方式制備含有下列成分的小藥囊式(I)化合物50.0mg乳糖，細(xì)粉1015.0mg微晶纖維素(AVICELPH102)1400.0mg羧甲基纖維素鈉14.0mg聚乙烯吡咯烷酮K3010.0mg硬脂酸鎂10.0mg調(diào)味添加劑1.0mg將活性成分與乳糖、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉混和，與聚乙烯吡咯烷酮在水中的混合物一起制粒。將顆粒與硬脂酸鎂和調(diào)味添加劑混和并裝入小藥囊。權(quán)利要求1.下式化合物，其中X1是O或S；R1是氫或C1-7-烷基；R2是氫或C1-7-烷基，R3是氫或C1-7-烷基；R4和R8彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；R5，R6和R7彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；并且R5、R6和R7之一是其中X2選自由下列各項(xiàng)組成的組S，O，NR9，(CH2)PNR9CO和(CH2)PCONR9；R9選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基；R10選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；R11選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，和C1-7-烷氧基-C1-7-烷基；或R10和R11與它們連接的碳原子一起形成C3-6-環(huán)烷基環(huán)；m，o，p是0，1或2；n是0，1，2或3；并且m，n和o之和是1至5；R12是芳基或雜芳基；及其藥用鹽和/或酯。2.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其具有下式其中X1，X2，R1至R4，R8，R10至R12，m，n和o如權(quán)利要求1中定義；R5和R7彼此獨(dú)立地選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，鹵素，C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，C2-7-鏈烯基，C2-7-鏈炔基，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基，氰基-C1-7-烷基和氰基；及其藥用鹽和/或酯。3.根據(jù)權(quán)利要求2的式I-A化合物，其中R4、R5、R7和R8中至少一個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，C1-7-烷氧基和鹵素。4.根據(jù)權(quán)利要求3的式I-A化合物，其中R4選自由下列各項(xiàng)組成的組C1-7-烷基，鹵素和C1-7-烷氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R1是氫。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中X1是O。7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2和R3是C1-7-烷基。8.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R2和R3是氫。9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中X2選自由下列各項(xiàng)組成的組S，O和NR9，并且其中R9選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基。10.根據(jù)權(quán)利要求9的式I化合物，其中X2是S或O。11.根據(jù)權(quán)利要求9的式I化合物，其中X2是S。12.根據(jù)權(quán)利要求9的式I化合物，其中X2是O。13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中m是0。14.根據(jù)權(quán)利要求9的式I化合物，其中m是0并且n和o之和是1，2或3。15.根據(jù)權(quán)利要求14的式I化合物，其中n和o之和是2或3。16.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中X2是(CH2)pNR9CO或(CH2)PCONR9，R9選自由下列各項(xiàng)組成的組氫，C1-7-烷基，C3-7-環(huán)烷基，氟-C1-7-烷基，羥基-C2-7-烷基和C1-7-烷氧基-C2-7-烷基，并且整數(shù)p是0，1或2。17.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R12是未取代的苯基或被1-3個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的苯基C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基和氰基。18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R12是被鹵素、C1-7-烷氧基、氟-C1-7-烷基或氟-C1-7-烷氧基取代的苯基。19.根據(jù)權(quán)利要求1-16中任何一項(xiàng)的式I化合物，其中R12是未取代的吡啶基或被1-3個(gè)選自由下列各項(xiàng)組成的組的基團(tuán)取代的吡啶基C1-7-烷基，C1-7-烷氧基，鹵素，氟-C1-7-烷基，氟-C1-7-烷氧基和氰基。20.根據(jù)權(quán)利要求19的式I化合物，其中R12是被氟-C1-7-烷基或氟-C1-7-烷氧基取代的吡啶基。21.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-丙酸，{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，{2-甲基-4-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，{2-甲基-4-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，{2-甲基-4-[3-(2-三氟甲基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，{4-[3-(4-氯-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，{4-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，[2-甲基-4-(3-苯基-丙-2-炔基硫烷基)-苯氧基]-乙酸，{4-[3-(4-氟-苯基)-丙-2-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-乙酸，{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{4-[5-(4-氯-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{4-[4-(4-氯-苯基)-丁-3-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-乙酸，2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(3-三氟甲基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[5-(3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基-}-2-甲基-丙酸，2-{4-[5-(4-氯-3-氟-苯基)-戊-4-炔基氧基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(2-三氟甲基-嘧啶-5-基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-(4-{[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰氨基]-甲基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-[4-({甲基-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔酰]-氨基}-甲基)-苯氧基]-丙酸，外消旋-2-甲基-2-{2-甲基-4-[1-甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{3-氟-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{3-氟-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丙基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，2-{5-甲氧基-2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，及其藥用鹽和/或酯。22.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物，其選自由下列各項(xiàng)組成的組{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-苯氧基}-乙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-甲基-2-{2-甲基-4-[4-(4-三氟甲氧基-苯基)-丁-3-炔基氧基]-苯氧基}-丙酸，2-{2，5-二氯-4-[5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基氧基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-{4-[2，2-二甲基-5-(4-三氟甲氧基-苯基)-戊-4-炔基硫烷基]-2-甲基-苯氧基}-2-甲基-丙酸，2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙-2-炔基]-環(huán)丁基甲氧基}-苯氧基)-丙酸，及其藥用鹽和/或酯。23.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-22中任何一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括a)將下式化合物，其中R1是C1-7-烷基，X1和R2至R8如權(quán)利要求1中定義，并且R5、R6或R7之一選自-OH、-SH或-NHR9，其中R9如權(quán)利要求1中定義，與下式化合物反應(yīng)，其中R10、R11、R12、m、n和o如權(quán)利要求1中定義，并且R13是-OH、-Cl、-Br、-I或另外的離去基，以獲得下式化合物，其中R5、R6和R7之一是并且其中X2是O、S或-NR9，R1是C1-7-烷基，并且X1、R2至R12和m、n和o如權(quán)利要求1中定義，并且任選地水解酯基以獲得其中R1是氫的式I化合物；或備選地，b)將下式化合物，其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如權(quán)利要求1中定義并且R5、R6或R7之一是-(CH2)p-NHR9，其中R9和p如權(quán)利要求1中定義，與下式化合物反應(yīng)，其中R10、R11、R12、m、n和o如權(quán)利要求1中定義，以獲得下式化合物，其中R5、R6和R7之一是其中X2是-(CH2)p-NR9CO-，R1是C1-7-烷基并且X1、R2至R12和m、n、o和p如權(quán)利要求1中定義，并且任選地水解酯基以獲得其中R1是氫的式I化合物；或備選地，c)將下式化合物，其中R1是C1-7-烷基，R2至R8如權(quán)利要求1中定義，并且R5、R6或R7之一是-(CH2)p-COOH，并且p如權(quán)利要求1中定義，與下式化合物反應(yīng)，其中R9、R10、R11、R12、m、n和o如權(quán)利要求1中定義，以獲得下式化合物，其中R5、R6和R7之一是其中X2是-(CH2)p-CONR9，R1是C1-7-烷基并且X1、R2至R12和m、n、o和p如權(quán)利要求1中定義，并且任選地水解酯基以獲得其中R1是氫的式I化合物。24.按照權(quán)利要求23的方法制備的根據(jù)權(quán)利要求1至22中任何一項(xiàng)的化合物。25.藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至22中任何一項(xiàng)的化合物以及藥用載體和/或輔劑。26.根據(jù)權(quán)利要求25的藥物組合物，其用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。27.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。28.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任何一項(xiàng)的化合物，其用作治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的治療活性物質(zhì)。29.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任何一項(xiàng)的化合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病。30.一種治療和/或預(yù)防由PPARδ和/或PPARα激動(dòng)劑調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括向人或動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求1至22中任何一項(xiàng)的化合物。31.根據(jù)權(quán)利要求29的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防糖尿病，非胰島素依賴型糖尿病，增加的脂質(zhì)和膽甾醇水平，特別是低HDL-膽甾醇、高LDL-膽甾醇、或高甘油三酯水平，動(dòng)脈粥樣硬化疾病，代謝綜合征(X綜合征)，肥胖癥、升高的血壓，內(nèi)皮功能障礙，促凝血狀態(tài)，異常脂肪血癥，多囊卵巢綜合征，炎性疾病，和增殖性疾病。32.根據(jù)權(quán)利要求31的應(yīng)用，用于治療和/或預(yù)防低HDL-膽甾醇水平、高LDL-膽甾醇水平、高甘油三酯水平、和代謝綜合征(X綜合征)。33.基本上如上文所述的新化合物、工藝和方法以及這些化合物的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及式(I)化合物及其藥用鹽和/或酯，其中R文檔編號(hào)C07C323/00GK1997619SQ200580021393公開日2007年7月11日申請(qǐng)日期2005年6月21日優(yōu)先權(quán)日2004年7月1日發(fā)明者J·埃比,J·阿克曼,A·賓杰利,U·格雷特爾,B·庫恩,H-P·梅爾基,M·邁爾申請(qǐng)人:霍夫曼-拉羅奇有限公司