專利名稱：作為蛋白激酶調(diào)節(jié)劑的吡唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有吡唑的芳基-和雜芳基-烷基胺化合物，其可以抑制或調(diào)節(jié)蛋白激酶B(PKB)和蛋白激酶A(PKA)的活性，涉及該化合物在治療或預(yù)防由PKB和PKA介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥中的用途，和涉及具有PKB和PKA抑制或調(diào)節(jié)活性的新化合物。還提供了含有該化合物的藥物組合物和新的化學(xué)中間體。
背景技術(shù)：
蛋白質(zhì)激酶組成了結(jié)構(gòu)上相關(guān)酶的大家族，這種酶負(fù)責(zé)控制細(xì)胞內(nèi)的多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程(Hardie，G.和Hanks，S.(1995)The ProteinKinase Facts Book.I and II，Academic Press，San Diego，CA)。激酶可以按照它們所磷酸化的底物(例如，蛋白質(zhì)-酪氨酸，蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸，脂類，等等)而將其分類到各個(gè)家族中。一般相應(yīng)于這些激酶家族中的每個(gè)的序列基元已經(jīng)得到了鑒定(例如Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEB J.，9576-596(1995)；Knighton，等人，Science，253407-414(1991)；Hiles，等人Cell，70419-429(1992)；Kunz，等人Cell，73585-596(1993)；Garcia-Bustos，等人EMBO J.，132352-2361(1994))。
蛋白質(zhì)激酶可以以其調(diào)節(jié)機(jī)理為特征。這些機(jī)理包括，例如，自身磷酸化，通過其它激酶的轉(zhuǎn)磷酸化作用，蛋白-蛋白相互作用，蛋白質(zhì)-脂類相互作用，和蛋白質(zhì)-多核苷酸相互作用。單一蛋白激酶可以通過一個(gè)以上的機(jī)理進(jìn)行調(diào)節(jié)。
通過向目標(biāo)蛋白質(zhì)中加入磷酸基，激酶調(diào)節(jié)許多不同的細(xì)胞過程，包括但不限于增殖，分化，細(xì)胞凋亡，運(yùn)動(dòng)性，轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)譯及其它信號(hào)過程。這些磷酸化作用充當(dāng)了分子的開關(guān)，可以調(diào)節(jié)或控制靶蛋白生物學(xué)功能。目標(biāo)蛋白的磷酸化作用出現(xiàn)在對(duì)于各種胞外信號(hào)(激素，神經(jīng)遞質(zhì)，生長和分化因子，等等)、細(xì)胞周期活動(dòng)、環(huán)境或營養(yǎng)應(yīng)激等等的響應(yīng)中。合適的蛋白激酶在信號(hào)路徑中起作用，以使例如代謝性酶、調(diào)節(jié)蛋白、受體、細(xì)胞骨架蛋白質(zhì)、離子通道或泵或轉(zhuǎn)錄因子活化或失活(或者直接或者間接)。由于缺乏蛋白質(zhì)磷酸化的控制而產(chǎn)生的非受控信號(hào)與許多疾病有牽連，包括例如炎癥，癌癥，過敏/哮喘，免疫系統(tǒng)的疾病和病癥，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病和病癥和血管生成。
細(xì)胞凋亡或編程性細(xì)胞死亡是重要的生理過程，其將生物體不再需要的細(xì)胞除去。在允許非壞死受控分裂的胚胎的生長發(fā)育初期，該過程是重要的，其可以除去和回收細(xì)胞組分。在保持生長細(xì)胞群體的染色體和基因組的完整性方面，通過細(xì)胞凋亡除去的細(xì)胞也很重要。在細(xì)胞生長周期中，有若干已知的檢驗(yàn)點(diǎn)，在此可以仔細(xì)監(jiān)測DNA損傷和基因組完整性。在這種檢驗(yàn)點(diǎn)處，對(duì)于異常的檢測敏感性可以延滯這種細(xì)胞的繁殖并引發(fā)修復(fù)過程。如果損傷或異常不能被修復(fù)，則細(xì)胞凋亡由損傷細(xì)胞引發(fā)，以免傳播錯(cuò)誤和偏差。癌細(xì)胞在它們的染色體DNA中不斷地包含許多突變、偏差或重排。在很大程度上人們相信，這種現(xiàn)象會(huì)部分地出現(xiàn)，因?yàn)榇蠖鄶?shù)腫瘤在一或多種引發(fā)細(xì)胞凋亡過程的程序中具有缺陷。正常控制機(jī)理不能殺死癌細(xì)胞，并且染色體或DNA編碼錯(cuò)誤繼續(xù)蔓延。因此，恢復(fù)這些前-凋亡信號(hào)或抑制不受控的生存信號(hào)是治療癌癥的誘人方法。
尤其包含酶磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)、PDK1和PKB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，長期以來，已經(jīng)知道其在許多細(xì)胞中介導(dǎo)細(xì)胞凋亡或生存反應(yīng)的增加的耐受性。大量數(shù)據(jù)表明，這種路徑是許多抑制細(xì)胞凋亡的生長因子所使用的重要生存路徑。酶PI3K由許多繁殖和生存因子例如EGF、PDGF并通過產(chǎn)生磷脂酰肌醇而活化，引發(fā)激活下游信號(hào)活動(dòng)，包括激酶PDK1和蛋白激酶B(PKB)的活化，亦稱Akt。這在宿主組織中也是成立的，例如在血管內(nèi)皮細(xì)胞以及腫瘤形成中。PKB是由激酶域與N-末端pH值域和C-末端調(diào)節(jié)域一起構(gòu)成的蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶。酶PKB本身在Thr308被PDK1和在Ser473上被尚未經(jīng)確認(rèn)的激酶磷酸化。全部激活作用需要在兩個(gè)位置的磷酸化作用，同時(shí)將酶固定至可給底物提供最佳接觸的類脂膜的胞質(zhì)表面需要PIP3和pH值域之間的結(jié)合。
活化的PKB隨后將促進(jìn)整個(gè)存活響應(yīng)的大范圍的底物磷酸化。雖然我們不能確定我們是否了解所有負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)PKB依賴性存活響應(yīng)的因子，但我們認(rèn)為一些重要的活動(dòng)是前凋亡因子BAD和caspase 9的磷酸化作用和滅活作用、導(dǎo)致它們從細(xì)胞核除去的Forkhead轉(zhuǎn)錄因子例如FKHR的磷酸化作用、和由級(jí)聯(lián)中的上流激酶的磷酸化作用所產(chǎn)生的NfkappaB路徑的激活作用。
除PKB路徑的抗凋亡和前存活效應(yīng)之外，該酶也在促進(jìn)細(xì)胞增殖中起重要作用。這種效應(yīng)可能再次通過若干活動(dòng)介導(dǎo)，其中一些被認(rèn)為是p21Cip1/WAF1的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑的磷酸化作用和滅活作用，以及mTOR的磷酸化和激活作用，mTOR是控制細(xì)胞生長的若干方面的激酶。
可以將聚磷脂酰肌醇脫去磷酸并失活的磷酸酶PTEN是關(guān)鍵的腫瘤抑制蛋白，其通常起到控制PI3K/PKB存活路徑的作用。PI3K/PKB路徑在致腫瘤性中的重要性，可以由PTEN是人類腫瘤中最常見的突變靶點(diǎn)之一的觀察結(jié)果來判斷，已經(jīng)在～50％或更多的黑素瘤中發(fā)現(xiàn)了這種磷酸酶中的突變(Guldberg等人1997，Cancer Research 57，3660-3663)，并且在晚期前列腺癌癥中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)(Cairns等人1997Cancer Research 57，4997)。這些觀察結(jié)果及其它觀察結(jié)果表示，許多腫瘤類型取決于用于生長和存活的增加的PKB活性，并且對(duì)于合適的PKB抑制劑會(huì)治療性地響應(yīng)。
有3種密切相關(guān)的PKB異構(gòu)型，稱為α、β和γ，其遺傳學(xué)研究表示其具有不同但交迭的功能。證據(jù)顯示，它們可以在癌癥中獨(dú)立地起作用。例如已經(jīng)發(fā)現(xiàn)PKBβ在10-40％的卵巢和胰腺癌中過度表達(dá)或活性化(Bellacosa等人1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng等人1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan等人2000，Oncogene 19，2324-2330)，PKBα在人類的胃、前列腺和乳腺癌中得到增強(qiáng)(Staal 1987，PNAS84，5034-5037；Sun等人200I，Am.J.Pathol.159，431-437)并且在甾體不依賴性的乳房和前列腺細(xì)胞系中PKBγ的活性增加(Nakatani等人1999，J.Biol.Chem.274，21528-21532)。
PKB路徑也在正常組織的發(fā)育和存活中起作用，并可以在正常生理學(xué)期間得到調(diào)節(jié)，以控制細(xì)胞和組織功能。由此，與不合需要的正常細(xì)胞和組織的增殖和存活有關(guān)的病癥，也可以從PKB抑制劑的治療中獲得治療益處。這種病癥的例子是與引起延伸或向上調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的細(xì)胞群體的持續(xù)擴(kuò)展和存活有關(guān)的免疫細(xì)胞病癥。例如，對(duì)于同源抗原或生長因子例如白細(xì)胞介素-2的T和B淋巴細(xì)胞響應(yīng)，可以活化PI3K/PKB路徑，并在免疫反應(yīng)期間負(fù)責(zé)保持抗原特異淋巴細(xì)胞純系的存活。在其中胸腺依賴性細(xì)胞及其它免疫細(xì)胞對(duì)不適當(dāng)?shù)淖陨砘虍愘|(zhì)抗原作出反應(yīng)、或其中其它異常引起延伸活性的條件下，PKB路徑可以有助于阻止正常機(jī)理的重要存活信號(hào)，利用其可以通過活性化細(xì)胞群體的細(xì)胞凋亡來終止免疫反應(yīng)。有大量證據(jù)說明，在自身免疫病癥例如多發(fā)性硬化癥和關(guān)節(jié)炎中，對(duì)自體抗原作出反應(yīng)的淋巴細(xì)胞群得到了擴(kuò)展。對(duì)于異質(zhì)抗原不適當(dāng)響應(yīng)的淋巴細(xì)胞群的擴(kuò)展，是另一類病癥例如過敏性反應(yīng)和哮喘的特性。總之，抑制PKB可以對(duì)于免疫病癥提供有益的治療。
PKB可以起作用的正常細(xì)胞的不適當(dāng)擴(kuò)展、發(fā)育、增殖、增生和存活的其它例子包括但不局限于動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病癥和腎小球腎炎。
除在細(xì)胞生長和存活中的作用之外，PKB路徑在通過胰島素進(jìn)行的葡萄糖代謝作用的控制方面也起作用。由缺乏PKB的α和β異構(gòu)型的小鼠所得到的證據(jù)提出，這種活動(dòng)是通過β異構(gòu)型介導(dǎo)的。因此，PKB活性的調(diào)節(jié)劑在其中具有葡萄糖代謝和能量貯存的機(jī)能障礙的疾病例如糖尿病、代謝疾病和肥胖癥中也可以發(fā)現(xiàn)應(yīng)用性。
環(huán)狀A(yù)MP-依賴性蛋白激酶(PKA)是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，其可以磷酸化許多底物，并包含于許多細(xì)胞代謝過程的調(diào)節(jié)中，包括細(xì)胞生長、細(xì)胞分化、離子-通道傳導(dǎo)、基因轉(zhuǎn)錄和神經(jīng)遞質(zhì)的突觸釋放。在其非活性的形式中，PKA全酶是包括兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基和兩個(gè)催化亞基的四聚物。
PKA在G蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)活動(dòng)和它們調(diào)節(jié)的細(xì)胞過程之間充當(dāng)連結(jié)物。激素配體例如胰高血糖素與橫跨膜受體的結(jié)合，活化了受體-偶合的G蛋白(GTP-結(jié)合并水解蛋白)。當(dāng)活化時(shí)，G蛋白的α亞基解離，與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合并將其活化，其隨后將ATP轉(zhuǎn)化為環(huán)式-AMP(cAMP)。然后，由此產(chǎn)生的cAMP與引起有關(guān)催化亞基解離的PKA的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合。PKA的催化亞基，當(dāng)與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合時(shí)，其是非活性的，當(dāng)解離并參加其它調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的磷酸化作用時(shí)，其變得具有活性。
例如，PKA的催化亞基將磷酸化酶激酶磷酸化，磷酸化酶激酶與磷酸化酶的磷酸化有關(guān)，該酶負(fù)責(zé)分解糖原以釋放葡萄糖。PKA也通過使糖原合酶磷酸化和失活而涉及葡萄糖水平的調(diào)節(jié)。因此，PKA活性的調(diào)節(jié)劑(該調(diào)節(jié)劑可以增減PKA活性)可以用于治療或控制疾病，這種疾病具有葡萄糖代謝和能量貯存的機(jī)能障礙，例如糖尿病、代謝疾病和肥胖癥。
也已經(jīng)確定PKA是T細(xì)胞活性的靈敏抑制劑。以HIV-感染患者的T細(xì)胞為基礎(chǔ)，Anndahl等人已經(jīng)研究了PKA類型I在HIV-引起的T細(xì)胞機(jī)能障礙中的可能作用，增加了cAMP的水平，并且對(duì)通過cAMP類似物的抑制比正常T細(xì)胞更敏感。根據(jù)它們的研究，它們推斷，增加PKA類型I的活性可以在HIV感染中有助于漸進(jìn)性T細(xì)胞機(jī)能障礙，而且PKA類型I可因此是用于免疫調(diào)節(jié)治療的潛在靶標(biāo)。-Aandahl，E.M.，Aukrust，P.，Sk_lhegg， B.S.，Miiller，F(xiàn)，，F(xiàn)rΦland，S.S.，Hansson，V.，Taskén，K.Protein kinase A type I antagonist restoresimmune responses of T cells from HIV-infected patients.FASEB J.12，855-862(1998)。
也已經(jīng)認(rèn)識(shí)到，在PKA的調(diào)節(jié)亞基中的突變可以引起內(nèi)分泌組織中的高度活性化。
由于PKA作為細(xì)胞調(diào)節(jié)信使的多樣性和重要性，cAMP的異常反應(yīng)可以引起各種人類疾病，例如不規(guī)則的細(xì)胞生長和增殖(Stratakis，C.A.；Cho-Chung，Y.S.；Protein Kinase A and human diseases.TrendsEndrocri.Metab.2002，13，50-52)。在各種人類癌細(xì)胞中已經(jīng)觀察到PKA的過度表達(dá)，包括人類卵巢、乳房和結(jié)腸患者的癌細(xì)胞。PKA的抑制將因此是治療癌癥的方法。(Li，Q.；Zhu，G-D.；Current Topics inMedicinal Chemistry，2002，2，939-971)。
對(duì)于PKA在人類疾病中的作用的綜述，參見例如，Protein KinaseA and Human Disease，Constantine A.Stratakis編，Annals of the NewYork Academy of Sciences，968卷，2002，ISBN 1-57331-412-9。
已經(jīng)公開了幾類具有PKA和PKB抑制活性的化合物。
例如，在WO01/91754(Yissum)中公開了一類具有PKB抑制活性的異喹啉基-磺酰氨基-二胺。
WOO/07996(Chiron)公開了具有雌激素受體激動(dòng)劑活性的取代的吡唑。該化合物被描述為可特別用于治療或預(yù)防雌激素-受體介導(dǎo)的乳腺癌。PKB抑制活性沒有公開。
WO 00/31063(Searle)公開了取代的吡唑化合物作為p38激酶抑制劑。
WO01/32653(Cephalon)公開了一類吡唑啉酮激酶抑制劑。WO03/059884(X-Ceptor Therapeutics)公開了N-取代的吡啶化合物作為核受體調(diào)節(jié)劑。
WO03/068230(Pharmacia)公開了取代的吡啶酮作為p38 MAP激酶調(diào)節(jié)劑。
WO 00/66562(Dr Reddy′s Research Foundation)公開了一類用作消炎藥的1-苯基-取代的吡唑。2-苯基被含有硫的取代基如磺酰胺基或磺酰基所取代。
發(fā)明概述本發(fā)明提供了具有蛋白激酶B(PKB)和蛋白A(PKA)抑制或調(diào)節(jié)活性的化合物，和預(yù)計(jì)將其用于預(yù)防或治療PKB或PKA介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。
在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供了式(I)的化合物 或其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或N-氧化物；其中A是飽和烴連接基團(tuán)，含有1至7個(gè)碳原子，該連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的最大5個(gè)原子的鏈長、和在E與NR2R3之間延伸的最大4個(gè)原子的鏈長，其中連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以任選被氧或氮原子取代；并且其中連接基團(tuán)A的碳原子可以任選地帶有一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，條件是當(dāng)羥基存在時(shí)，其不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，和條件是當(dāng)氧代存在時(shí)，其位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烴基和C1-4?；?，其中烴基和?；糠秩芜x被一或多個(gè)選自下面的取代基取代氟，羥基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基和甲氧基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成選自咪唑基和飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)狀基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或R2和R3中的一個(gè)與它們所連接的氮原子和連接基團(tuán)A的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或NR2R3與它所連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、C1-5飽和烴基氧基、氰基和CF3；和；R5選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，C1-5飽和烴基氧基，氰基，CONH2，CONHR9，CF3，NH2，NHCOR9或NHCONHR9；R9是基團(tuán)R9a或(CH2)R9a，其中R9a是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其可以是碳環(huán)或雜環(huán)；碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)R9a任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3至12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)、和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，并且其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選被下列取代O，S，SO，SO2，NRc，X1C(X2)，C(X2)X1或X1C(X2)X1；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O，S或NRc且X2是＝O，＝S或＝NRc。
本發(fā)明也提供了式(Ia)的化合物
或其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或N-氧化物；其中A是飽和烴連接基團(tuán)，含有1至7個(gè)碳原子，該連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的最大5個(gè)原子的鏈長、和在E與NR2R3之間延伸的最大4個(gè)原子的鏈長，其中連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以任選被氧或氮原子取代；并且其中連接基團(tuán)A的碳原子可以任選地帶有一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，條件是當(dāng)羥基存在時(shí)，其不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，和條件是當(dāng)氧代存在時(shí)，其位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，該飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或R2和R3中的一個(gè)與它們所連接的氮原子和連接基團(tuán)A的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或NR2R3與它所連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；R4選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，氰基和CF3；和R5選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，氰基，CONH2，CONHR9，CF3，NH2，NCHOR9或NHCONHR9；R9是各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的苯基或芐基鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3至12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)、和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，并且其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選被下列取代O，S，SO，SO2，NRc，X1C(X2)，C(X2)X1或X1C(X2)X1；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O，S或NRc且X2是＝O，＝S或＝NRc。
還提供了通式(Ib)的化合物 或其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或N-氧化物；其中A是飽和烴連接基團(tuán)，含有1至7個(gè)碳原子，該連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的最大5個(gè)原子的鏈長、和在E與NR2R3之間延伸的最大4個(gè)原子的鏈長，其中連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以任選被氧或氮原子取代；并且其中連接基團(tuán)A的碳原子可以任選地帶有一個(gè)或多個(gè)選自氟和羥基的取代基，條件是羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烴基和C1-4?；?；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或R2和R3中的一個(gè)與它們所連接的氮原子和連接基團(tuán)A的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；
或NR2R3與它所連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；R4選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，氰基和CF3；和R5選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，氰基，CONH2，CF3，NH2，NHCOR9或NHCONHR9；R9是各自任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的苯基或芐基鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3至12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)、和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，并且其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選被下列取代O，S，SO，SO2，NRc，X1C(X2)，C(X2)X1或X1C(X2)X1；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O，S或NRc且X2是＝O，＝S或＝NRc。
本發(fā)明進(jìn)一步提供本文定義的式(II)、(III)、(IV)、(V)本身或任何其它亞組的化合物或式(I)的實(shí)施方案。
本文所定義的、用于預(yù)防或治療蛋白激酶B介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物。
本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物用于制備預(yù)防或治療蛋白激酶B介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的藥物的用途。
預(yù)防或治療蛋白激酶B介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括給予需要的患者本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物。
治療哺乳動(dòng)物中包含或由異常細(xì)胞生長或異常延滯的細(xì)胞死亡引起的疾病或病癥的方法，該方法包括以有效抑制蛋白激酶B活性的量給予哺乳動(dòng)物本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物。
抑制蛋白激酶B的方法，該方法包括將激酶與本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的激酶-抑制化合物接觸。
使用本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組化合物、通過抑制蛋白激酶B的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的方法。
本文所定義的、用于預(yù)防或治療蛋白激酶A介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組或?qū)嵤┓桨傅幕衔铩?br> 本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組或?qū)嵤┓桨傅幕衔镉糜谥苽漕A(yù)防或治療蛋白激酶A所介導(dǎo)疾病狀態(tài)或病癥的藥物的用途。
預(yù)防或治療蛋白激酶A介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括給予需要的患者本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組或?qū)嵤┓桨傅幕衔铩?br> 治療哺乳動(dòng)物中包含或由異常細(xì)胞生長或異常延滯的細(xì)胞死亡引起的疾病或病癥的方法，該方法包括以有效抑制蛋白激酶A活性的量給予哺乳動(dòng)物本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組或?qū)嵤┓桨傅幕衔铩?br> 抑制蛋白激酶A的方法，該方法包括將激酶與本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組或?qū)嵤┓桨傅募っ?抑制化合物接觸。
使用本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組或?qū)嵤┓桨傅幕衔铩⑼ㄟ^抑制蛋白激酶A的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞過程(例如細(xì)胞分裂)的方法。
本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物用于制備預(yù)防或治療由異常細(xì)胞繁殖或異常延滯的細(xì)胞死亡引起的疾病狀態(tài)或病癥的藥物的用途。
治療哺乳動(dòng)物中包含或由異常細(xì)胞生長引起的疾病或病癥的方法，該方法包括以有效抑制異常細(xì)胞生長或異常延滯的細(xì)胞死亡的量給予哺乳動(dòng)物本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物。
減輕或減少哺乳動(dòng)物中包含或由異常細(xì)胞生長或異常延滯的細(xì)胞死亡引起的疾病或病癥發(fā)生率的方法，該方法包括以有效抑制異常細(xì)胞生長的量給予哺乳動(dòng)物本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物。
藥物組合物，包括本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的新化合物和藥學(xué)可接受的載體。
本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物在醫(yī)藥中的用途。
本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物用于制備預(yù)防或治療本文所公開疾病狀態(tài)或病癥中的任一項(xiàng)的藥物的用途。
用于治療或預(yù)防本文公開的疾病狀態(tài)或病癥中的任一項(xiàng)的方法，該方法包括給予患者(例如需要其的患者)本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物(例如治療有效量)。
用于緩和或減少本文公開的疾病狀態(tài)或病癥發(fā)病率的方法，該方法包括給予患者(例如需要其的患者)本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物(例如治療有效量)。
用于診斷和治療蛋白激酶B所介導(dǎo)疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括(i)篩選患者，以確定是否患者患有或可能患有的疾病或病癥是用針對(duì)蛋白激酶B具有活性的化合物容易治療的疾病或病癥；和(ii)對(duì)于其中表明患者患有的疾病或病癥是易受影響的，而后給予患者本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物。
本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組的化合物用于制備預(yù)防或治療患者中的疾病狀態(tài)或病癥的藥物的用途，該患者已經(jīng)經(jīng)過篩選，并且確定為患有、或處于患有疾病或病癥的危險(xiǎn)之中，這種疾病或病癥容易用針對(duì)蛋白激酶B具有活性的化合物進(jìn)行治療。
用于診斷和治療蛋白激酶A所介導(dǎo)疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括(i)篩選患者，以確定是否患者患有或可能患有的疾病或病癥是用針對(duì)蛋白激酶A具有活性的化合物容易治療的疾病或病癥；和(ii)對(duì)于其中表明患者患有的疾病或病癥是易受影響的，而后給予患者本文定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組或?qū)嵤┓桨傅幕衔铩?br> 本文所定義的式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)或其任一亞組或?qū)嵤┓桨傅幕衔镉糜谥苽漕A(yù)防或治療患者中的疾病狀態(tài)或病癥的藥物的用途，該患者已經(jīng)經(jīng)過篩選，并且確定為患有、或處于患有疾病或病癥的危險(xiǎn)之中，這種疾病或病癥容易用針對(duì)蛋白激酶A具有活性的化合物進(jìn)行治療。
一般的優(yōu)選和定義下面一般的優(yōu)選和定義將應(yīng)用于每個(gè)部分A、E和R1至R5和R9和任一亞定義、亞組或其實(shí)施方案，除非上下文另外表明。
本文中任何地方參照式(I)，將被認(rèn)為參照式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)、(V)和在式(I)內(nèi)的化合物的任一其它亞組，除非上下文另有要求。
對(duì)于本文中使用的“碳環(huán)”和“雜環(huán)”基團(tuán)，除非上下文另外表明，包括芳香和非芳香環(huán)系統(tǒng)兩者。通常，這種基團(tuán)可以是單環(huán)或雙環(huán)，并可以含有例如3至12個(gè)環(huán)成員，更通常含有5至10個(gè)環(huán)成員。單環(huán)基團(tuán)的例子是含有3、4、5、6、7和8個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)，更通常含有3至7個(gè)，優(yōu)選5或6個(gè)環(huán)成員。雙環(huán)基團(tuán)的例子是含有8、9、10、11和12個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)，且更通常含有9或10個(gè)環(huán)成員。
碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可以是具有5至12個(gè)環(huán)成員的芳基或雜芳基，更通常具有5至10個(gè)環(huán)成員。本文中使用的術(shù)語“芳基”是指具有芳香性的碳環(huán)基團(tuán)，本文中使用的術(shù)語“雜芳基”表示具有芳香性的雜環(huán)基團(tuán)。術(shù)語“芳基”和“雜芳基”包括多環(huán)(例如雙環(huán))環(huán)系，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是非芳香的，條件是至少一個(gè)環(huán)是芳香的。在這種多環(huán)體系中，基團(tuán)可以通過芳香環(huán)連接，或通過非芳香環(huán)連接。芳基或雜芳基可以是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，并可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，例如被一個(gè)或多個(gè)本文定義的基團(tuán)R10取代。
術(shù)語非芳香基包括沒有芳香性的不飽和環(huán)系、部分飽和與完全飽和的碳環(huán)和雜環(huán)系統(tǒng)。術(shù)語“不飽和”與“部分飽和”涉及環(huán)，其中環(huán)結(jié)構(gòu)含有共享一個(gè)以上價(jià)鍵的原子，即該環(huán)含有至少一個(gè)多重鍵，例如C＝C、C≡C或N＝C鍵。術(shù)語“完全飽和”是指其中環(huán)原子之間沒有多重鍵的環(huán)。飽和碳環(huán)基團(tuán)包括下面定義的環(huán)烷基。部分飽和碳環(huán)基團(tuán)包括下面定義的環(huán)烯基，例如環(huán)戊烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基。
雜芳基的例子是含有五至十二個(gè)環(huán)成員、且更通常含有五至十個(gè)環(huán)成員的單環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)。雜芳基可以是例如五元或六元單環(huán)或雙環(huán)結(jié)構(gòu)，由稠合的五和六元環(huán)或兩個(gè)稠合的六元環(huán)形成。每個(gè)環(huán)可以含有至多約四個(gè)雜原子，雜原子典型地選自氮、硫和氧。典型地，雜芳基環(huán)含有至多3個(gè)雜原子，更通常含有至多2個(gè)，例如單個(gè)雜原子。在一個(gè)實(shí)施方案中，雜芳基環(huán)含有至少一個(gè)環(huán)氮原子。雜芳基環(huán)中的氮原子可以是堿性的，如在咪唑或吡啶的情況下，或基本上非堿性的，如在吲哚或吡咯氮的情況下。通常存在于雜芳基堿性氮原子的數(shù)目，包括環(huán)的任何氨基取代基，將少于五個(gè)。
五元雜芳基的例子包括但不局限于吡咯，呋喃，噻吩，咪唑，呋咱，_唑，_二唑，_三唑，異_唑，噻唑，異噻唑，吡唑，三唑和四唑基團(tuán)。
六元雜芳基的例子包括但不局限于吡啶，吡嗪，噠嗪，嘧啶和三嗪。
雙環(huán)雜芳基可以是例如選自下列的基團(tuán)a)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的苯環(huán)；b)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的吡啶環(huán)；c)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的嘧啶環(huán)；d)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的吡咯環(huán)；e)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的吡唑環(huán)；f)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的咪唑環(huán)；g)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的_唑環(huán)；h)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的異_唑環(huán)；i)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的噻唑環(huán)；j)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的異噻唑環(huán)；k)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的噻吩環(huán)；l)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的呋喃環(huán)；m)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的_唑環(huán)；n)與含有1或2個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的異_唑環(huán)；o)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的環(huán)己基環(huán)；和p)與含有1、2或3個(gè)環(huán)雜原子的5或6元環(huán)稠合的環(huán)戊基環(huán)。
含有與五元環(huán)稠合的六元環(huán)的雙環(huán)雜芳基的例子包括但不局限于苯并呋喃，苯并噻吩，苯并咪唑，苯并_唑，苯并異_唑，苯并噻唑，苯并異噻唑，異苯并呋喃，吲哚，異吲哚，茚嗪，二氫吲哚，異二氫吲哚，嘌呤(例如，腺嘌呤，鳥嘌呤)，吲唑，苯并二氧雜環(huán)戊二烯和吡唑并吡啶基團(tuán)。
含有兩個(gè)稠合六元環(huán)的雙環(huán)雜芳基的例子包括但不局限于喹啉，異喹啉，色滿，硫代色滿，苯并吡喃，異苯并吡喃，色滿，異色滿，苯并二_烷，喹嗪，苯并_嗪，苯并二嗪，吡啶并吡啶，喹喔啉，喹唑啉，噌啉，酞嗪，萘啶和蝶啶基團(tuán)。
含有芳香環(huán)和非芳香環(huán)的多環(huán)芳基和雜芳基的例子包括四氫萘，四氫異喹啉，四氫喹啉，dihydrobenzthiene，二氫苯并呋喃，2，3-二氫-苯并[1，4]二喔星(dioxine)，苯并[1，3]二氧雜環(huán)戊烯，4，5，6，7-四氫苯并呋喃，二氫吲哚和茚滿基團(tuán)。
碳環(huán)芳基的例子包括苯基，萘基，茚基，和四氫萘基。
非芳香雜環(huán)基團(tuán)的例子是具有3至12個(gè)環(huán)成員、更通常具有5至10個(gè)環(huán)成員的基團(tuán)。例如，這種基團(tuán)可以是單環(huán)或雙環(huán)的，并且典型地具有1至5個(gè)雜原子環(huán)成員(更通常具有1、2、3或4個(gè)雜原子環(huán)成員)，通常選自氮、氧和硫。
雜環(huán)基團(tuán)可以含有例如環(huán)醚部分(例如在四氫呋喃和二_烷中)、環(huán)狀硫醚部分(例如在四氫噻吩和二噻烷中)、環(huán)胺部分(例如在吡咯烷中)、環(huán)狀砜(例如在環(huán)丁砜和環(huán)丁烯砜中)、環(huán)狀亞砜、環(huán)狀磺胺和其組合(例如硫嗎啉)。非芳香雜環(huán)基團(tuán)的其它例子包括環(huán)酰胺部分(例如在吡咯烷酮中)和環(huán)狀酯部分(例如在丁內(nèi)酯中)。
單環(huán)的非芳香雜環(huán)基團(tuán)的例子包括5-、6-和7-元單環(huán)的雜環(huán)基團(tuán)。具體的例子包括嗎啉，硫嗎啉和其S-氧化物和S，S-二氧化物(特別是硫嗎啉)，哌啶(例如1-哌啶基，2-哌啶基，3-哌啶基和4-哌啶基)，N-烷基哌啶例如N-甲基哌啶，哌啶酮，吡咯烷(例如1-吡咯烷基，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，吡咯烷酮，氮雜環(huán)丁烷，吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)，二氫噻吩，二氫吡喃，二氫呋喃，二氫噻唑，四氫呋喃，四氫噻吩，二_烷，四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)，咪唑啉，咪唑烷酮，_唑啉，噻唑啉，2-吡唑啉，吡唑烷，哌嗪酮，哌嗪，和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪，N-乙基哌嗪和N-異丙基哌嗪。
單環(huán)的非芳香雜環(huán)基團(tuán)的一個(gè)亞組包括嗎啉，哌啶(例如1-哌啶基，2-哌啶基3-哌啶基和4-哌啶基)，哌啶酮，吡咯烷(例如1-吡咯烷基，2-吡咯烷基和3-吡咯烷基)，吡咯烷酮，吡喃(2H-吡喃或4H-吡喃)，二氫噻吩，二氫吡喃，二氫呋喃，二氫噻唑，四氫呋喃，四氫噻吩，二_烷，四氫吡喃(例如4-四氫吡喃基)，咪唑啉，咪唑烷酮，_唑啉，噻唑啉，2-吡唑啉，吡唑烷，哌嗪酮，哌嗪，和N-烷基哌嗪例如N-甲基哌嗪。通常，優(yōu)選的非芳香雜環(huán)基團(tuán)包括哌啶，吡咯烷，氮雜環(huán)丁烷，嗎啉，哌嗪和N-烷基哌嗪。同樣形成優(yōu)選非芳香雜環(huán)基團(tuán)的上述基團(tuán)一部分的非芳香雜環(huán)基團(tuán)的進(jìn)一步具體例子是氮雜環(huán)丁烷。
非芳香碳環(huán)基團(tuán)的例子包括環(huán)烷烴基團(tuán)例如環(huán)己基和環(huán)戊基，環(huán)烯基例如環(huán)戊烯基，環(huán)己烯基，環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，以及環(huán)己二烯基，環(huán)辛四烯，四氫萘基和十氫化萘基。
在此說明書中的每個(gè)碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的定義可以任選地排除以下部分的任一項(xiàng)或兩種或多種的任何組合-取代或未取代的吡啶酮環(huán)；-取代或未取代的吡咯并[1，2-a]嘧啶-4-酮；-取代或未取代的吡唑啉酮。
對(duì)于本文所提及的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，除非上下文另外指明，其是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基團(tuán)R10取代鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基，具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫，具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基，氧代，鹵素，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基，具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，且其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選被下列取代O，S，SO，SO2，NRc，X1C(X2)，C(X2)X1或X1C(X2)X1；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O，S或NRc且X2是＝O，＝S或＝NRc。
其中取代基團(tuán)R10包含或包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，所述碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或可以本身被一個(gè)或多個(gè)進(jìn)一步的取代基團(tuán)R10取代。在式(I)化合物的一個(gè)亞組中，這種進(jìn)一步的取代基團(tuán)R10可以包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，其本身一般不被進(jìn)一步取代。在式(I)化合物的另一個(gè)亞組中，所述進(jìn)一步的取代基不包括碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，但另外選自上列R10定義中的基團(tuán)。
可以選擇取代基R10，這樣就可以使它們含有至多20個(gè)非氫原子，例如，至多15個(gè)非氫原子，例如至多12或10或9或8或7或6或5個(gè)非氫原子。
對(duì)于在相鄰環(huán)原子上具有一對(duì)取代基的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，兩個(gè)取代基可以連接，以便形成環(huán)狀基團(tuán)。例如，在環(huán)的相鄰碳原子上的相鄰取代基對(duì)可以通過一個(gè)或多個(gè)雜原子和任選被取代的亞烷基連接，形成稠合的氧雜-、二氧雜、氮雜-、二氮雜-或氧雜-氮雜-環(huán)烷基。
這種連接的取代基團(tuán)的例子包括 鹵素取代基的例子包括氟、氯、溴和碘。特別優(yōu)選氟和氯。
在上面式(I)化合物的定義和下文中使用的術(shù)語“烴基”是通稱，包括脂族、脂環(huán)族和芳香基團(tuán)，具有全碳骨架，除非另有說明。在某些情況下，本文中定義的、組成碳骨架的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以被特定原子或原子組取代。烴基的例子包括烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，碳環(huán)芳基，烯基，炔基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基烷基，和碳環(huán)芳烷基，芳烯基和芳炔基。這種基團(tuán)可以是未取代的，或可以被一個(gè)或多個(gè)本文定義的取代基取代。下面表達(dá)的例子和優(yōu)選適用于每個(gè)在式(I)化合物的取代基的各種定義中提到的烴基取代基或含有烴基的取代基團(tuán)，除非上下文另外指明。
一般舉例來說，烴基可以具有至多八個(gè)碳原子，除非上下文另外需要。在具有1至8個(gè)碳原子的烴基亞組內(nèi)，具體的例子是C1-6烴基，例如C1-4烴基(例如C1-3烴基或C1-2烴基)，特別的例子是選自下列數(shù)值中的個(gè)體數(shù)值或組合C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7和C8烴基。
術(shù)語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基兩種。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，叔丁基，正戊基，2-戊基，3-戊基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，和正己基和其異構(gòu)體。在具有1至8個(gè)碳原子的烷基亞組內(nèi)，具體的例子是C1-6烷基，例如C1-4烷基(例如C1-3烷基或C1-2烷基)。
環(huán)烷基的例子是衍生自環(huán)丙烷、環(huán)丁烷、環(huán)戊烷、環(huán)己烷和環(huán)庚烷的那些基團(tuán)。在環(huán)烷基的亞組內(nèi)，環(huán)烷基具有3至8個(gè)碳原子，具體的例子是C3-6環(huán)烷基。
烯基的例子包括但不局限于，乙烯基(乙烯基)，1-丙烯基，2-丙烯基(烯丙基)，異丙烯基，丁烯基，丁-1，4-二烯基，戊烯基，和己烯基。在烯基的亞組內(nèi)，烯基具有2至8個(gè)碳原子，具體的例子是C2-6烯基，例如C2-4烯基。
環(huán)烯基的例子包括但不局限于，環(huán)丙烯基，環(huán)丁烯基，環(huán)戊烯基，環(huán)戊二烯基和環(huán)己烯基。在環(huán)烯基的亞組內(nèi)，環(huán)烯基具有3至8個(gè)碳原子，具體的例子是C3-6環(huán)烯基。
炔基的例子包括但不局限于，乙炔基和2-丙炔基(炔丙基)。在具有2至8個(gè)碳原子的炔基的亞組內(nèi)，具體的例子是C2-6炔基，例如C2-4炔基。
碳環(huán)芳基的例子包括取代的和未取代的苯基、萘基、茚滿和茚基團(tuán)。
環(huán)烷基烷基、環(huán)烯基烷基、碳環(huán)芳烷基、芳烯基和芳炔基的例子包括苯乙基，芐基，苯乙烯基，苯基乙炔基，環(huán)己基甲基，環(huán)戊基甲基，環(huán)丁基甲基，環(huán)丙基甲基和環(huán)戊烯基甲基。
當(dāng)存在時(shí)，所述的烴基可以任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代羥基，氧代，烷氧基，羧基，鹵素，氰基，硝基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基，和具有3至12個(gè)(一般3至10個(gè)、且更通常5至10個(gè))環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)和雜環(huán)的基團(tuán)。優(yōu)選的取代基包括鹵素例如氟。因此，例如，取代的烴基可以是部分氟化的或全氟化的基團(tuán)，例如二氟甲基或三氟甲基。在一個(gè)實(shí)施方案中，優(yōu)選的取代基包括具有3-7個(gè)環(huán)成員的單環(huán)碳環(huán)的和雜環(huán)的基團(tuán)。
其中所述的烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選被下列取代O，S，SO，SO2，NRc，X1C(X2)，C(X2)X1或X1C(X2)X1(或其亞組)其中X1和X2如上文所定義，條件是保留烴基的至少一個(gè)碳原子。例如，烴基的1、2、3或4個(gè)碳原子可以被所列舉的一個(gè)原子或基團(tuán)取代，并且取代的原子或基團(tuán)可以相同或不同。通常，被替代的直鏈或骨架碳原子的數(shù)目，相當(dāng)于在替代它們的基團(tuán)中的直鏈或骨架原子的數(shù)目。其中烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子已經(jīng)被如以上所定義的替換原子或基團(tuán)替代的基團(tuán)例子包括醚和硫醚(C被O或S替代)，酰胺，酯，硫代酰胺和硫酯(C-C被X1C(X2)或C(X2)X1替代)，砜和亞砜(C被SO或SO2替代)，胺(C被NRc替代)。進(jìn)一步的例子包括脲，碳酸酯和氨基甲酸酯(C-C-C被X1C(X2)X1替代)。
對(duì)于其中氨基團(tuán)具有兩個(gè)烴基取代基的，它們可以與它們所連接的氮原子、和任選與另一個(gè)雜原子例如氮、硫或氧一起連接形成4至7個(gè)環(huán)成員的環(huán)狀結(jié)構(gòu)。
本文中使用的定義“Ra-Rb”，或關(guān)于存在于碳環(huán)或雜環(huán)部分上的取代基、或關(guān)于存在于式(I)化合物的其它位置上的其它取代基，特別包括其中Ra選自下列的化合物鍵，O，CO，OC(O)，SC(O)，NRcC(O)，OC(S)，SC(S)，NRcC(S)，OC(NRc)，SC(NRc)，NRcC(NRc)，C(O)O，C(O)S，C(O)NRc，C(S)O，C(S)S，C(S)NRc，C(NRc)O，C(NRc)S，C(NRc)NRc，OC(O)O，SC(O)O，NRcC(O)O，OC(S)O，SC(S)O，NRcC(S)O，OC(NRc)O，SC(NRc)O，NRcC(NRc)O，OC(O)S，SC(O)S，NRcC(O)S，OC(S)S，SC(S)S，NRcC(S)S，OC(NRc)S，SC(NRc)S，NRcC(NRc)S，OC(O)NRc，SC(O)NRc，NRcC(O)NRc，OC(S)NRc，SC(S)NRc，NRcC(S)NRc，OC(NRc)NRc，SC(NRc)NRc，NRcC(NRc)NRc，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc和NRcSO2，其中Rc如以上所定義。
Rb部分可以是氫或可以是選自下列的基團(tuán)具有3至12個(gè)環(huán)成員(一般3至10個(gè)、且更通常是5至10個(gè))的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，如上文定義的任選取代的C1-8烴基。烴基、碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的例子如上所述。
當(dāng)Ra是O且Rb是C1-8烴基時(shí)，Ra和Rb一起形成烴基氧基。優(yōu)選的烴基氧基包括飽和烴基氧基例如烷氧基(例如C1-6烷氧基，更通常是C1-4烷氧基，例如乙氧基和甲氧基，特別是甲氧基)，環(huán)烷氧基(例如C3-6環(huán)烷氧基，例如環(huán)丙基氧基，環(huán)丁基氧基，環(huán)戊基氧基和環(huán)己基氧基)和環(huán)烷基烷氧基(例如C3-6環(huán)烷基-C1-2烷氧基，例如環(huán)丙基甲氧基)。
烴基氧基可以被本文定義的各種取代基取代。例如，烷氧基可以被下列取代鹵素(例如在二氟甲氧基和三氟甲氧基中)、羥基(例如在羥乙氧基中)、C1-2烷氧基(例如在甲氧基乙氧基中)、羥基-C1-2烷基(如在羥基乙氧基乙氧基中)或環(huán)狀基團(tuán)(例如環(huán)烷基或非芳香雜環(huán)基團(tuán)，如上文所定義)。帶有非芳香雜環(huán)基團(tuán)作為取代基的烷氧基例子是其中雜環(huán)基團(tuán)是飽和環(huán)胺例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環(huán)烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃、并且烷氧基是C1-4烷氧基、更一般地是C1-3烷氧基例如甲氧基、乙氧基或正丙氧基的那些。
烷氧基可以被例如單環(huán)基團(tuán)例如吡咯烷、哌啶、嗎啉和哌嗪和其N-取代的衍生物例如N-芐基、N-C1-4酰基和N-C1-4烷氧羰基取代。具體的例子包括吡咯烷基乙氧基、哌啶基乙氧基和哌嗪基乙氧基。
當(dāng)Ra是鍵且Rb是C1-8烴基時(shí)，烴基Ra-Rb的例子如上文所定義。烴基可以是飽和基團(tuán)，例如環(huán)烷基和烷基，并且這種基團(tuán)的具體例子包括甲基、乙基和環(huán)丙基。烴基(例如烷基)可以被本文定義的各種基團(tuán)和原子取代。取代烷基的例子包括被下列取代的烷基一個(gè)或多個(gè)鹵素原子例如氟和氯(具體的例子包括溴甲基，氯乙基，二氟甲基，2，2，2-三氟乙基和全氟化烷基例如三氟甲基)，或羥基(例如羥甲基和羥乙基)，C1-8酰氧基(例如乙酰氧基甲基和芐氧基甲基)，氨基和單和二烷基氨基(例如氨乙基，甲基氨基乙基，二甲基氨基甲基，二甲基氨基乙基和叔丁基氨甲基)，烷氧基(例如C1-2烷氧基，例如在甲氧基乙基中的甲氧基)和環(huán)狀基團(tuán)例如環(huán)烷基、芳基、雜芳基和非芳香雜環(huán)基團(tuán)，如上文定義)。
被環(huán)狀基團(tuán)取代的烷基的具體例子是其中環(huán)狀基團(tuán)是飽和環(huán)胺例如嗎啉、哌啶、吡咯烷、哌嗪、C1-4-烷基-哌嗪、C3-7-環(huán)烷基-哌嗪、四氫吡喃或四氫呋喃、且烷基是C1-4烷基、更一般是C1-3烷基例如甲基、乙基或正丙基的那些。被環(huán)狀基團(tuán)取代的烷基的具體例子包括吡咯烷基甲基，吡咯烷基丙基，嗎啉代甲基，嗎啉代乙基，嗎啉代丙基，哌啶基甲基，哌嗪基甲基和其N-取代的形式，如本文所定義。
被芳基和雜芳基取代的烷基的具體例子包括芐基、苯乙基和吡啶基甲基。
當(dāng)Ra是SO2NRc時(shí)，Rb可以是例如，氫或任選被取代的C1-8烴基，或碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。其中Ra是SO2NRc的Ra-Rb的例子包括氨基磺?；?、C1-4烷基氨基磺?；投?C1-4烷基氨基磺?；?、和由環(huán)狀氨基例如哌啶、嗎啉、吡咯烷或任選N-取代的哌嗪例如N-甲基哌嗪形成的磺胺。
其中Ra是SO2的基團(tuán)Ra-Rb的例子包括烷基磺?；?、雜芳基磺酰基和芳基磺?；貏e是單環(huán)的芳基和雜芳基磺?；?。具體的例子包括甲基磺酰基，苯基磺?；图妆交酋；?。
當(dāng)Ra是NRc時(shí)，Rb可以是例如氫或任選取代的C1-8烴基，或碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)。其中Ra是NRc的Ra-Rb的例子包括氨基，C1-4烷基氨基(例如甲基氨基，乙氨基，丙氨基，異丙胺基，叔丁胺基)，二-C1-4烷基氨基(例如二甲基氨基和二乙基氨基)和環(huán)烷基氨基(例如環(huán)丙基氨基，環(huán)戊基胺基和環(huán)己基氨基)。
對(duì)于A、E、R1至R5和R9的優(yōu)選和具體實(shí)施方案基團(tuán)“A”在式(I)中，A是飽和烴連接基團(tuán)，其含有1至7個(gè)碳原子，該連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的最大5個(gè)原子的鏈長、和在E與NR2R3之間延伸的最大4個(gè)原子的鏈長。在這些限制內(nèi)，E和R1部分可以在基團(tuán)A上的任何位置各自連接。
本文中使用的術(shù)語“最大鏈長”是指直接位于所述兩個(gè)部分之間的原子數(shù)目，并且不考慮鏈中的任何支鏈或可能存在的任何氫原子。例如，在如下所示的結(jié)構(gòu)A中 在R1和NR2R3之間的鏈長是3個(gè)原子，而在E和NR2R3之間的鏈長是2個(gè)原子。
通常，目前優(yōu)選連接基團(tuán)具有最大3個(gè)原子的鏈長(例如1或2個(gè)原子)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的1個(gè)原子的鏈長。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的2個(gè)原子的鏈長。
在進(jìn)一步的實(shí)施方案中，連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的3個(gè)原子的鏈長。
優(yōu)選，連接基團(tuán)具有在E和NR2R3之間延伸的最大3個(gè)原子的鏈長。
在一個(gè)特別優(yōu)選的化合物的基團(tuán)中，連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的2或3個(gè)原子的鏈長，和在E與NR2R3之間延伸的2或3個(gè)原子的鏈長。
連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以任選被氧或氮原子替代。
當(dāng)存在時(shí)，氮原子可以直接連接至基團(tuán)E。
在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)R1所連接的碳原子被氧原子替代。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，R1和E連接至連接基團(tuán)的相同碳原子上，并且在E和NR2R3之間延伸的鏈中的碳原子被氧原子取代。
當(dāng)?shù)踊蜓踉哟嬖跁r(shí)，優(yōu)選，氮或氧原子與NR2R3基團(tuán)通過至少兩個(gè)插入碳原子所間隔。
在式(I)之內(nèi)的一組具體化合物中，直接連接至基團(tuán)E的連接原子是碳原子，并且連接基團(tuán)A具有全部為碳的骨架。
連接基團(tuán)A的碳原子可以任選地帶有一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，條件是羥基不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，和條件是氧代位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；一般地，如果存在羥基，其位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的β位置。通常，可能存在至多一個(gè)羥基。如果存在氟，其可以以單一氟取代基的形式存在，或可以存在于例如二氟亞甲基或三氟甲基中。在一個(gè)實(shí)施方案中，氟原子位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的β位置。
應(yīng)理解，當(dāng)氧代存在于鄰近NR2R3基團(tuán)的碳原子上時(shí)，式(I)的化合物可能是酰胺。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，沒有氟原子存在于連接基團(tuán)A中。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，沒有羥基存在于連接基團(tuán)A中。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，沒有氧代存在于連接基團(tuán)A中。
在一組式(I)化合物中，羥基和氟原子都不存在于連接基團(tuán)A中，例如連接基團(tuán)A是未取代的。
優(yōu)選，當(dāng)連接基團(tuán)A中的碳原子被氮原子取代時(shí)，基團(tuán)A帶有至多一個(gè)羥基取代基，且更優(yōu)選不帶有羥基取代基。
當(dāng)E和NR2R3之間的鏈長是四個(gè)原子時(shí)，優(yōu)選連接基團(tuán)A不包含氮原子，且更優(yōu)選具有全碳骨架。
為了調(diào)節(jié)化合物對(duì)于體內(nèi)代謝性降解的敏感性，連接基團(tuán)A可以在與NR2R3基團(tuán)連接的碳原子處具有支鏈結(jié)構(gòu)。例如，與NR2R3基團(tuán)連接的碳原子可以與一對(duì)偕二甲基相連接。
在一組具體的式(I)化合物中，化合物的R1-A-NR2R3部分由式R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示，其中G是NH、NMe或O；W與基團(tuán)E相連接，并且選自(CH2)j-CR20，(CH2)j-N和(NH)j-CH；b是0或1，j是0或1，k是0或1，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0或1；b和k的和是0或1；j、k、m、n和p的和不超過4；R6和R7是相同或不同的，并且選自甲基和乙基，或CR6R7形成環(huán)丙基。R20選自氫、甲基、羥基和氟。
在式(I)化合物的另一個(gè)亞組中，化合物的R1-A-NR2R3部分由式R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示，其中G是NH、NMe或O；X與基團(tuán)E相連接，并且選自(CH2)j-CH，(CH2)j-N和(NH)j-CH；j是0或1，k是0或1，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0或1；j、k、m、n和p的和不超過4；R6和R7是相同或不同的，并且選自甲基和乙基，或CR6R7形成環(huán)丙基。
具體的基團(tuán)CR6R7是C(CH3)2。
優(yōu)選X是(CH2)j-CH。
其中化合物的R1-A-NR2R3部分由式R1-(G)K-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示的具體結(jié)構(gòu)是附合下列條件的那些·k是0，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0。
·k是0，m是0或1，n是0、1或2，p是1。
·X是(CH2)j-CH，k是1，m是0，n是0、1、2或3，p是0。
·X是(CH2)j-CH，k是1，m是0，n是0、1或2，p是1。
·X是(CH2)j-CH，G是O，k是1，m是0，n是0、1、2或3，p是0。
其中化合物的R1-A-NR2R3部分由式R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示的具體結(jié)構(gòu)是附合下列條件的那些·k是0，m是0，W是(CH2)j-CR20，j是0，R20是氫，b是1，n是2，p是0。
·k是0，m是0，W是(CH2)j-CR20，j是0，R20是羥基，b是0，n是1，p是0。
·k是0，m是0，W是(CH2)j-CR20，j是0，R20是甲基，b是0，n是1，p是0。
·k是0，m是0，W是(CH2)j-CR20，j是0，R20是氟，b是0，n是1，p是0。
在一優(yōu)選的結(jié)構(gòu)中，化合物的R1-A-NR2R3部分由式R1-X-(CH2)n-NR2R3表示，其中X與基團(tuán)E相連接，并且是基團(tuán)CH，n是2。
連接基團(tuán)A的具體例子，以及它們與基團(tuán)R1、E和NR2R3的連結(jié)點(diǎn)一起示于下面的表1中。
表1
目前優(yōu)選的基團(tuán)包括A1、A2、A3、A6、A10、A11、A22和A23。
一組具體的基團(tuán)包括A1、A2、A3、A10和A11。
一組進(jìn)一步具體的基團(tuán)包括A2和A11。
另一組具體的基團(tuán)包括A6，A22和A23。
一組進(jìn)一步具體的基團(tuán)包括A1、A2和A3。
在基團(tuán)A2中，星號(hào)表示手性中心。在該手性中心處具有R結(jié)構(gòu)的化合物表示本發(fā)明化合物的優(yōu)選亞組。
R1基團(tuán)R1是芳基或雜芳基，并且可以選自于列在常規(guī)優(yōu)選和定義前部的這種基團(tuán)的列表。
R1可以是單環(huán)或雙環(huán)，在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，其是單環(huán)的。單環(huán)芳基和雜芳基的具體例子是六元芳基和含有至多2個(gè)氮環(huán)成員的雜芳基，含有至多3個(gè)雜原子環(huán)成員的五元雜芳基，所述雜原子選自O(shè)、S和N。
這種基團(tuán)的例子包括苯基，萘基，噻吩基，呋喃，嘧啶和吡啶，目前優(yōu)選苯基。
基團(tuán)R1可以是未取代的或被至多5個(gè)取代基取代，取代基的例子是列于上面基團(tuán)R10中的那些。
具體的取代基包括羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；CONH2；硝基；C1-4烴基氧基和C1-4烴基，每個(gè)任選被C1-2烷氧基、羧基或羥基取代；C1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基羰基；哌啶子基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪基羰基；含有一或兩個(gè)選自N、O和S雜原子的五和六元雜芳基和雜芳氧基；苯基；苯基-C1-4烷基，苯基-C1-4烷氧基；雜芳基-C1-4烷基；雜芳基-C1-4烷氧基和苯氧基，其中雜芳基、雜芳氧基、苯基、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、雜芳基-C1-4烷基、雜芳基-C1-4烷氧基和苯氧基每個(gè)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代C1-2酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，CONH2，每個(gè)任選被甲氧基或羥基取代的C1-2烴基氧基和C1-2烴基。
優(yōu)選的取代基包括羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4烴基氧基和C1-4烴基，每個(gè)任選被C1-2烷氧基或羥基取代；C1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基羰基；哌啶子基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪基羰基；含有一或兩個(gè)選自N、O和S雜原子的五和六元雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代基取代；苯基；吡啶基；和苯氧基，其中苯基、吡啶基和苯氧基每個(gè)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代C1-2酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，C1-2烴基氧基和C1-2烴基，每個(gè)任選被甲氧基或羥基取代。
在化合物的一個(gè)亞組中，R1的取代基選自羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4烴基氧基和C1-4烴基，每個(gè)任選被C1-2烷氧基或羥基取代。
盡管可以存在至多5個(gè)取代基，更典型地有0、1、2、3或4個(gè)取代基，優(yōu)選0、1、2或3個(gè)，且更優(yōu)選0、1或2個(gè)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)R1是未取代或被至多5個(gè)選自下列的取代基取代羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；C1-4烴基氧基和C1-4烴基，每個(gè)任選被C1-2烷氧基或羥基取代。
在進(jìn)一步實(shí)施方案中，基團(tuán)R1可以具有一或兩個(gè)取代基，選自羥基，氟，氯，氰基，苯氧基，吡嗪基氧基，芐氧基，甲基和甲氧基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)R1可以具有一或兩個(gè)取代基，選自氟，氯，三氟甲基，甲基和甲氧基。
當(dāng)R1是苯基時(shí)，取代基組合的具體例子包括單氯苯基和二氯苯基。
取代基組合的進(jìn)一步例子包括其中R1是羥基苯基、氟氯苯基、氰基苯基、甲氧基苯基、甲氧基-氯苯基、氟苯基、二氟苯基、苯氧基苯基、吡嗪基氧基苯基或芐氧基苯基的那些。
當(dāng)R1是六元芳基或雜芳基時(shí)，取代基可以有利地存在于六元環(huán)的對(duì)位。如果取代基存在于對(duì)位，優(yōu)選其大小比氟原子的大。
R2和R3在一組式(I)化合物中，R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烴基和C1-4?；?，其中烴基和?；糠秩芜x被一個(gè)或多個(gè)選自氟、羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基和甲氧基的取代基取代。
當(dāng)烴基部分被羥基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基或甲氧基取代時(shí)，一般在取代基和基團(tuán)NR2R3的氮原子之間至少有兩個(gè)碳原子。取代的烴基的具體例子是羥乙基和羥基丙基。
在本發(fā)明的另一組化合物中，R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烴基和C1-4酰基。
不管取代的或未取代的，一般烴基是烷基，更通常是C1、C2或C3烷基，優(yōu)選甲基。在化合物的一個(gè)具體亞組中，R2和R3獨(dú)立地選自氫和甲基，由此NR2R3可以是氨基、甲基氨基或二甲基氨基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，NR2R3可以是氨基。在另一個(gè)具體實(shí)施方案中，NR2R3可以是甲基氨基。
在一替代實(shí)施方案中，C1-4烴基可以是環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基或環(huán)丁基。
在另一組化合物中，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成選自咪唑基和飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)狀基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員，并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員。
在進(jìn)一步的一組化合物中，R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)可以是未取代的或被一個(gè)或多個(gè)取代基R10取代，取代基R10如本申請的上面常規(guī)優(yōu)選和定義部分中所定義。然而，一般在雜環(huán)基團(tuán)上的任何取代基可能是相對(duì)小的取代基，例如C1-4烴基(例如甲基，乙基，正丙基，異-丙基，環(huán)丙基，正丁基，仲丁基和叔丁基)，氟，氯，羥基，氨基，甲基氨基，乙基氨基和二甲基氨基。具體的取代基是甲基。
飽和單環(huán)可以是氮雜環(huán)烷基，例如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶或氮雜環(huán)庚烷環(huán)，并且這種環(huán)一般是未取代的?；蛘撸柡蛦苇h(huán)可以含有額外的選自O(shè)和N的雜原子，這種基團(tuán)的例子包括嗎啉和哌嗪。其中額外的N原子存在于環(huán)中，這可以形成NH基團(tuán)或N-C1-4烷基的一部分，例如N-甲基，N-乙基，N-丙基或N-異丙基。
如果NR2R3形成咪唑基，咪唑基可以是未取代或取代的，例如被一個(gè)或多個(gè)相對(duì)小的取代基例如C1-4烴基(例如甲基，乙基，丙基，環(huán)丙基和丁基)、氟、氯、羥基、氨基、甲基氨基、乙基氨基和二甲基氨基取代。具體的取代基是甲基。
在進(jìn)一步的一組化合物中，R2和R3中的一個(gè)與它們所連接的氮原子、和一個(gè)或多個(gè)源于連接基團(tuán)A的原子一起形成具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員的飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)。
這種化合物的例子包括其中NR2R3與A形成下式單元的化合物 其中t和u各自是0、1、2或3，條件是t和u的和在2至4的范圍內(nèi)。
這種化合物的進(jìn)一步例子包括其中NR2R3與A形成下式環(huán)狀基團(tuán)的化合物 其中v和w各自是0、1、2或3，條件是v和w的和在2至5的范圍內(nèi)。環(huán)狀化合物的具體例子是其中v和w兩個(gè)都是2的那些環(huán)狀化合物。
這種化合物的進(jìn)一步例子包括其中NR2R3與A形成下式環(huán)狀基團(tuán)的化合物
其中x和w各自是0、1、2或3，條件是x和w的和在2至4的范圍內(nèi)。環(huán)狀化合物的具體例子是其中x是2且w是1的那些環(huán)狀化合物。
R4在式(I)中，R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、C1-5飽和烴基氧基、氰基和CF3。
更典型地，R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基和CF3。優(yōu)選R4包括氫和甲基。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，R4是氫。
R5在式(I)中，R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、C1-5飽和烴基氧基、氰基、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9；NHCONHR9，其中R9是基團(tuán)R9a或(CH2)R9a，其中R9a是任選取代的單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其可以是碳環(huán)或雜環(huán)。
碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)的例子列在上面的常規(guī)優(yōu)選和定義部分中。
一般碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)是單環(huán)。
優(yōu)選碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)是芳烴。
基團(tuán)R9的具體例子是任選取代的苯基或芐基。
優(yōu)選，R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CONH2、CONHR9、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基。
更優(yōu)選，R5選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9和NHCONHR9，其中R9是任選取代的苯基或芐基。
基團(tuán)R9一般是未取代的苯基或芐基，或被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代的苯基或芐基鹵素；羥基；三氟甲基；氰基；羧基；C1-4烷氧羰基；C1-4酰氧基；氨基；單或二-C1-4烷基氨基；任選被鹵素、羥基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷基；任選被鹵素、羥基或C1-2烷氧基取代的C1-4烷氧基；苯基，含有至多3個(gè)選自O(shè)、N和S雜原子的五和六元雜芳基；和飽和碳環(huán)和含有至多2個(gè)選自O(shè)、S和N雜原子的雜環(huán)基團(tuán)。
R5部分的具體例子包括氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、羥乙基、甲氧基甲基、氰基、CF3、NH2、NHCOR9b和NHCONHR9b，其中R9b是任選被下列取代的苯基或芐基羥基，C1-4酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，任選被C1-2烷氧基或羥基取代的C1-4烴基氧基(例如烷氧基)和C1-4烴基(例如烷基)。
優(yōu)選R5的例子包括氫，甲基和氰基。優(yōu)選R5是氫或甲基。
基團(tuán)“E”在式(I)中，E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)，并且可以選自列在上面常規(guī)優(yōu)選和定義前部的基團(tuán)。
優(yōu)選的基團(tuán)E是單環(huán)和雙環(huán)芳基和雜芳基，尤其是含有六元芳烴環(huán)或雜芳環(huán)的基團(tuán)，例如苯基，吡啶，吡嗪，噠嗪或嘧啶環(huán)，更尤其是苯基，吡啶，吡嗪或嘧啶環(huán)，且更優(yōu)選吡啶或苯基環(huán)。
雙環(huán)基團(tuán)的例子包括苯并稠合的與吡啶并稠合的基團(tuán)，其中基團(tuán)A與吡唑環(huán)兩個(gè)都與苯并或吡啶并部分連接。
在一個(gè)實(shí)施方案中，E是單環(huán)基團(tuán)。
單環(huán)基團(tuán)的具體例子包括單環(huán)芳基和雜芳基，例如苯基，噻吩，呋喃，嘧啶，吡嗪和吡啶，目前優(yōu)選苯基。
單環(huán)芳基和雜芳基的一個(gè)亞組包括苯基，噻吩，呋喃，嘧啶和吡啶。
非芳烴單環(huán)基團(tuán)的例子包括環(huán)烷烴，例如環(huán)己烷和環(huán)戊烷，和含氮環(huán)例如哌嗪和哌嗪酮。
優(yōu)選基團(tuán)A和吡唑基團(tuán)不與E基團(tuán)的鄰近的環(huán)成員連接。例如，吡唑基團(tuán)可以在間或?qū)Φ南鄬?duì)方位與基團(tuán)E相連接。這種基團(tuán)E的例子包括1，4-亞苯基，1，3-亞苯基，2，5-亞吡啶基和2，4-亞吡啶基，1，4-哌嗪基，和1，4-哌嗪酮基。進(jìn)一步的例子包括1，3-二取代的五元環(huán)。
基團(tuán)E可以是未取代的，或可以具有至多4個(gè)取代基R8，R8可以選自上文定義的基團(tuán)R10。然而更典型地，取代基R8選自羥基；氧代(當(dāng)E是非芳烴時(shí))；鹵素(例如氯和溴)；三氟甲基；氰基；任選被C1-2烷氧基或羥基取代的C1-4烴基氧基；和任選被C1-2烷氧基或羥基取代的C1-4烴基。
優(yōu)選有0-3個(gè)取代基，更優(yōu)選0-2個(gè)取代基，例如0或1個(gè)取代基。在一個(gè)實(shí)施方案中，基團(tuán)E是未取代的。
E可以不是-取代的吡啶酮基團(tuán)；-取代的噻唑基團(tuán)；-取代的或未取代的吡唑或吡唑啉酮基團(tuán)；-取代的或未取代的雙環(huán)稠合的吡唑基團(tuán)；-與噻吩環(huán)稠合的苯基環(huán)，或與噻吩環(huán)稠合的六元含氮雜芳基環(huán)；-取代的或未取代的哌嗪基團(tuán)；基團(tuán)E可以是芳基或雜芳基，具有五或六個(gè)成員，并且含有至多三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，基團(tuán)E由下式表示 其中*表示與吡唑基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，“a”表示基團(tuán)A的連接；r是0、1或2；U選自N和CR12a；和；V選自N和CR12b；其中R12a和R12b是相同或不同的，并且每個(gè)是氫或含有至多十個(gè)選自C、N、O、F、Cl和S原子的取代基，條件是同時(shí)存在于R12a和R12b中的非氫原子的總數(shù)不超過十個(gè)；或R12a和R12b以及它們連接的碳原子一起形成未取代的五或六元飽和或不飽和的、含有至多兩個(gè)選自O(shè)和N雜原子的環(huán)；和R10如上文所定義。
在一組優(yōu)選的化合物中，E是基團(tuán) 其中*表示與吡唑基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，“a”表示基團(tuán)A的連接；P、Q和T是相同或不同的，并且選自N、CH和NCR10，條件是基團(tuán)A與碳原子相連接；U、V和R10如上文定義。
R12a和R12b的例子包括氫和上文定義的取代基團(tuán)R10，具有至多十個(gè)非氫原子。R12a和R12b的具體例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，氟，氯，甲氧基，三氟甲基，羥甲基，羥乙基，甲氧基甲基，二氟甲氧基，三氟甲氧基，2，2，2-三氟乙基，氰基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基，CONH2，CO2Et，CO2H，乙酰胺基，氮雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，哌啶，哌嗪基，嗎啉代，甲基磺?；被酋；?，甲磺?；被腿阴０坊?。
優(yōu)選，當(dāng)U是CR12a和/或V是CR12b時(shí)，直接與碳原子環(huán)成員C連接的R12a和R12b中的原子或基團(tuán)選自H、O(例如在甲氧基中)、NH(例如在氨基和甲基氨基中)和CH2(例如在甲基和乙基中)。
連接基團(tuán)E的具體例子，以及它們與基團(tuán)A(a)的連結(jié)點(diǎn)和吡唑環(huán)(*)示于下面的表2中。
表2
在表中，取代基團(tuán)R13選自甲基，氯，氟和三氟甲基。
下列的任選排除可以適用于任何式(I)、(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)和本文定義的其任一亞組或亞定義中的E的定義·E可以不是苯基，該苯基具有與相對(duì)于吡唑基團(tuán)的對(duì)位連接的硫原子。
·E可以不是取代的或未取代的苯并咪唑、苯并_唑或苯并噻唑基團(tuán)。
式(I)化合物的一個(gè)亞組具有通式(II) 其中基團(tuán)A與苯環(huán)的間或?qū)ξ幌噙B接，q是0-4；R1、R2、R3、R4和R5如本文關(guān)于式(I)和其亞組、例子和優(yōu)選所定義；R8是上文定義的取代基團(tuán)。在式(II)中，q優(yōu)選0、1或2，更優(yōu)選0或1，最優(yōu)選0。優(yōu)選基團(tuán)A與苯環(huán)的對(duì)位相連接。
在式(II)內(nèi)，本發(fā)明化合物的一個(gè)具體亞組由式(III)表示 其中A′是基團(tuán)A的殘基，R1至R5如本文所定義。
在式(III)內(nèi)，化合物的優(yōu)選組由式(IV)表示 其中z是0、1或2，R20選自氫、甲基、羥基和氟，R1至R5如本文所定義，條件是當(dāng)z是0時(shí)，R20不是羥基。
另一組式(III)內(nèi)的化合物由式(V)表示 其中R1和R3至R5如本文中所定義。
在式(V)中，R3優(yōu)選選自氫和C1-4烴基，例如C1-4烷基，例如甲基、乙基和異丙基。更優(yōu)選R3是氫。
在每個(gè)式(II)至(V)中，優(yōu)選R1是本文定義的任選取代的苯基。
在本發(fā)明化合物的另一個(gè)亞組中，A是飽和烴連接基團(tuán)，含有1至7個(gè)碳原子，該連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的最大5個(gè)原子的鏈長、和在E和NR2R3之間延伸的最大4個(gè)原子的鏈長，其中連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以任選被氧或氮原子替代；其中連接基團(tuán)A的碳原子可以任選帶有一個(gè)或多個(gè)選自氟和羥基的取代基，條件是當(dāng)存在羥基時(shí)，其不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；和R5選自氫，C1-5飽和烴基，氰基，CONH2，CF3，NH2，NHCOR9和NHCONHR9。
為了避免疑問，應(yīng)當(dāng)理解，基團(tuán)R1的每個(gè)常規(guī)和特別優(yōu)選、實(shí)施方案和例子，可以與基團(tuán)R2和/或R3和/或R4和/或R5和/或R9的每個(gè)常規(guī)和特別優(yōu)選、實(shí)施方案和例子相結(jié)合，并且全部這種組合被本申請所包括。
可以典型地選擇組成式(I)化合物的各種官能團(tuán)和取代基，這樣就可以使式(I)化合物的分子量不超過1000。更通常，該化合物的分子量小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。更優(yōu)選，分子量小于525，例如是500或更小。
本發(fā)明的具體化合物如在下面實(shí)施例中所說明，并且選自2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈；2-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-苯基-乙胺；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺；3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；{3-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基-甲基-胺；{3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺；3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；
3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；4-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-(4-氯-苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-苯基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-苯基-哌啶；二甲基-{3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-丙基}-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(R)；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(S)；4-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-嗎啉；4-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺；二甲基-{2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；{2，2-雙-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；{2，2-雙-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(R)；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(S)；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌嗪；1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌啶；4-{4-[2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑；1-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；N-甲基-2，2-雙-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-乙基-胺；4-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑；甲基-{2-(4-苯氧基苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；{2-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；甲基-{2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；甲基-{2-苯氧基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；2-(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙胺；4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑；4-{4-[3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-丙基]-苯基}-1H-吡唑；甲基-{3-萘-2-基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-胺；二甲基-(4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯基)-胺；{3-(4-氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡唑-3-腈；3-(4-苯氧基苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；1-甲基-4-{苯基-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；{3-(3-氯-苯氧基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；甲基-{2-苯基-2-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙基}-胺；4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-咪唑-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑；4-[4-(1-(3-咪唑-1-基-1-苯氧基丙基)-苯基]-1H-吡唑；4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚；1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；{2-(3-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺；2-(4-{2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-苯氧基)-異煙酰胺；{2-(3-氯-苯氧基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；3-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-丙-1-醇；2-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]乙氨基}-乙醇；3-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]乙氨基}-丙-1-醇；2-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]乙氨基}-乙醇；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]乙基}-環(huán)丙基甲基-胺；甲基-[2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-胺；4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯酚；
3-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嗎啉；(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)乙酸；(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)乙酸，甲基酯；4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-芐腈；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；1-(4-氯-苯基)-2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；4-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯甲酸；4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，5，6-六氫-[4，4’]聯(lián)吡啶基；3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；2-甲基氨基-1-(4-硝基-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；2-(4-氯-苯基)-2-氟-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；3-(3，4-二氯-苯基)-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-丙胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；4-(2-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；2-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；{2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；4-{4-[2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑；3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；{3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；和C-(4-氯-苯基)-C-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲胺；和其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和N-氧化物。
在一個(gè)實(shí)施方案中，式(I)的化合物選自
{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(R)；4-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；和2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺。
式(I)化合物的進(jìn)一步亞組由下列構(gòu)成4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)苯基]-哌啶；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(R異構(gòu)體)；和其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和N-氧化物。
鹽，溶劑化物，互變異構(gòu)體，異構(gòu)體，N-氧化物，酯，前體藥物和同位素在這部分中，正如在本申請的所有其它部分中一樣，除非上下文另外指明，否則對(duì)于式(I)的提及包括對(duì)本文中所定義的式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)和其所有的其它亞組、其優(yōu)選和例子的提及。
除非另作說明，對(duì)于具體的化合物的提及同樣包括其離子、鹽、溶劑化物和其保護(hù)的形式，例如，如下面所討論。
式(I)的許多化合物可以以鹽的形式存在，例如酸加成鹽，或在某些情況下有機(jī)和無機(jī)堿的鹽，例如羧酸鹽，磺酸鹽和磷酸鹽。所有這些鹽都在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，且對(duì)于式(I)化合物的提及包括化合物的鹽的形式。如本申請的前述部分中所述，對(duì)于式(I)的所有提及應(yīng)該同樣涉及式(II)和其亞組，除非在上下文中另外指明。
鹽的形式可以按照下述文獻(xiàn)中所描述是方法選擇和制備Pharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use，P.HeinrichStahl(編輯)，Camille G.Wermuth(編輯)，ISBN3-90639-026-8，Hardcover，388 pages，August 2002。例如，酸加成鹽可以通過以下方法制備將游離堿溶解在有機(jī)溶劑中，在該有機(jī)溶劑中要得到的鹽形式是不溶的或可溶性較差的，而后加入在合適溶劑中的所需酸，以使鹽從溶液中沉淀出來。
酸加成鹽可以與多種酸形成，既可以是無機(jī)酸也可以是有機(jī)酸。酸加成鹽的例子包括與選自下列的酸形成的鹽乙酸，2，2-二氯乙酸，己二酸，海藻酸，抗壞血酸(例如L-抗壞血酸)，L-天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰胺基苯甲酸，丁酸，(+)樟腦酸，樟腦磺酸，(+)-(1S)-樟腦-10-磺酸，癸酸，己酸，辛酸，肉桂酸，檸檬酸，環(huán)己烷氨基磺酸，十二烷基硫酸，乙烷-1，2-二磺酸，乙磺酸，2-羥基乙磺酸，甲酸，富馬酸，半乳糖二酸，2，5-二羥基苯甲酸，葡庚糖酸，D-葡糖酸，葡萄醛酸(例如D-葡萄醛酸)，谷氨酸(例如L-谷氨酸)，α-氧代戊二酸，羥基乙酸，馬尿酸，氫溴酸，鹽酸，氫碘酸，羥乙磺酸，乳酸(例如(+)-L-乳酸和(±)-DL-乳酸)，乳糖酸，馬來酸，蘋果酸，(-)-L-蘋果酸，丙二酸，(±)-DL-扁桃酸，甲烷磺酸，萘磺酸(例如萘-2-磺酸)，萘-1，5-二磺酸，1-羥基-2-萘甲酸，煙酸，硝酸，油酸，乳清酸，草酸，棕櫚酸，雙羥萘酸，磷酸，丙酸，L-焦谷氨酸，水楊酸，4-氨基-水楊酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，硫酸，鞣酸，(+)-L-酒石酸，硫氰酸，甲苯磺酸(例如對(duì)-甲苯磺酸)，十一碳烯酸和戊酸，以及?；陌被岷完栯x子交換樹脂。
酸加成鹽的一個(gè)特定的組包括與下列酸形成的鹽鹽酸，氫碘酸，磷酸，硝酸，硫酸，檸檬酸，乳酸，琥珀酸，馬來酸，蘋果酸，羥乙磺酸，富馬酸，苯磺酸，甲苯磺酸，甲烷磺酸，乙磺酸，萘磺酸，戊酸，乙酸，丙酸，丁酸，丙二酸，葡萄醛酸和乳糖酸。
另一組酸加成鹽包括與下列酸形成的鹽乙酸，己二酸，抗壞血酸，天冬氨酸，檸檬酸，DL-乳酸，富馬酸，葡糖酸，葡糖醛酸，馬尿酸，鹽酸，谷氨酸，DL-蘋果酸，甲烷磺酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸和酒石酸。
本發(fā)明化合物可以以單或二-鹽的形態(tài)存在，取決于形成鹽的酸的pKa值。在更強(qiáng)的酸中，堿性的吡唑氮以及基團(tuán)NR2R3中的氮原子可以參加鹽的形成。例如，在酸具有小于約3的pKa值時(shí)(例如酸比如鹽酸、硫酸或三氟乙酸)，本發(fā)明的化合物將典型地與2摩爾當(dāng)量的酸形成鹽。
如果化合物是陰離子酸，或具有可成為陰離子的官能團(tuán)(例如，-COOH可以是COO-)，則可以與合適的陽離子形成鹽。合適的無機(jī)陽離子的例子包括，但不局限于，堿金屬離子比如Na+和K+，堿土陽離子比如Ca2+和Mg2+，及其它陽離子比如Al3+。合適的有機(jī)陽離子的例子包括，但不局限于，銨離子(即，NH4+)和取代的銨離子(例如，NH3R+，NH2R2+，NHR3+，NR4+)。一些合適的取代的銨離子的例子是衍生自下列的那些乙胺，二乙胺，二環(huán)己基胺，三乙胺，丁胺，乙二胺，乙醇胺，二乙醇胺，哌嗪，芐胺，苯基芐基胺，膽堿，葡甲胺，和氨基丁三醇，以及氨基酸，比如賴氨酸和精氨酸。常見的季銨離子的例子是N(CH3)4+。
在式(I)的化合物含有胺官能團(tuán)的情況下，其可以例如按照技術(shù)人員熟知的方法通過與烷基化劑反應(yīng)形成季銨鹽。這樣的季銨化合物包括在式(I)的范圍之內(nèi)。
含有胺官能團(tuán)的式(I)化合物還可以形成N-氧化物。在這里所提及的含有胺官能團(tuán)的式(I)的化合物還包括N-氧化物。
在含有幾個(gè)胺官能團(tuán)的化合物中，一個(gè)或一個(gè)以上的氮原子可被氧化形成N-氧化物。N-氧化物的具體例子是叔胺的N-氧化物或含氮雜環(huán)的氮原子的N-氧化物。
可通過用氧化劑比如過氧化氫或過酸(例如過氧羧酸)處理相應(yīng)的胺形成N-氧化物，見例如Advanced Organic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，pages.更具體地說，N-氧化物可通過L.W.Deady(Syn.Comm.1977，7，509-514)的方法制備，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸(MCPBA)，例如，在惰性溶劑比如二氯甲烷中反應(yīng)。
式(I)的化合物可以存在許多不同的幾何學(xué)異構(gòu)和互變異構(gòu)形式，并且式(I)化合物所提及的包括所有這種形式。為了避免疑問，如果化合物可以以若干幾何學(xué)異構(gòu)或互變異構(gòu)形式的一種形式存在，并且只有一種被具體地描述或顯示，然而式(I)包括所有其他的形式。
例如，在式(I)的化合物中，吡唑基團(tuán)可以采用下列兩個(gè)互變異構(gòu)形式A和B中的任何一個(gè)。
為簡單起見，通式(I)說明A形式，但應(yīng)將該式理解為包括A和B兩種形式。
如果式(I)的化合物含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，并且可以以兩種或多種旋光異構(gòu)體的形式存在，式(I)化合物所提及的包括其所有的光學(xué)異構(gòu)形式(例如對(duì)映體和非對(duì)映異構(gòu)體)，以及單一旋光異構(gòu)體、或兩種或多種旋光異構(gòu)體的混合物，除非上下文另外需要。
例如，基團(tuán)A可以包括一個(gè)或多個(gè)手性中心。因此，當(dāng)E和R1兩個(gè)都與連接基團(tuán)A上的相同碳原子連接時(shí)，所述碳原子一般是手性的，由此式(I)的化合物將以一對(duì)對(duì)映體的形態(tài)存在(或一對(duì)以上對(duì)映體，其中一個(gè)以上手性中心存在于化合物中)。
旋光異構(gòu)體可以通過它們的旋光性(即+和-異構(gòu)體)進(jìn)行描述和鑒定，或可以按照它們的絕對(duì)立體化學(xué)、使用Cahn，Ingold和Prelog創(chuàng)立的“R和S”命名法來表征，參見Advanced Organic Chemishy byJerry March，第四版，John Wiley & Sons，New York，1992，pages 109-114，和參見Cahn，Ingold & Prelog，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1966，5，385-415。
旋光異構(gòu)體可以通過許多技術(shù)分離，包括手性色譜(在手性載體上的色譜)和對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的這種技術(shù)。
作為手性色譜的替代方案，旋光異構(gòu)體可以通過下列方式分離與手性酸比如(+)-酒石酸、(-)-焦谷氨酸、(-)-二-甲苯?；?toluloyl)-L-酒石酸、(+)-扁桃酸、(-)-蘋果酸和(-)-樟腦磺酸形成非對(duì)映異構(gòu)體的鹽，通過優(yōu)先結(jié)晶分離該非對(duì)映異構(gòu)體，而后將鹽解離，得到游離堿的單一對(duì)映體。
如果式(I)的化合物以兩種或多種光學(xué)異構(gòu)形式存在，在一對(duì)對(duì)映體中的一個(gè)對(duì)映體可以顯示優(yōu)于其它對(duì)映體，例如在生物活性方面。因此，在某些情況下，一對(duì)對(duì)映體中的僅僅一個(gè)、或許多非對(duì)映異構(gòu)體中的僅僅一個(gè)用作治療劑是合乎需要的。相應(yīng)地，本發(fā)明提供了含有式(I)化合物的組合物，式(I)化合物具有一個(gè)或多個(gè)手性中心，其中至少55％(例如至少60％，65％，70％，75％，80％，85％，90％或95％)的式(I)化合物是以單一旋光異構(gòu)體(例如對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體)的形式存在的。在一個(gè)常規(guī)實(shí)施方案中，式(I)化合物總量的99％或更多(例如基本上所有的)可以以單一旋光異構(gòu)體(例如對(duì)映體或非對(duì)映異構(gòu)體)的形式存在。
帶有羧基或羥基的式(I)化合物的酯比如羧酸酯和酰氧基酯，也被式(I)所包括。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，在其范圍內(nèi)，式(I)包括帶有羧基或羥基的式(I)化合物的酯。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，在其范圍內(nèi)，式(I)不包括帶有羧基或羥基的式(I)化合物的酯。酯的例子是含有基團(tuán)-C(＝O)OR的化合物，其中R是酯取代基，例如，C1-7烷基，C3-20雜環(huán)基，或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酯基的具體例子包括，但不局限于-C(＝O)OCH3，-C(＝O)OCH2CH3，-C(＝O)OC(CH3)3，和-C(＝O)Oph。酰氧基(反酯)的例子由-OC(＝O)R代表，其中R是酰氧基取代基，例如，C1-7烷基，C3-20雜環(huán)基，或C5-20芳基，優(yōu)選C1-7烷基。酰氧基的具體例子包括，但不局限于-OC(＝O)CH3(乙酰氧基)，-OC(＝O)CH2CH3，-OC(＝O)C(CH3)3，-OC(＝O)Ph，和-OC(＝O)CH2Ph。
也被式(I)包括的是化合物的任一多晶形式，化合物的溶劑化物(例如水合物)、配合物(例如包含與化合物比如環(huán)糊精的配合物或籠形包合物，或與金屬的配合物)，和化合物的前體藥物。對(duì)于“前體藥物”，是指例如可以體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式(I)的生物學(xué)活性化合物的任何化合物。
例如，一些前體藥物是活性化合物的酯(例如生理學(xué)可接受的代謝不穩(wěn)定的酯)。在代謝期間，酯基(-C(＝O)OR)斷裂，產(chǎn)生活性藥劑。這種酯可以由酯化作用形成，例如母體化合物中的任何羧基(-C(＝O)OH)與存在于母體化合物中的合適的、預(yù)先保護(hù)的任何其它活性基團(tuán)進(jìn)行酯化作用，如果需要的話，而后進(jìn)行脫保護(hù)。
這種代謝不穩(wěn)定的酯的例子包括其中R是下列的式-C(＝O)OR的那些C1-7烷基(例如，-Me，-Et，-nPr，-iPr，-nBu，-sBu，-iBu，-tBu)；C1-7氨基烷基(例如，氨乙基；2-(N，N-二乙基氨基)乙基；
2-(4-嗎啉代)乙基)；和酰氧基-C1-7烷基(例如，酰氧甲基；酰氧乙基；新戊酰氧基甲基；乙酰氧基甲基；1-乙酰氧基乙基；1-(1-甲氧基-1-甲基)乙基-羰基氧基乙基；1-(苯甲酰氧基)乙基；異丙氧基-羰基氧基甲基；1-異丙氧基-羰基氧基乙基；環(huán)己基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基-羰基氧基乙基；環(huán)己基氧基-羰基氧基甲基；1-環(huán)己基氧基-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基氧基)羰基氧基甲基；1-(4-四氫吡喃基氧基)-羰基氧基乙基；(4-四氫吡喃基)羰基氧基甲基；和1-(4-四氫吡喃基)-羰基氧基乙基)。
同樣，一些前體藥物被酶催化活化，產(chǎn)生活性化合物、或當(dāng)進(jìn)一步化學(xué)反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生活性化合物的化合物(例如，抗原-導(dǎo)向酶的前體藥物治療(ADEPT)，基因-導(dǎo)向酶的前體藥物治療(GDEPT)和配體-導(dǎo)向酶的前體藥物治療(LIDEPT))。例如，前體藥物可以是糖衍生物或其它苷軛合物，或可以是氨基酸酯衍生物。
制備式(I)化合物的方法在這部分中，正如在本申請的所有其它部分中一樣，除非上下文指明，否則對(duì)于式(I)的提及包括對(duì)本文中所定義的式(Ia)、(Ib)、(II)、(III)、(IV)和(V)和其所有的其它亞組、其優(yōu)選和例子的提及。
式(I)的化合物可以通過式(X)的化合物與式(XI)的化合物或其N-保護(hù)的衍生物反應(yīng)來制備 其中A、E和R1至R5如上文所定義，基團(tuán)X和Y中的一個(gè)是氯、溴或碘或三氟甲磺酸鹽(triflate)基團(tuán)，基團(tuán)X和Y的另一個(gè)是硼酸酯殘基，例如硼酸酯或硼酸殘基。
該反應(yīng)可以在典型的Suzuki偶合條件下、在鈀催化劑比如雙(三叔丁基膦)鈀和堿(例如碳酸鹽比如碳酸鉀)的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在含水溶劑系統(tǒng)例如含水乙醇中進(jìn)行，并且一般將反應(yīng)混合物進(jìn)行加熱，例如溫度超過100℃。
涉及Suzuki偶合步驟的說明性的合成路線如反應(yīng)路線1所示。反應(yīng)路線1中所示的合成路線的原料是鹵素-取代的芳基-或雜芳基甲基腈(XII)，其中X是氯、溴或碘原子或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)。在堿比如氫氧化鈉或鉀的存在下、在含水溶劑系統(tǒng)比如含水乙醇中將腈(XII)與醛R1CHO縮合。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行。
然后將得到的取代丙烯腈衍生物(XIII)用將選擇性地還原烯烴雙鍵而不還原氰基的還原劑處理。硼氫化物比如硼氫化鈉可以用于此目的，得到取代的乙腈衍生物(XIV)。還原反應(yīng)典型地在溶劑比如乙醇和通常在加熱下，例如加熱到高達(dá)約65℃的溫度下進(jìn)行。
然后使還原了的腈(XIV)與吡唑硼酸酯(XV)在如上所述的Suzuki偶合條件下偶合，得到式(I)的化合物，其中A-NR2R3是取代的乙腈基團(tuán)。
反應(yīng)路線1
然后通過用合適的還原劑比如蘭尼鎳和氨在乙醇中處理，將取代的乙腈化合物(XVI)還原成相應(yīng)的胺(XVII)。
反應(yīng)路線1中所示的合成路線可產(chǎn)生式(I)的氨基化合物，其中芳基或雜芳基基團(tuán)E是與基團(tuán)A相對(duì)于氨基的β-位連接的。為了得到其中R1與相對(duì)于氨基的β-位相連接的式(I)的氨基化合物，在縮合步驟中兩個(gè)起始原料上的官能團(tuán)可以是反向的，以使式X-E-CHO的化合物，其中X是溴，氯，碘或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)，與式R1-CH2-CN的化合物縮合，得到取代的丙烯腈衍生物，然后將其還原成相應(yīng)的乙腈衍生物，而后與吡唑硼酸酯(XV)偶合，并將氰基還原為氨基。
其中R1與相對(duì)于氨基的a-位相連接的式(I)化合物，可以通過反應(yīng)路線2中所示的反應(yīng)順序來制備。
在反應(yīng)路線2中，原料是鹵素-取代的芳基-或雜芳基甲基格氏試劑(XVIII，X＝溴或氯)，使其與腈R1-CN在干燥的醚比如乙醚中反應(yīng)，得到中間體亞胺(沒有顯示)，將其使用還原劑比如氫化鋁鋰還原，得到胺(XIX)?？墒拱?XIX)與硼酸酯(XV)在如上所述的Suzuki偶合條件下反應(yīng)，得到胺(XX)。
反應(yīng)路線2式(I)的化合物還可以由取代的腈化合物(XXI)來制備 其中PG是保護(hù)基比如四氫吡喃基?？梢允闺?XXI)與式R1-(CH2)r-CHO的醛縮合，其中r是0或1，并隨后將得到的取代丙烯腈在上面反應(yīng)路線1中所列出的類似條件下還原成相應(yīng)的取代的腈。然后可通過合適的方法除去保護(hù)基PG。可以隨后通過利用如上所述合適的還原劑將腈化合物還原成相應(yīng)的胺。
也可以使腈化合物(XXI)與式R1-(CH2)r-MgBr的格氏試劑在標(biāo)準(zhǔn)格利雅反應(yīng)條件下反應(yīng)，而后脫保護(hù)，得到具有式(XXII)所示結(jié)構(gòu)的本發(fā)明的氨基化合物。
在上面列出的制備方法中，芳基或雜芳基基團(tuán)E與吡唑的偶合是通過鹵代吡唑或鹵代芳基雜芳基化合物與硼酸酯或硼酸在鈀催化劑和堿的存在下反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。適合用于制備本發(fā)明化合物的許多硼酸酯是可商業(yè)購買的，例如來源于Boron Molecular Limited of Noble Park，Australia，或來源于Combi-Blocks Inc，of San Diego，USA的那些。在硼酸酯不可商業(yè)購買的情況下，它們可以通過本領(lǐng)域已知的方法制備，例如如以下綜述所述N.Miyaura和A.Suzuki，Chem.Rev.1995，95，2457。因此，硼酸酯可以通過相應(yīng)的溴代化合物與烷基鋰比如丁基鋰反應(yīng)，而后與硼酸酯反應(yīng)來制備。如果需要的話，可以水解得到的硼酸酯衍生物得到相應(yīng)的硼酸。
其中基團(tuán)A含有一個(gè)與基團(tuán)E連接的氮原子的式(I)化合物可以通過眾所周知的合成方法，由式(XXIII)化合物或其保護(hù)的形式來制備。式(XXIII)的化合物可以通過式(XV)的化合物(見反應(yīng)路線1)與式Br-E-NH2的化合物比如4-溴苯胺進(jìn)行Suzuki偶合反應(yīng)得到。
其中R1和E與相同的碳原子相連的式(I)化合物可以如反應(yīng)路線3所示加以制備。
反應(yīng)路線3在反應(yīng)路線3中，其中X是溴、氯、碘或三氟甲磺酸鹽基團(tuán)的醛化合物(XXIV)在堿的存在下與氰乙酸乙酯縮合，得到氰基丙烯酸酯中間體(XXV)。該縮合典型地在堿優(yōu)選非氫氧化物比如哌啶的存在下、通過在Dean Stark條件下加熱來進(jìn)行。
然后使氰基丙烯酸酯中間體(XXV)與適合于通過邁克爾加成向丙烯酸酯部分的碳-碳雙鍵引入基團(tuán)R1的格氏試劑R1MgBr反應(yīng)。格氏反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑比如四氫呋喃中、在低溫例如0℃左右進(jìn)行。格氏反應(yīng)的產(chǎn)物是氰基丙酸酯(XXVI)，對(duì)其進(jìn)行水解和脫羧基，得到丙酸衍生物(XXVII)。水解和脫羧基步驟可以通過在酸性介質(zhì)例如硫酸和乙酸的混合物中加熱來實(shí)現(xiàn)。
通過在適合于形成酰胺鍵的條件下與胺HNR2R3反應(yīng)，丙酸衍生物(XXVII)轉(zhuǎn)變?yōu)轷０?XXVIII)。丙酸衍生物(XXVII)與胺HNR2R3之間的偶合反應(yīng)，優(yōu)選在通常用于形成肽鍵類型的試劑的存在下進(jìn)行。這種試劑的例子包括1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)(Sheehan等人，J.Amer，Cbem Soc.1955，77，1067)、1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亞胺(本文中相當(dāng)于EDC或EDAC)(Sheehan等人，J.Org.Chem.，1961，26，2525)、脲陽離子-基偶合劑比如O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和_-基偶合劑比如1-苯并-三唑基氧基三-(吡咯烷基)磷六氟磷酸鹽(PyBOP)(Castro等人，Tetrahedron Letters，1990，31，205)。優(yōu)選碳二亞胺-基偶合劑與1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(L.A.Carpino，J.Amer.Chem.Soc.，1993，115，4397)或1-羥基苯并三唑(HOBt)(Konig等人，Chem.Ber.，103，708，2024-2034)組合使用。優(yōu)選的偶合試劑包括EDC(EDAC)和DCC與HOAt或HOBt的組合。
偶合反應(yīng)典型地在非水、非質(zhì)子溶劑比如乙腈、二_烷、二甲基亞砜、二氯甲烷、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷中進(jìn)行，或在任選與一或多種可互溶的共溶劑一起的含水溶劑中進(jìn)行。反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，或如果反應(yīng)物的反應(yīng)性較小(例如在帶有吸電子基團(tuán)比如磺酰胺基團(tuán)的貧電子的苯胺的情況下)，可以在適當(dāng)?shù)母邷叵逻M(jìn)行。反應(yīng)可以在無干擾的堿，例如叔胺比如三乙胺或N，N-二異丙基乙胺的存在下進(jìn)行。
在胺HNR2R3是氨的情況下，酰胺的偶合反應(yīng)可以使用1，1’-羰二咪唑(CDI)進(jìn)行，在氨的加成之前活化羧酸。
作為替代方案，可以使用羧酸的活性衍生物，例如酸酐或酰氯。與這樣的酸酐的活性衍生物的反應(yīng)典型地通過在室溫下在堿比如吡啶的存在下攪拌胺和酸酐來實(shí)現(xiàn)。
通過與硼酸酯(XV)在如上所述的Suzuki偶合條件下反應(yīng)，可以將酰胺(XXVIII)轉(zhuǎn)變?yōu)槭?XXX)的化合物(其相當(dāng)于式(I)的化合物，其中A具有與NR2R3基團(tuán)緊挨著的氧代取代基)。隨后可以使用氫化物還原劑比如氫化鋁鋰、在氯化鋁的存在下將酰胺(XXX)還原，得到式(XXXI)的胺(其相當(dāng)于式(I)的化合物，其中A是CH-CH2-CH2-)。還原反應(yīng)典型地在醚溶劑例如乙醚中進(jìn)行，同時(shí)加熱至溶劑的回流溫度。
可以將酰胺例如在醚溶劑在環(huán)境溫度下用氫化鋁鋰/氯化鋁還原，而不是使酰胺(XXVIII)與硼酸酯(XV)反應(yīng)，得到胺(XXIX)，其然后在如上所述的Suzuki偶合條件下與硼酸酯(XV)反應(yīng)，得到胺(XXX)。
為了得到含有少一個(gè)亞甲基的胺(XXIX)的同系物，可以通過標(biāo)準(zhǔn)方法將羧酸(XXVII)轉(zhuǎn)變疊氮化物，使其在醇比如苯甲醇的存在下進(jìn)行Curtius重排，得到氨基甲酸酯(參見Advanced Organic Chemistry，第四版，by Jerry March，John Wiley & sons，1992，pages 1091-1092)。在隨后的Suzuki偶合步驟期間，氨基甲酸芐酯可以起胺保護(hù)基的作用，然后可在偶合步驟后通過標(biāo)準(zhǔn)方法除去氨基甲酸酯基團(tuán)中的芐氧羰基部分?；蛘?，可以用氫化物還原劑比如氫化鋁鋰處理氨基甲酸芐酯基團(tuán)，得到其中NR2R3是甲基氨基基團(tuán)而不是氨基的化合物。
在部分X是氯、溴或碘原子和A是基團(tuán)CH-CH2-的情況下，式(X)的中間體化合物可以通過式(XXXII)的醛化合物的還原胺化制備 在標(biāo)準(zhǔn)的還原胺化條件，例如在氰基硼氫化鈉的存在下、在醇溶劑比如甲醇或乙醇中、與式HNR2R3的胺的還原胺化來制備。
醛化合物(XXXII)可以通過使用，例如Dess-Martin高碘烷氧化相應(yīng)的醇(XXXIII)得到(參見Dess，D.B.；Martin，J.C.J.Org.Soc，，1983，48，4155和Organic Syntheses，Vol.77，141)。
其中A、N和R2一起形成環(huán)狀基團(tuán)的式(I)的化合物，可以通過式(XV)的硼酸酯化合物與式(XXXIV)的環(huán)狀中間體或其N-保護(hù)衍生物進(jìn)行Suzuki偶合形成。
式(XXXIV)的環(huán)狀中間體，其中R1是芳基比如任選取代的苯基，可以通過芳基化合物R1-H與式(XXXV)化合物的Friedel Crafts烷基化來形成 烷基化典型地在路易斯酸比如氯化鋁的存在下、在低溫例如小于5℃下進(jìn)行。
Friedel Crafts反應(yīng)已經(jīng)被認(rèn)為是制備許多式(X)中間體的常規(guī)可應(yīng)用方法。相應(yīng)地，在制備式(X)化合物的一般方法中，式(LXX)的化合物， 在Friedel Crafts烷基化條件例如在鹵化鋁(例如AICl3)的存在下與式R1-H的化合物反應(yīng)。
在制備其中NR2R3部分與A部分的CH2基團(tuán)相連接的式(I)化合物的進(jìn)一步方法中，式(XXXVI)的醛可以在如上所述的還原胺化條件下與式HNR2R3的胺偶合。在式(XXXVI)和(XXXVII)中，A’是基團(tuán)A的殘基，即A’部分與CH2一起形成基團(tuán)A。醛(XXXVII)可以使用例如Dess-Martin高碘烷、通過相應(yīng)醇的氧化來形成。
如上所述類型的合成式(XXXIV)中間體的Friedel Crafts烷基化方法，還可以用來制備式(X)的中間體，其中X是溴。這種方法的例子示于反應(yīng)路線4中。
反應(yīng)路線4示于反應(yīng)路線4的合成路線的原料是環(huán)氧化物(XXXVIII)，其可以商業(yè)上得到或通過技術(shù)人員熟知的方法制備，例如通過醛Br-E-CHO與三甲基碘化锍反應(yīng)。使環(huán)氧化物(XXXVIII)在適合于環(huán)氧化物開環(huán)反應(yīng)的條件下與胺HNR2R3反應(yīng)，得到式(XXXIX)的化合物。開環(huán)反應(yīng)可以在極性溶劑比如乙醇中、在室溫下或任選輕微加熱的條件下進(jìn)行，并且一般用大過量的胺。
然后使胺(XXXIX)與能夠參與Friedel Crafts烷基化的芳基化合物R1H反應(yīng)，芳基化合物R1H一般是苯基化合物(見例如AdvancedOrganic Chemistry，by Jerry March，534-542頁)。因此，在氯化鋁催化劑的存在下、或在大約室溫的條件下，一般使式(XXXIX)的胺與芳基化合物R1H反應(yīng)。如果芳基化合物R1H是液體，例如在甲氧基苯(例如苯甲醚)或鹵代苯比如氯苯的情況下，芳基化合物可以充當(dāng)溶劑。另外，可以使用較小反應(yīng)性的溶劑比如硝基苯?；衔颮1H與胺(XXXIX)的Friedel Crafts烷基化，得到式(XL)的化合物，其相當(dāng)于其中X是溴且A是CHCH2的式(X)的化合物。
反應(yīng)路線4中的羥基中間體(XXXIX)還可以用來制備式(X)的化合物，其中鄰近基團(tuán)R1的烴連接基團(tuán)A的碳原子被氧原子替代。因此，式(XXXIX)的化合物或其N-保護(hù)的衍生物(其中R2或R3是氫)，可以在Mitsunobu烷基化條件下，例如在氮雜二羧酸二乙基酯和三苯基膦的存在下，與式R1-OH的酚型化合物反應(yīng)。該反應(yīng)一般在極性非質(zhì)子溶劑比如四氫呋喃中、在中等溫度例如室溫下進(jìn)行。
羥基-中間體(XXXIX)的進(jìn)一步用途是制備相應(yīng)的氟-化合物。因此，通過與吡啶氟化氫復(fù)合物(Olah′s試劑)反應(yīng)，羥基可以被氟替代。然后對(duì)該氟化中間體進(jìn)行Suzuki偶合反應(yīng)，得到具有氟化烴基團(tuán)A的式(I)化合物?；蛘撸?I)的氟化物可以通過羥基中間體(XXXIX)或其保護(hù)形式與吡唑硼酸或硼酸酯在Suzuki條件下首先偶合、而后使用吡啶氟化氫復(fù)合物用氟替代所得到式(I)化合物中的羥基來制備。
式(I)的化合物中的部分 是基團(tuán) 其中A″是基團(tuán)A的烴殘基，可以通過示于反應(yīng)路線5中的反應(yīng)順序來制備。
反應(yīng)路線5如反應(yīng)路線5所示，使醛(XXIV)在標(biāo)準(zhǔn)格氏試劑條件下與格氏試劑R1MgBr反應(yīng)，得到仲醇(XLI)。
然后使該仲醇與式(XLII)的化合物反應(yīng)，其中R2，和R3，表示基團(tuán)R2和R3或胺-保護(hù)基，A″是基團(tuán)A的殘基，X’表示羥基或離去基團(tuán)。
在NR2′R3′是苯二酰亞氨基的情況下，胺保護(hù)基可以是例如鄰苯二甲酰基團(tuán)。
當(dāng)X’是羥基時(shí)，化合物(XLI)和(XLII)之間的反應(yīng)可以采取甲苯磺酸催化的縮合反應(yīng)形式。或者，當(dāng)X’是離去基團(tuán)比如鹵素時(shí)，可以首先用強(qiáng)堿比如氫化鈉處理醇(XLI)，形成醇化物，然后將其與化合物(XLII)反應(yīng)。
然后對(duì)得到的式(XLIII)化合物用吡唑硼酸酯試劑(XV)、在如上所述類型的典型的Suzuki偶合條件下進(jìn)行Suzuki偶合反應(yīng)，得到式(XLIV)的化合物。然后從保護(hù)的氨基NR2′R3′上除去保護(hù)基，得到式(I)的化合物。
式(I)的化合物，其中下面部分 是基團(tuán) 其中A″是基團(tuán)A的烴殘基，可以通過示于反應(yīng)路線6中的反應(yīng)順序來制備。
反應(yīng)路線6
反應(yīng)路線6中的原料是氯酰基化合物(XLV)，其可以通過文獻(xiàn)方法(例如在J.Med.Chem.，2004，47，3924-3926中描述的方法)或其類似的方法制備。通過用氫化物還原劑比如硼氫化鈉、在極性溶劑比如水/四氫呋喃中進(jìn)行還原，化合物(XLV)轉(zhuǎn)變?yōu)橹俅?XLVI)。
然后使仲醇(XLVI)在如上所述的Mitsunobu烷基化條件例如在氮雜二羧酸二乙基酯和三苯基膦的存在下與式R1-OH的酚型化合物反應(yīng)，得到芳基醚化合物(XLVII)。
然后通過與胺HNR2R3反應(yīng)來替換芳基醚化合物(XLVII)中的氯原子，得到式(XLVIII)的化合物。親核置換反應(yīng)可以在極性溶劑比如醇中、在高溫例如大約100℃下，通過加熱胺與芳基醚來進(jìn)行。可以優(yōu)選使用微波加熱器來完成加熱。然后用如上所述式(XV)的硼酸酯對(duì)所得到的胺(XLVIII)進(jìn)行Suzuki偶合步驟，得到化合物(XLIX)。
在示于反應(yīng)路線6的一個(gè)變化反應(yīng)順序中，可以在利用Mitsunobu醚-形成反應(yīng)來引入基團(tuán)R1之前，用胺HNR2R3對(duì)仲醇進(jìn)行親核置換反應(yīng)。
其中E和R1與基團(tuán)A中的相同碳原子相連接的式(I)化合物的另一個(gè)途徑在反應(yīng)路線7中說明。
反應(yīng)路線7在反應(yīng)路線7中，N-保護(hù)的吡唑基硼酸(L)在Suzuki偶合條件下與氰基化合物X-E-CN反應(yīng)，其中X一般是鹵素比如溴或氯。在吡唑環(huán)的1位的保護(hù)基PG可以是例如三苯甲基(三苯甲基)。硼酸(L)可以使用EP 1382603中描述的方法或其類似的方法制備。
然后可以使得到的腈(LI)與格氏試劑R1-MgBr反應(yīng)，引入基團(tuán)R1，并形成酮(LII)。在強(qiáng)堿比如烷基鋰特別是丁基鋰的存在下，通過與二苯基膦基甲胺(LIII)反應(yīng)，酮(LII)轉(zhuǎn)變?yōu)橄┌?LIV)。
然后用披鈀炭催化劑對(duì)烯胺(LIV)進(jìn)行氫化，以還原烯胺的雙鍵，并除去1-苯乙基。如果保護(hù)基PG是三苯甲基，氫化也可以除去三苯甲基，從而產(chǎn)生式(LV)的化合物。
或者，烯胺(LIV)可以在TetrahedronAsymmetry 14(2003)1309-1316中描述的條件下被氫化物還原劑還原，并進(jìn)行手性分離。然后除去保護(hù)基2-苯乙基和保護(hù)基PG，得到式(LV)化合物的光學(xué)活性形式。
式(X)的中間體，其中A和R2連接形成含有氧原子的環(huán)，可以通過反應(yīng)路線8說明的一般方法來制備。
反應(yīng)路線8在反應(yīng)路線8中，使酮(LVI)與三甲基碘化锍反應(yīng)，形成環(huán)氧化物(LVII)。該反應(yīng)一般是在氫化物堿比如氫化鈉的存在下、在極性溶劑比如二甲基亞砜中進(jìn)行的。
在無干擾的堿比如三乙胺的存在下、在極性溶劑比如醇(例如異丙醇)中、通常伴隨輕微的加熱(例如至多大約50℃)，用乙醇胺對(duì)環(huán)氧化物(LVII)進(jìn)行開環(huán)反應(yīng)。然后在溶劑比如乙醇化的二氯甲烷中，通過用濃硫酸處理，將得到的仲醇環(huán)化，形成嗎啉環(huán)。
然后在Suzuki偶合條件下，使嗎啉中間體(LIX)與硼酸酯(XV)反應(yīng)，得到式(LX)的化合物，其相當(dāng)于其中A-NR2R3形成嗎啉基團(tuán)的式(I)化合物。
代替環(huán)氧化物(LVII)與乙醇胺的反應(yīng)，可以用其與單或二烴基胺的反應(yīng)來代替，從而提供得到含有下列部分的化合物的途徑 其中R2和R3兩個(gè)都是氫的化合物，可以在極性溶劑比如DMSO中、通過環(huán)氧化物(LVII)與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)來制備。在Suzuki偶合步驟期間，鄰苯二甲酰亞胺基團(tuán)可以進(jìn)行部分水解，得到相應(yīng)的酞氨酸，可以使用肼將其斷裂，得到氨基 NH2。或者，可以使用標(biāo)準(zhǔn)酰胺-形成試劑，使酞氨酸再環(huán)化為鄰苯二甲酰亞胺，然后使用肼除去鄰苯二甲?；鶊F(tuán)，得到胺。
式(I)化合物的進(jìn)一步合成路線，其中A和NR2R3結(jié)合形成環(huán)狀基團(tuán)，在反應(yīng)路線9中進(jìn)行了說明。
反應(yīng)路線9在反應(yīng)路線9中，原料(LXI)一般是二-芳基/雜芳基甲烷，其中一個(gè)或兩個(gè)芳基/雜芳基能夠穩(wěn)定或便于在E和R1之間的亞甲基上形成陰離子。例如，R1可以優(yōu)選是吡啶基團(tuán)。在無干擾的強(qiáng)堿比如六甲基二硅氨基鈉的存在下、在極性溶劑比如四氫呋喃中、在低溫(例如大約0℃)下，使原料(LXI)與N-保護(hù)的雙-2-氯乙基胺(LXII)反應(yīng)，得到N-保護(hù)的環(huán)狀中間體(LXIII)。該保護(hù)基可以是任何標(biāo)準(zhǔn)胺-保護(hù)基，比如Boc基團(tuán)。環(huán)化之后，在Suzuki偶合條件下，中間體(LXIII)與式(XV)的硼酸酯偶合，而后脫保護(hù)，得到式(I)的化合物。
式(I)的化合物，其中下面部分 是基團(tuán) 其中“Alk(烷基)”是小的烷基比如甲基或乙基，可以由反應(yīng)路線10中說明的合成路線來形成。
反應(yīng)路線10在反應(yīng)路線10中，在酸催化劑比如鹽酸的存在下，通過用甲醇處理，將式(LXIV)的羧酸酯化。然后使酯(LXV)與強(qiáng)堿比如二異丙基氨基鋰(LDA)和烷基碘比如碘甲烷在低溫(例如在0℃和-78℃之間)下反應(yīng)。然后將支鏈的酯(LXVI)水解為酸(LXVII)，并在如上所述類型的標(biāo)準(zhǔn)酰胺形成條件下與胺HNR2R3偶合。然后使用氫化鋁鋰將酰胺(LXVIII)還原成胺(LXIX)，然后在Suzuki偶合條件下，使胺(LXIX)與吡唑硼酸酯或硼酸反應(yīng)，得到式(I)的化合物。
一旦形成，使用標(biāo)準(zhǔn)官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化，可以使許多式(I)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌?I)的化合物。例如，其中NR2R3形成一部分氰基的式(I)化合物，可以被還原成相應(yīng)的胺。其中NR2R3是NH2基團(tuán)的化合物，可以通過還原性烷基化作用轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的烷基胺，或轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)狀基團(tuán)。其中R1含有鹵素原子比如氯或溴的化合物，可利用Suzuki偶合反應(yīng)，將芳基或雜芳基引入R1基團(tuán)中。式(I)化合物與另一個(gè)式(I)化合物的相互轉(zhuǎn)化的進(jìn)一步例子可以在下面的實(shí)施例中發(fā)現(xiàn)。官能團(tuán)相互轉(zhuǎn)化和進(jìn)行這種轉(zhuǎn)化的試劑和條件的其他例子，可以在例如下列中得到Advanced Organic Chemistry，by Jerry March，4th edition，119，Wiley Interscience，New York，F(xiàn)iesers’Reagents for Organic Synthesis，1-17卷，John Wiley，Mary Fieser編輯(ISBN0-471-58283-2)，和Organic Syntheses，1-8卷，John Wiley，Jeremiah P.Freeman編輯(ISBN0-471-31192-8)。
在上述許多反應(yīng)中，需要保護(hù)一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)，以防止反應(yīng)在分子上的不合需要的位置進(jìn)行。保護(hù)基的例子、和保護(hù)與去保護(hù)官能團(tuán)的方法，可以在Protective Groups in Organic Synthesis(T.Green和P.Wuts；第3版；John Wiley and Sons，1999)中得到。
可以保護(hù)羥基，例如以醚(-OR)或酯(-OC(＝O)R)的形式，例如以叔丁基醚的形式，以芐基、二苯甲基(二苯甲基)或三苯甲基(三苯甲基)醚的形式；以三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基醚或乙?；?-OC(＝O)CH3，-OAc)的形式?？梢员Ｗo(hù)醛或酮基，例如分別以縮醛(R-CH(OR)2)或縮酮(R2C(OR)2的形式，其中通過與例如伯醇反應(yīng)，羰基(＞C＝O)轉(zhuǎn)變?yōu)槎?＞C(OR)2)。使用大量過剩的水、在酸的存在下，通過水解，醛或酮基容易恢復(fù)?？梢员Ｗo(hù)氨基，例如，以酰胺(-NRCO-R)或尿烷(-NRCO-OR)的形式，例如以下列形式甲基酰胺(-NHCO-CH3)，芐氧基酰胺(-NHCO-OCH2C6H5，-NH-Cbz)，叔丁氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)3，-NH-Boc)，2-聯(lián)苯-2-丙氧基酰胺(-NHCO-OC(CH3)2C6H4C6H5，-NH-Bpoc)，9-芴基甲氧基酰胺(-NH-Fmoc)，6-硝基藜蘆基氧基酰胺(-NH-Nvoc)，2-三甲基甲硅烷基乙氧基酰胺(-NH-Teoc)，2，2，2-三氯乙氧基酰胺(NH-Troc)，烯丙氧基酰胺(-NH-Alloc)，或2-(苯基磺?；?乙氧基酰胺(-NH-Psec)。對(duì)于胺的其它保護(hù)基，比如環(huán)胺和雜環(huán)的N-H基團(tuán)，包括甲苯磺?；?甲苯磺酰基)和甲烷磺?；?甲磺?；?和芐基比如對(duì)甲氧芐基(PMB)?？梢砸韵铝行问奖Ｗo(hù)羧基C1-7烷基酯(例如，甲基酯；叔丁基酯)；C1-7鹵代烷基酯(例如，C1-7三鹵代烷基酯)；三C1-7烷基甲硅烷基-C1-7烷基酯；或C5-20芳基-C1-7烷基酯(例如，芐基酯；硝基芐基酯)；或以酰胺的形式，例如，甲基酰胺?？梢员Ｗo(hù)硫醇基，例如，以硫醚(-SR)的形式，例如，以下列形式二芐硫醚；乙酰胺基甲醚(-S-CH2NHC(＝O)CH3)。
在式(I)化合物或其前體物中的吡唑基團(tuán)的1(H)位，可以利用各種基團(tuán)保護(hù)，按照基團(tuán)所接觸的反應(yīng)條件的性質(zhì)來選擇保護(hù)基。吡唑N-H的保護(hù)基的例子包括四氫吡喃基、芐基和4-甲氧芐基。
如上所述的許多化學(xué)中間體是新的，并且這種新的中間體形成了本發(fā)明的進(jìn)一步方面。
藥用制劑盡管可以單獨(dú)給予活性化合物，優(yōu)選以藥物組合物(例如制劑)的形式提供，該藥物組合物包括至少一種本發(fā)明的活性化合物以及一或多種藥學(xué)可接受的載體、助劑、賦形劑、稀釋劑、填料、緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、潤滑劑或本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其它原料和任選其它治療或預(yù)防藥劑。
因此，本發(fā)明進(jìn)一步提供了如以上所定義的藥物組合物、制備藥物組合物的方法，該方法包括將至少一種如以上所定義的活性化合物與本文描述的一或多種藥學(xué)可接受的載體、賦形劑、緩沖劑、助劑、穩(wěn)定劑或其它原料一起混合。
本文使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的”涉及化合物、原料、組合物和/或劑型，其在可靠的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合用于接觸患者(例如人類)的組織而沒有過度的毒性、刺激、變態(tài)反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，與合理的益處/危險(xiǎn)比例相稱。就適合于制劑的其它組分的意義來說，各個(gè)載體、賦形劑等等必須也是“可接受的”。
相應(yīng)地，在進(jìn)一步方面，本發(fā)明以藥物組合物的形式提供了本文定義的式(I)化合物和其亞組。
藥物組合物可以是適合于口服、腸胃外、局部、鼻內(nèi)、眼用、耳部、直腸、陰道內(nèi)或透皮給藥的任何形式。對(duì)于為腸胃外給藥設(shè)計(jì)的組合物，可以將它們配制為靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下的給藥形式，或通過針劑、輸液或其它遞送方法直接遞送入目標(biāo)器官或組織。
適合于腸胃外給藥的藥用制劑包括含水和非水的無菌針劑溶液，其可以含有抗氧化劑、緩沖劑、抑菌劑和溶質(zhì)，溶質(zhì)可以使制劑與預(yù)定接受者的血液等滲壓；和含水和非水的無菌懸浮液，其可以包括懸浮劑和增稠劑。制劑可以存在于單位劑量或多劑量容器中，例如密封小瓶和管瓶，并可以保存在冷凍干燥(凍干)條件下，使用之前僅僅需要立即加入無菌液體載體，例如注射用水。
臨時(shí)的針劑溶液和懸浮液可以由無菌粉末、顆粒劑和片劑來制備。
在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物是以適合于靜脈內(nèi)給藥的形式，例如通過針劑或輸液。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，藥物組合物是以適合于皮下(s.c)給藥的形式。
適合于口服的藥用劑型包括片劑，膠囊，錠，藥丸，糖錠，糖漿，溶液，粉末，顆粒劑，酏劑和懸浮液，舌下片劑，薄片或膜片和口腔膜片。
可以按照已知的技術(shù)配制含有式(I)化合物的藥物組合物，見例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，Easton，PA，USA。
因此，片劑組合物可以含有單位劑量的活性化合物以及惰性稀釋劑或載體，比如糖或糖醇，例如乳糖、蔗糖、山梨糖醇或甘露糖醇；和/或非糖衍生的稀釋劑，比如碳酸鈉，磷酸鈣，碳酸鈣，或纖維素或其衍生物，比如甲基纖維素，乙基纖維素，羥基丙基甲基纖維素，和淀粉比如玉米淀粉。片劑也可以含有標(biāo)準(zhǔn)組分如結(jié)合與成粒劑比如聚乙烯吡咯烷酮、崩解劑(例如可膨脹的交聯(lián)聚合物比如交聯(lián)的羧甲基纖維素)、潤滑劑(例如硬脂酸酯)、防腐劑(例如對(duì)羥苯甲酸)、抗氧化劑(例如BHT)、緩沖劑(例如磷酸鹽或檸檬酸鹽緩沖劑)、和泡騰劑比如檸檬酸鹽/碳酸氫鹽混合物。這種賦形劑為大家所熟知，并且不需要在這里詳細(xì)地討論。
膠囊制劑可以是硬明膠或軟明膠種類，并且可以以固體、半固體或液體形式含有活性組分。膠囊可以由動(dòng)物明膠形成，或由合成的方式或來自植物的等效物形成。
固體劑型(例如片劑，膠囊等等)可以是包衣或未包衣形式，但一般具有包衣，例如保護(hù)膜包衣(例如石蠟或清漆)或控制釋放型包衣?？梢詫?例如EudragitTM類型聚合物)設(shè)計(jì)成能夠在胃腸道內(nèi)的預(yù)定位置釋放活性組分。因此，可以選擇包衣，以便在確定pH值條件下、在胃腸道內(nèi)降解，從而在胃或回腸或十二指腸中選擇性釋放化合物。
作為替代、或除了包衣之外，藥劑可以存在于包含釋放控制藥劑的固體基質(zhì)中，例如延遲釋放藥劑，其可以在胃腸道中的變化酸性或堿性條件下選擇性的釋放化合物?；蛘撸|(zhì)或釋放延緩包衣可以采取易蝕聚合物(例如馬來酸酐聚合物)的形式，當(dāng)劑型穿過胃腸道時(shí)，其基本上連續(xù)地腐蝕。作為進(jìn)一步的替代方案，可以將活性化合物在遞送系統(tǒng)中配制，該系統(tǒng)提供化合物釋放的滲透性控制。滲透性釋放及其它延遲釋放或持續(xù)釋放制劑，可以按照本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法制備。
局部使用的組合物包括油膏、乳膏劑、噴霧劑、貼片、凝膠劑、液滴和嵌入物(例如眼內(nèi)嵌入物)。這種組合物可以按照已知的方法配制。
腸胃外給藥的組合物為典型地以無菌水或油溶液或微懸浮液提供，或可以細(xì)碎的無菌粉末形式提供，其可用滅菌注射水臨時(shí)配制。
直腸或陰道內(nèi)給藥的制劑的例子包括子宮托和栓劑，其可以例如由成型可模壓的材料或含有活性化合物的蠟狀材料形成。
通過吸入給藥的組合物可以采取可吸入粉末組合物或液體或粉末噴霧劑的形式，并可以使用粉末吸入器裝置或氣霧劑分發(fā)裝置以標(biāo)準(zhǔn)形式給藥。這樣的裝置是大家所熟知的。對(duì)于吸入給藥，粉末制劑典型地包括活性化合物以及惰性固體粉末稀釋劑例如乳糖。
本發(fā)明的化合物將會(huì)一般地以單位劑型提供，且如果這樣的話，將會(huì)典型地含有足夠的化合物以提供所需要水平的生物活性。例如，為口服設(shè)計(jì)的制劑可以含有1毫微克至2毫克，例如0.1毫克至2克的活性組分，更通常地含有10毫克至1克，例如50毫克至500毫克，或0.1毫克至2毫克的活性組分。
活性化合物將以足夠?qū)崿F(xiàn)所需要的治療效果的數(shù)量給予需要該活性化合物的患者(例如人或動(dòng)物患者)。
蛋白激酶抑制活性本發(fā)明的化合物作為蛋白激酶A和蛋白激酶B抑制劑的活性可以使用下面實(shí)施例中列出的試驗(yàn)加以測定，而由所給定化合物所顯示的活性水平可以論IC50值確定。優(yōu)選的本發(fā)明化合物對(duì)于蛋白激酶B具有小于1μM，更優(yōu)選小于0.1μM的IC50值。
治療用途增殖性病癥的預(yù)防或治療式(I)的化合物是蛋白激酶A和蛋白激酶B抑制劑。因此，預(yù)計(jì)它們可有效用于提供預(yù)防腫瘤生長或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的手段。因此可預(yù)期這些化合物將被證明可用于治療或預(yù)防增殖性病癥比如癌癥。在特定的具有PTEN缺失或失活突變的腫瘤中或在(T細(xì)胞淋巴細(xì)胞(lymphocyte))TCL-1基因中喪失PTEN表達(dá)或重排的腫瘤中可能對(duì)PKB抑制劑特別敏感。具有引起上調(diào)PKB路徑信號(hào)的其它異常的腫瘤也可能對(duì)PKB抑制劑特別敏感。這種異常的例子包括但不局限于一個(gè)或多個(gè)PI3K亞基的過度表達(dá)，一或多種PKB異構(gòu)型的過度表達(dá)，或引起所述的酶基礎(chǔ)活性增加的PI3K、PDK1或PKB的突變，或生長因子受體比如選自下列的生長因子的上調(diào)或過度表達(dá)或突變活化表皮生長因子受體(EGFR)，成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)，血小板衍生的生長因子受體(PDGFR)，胰島素樣生長因子1受體(IGF-1R)和血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)家族。
還可預(yù)計(jì)本發(fā)明的化合物將可用于治療由增殖或存活的疾病引起的其它病癥，比如病毒感染，和神經(jīng)變性疾病。PKB在保持免疫反應(yīng)期間免疫細(xì)胞的存活中起重要作用，因此PKB抑制劑可能在免疫障礙包括自身免疫病癥中特別有益。
因此，PKB抑制劑可有效用于治療其中存在增殖、細(xì)胞凋亡或分化疾病的疾病。
PKB抑制劑還可有效用于由胰島素耐受性和不敏感引起的疾病，以及由葡萄糖、能量和儲(chǔ)存脂肪的失調(diào)引起的疾病比如代謝疾病和肥胖癥。
可被抑制的癌癥的例子包括但不局限于癌，例如膀胱、乳房、結(jié)腸(例如結(jié)腸癌比如結(jié)腸腺癌和結(jié)腸腺瘤)、腎臟、表皮、肝臟、肺的癌，例如腺癌、小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌，食道、膽囊、卵巢、胰腺的癌例如外分泌胰腺癌，胃、宮頸、子宮內(nèi)膜、甲狀腺、前列腺或皮膚癌，例如鱗狀細(xì)胞癌；淋巴系統(tǒng)的生血性腫瘤，例如白血病，急性淋巴細(xì)胞白血病，B細(xì)胞淋巴瘤，T細(xì)胞淋巴瘤，何杰金氏(Hodgkin’s)淋巴瘤，非何杰金氏淋巴瘤，毛發(fā)細(xì)胞淋巴瘤，或Burkett′s淋巴瘤；脊髓系統(tǒng)的生血性腫瘤，例如急性和慢性骨髓性白血病，脊髓發(fā)育不良綜合征，或前髓細(xì)胞白血?。患谞钕俾雅莅?；間質(zhì)起因的腫瘤，例如纖維肉瘤或habdomyosarcoma；中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，例如星形細(xì)胞瘤，神經(jīng)母細(xì)胞瘤，神經(jīng)膠質(zhì)瘤或神經(jīng)鞘瘤；黑素瘤；精原細(xì)胞瘤；畸胎癌；骨肉瘤；xenoderoma pigmentosum；keratoctanthoma；甲狀腺卵泡癌；或卡波西肉瘤。
因此，在本發(fā)明的治療包含異常細(xì)胞繁殖的疾病或病癥的藥物組合物，用途或方法中，在一個(gè)實(shí)施方案中包含異常細(xì)胞繁殖的疾病或病癥是癌癥。
癌癥的特定亞組包括乳腺癌，卵巢癌，結(jié)腸癌，前列腺癌，食道癌，鱗狀癌和非小細(xì)胞肺癌。
癌癥的進(jìn)一步亞組包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
一些蛋白激酶B抑制劑還可能在與其它抗癌劑的組合中使用。例如，可使引起細(xì)胞凋亡的抑制劑與另一種可通過不同的機(jī)理起調(diào)節(jié)細(xì)胞生長作用的藥劑結(jié)合，由此治療兩種癌癥發(fā)展的特性。這樣的組合的例子在下面列出。
免疫障礙PKA和PKB抑制劑可能有益的免疫障礙包括但不局限于自身免疫病癥和慢性炎癥性疾病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，自身免疫介導(dǎo)的腎小球腎炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，牛皮癬，炎癥性腸病，和自身免疫糖尿病，濕疹，過敏性反應(yīng)，哮喘，COPD，鼻炎，和上呼吸道疾病。
其它治療用途PKB在細(xì)胞凋亡、增殖、分化中起一定作用，因此PKB抑制劑還可以有效用于治療下列不是癌癥的疾病，以及與免疫機(jī)能障礙的有關(guān)的疾?。徊《靖腥?，例如皰疹病毒，痘病毒，Epstein-Barr病毒，辛德畢斯病毒，腺病毒，HIV，HPV，HCV和HCMV；預(yù)防HIV感染個(gè)體中的AIDS發(fā)展；心血管疾病例如心臟肥大，再狹窄，動(dòng)脈粥樣硬化；神經(jīng)變性障礙，例如阿爾茨海默氏病，AIDS-相關(guān)的癡呆，帕金森氏癥，肌萎縮側(cè)索硬化，色素性視網(wǎng)膜炎，脊椎肌肉萎縮和小腦變性；腎小球腎炎；脊髓增生異常綜合征，與心肌梗塞、中風(fēng)和再灌注傷害有關(guān)的缺血性傷害，肌肉骨胳系統(tǒng)的退行性疾病，例如，骨質(zhì)疏松癥和關(guān)節(jié)炎，阿斯匹林-敏感的鼻竇炎，囊性纖維化，多發(fā)性硬化癥，腎臟疾病。
治療方法可預(yù)計(jì)式(I)的化合物將可用于預(yù)防或治療由蛋白激酶A和/或蛋白激酶B介導(dǎo)的一定范圍的疾病狀態(tài)或病癥。這樣的疾病狀態(tài)和病癥的例子在上面列出。
一般地可對(duì)需要這種給藥的患者例如人或動(dòng)物患者，優(yōu)選人給予式(I)的化合物。
將會(huì)典型地以治療或預(yù)防有用的量給予這些化合物，該量一般是無毒的。然而，在一定的狀態(tài)(例如在危及生命的疾病的情況下)，給予式(I)的化合物的益處可能勝過任何有毒影響或副作用的壞處，在這樣的情況下以與毒性程度相關(guān)的化合物的量給予化合物可能被認(rèn)為是合乎需要的。
可以在延長的期限內(nèi)給予化合物，以保持有益的治療效果，或僅僅短期給予化合物。做為選擇，它們可以以脈動(dòng)方式給予。
化合物典型的日劑量可以在每公斤體重100沙克至100毫克的范圍，典型地為每千克體重10毫微克至10毫克，更典型地為1微克至10毫克，盡管在需要的情況下可以給予較高或較低的劑量。最終地，所給予化合物的數(shù)量將與要被治療的疾病或生理狀況相稱，并可能是按照醫(yī)師的判斷。
式(I)的化合物可以作為單獨(dú)的治療劑給予，或它們可以在與一或多個(gè)治療特定的疾病狀況，例如腫瘤疾病比如如在上文中定義的癌癥，的其它化合物的聯(lián)合治療中給予?？梢耘c式(I)的化合物一起(不管是同時(shí)或在不同的時(shí)間間隔內(nèi))給予的其它治療劑或治療的例子包括但不局限于·拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑·抗代謝劑·微管蛋白靶向劑·DNA結(jié)合劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶II抑制劑·烷基化劑·單克隆抗體·抗激素·信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制劑·蛋白激酶抑制劑·DNA甲基轉(zhuǎn)移酶·細(xì)胞因子和類視黃醇·放射療法。
對(duì)于蛋白激酶A抑制劑或蛋白激酶B抑制劑與其它療法相結(jié)合的情況，兩種或多種治療可以以分別不同的劑量時(shí)間表和通過不同的途徑給與。
在式(I)的化合物與一個(gè)或多個(gè)其它治療劑的聯(lián)合治療中給予的情況下，化合物可以同時(shí)或順序給予。當(dāng)順序給予時(shí)，它們可以在密集的間隔時(shí)間(例如在5-10分鐘期間內(nèi))或在較長的間隔時(shí)間(例如相隔1，2，3，4或更多小時(shí)，或當(dāng)需要時(shí)甚至相隔更長的周期)給予，準(zhǔn)確的給藥方案與治療劑的性質(zhì)相稱。
本發(fā)明的化合物還可以與非化學(xué)治療療法同時(shí)使用，比如放射療法，光動(dòng)力學(xué)療法，基因治療；手術(shù)和控制飲食。
對(duì)于與另一種化療劑聯(lián)合治療，可以將式(I)的化合物和一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或更多其它治療劑，例如，一起配制在含有兩，三，四個(gè)或更多治療劑的劑型中。在替代方案中，單一治療劑可以單獨(dú)地配制，和一起以試劑盒的形式提供，任選地具有它們的使用說明書。
本領(lǐng)域技術(shù)人員通過他們的普通常識(shí)將知道給藥方式和使用組合療法。
診斷方法在給予式(I)的化合物之前，可以篩選患者以確定是否患者患有或可能患有的疾病或病癥是用對(duì)蛋白激酶A和/或蛋白激酶B具有活性的化合物容易治療的疾病或病癥。
例如，可對(duì)取自患者的生物樣品加以分析，以確定患者患有或可能患有的狀況或疾病比如癌癥，是否具有以下特征遺傳異?；虍惓５鞍踪|(zhì)表達(dá)，其引起PKA和/或PKB的向上調(diào)節(jié)、或正常PKA和/或PKB活性路徑的增敏、或PKA和/或PKB的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)組份上游的上調(diào)，比如在PKB、PI3K、GF受體和PDK 1&2的情況下。
或者，可以分析取自患者的生物樣品所失去的PKB路徑比如PTEN的負(fù)調(diào)節(jié)物或抑制劑。在上下文中，術(shù)語“失去”包括基因編碼調(diào)節(jié)劑或抑制劑的缺失、基因(例如通過突變)的截?cái)?、基因轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物的截?cái)?、或轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物(例如通過點(diǎn)突變)的失活或通過另一種基因產(chǎn)物的分離。
術(shù)語向上調(diào)節(jié)包括增加表達(dá)或過度表達(dá)，包括基因增殖(即多基因復(fù)制)，和通過轉(zhuǎn)錄效果增加表達(dá)，和機(jī)能亢進(jìn)和活性化，包括利用突變的活化。因此，可以對(duì)患者進(jìn)行診斷性試驗(yàn)，以檢測PKA和/或PKB向上調(diào)節(jié)的特征性標(biāo)示物。術(shù)語診斷包括篩選。標(biāo)示物包括遺傳學(xué)標(biāo)示物，其包括例如，測定DNA組成，以鑒定PKA和/或PKB的突變。術(shù)語標(biāo)示物還包括以PKA和/或PKB的增量調(diào)節(jié)為特征的標(biāo)示物，包括酶活性、酶水平、酶狀態(tài)(例如磷酸化或非磷酸化)和上述蛋白的mRNA水平。
上述診斷性試驗(yàn)和篩選典型地在選自下列的生物樣品上實(shí)施腫瘤活檢樣品，血樣(脫落腫瘤細(xì)胞的分離和富集)、糞便活檢、唾液、染色體分析、胸膜液、腹膜液或尿。
鑒定帶有PKA和/或PKB突變或TCL-1重排或PTEN表達(dá)喪失的個(gè)體，是指患者可能特別適合于PKA和/或PKB抑制劑療法。在治療之前，可以優(yōu)先篩選腫瘤的PKA和/或PKB變異體的存在。篩選過程將典型地涉及直接序列、寡聚核苷酸微陣列分析、或突變株特異性抗體。
鑒定和突變分析和向上調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。篩選法可以包括但不局限于標(biāo)準(zhǔn)方法比如反向-轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(RT-PCR)或原位雜交。
在通過RT-PCR所進(jìn)行的篩選中，通過引起mRNA的cDNA復(fù)制、而后通過PCR放大cDNA來評(píng)價(jià)腫瘤中的mRNA水平。
PCR放大方法、引物的選擇和放大條件，對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的。通過標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行核苷酸操作和PCR，例如在下列中的描述Ausubel，F(xiàn).M.等人編輯Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley & Sons Inc.，或Innis，M.A.等人編輯PCR Protocolsaguide to methods and applications，1990，Academic Press，San Diego。涉及核苷酸技術(shù)的反應(yīng)和操作也在下列中得到了描述Sambrook等人2001，第3版；Molecular CloningA Laboratory Manual，Cold SpringHarbor Laboratory Press?；蛘?，可以使用可商業(yè)購買的RT-PCR試劑盒(例如Roche Molecular Biochemicals)，或使用美國專利4,666,828、4,683,202、4,801,531、5,192,659、5,272,057、5,882,864和6,218,529中列出的方法，引入本文中作為參考。
評(píng)價(jià)mRNA表達(dá)的原位雜交技術(shù)的例子是熒光原位雜交(FISH)(參見Angerer，1987 Meth.Enzymol.，152649)。
一般地，原位雜交包含下列主要步驟(1)將用于分析的組織固定；(2)預(yù)雜交處理樣品，以增加目標(biāo)核苷酸的可獲得性，并且減少非特異性結(jié)合；(3)在生物學(xué)結(jié)構(gòu)或組織中的核酸與核苷酸的混合物的雜交；(4)雜交后的洗滌，以除去雜交中沒有結(jié)合的核苷酸片段，和(5)雜交核苷酸片段的檢測。一般將這種應(yīng)用中使用的探針用例如放射性同位素或熒光指示物標(biāo)記。優(yōu)選足夠長的探針，例如，從約50、100或200個(gè)核苷酸至約1000或更多核苷酸，以在嚴(yán)格條件下能夠與靶向核苷酸進(jìn)行特定雜交。進(jìn)行FISH的標(biāo)準(zhǔn)方法描述在下列中Ausubel，F(xiàn).M.等人編，Current Protocols in Molecular Biology，2004，John Wiley& Sons Inc and Fluorescence In Situ HybridizationTechnicalOverview，John M.S.Bartlett in Molecular Diagnosis of Cancer，Methods and Protocols，第2版；ISBN1-59259-760-2；2004年3月，第077-088頁；SeriesMethods in Molecular Medicine。
或者，由mRNAs表達(dá)的蛋白產(chǎn)物可以通過下列進(jìn)行試驗(yàn)?zāi)[瘤樣品的免疫組織化學(xué)，用微滴定度平皿進(jìn)行的固相免疫測定，蛋白質(zhì)印跡法，2-維SDS-聚丙烯酰胺凝膠電泳，ELISA，流式細(xì)胞術(shù)及其它本領(lǐng)域已知的檢測特定蛋白的方法。檢測方法包括使用位點(diǎn)特定抗體。技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，所有這種熟知的檢測PKB上調(diào)的技術(shù)、或檢測PKB的其它方法可以在目前的情況下適用。
因此，還可以使用所有這些技術(shù)來鑒定特別適合于用PKA和/或PKB抑制劑治療的腫瘤。
例如，如上所述，已經(jīng)認(rèn)為PKBβ在10-40％的卵巢和胰腺癌中上調(diào)(Bellacosa等人1995，Int.J.Cancer 64，280-285；Cheng等人1996，PNAS 93，3636-3641；Yuan等人2000，Oncogene 19，2324-2330)。因此，預(yù)計(jì)PKB抑制劑，尤其是PKBβ的抑制劑，可以用于治療卵巢和胰腺癌。
PKBα在人類的胃、前列腺和乳腺癌中得到增強(qiáng)(Staal 1987，PNAS84，5034-5037；Sun等人2001，Am.J.Pathol.159，431-437)。因此，預(yù)計(jì)PKB抑制劑，尤其是PKBα的抑制劑，可以用于治療人類的胃、前列腺和乳腺癌。
已經(jīng)在甾體不依賴性的乳房和前列腺細(xì)胞系中觀察到PKBγ活性增加(Nakatani等人1999，J.Biol.Chem.274，21528-21532)。因此，預(yù)計(jì)PKB抑制劑，尤其是PKBγ的抑制劑，可以用于治療甾體不依賴性的乳房和前列腺癌癥。
實(shí)驗(yàn)部分現(xiàn)在本發(fā)明將通過，但不局限于，參考下面步驟和實(shí)施例中描述的具體實(shí)施方案來加以說明。
如下所述的每個(gè)步驟的起始原料是可商業(yè)購買的，除非另作說明。
在實(shí)施例中，使用列在下面的系統(tǒng)和操作條件、通過液相色譜、質(zhì)譜和1H核磁共振譜來表征所制備的化合物。
在400.13MHz、在Me-d3-OD中、在27℃，在Bruker AV400儀器上記錄質(zhì)子核磁共振(1H NMR)譜，除非另有說明，并且記錄如下化學(xué)位移δ/ppm(質(zhì)子數(shù)目，多重性，其中s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝寬峰)。使用殘余質(zhì)子溶劑MeOH(δH＝3.31ppm)作為內(nèi)標(biāo)。
對(duì)于質(zhì)譜，如果存在氯，化合物的質(zhì)量是以35Cl來計(jì)算的。
在每個(gè)實(shí)施例中，如果將化合物分離或形成游離堿，它們可以轉(zhuǎn)變?yōu)辂}形式，比如乙酸或鹽酸鹽。反之，如果將化合物分離或形成鹽，可以通過技術(shù)人員熟知的方法將鹽轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的游離堿，而后任選轉(zhuǎn)變?yōu)榱硪环N鹽。
使用許多液相色譜系統(tǒng)，并且描述如下。
平臺(tái)系統(tǒng)HPLC系統(tǒng)Waters 2795質(zhì)譜檢測器Micromass Platform LCPDA檢測器Waters 2996 PDA酸性分析條件1洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B用3.5分鐘流速1.5ml/min柱Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×4.6mm酸性分析條件2洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B，3.5分鐘流速0.8ml/min柱Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×2.0mm酸性分析條件3洗脫液AH2O(0.1％甲酸)
洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B，15分鐘流速0.4ml/min柱Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×2.0mm堿性分析條件1洗脫液AH2O(10mM NH4HCO3緩沖液，用NH4OH調(diào)節(jié)pH＝9.5)洗脫液BCH3CN梯度05-95％洗脫液B，3.5分鐘流速1.5ml/min柱Waters XTerra MS C28 5μm 4.6×50mm堿性分析條件2洗脫液AH2O(10mM NH4HCO3緩沖液，用NH4OH調(diào)節(jié)pH值＝9.5)洗脫液BCH3CN梯度05-95％洗脫液B，3.5分鐘流速0.8ml/min柱Thermo Hypersil-Keystone BetaBasic-18 5μm，50×2.1mm堿性分析條件3洗脫液AH2O(10mM NH4HCO3緩沖液，用NH4OH調(diào)節(jié)pH值＝9.5)洗脫液BCH3CN。
梯度05-95％洗脫液B，3.5分鐘流速0.8ml/min柱Phenomenex Luna C18(2)5μm，50×2.0mm堿性分析條件4洗脫液AH2O(10mM NH4HCO3緩沖液，用NH4OH調(diào)節(jié)pH值＝9.2)洗脫液BCH3CN
梯度05-95％洗脫液B，15分鐘流速0.8ml/min柱Phenomenex Luna C18(2)5μm，150×2.0mm極性分析條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫液B，3分鐘流速1.5ml/min柱Phenomenex Synergi 4μHydro 80A，50×4.6mmMS條件毛細(xì)管電壓3.5kV或3.6kV錐體電壓30V輻射源溫度120℃掃描范圍165-700amu電離模式電噴霧陰極、陽極或陽極&陰極分餾系統(tǒng)系統(tǒng)Waters FractionLynx(雙重分析/制備)HPLC泵Waters 2525注射器-自動(dòng)進(jìn)樣器Waters 2767質(zhì)譜檢測器Waters-Micromass ZQPDA檢測器Waters 2996 PDA酸性分析條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度5-95％洗脫液B，5分鐘流速2.0ml/min柱Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×4.6mm
極性分析條件洗脫液AH2O(0.1％甲酸)洗脫液BCH3CN(0.1％甲酸)梯度00-50％洗脫液B，5分鐘流速2.0ml/min柱Phenomenex Synergi 4μMax-RP 80A，50×4.6mm酸性和極性分析條件的MS參數(shù)毛細(xì)管電壓3.5kV錐體電壓25V輻射源溫度120℃掃描范圍125-800amu電離模式電噴霧陽極或電噴霧陽極&陰極手性分析條件洗脫液MeOH+0.1％NH4/TFA流速1.2ml/min總時(shí)間16.00min注射體積10μL樣品濃度2mg/ml柱Astec，Chirobiotic V；250×4.6mm將質(zhì)譜儀脫線。
Agilent系統(tǒng)HPLC系統(tǒng)Agilent 1100系列質(zhì)譜檢測器Agilent LC/MSD VL多波長檢測器Agilentl 100系列MWD軟件HP Chemstation手性分析條件洗脫液MeOH+0.2％NH4/AcOH，在室溫下流速2.0ml/min
總時(shí)間8.5min注射體積20μL樣品濃度2mg/ml柱Astec，ChirobioticV；250×4.6mm手性制備條件1洗脫液MeOH+0.1％NH4/TFA，在室溫下流速6.0ml/min總時(shí)間10min注射體積100μL樣品濃度20mg/ml柱Astec，Chirobiotic V；250×10mm手性制備條件2洗脫液MeOH+0.2％NH4/AcOH，在室溫下流速20.0ml/min總時(shí)間19min注射體積950uL樣品濃度25mg/ml柱Astec，Chirobiotic V2；250×21.2mmMS條件(只是分析法)毛細(xì)管電壓3000VFragmentor150Gain1.00干燥氣體12.0L/min干燥氣體T350℃霧化器壓力35(psig)掃描范圍125-800amu電離模式電噴霧陽極在下面實(shí)施例中，下列索引用來確定所使用的LCMS條件
PS-A平臺(tái)系統(tǒng)-酸性分析條件1PS-A2平臺(tái)系統(tǒng)-酸性分析條件2PS-A3平臺(tái)系統(tǒng)-酸性分析條件3PS-B平臺(tái)系統(tǒng)-堿性分析條件1PS-B2平臺(tái)系統(tǒng)-堿性分析條件2PS-B3平臺(tái)系統(tǒng)-堿性分析條件3PS-B4平臺(tái)系統(tǒng)-堿性分析條件4PS-P平臺(tái)系統(tǒng)-極性分析條件FL-A FractionLynx系統(tǒng)-酸性分析條件FL-P FractionLynx系統(tǒng)-極性分析條件FL-C FractionLynx系統(tǒng)-手性分析條件AG-CA Agilent系統(tǒng)-手性分析條件AG-CP1 Agilent系統(tǒng)-手性制備條件1AG-CP2 Agilent系統(tǒng)-手性制備條件2實(shí)施例12-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺 向2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽(134毫克，0.5毫摩爾，1.0當(dāng)量)(Array PPA-Q02-1)的甲苯(0.8毫升)懸浮液中加入雙(三叔丁基膦)鈀(0)(3毫克，1mol％)(Strem)，并用氮?dú)獯祾咴摶旌衔?。加?-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(107毫克，0.55毫摩爾，1.1當(dāng)量)(Aldrich 52，505-7)的乙醇(0.8毫升)懸浮液，而后加入碳酸鉀(415毫克，3.0毫摩爾，6當(dāng)量)水溶液(2.5毫升)。將混合物用氮?dú)獯祾撸⒚芊?。使?0瓦特功率，將反應(yīng)混合物在CEM ExplorerTM微波中加熱至135℃，保持15分鐘。將溶劑除去，并將殘余物在乙酸乙酯和2N NaOH之間分配。用乙酸乙酯提取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。用柱色譜(SiO2)純化粗品反應(yīng)混合物，用二氯甲烷(90毫升)∶甲醇(18毫升)∶乙酸(3m1)∶水(2m1)的混合物洗脫，得到標(biāo)題化合物14毫克(9％)；LCMS(PS-A)Rt1.79min；m/z[M+H]+264。
實(shí)施例23-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈2A.2-(3-溴-苯基)-3-苯基-丙腈 將40％KOH(2.83克，在5.0毫升水中)的乙醇(13毫升)溶液加入到苯甲醛(2.85毫升，28.05毫摩爾)和3-溴苯基乙腈(5克，25.50毫摩爾)的乙醇(9毫升)溶液中。然后在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)，并通過抽吸過濾收集沉淀，用冷乙醇(6.68克，92％)洗滌。然后將粗產(chǎn)品(3.45克，12.14毫摩爾)溶于乙醇(35毫升)中，并加熱到65℃。以幾部分加入硼氫化鈉(459毫克，12.14毫摩爾)，并將反應(yīng)混合物進(jìn)一步維持在該溫度下2小時(shí)。當(dāng)冷卻時(shí)，加入水(10毫升)，減壓除去溶劑。將殘余物在水(100毫升)和乙酸乙酯(100毫升)之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到所需要的產(chǎn)物(1.80克，52％)，其不用純化就可以使用。
2B.3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈
按照實(shí)施例1中列出的步驟，使2-(3-溴代苯基)-3-苯基-丙腈與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。(LC/MS(PS-A)Rt2.98[M+H]+274)。
實(shí)施例32-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-苯基-乙胺 按照實(shí)施例1的步驟，但使用3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(硼分子D03-BM152)代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。(LC/MS(PS-A)Rt1.79[M+H]+292。
實(shí)施例42-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺 按照實(shí)施例1的方法，但使用2，2-雙(4-氯-苯基)-乙胺代替2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽*，得到標(biāo)題化合物。(LC/MS(PS-A)Rt1.99[M+H]+298)。
*這種原料可以通過J.Amer.Chem.Soc.，1983，105，3183-3188中描述的方法制備。
實(shí)施例5
2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺5A.2-(3-溴代-苯基)-1-苯基-乙胺 在室溫下，在氮?dú)夥諊?，將芐腈(500毫克，4.849毫摩爾)逐滴加入到3-溴芐基溴化鎂(0.275M溶液，在乙醚中，21.1毫升，5.818毫摩爾)溶液中。然后將反應(yīng)混合物加熱到回流，保持2小時(shí)，然后冷卻。然后小心地加入氫化鋁鋰(1.0M在THF，4.85毫升，4.849毫摩爾)，并進(jìn)一步回流加熱該反應(yīng)混合物16小時(shí)。當(dāng)冷卻時(shí)，通過小心并逐滴加入水(5毫升)將反應(yīng)猝滅，而后在水(20毫升)和乙酸乙酯(100毫升)之間分配。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過離子交換色譜法純化，得到所需要的化合物(420毫克，31％)。
5B.2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺 按照實(shí)施例1列出的方法，使5B的產(chǎn)物與3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。(LC/MS(PS-B)Rt2.54[M+H]+292)。
實(shí)施例63-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺
向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(70毫克，0.256毫摩爾，1.0當(dāng)量)的乙醇(25毫升)溶液中加入濃氨水(0.5毫升)和蘭尼鎳(大約0.5毫升的水懸浮液)，并將反應(yīng)混合物置于氫氣氛圍中17小時(shí)。通過硅藻土過濾該混合物，減壓濃縮母液，得到標(biāo)題化合物，將其通過制備液相色譜純化。(LC/MS(PS-A)Rt1.89[M+H]+278。
實(shí)施例73-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺7A.2-(4-溴代-苯基)-3-苯基-丙腈 按照實(shí)施例2A中描述的方法，但用4-溴苯基乙腈替代3-溴苯基乙腈，得到標(biāo)題化合物，將其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
7B.3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈 按照實(shí)施例1描述的方法，但用2-(4-溴-苯基)-3-苯基-丙腈替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺，得到標(biāo)題化合物。
7C.3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺
使用實(shí)施例6中描述的條件，將實(shí)施例7B的腈產(chǎn)物還原，得到標(biāo)題化合物。(LC/MS(PS-B)Rt3.03[M+H]+278。
實(shí)施例8{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺8A.3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯(J.Med.Chem，1983，26，935-947) 將哌啶(27微升)加入到甲苯中的4-溴苯甲醛(3克，16.21毫摩爾)和氰乙酸乙酯(1.9毫升，17.84毫摩爾)中，并將反應(yīng)混合物用Dean-Stark分離器回流1小時(shí)。減壓除去溶劑，用溫?zé)岬囊宜嵋阴パ心堄辔?，過濾，產(chǎn)生所需要的產(chǎn)物黃色固體(4.03克，89％產(chǎn)率)。LC/MS(PS-A2)Rt3.44。
8B.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-氰基-丙酸乙酯 在0℃，將3-(4-溴-苯基)-2-氰基-丙烯酸乙酯(15克，5.36毫摩爾)的干燥甲苯(12毫升)溶液逐滴加入到4-氯代苯基溴化鎂(0.5M溶液，在四氫呋喃中，6.96毫升，6.96毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物加熱至85℃，保持3小時(shí)，倒在冰上，用1N HCl酸化，并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，用快速硅膠色譜純化，用石油醚至乙酸乙酯/石油醚(5∶95)洗脫，得到所需要的產(chǎn)物(1.91克，91％產(chǎn)率)。LC/MS(PS-A2)Rt3.78[M+H]-391.93。
8C.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸 將3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-2-氰基-丙酸乙酯(1.91，4.87毫摩爾)、乙酸(10毫升)、濃硫酸(5毫升)和水(5毫升)的混合物回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾倒在冰水中，并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，用快速硅膠色譜純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶1)洗脫，得到所需要的產(chǎn)物(0.82克，50％產(chǎn)率)。
LC/MS(PS-A2)Rt3.39[M+H]-338.86。
8D.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺 將3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸(0.25克，0.74毫摩爾)和1-羥基苯并三唑(0.12克，0.88毫摩爾)的二氯甲烷(3毫升)混合物攪拌15分鐘，而后加入甲胺(40％水溶液，0.11微升，1.47毫摩爾)和1-(3-二甲基氨基丙基)-乙基碳酰二亞胺鹽酸鹽(0.17克，0.88毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，減壓除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和1N HCl之間分配。分離有機(jī)層，用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，產(chǎn)生標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
LC/MS(PS-A2)Rt3.20[M+H]+353.95。
8E.[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺 在氮?dú)夥諊?，將粗?-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺冷卻至0℃，加入氫化鋁鋰(0.075克，1.97毫摩爾)和乙醚(3毫升)。伴隨著冷卻，將氯化鋁(0.23克，1.69毫摩爾)溶于乙醚(2毫升)中并加入。將反應(yīng)混合物攪拌16小時(shí)，加入水進(jìn)行淬滅，堿化(2N NaOH)并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，用Phenomenex-Strata-SCX柱色譜純化粗產(chǎn)品，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脫，得到所需要的產(chǎn)物(0.254克，步驟1D和1E的合并產(chǎn)率62％)。
LC/MS(PS-B3)Rt3.20[M+H]+339.85。
8F.{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例1列出的方法，使[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.63[M+H]+326.00。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.37-2.47(2H，m)，2.66(3H，s)，2.91(2H，t)，4.05(1H，t)，7.25-7.34(6H，m)，7.54(2H，d)，7.92(2H，s)，8.51(1H，br s-由于甲酸)。
實(shí)施例9{3-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
9A.3-(4-溴-苯基)-3-(3，4-二氟-苯基)-N-甲基-丙酰胺 按照實(shí)施例8A至實(shí)施例8C的方法，但用3，4-二氟苯基溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt3.12[M+H]+355.84。
9B.3-(3，4-二氟-苯基)-N-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺 按照實(shí)施例1列出的方法，使3-(4-溴-苯基)-3-(3，4-二氟-苯基)-N-甲基-丙酰胺與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.55[M+H]+341,93。
9C.{3-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺 在氮?dú)夥諊?，?℃，將氫化鋁鋰加入到3-(3，4-二氟-苯基)-N-甲基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺的乙醚懸浮液中，而后加入氯化鋁的乙醚溶液。加入甲苯，并在70℃加熱該反應(yīng)混合物18小時(shí)。一旦冷卻，加入水將反應(yīng)淬滅，堿化(2N NaOH)并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到所需要的化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.15[M+H]+328.06。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.19-2.29(2H，m)，2.35(3H，s)，2.51(2H，t)，4.00(1H，t)，7.06-7.24(3H，m)，7.27(2H，d)，7.52(2H，d)，7.92(2H，s)。
實(shí)施例10{3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例8描述的方法，但用3-氯代苯基溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.67[M+H]+326.00。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.43-2.50(2H，m)，2.68(3H，s)，2.94(2H，m)，4.13(1H，t)，7.24(1H，m)，7.27-7.36(3H，m)，7.41(2H，d)，7.66(2H，d)，8.50(2H，s)。
實(shí)施例113-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺
按照實(shí)施例9A和9B描述的方法，但用4-氯代苯基溴化鎂替代3，4-二氟苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.54[M+H]+326。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.95(2H，d)，4.53(1H，t)，7.27(6H，m)，7.50(2H，d)，7.91(2H，s)。
實(shí)施例123-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺12A.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰胺 將3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸*(0.25克，0.74毫摩爾)和1，1’-羰二咪唑(0.24克，1.47毫摩爾)的二氯甲烷溶液攪拌45分鐘，而后加入氨(2M溶液，在甲醇中，3.68毫升，7.36毫摩爾)。將該反應(yīng)混合物攪拌2小時(shí)，減壓除去溶劑，并將殘余物用快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.091克，36％產(chǎn)率)。
LC/MS(PS-A2)Rt3.08[M+H]+339.93。
*這種原料可以通過實(shí)施例8A至8C描述的方法制備。
12B.3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙胺 按照實(shí)施例8E描述的方法，但用3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酰胺替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-B2)Rt3.88[M+H]+359.87。
12C.3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺
按照實(shí)施例1列出的方法，使3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙胺與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.54[M+H]+312.04。
1H NMR(Me-d3-OD)δ2.39(2H.m)，2.84(2H，t)，4.06(1H，t)，7.27-7.33(6H，m)，7.54(2H，d)，7.91(2H，s)。
實(shí)施例133-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺 按照實(shí)施例12描述的方法，但用3，4-二氯苯基溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.17[M+H]+345.95。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.39(2H，m)，2.84(2H，t)，4.07(1H，t)，7.24-7.31(4H，m)，7.45-7.49(2H，m)，7.56(2H，d)，7.93(2H，s)。
實(shí)施例144-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶14A.4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶
在0℃，將4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-醇(4.02克，15.7毫摩爾)的氯苯(30毫升)懸浮液逐滴加入到氯化鋁(7.32克，54.9毫摩爾)的氯苯(10毫升)懸浮液中。將反應(yīng)混合物在0℃下攪拌2小時(shí)，通過加入冰猝滅，然后加入甲基叔丁基醚。攪拌1小時(shí)后，通過過濾收集沉淀，用水、甲基叔丁基醚和水洗滌，得到標(biāo)題化合物(5.59克，產(chǎn)率92％)。
LC/MS(PS-B3)Rt3.57[M+H]+350.352。
14B.4-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A3)Rt7.22[M+H]+338.08。
1H NMR(Me-d3-OD)δ2.64-2.74(4H，m)，3.22-3.25(4H，m)，7.33-7.45(6H，m)，7.65(2H，d)，8.37(2H，s)。
實(shí)施例154-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例14描述的方法，但用苯甲醚替代氯苯，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.42[M+H]+334.00。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.69(4H，m)，3.23(4H，m)，3.76(3H，s)，6.90(2H，d)，7.28(2H，d)，7.40(2H，d)，7.65(2H，d)，853(2H，s)。
實(shí)施例164-(4-氯-苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶16A.4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯 向4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶*(0.28克，0.80毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)攪拌懸浮液中加入三乙胺(0.45毫升，3.2毫摩爾)和氯甲酸乙酯(0.085毫升，0.88毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌3小時(shí)，用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl、飽和碳酸氫鈉和鹽水洗滌。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.29克，94％產(chǎn)率)。
LCMS(PS-A2)，Rt4.02[M+H]+422.424。
*這種原料可以通過實(shí)施例14A描述的方法制備。
16B.4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-1-甲基-哌啶 在氮?dú)夥諊拢瑢?-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸乙酯(0.28克，0.66毫摩爾)和氫化鋁鋰(0.051克)懸浮在四氫呋喃(5毫升)中，并攪拌2小時(shí)。加入水將反應(yīng)混合物淬滅，減壓除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和2N NaOH之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到所需要的產(chǎn)物(0.241克，99％產(chǎn)率)。
LC/MS(PS-B3)Rt3.78[M+H]+363.95，365.73。
16C.4-(4-氯-苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-1-哌啶與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.90[M+H]+352，1H NMR(Me-d3-OD)δ2.41-2.53(2H，m)，2.82(3H，d)，2.97-3.12(4H，m)，3.56-3.59(2H，m)，7.28(2H，s)，7.34(1H，m)，7.42(1H，d)，7.49(1H，d)，7.54(1H，d)，7.61(1H，d)，7.75(1H，d)，8.52(2H，d)。
實(shí)施例174-苯基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例1描述的方法，但用4-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt1.88[M+H]+304。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.65-2.71(4H，m)，3.21(4H，t)，7.18-7.22(1H，m)，7.32-7.38(6H，m)，7.55(2H，d)，7.93(2H，s)。
實(shí)施例184-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-苯基-哌啶
按照實(shí)施例1描述的方法，但用4-(4-氯-苯基)-4-苯基-哌啶和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.95[M+H]+315。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.22(6H，s)，2.66-2.76(4H，m)，3.16-3.28(4H，m)，7.19-7.44(9H，m)。
實(shí)施例19二甲基-{3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-丙基}-胺 按照實(shí)施例1描述的方法，但用溴苯那敏馬來酸鹽替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B2)Rt2.29[M+H]+307。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.44-2.54(1H，m)，2.59-2.70(1H，m)，2.77(6H，s)，2.93-3.01(2H，m)，4.20(1H，t)，7.25-7.28(1H，m)，7.32-7.36(3H，m)，7.54(2H，d)，7.75(1H，dt)，7.94(2H，br s)。
實(shí)施例20{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺20A.2，2-雙(4-氯-苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺
按照實(shí)施例8D列出的方法，使雙-(4-氯-苯基)-乙酸與二甲胺反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt3.40[M+H]+309.95。
20B.[2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙基]-二甲基-胺 按照實(shí)施例8E描述的方法，但用2，2-雙-(4-氯-苯基)-N，N-二甲基-乙酰胺替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B2)Rt3.75[M+H]+295.99。
20C.{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺 按照實(shí)施例1列出的方法，使[2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙基]-二甲基-胺與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B2)Rt3.07[M+H]+325.99。
1H NMR(Me-d3-OD)δ2.5(6H，s)，2.98(2H，dd)，4.34(1H，t)，7.31-7.36(6H，m)，7.50(2H，d)，7.92(2H，s)。
實(shí)施例21{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
按照實(shí)施例20描述的方法，但用甲胺替代二甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B2)Rt2.83[M+H]+312.07。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.42(3H，s)，3.20-3.23(2H，dd)，4.18(1H，t)，7.27-7.33(6H，m)，7.54(2H，d)，7.92(2H，br s)。
實(shí)施例22{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(R) 使用與實(shí)施例21相同的方法制備，但使用方法AG-CP2、通過手性制備HPLC進(jìn)行對(duì)映體分離。LCMS(AG-CA)Rt5.58min，97.4％ee。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.75(3H，s)，3.78(2H，d)，4.43(1H，t)，7.39(4H，s)，7.44(2H，d)，7.69(2H，d)，8.43(2H，s)。
實(shí)施例23{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(S) 使用與實(shí)施例21相同的方法制備，但使用方法AG-CP2、通過手性制備HPLC進(jìn)行對(duì)映體分離。LCMS(AG-CA)Rt4.51min，98.0％ee.NMR(Me-d3-OD)δ2.75(3H，s)，3.79(2H，d)，4.51(1H，t)，7.37-7.43(4H，m)，7.49(2H，d)，7.73(2H，d)，8.66(2H，s)。
實(shí)施例244-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-嗎啉 按照實(shí)施例20描述的方法，但用嗎啉替代二甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt3.07[M+H]+368.05。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.50(4H，m)，2.97(2H，m)，3.60(4H，t)，4.26(1H，t)，7.27(6H，m)。7.49(2H，d)，7.89(2H，s)。
實(shí)施例254-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑 按照實(shí)施例20描述的方法，但用吡咯烷替代二甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.06[M+H]+354.01。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.85(4H，m)，2.87(4H，m)，3.47(2H，d)，4.31(1H，t)，7.30-7.37(6H，m)，7.54(2H，d)，7.92(2H，s)。
實(shí)施例26{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺
按照實(shí)施例20描述的方法，但用異丙胺替代二甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.10[M+H]+340。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.31(6H，d)，3.38-3.45(1H，m)，3.65-3.74(2H，m)，4.39(1H，br t)，7.37(6H，m)，7.59(2H，d)，7.94(2H，s)。
實(shí)施例27二甲基-{2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺 按照實(shí)施例20描述的方法，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B2)Rt2.82[M+H]+292.11。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.25(6H，s)，2.95-3.04(2H，m)，4.20(1H，t)，7.16(1H，t)，7.26-7.33(6H，m)，7.49(2H，d)，7.89(2H，s)。
實(shí)施例28{2，2-雙-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺 按照實(shí)施例20描述的方法，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B2)Rt2.45[M+H]+358.11。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.69(6H，s)，3.59(2H，d)，4.43(1H，t)，7.39(4H，d)，7.57(4H，d)，7.93(4H，s)。
實(shí)施例29{2，2-雙-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例21描述的方法，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B2)Rt2.18[M+H]+344.11。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.65(3H，s)，3.60(2H，d)，4.34(1H，t)，7.36(4H，d)，7.59(4H，d)，7.94(4H，s)。
實(shí)施例302-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(R) 使用與實(shí)施例4相同的方法制備，但使用方法AG-CP1、通過手性制備HPLC分離對(duì)映體。LCMS(FL-C)Rt10.97min，95.7％ee.1HNMR(Me-d3-OD)δ3.65(2H，m)，4.30(1H，t)，7.35-7.40(6H，m)，7.64(2H，d)，8.16(2H，s)。
實(shí)施例312-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(S)
使用與實(shí)施例4相同的方法制備，但使用方法AG-CP1、通過手性制備HPLC分離對(duì)映體。LCMS(FL-C)Rt9.63min，100％ee。1HNMR(Me-d3-OD)δ3.66(2H，m)，4.30(1H，t)，7.35-7.40(6H，m)，7.64(2H，d)，8.15(2H，s)。
實(shí)施例322-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺 按照實(shí)施例12A而后12C描述的方法，但用雙-(4-氯-苯基)-乙酸替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.53[M+H]+312。1HNMR(Me-d3-OD)δ4.99(1H，s)，7.30-7.33(6H，m)，7.55(2H，d)，7.86-8.02(2H，br s)。
實(shí)施例331-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基]-哌嗪33A.雙-(4-氯-苯基)-乙醛 將Dess-Martin高碘烷(3.17克，7.49毫摩爾)加入到2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙醇的二氯甲烷(40毫升)溶液中。將該反應(yīng)混合物在室溫下、在氮?dú)夥諊袛嚢?7小時(shí)，加入2N NaOH(15毫升)，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不用純化就可以用于下一步。LC/MS(PS-B3)Rt3.62[M+H]+262.91。
33B.4-[2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯 在氮?dú)夥諊?，向雙-(4-氯-苯基)-乙醛(3.74毫摩爾)的甲醇溶液中加入N-BOC-哌嗪(1.05克，5.61毫摩爾)，攪拌該反應(yīng)混合物1小時(shí)，而后加入氰基硼氫化鈉(0.28克，4.49毫摩爾)。將反應(yīng)混合物攪拌18小時(shí)，加入水(3毫升)，并減壓除去溶劑。將殘余物在二氯甲烷和水之間分配，分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。用快速硅膠色譜純化，用乙酸乙酯/石油醚(3∶7)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.18克，步驟30A和30B的合并產(chǎn)率11％)。LC/MS(PS-A2)Rt2.66[M-BOC+H]+335.02。
33C.1-[2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪 將4-[2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪-1-羧酸叔丁基酯用HCl/乙酸乙酯(飽和，5毫升)處理1小時(shí)，減壓除去溶劑得到標(biāo)題化合物HCl鹽。
33D.1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌嗪
按照實(shí)施例1列出的方法，使1-[2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙基]-哌嗪與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.63[M+H]+326.00。
1H NMR(Me-d3-OD)δ3.55-3.68(8H，m)，3.74(1H，t)，4.10-4.17(2H，m)，7.39(2H，d)，7.48(2H，d)，7.54(2H，d)，7.70(2H，d)，8.57(2H，br s)。
實(shí)施例341-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌啶 按照實(shí)施例33A、33B和33D描述的方法，但用哌啶替代N-BOC-哌嗪，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-A2)Rt2.21[M+H]+366.09。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.44(2H，m)，1.53(4H，m)，2.39-2.57(4H，m)，2.94-3.09(2H，m)，4.26(1H，t)，7.22-7.35(6H，m)，7.50(2H，d)，7.91(2H，s)。
實(shí)施例35.
4-{4-[2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑35A.2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇
按照實(shí)施例1列出的方法，使2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙醇與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.72[M+H]+299.00。
35B.(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醛 按照實(shí)施例33A描述的方法，但用2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇替代2，2-雙-(4-氯-苯基)-乙醇，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-B3)Rt2.97[M+H]-294.98。
35C.4-{4-[2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑 按照實(shí)施例33B描述的方法，但用(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醛和氮雜環(huán)丁烷替代雙-(4-氯-苯基)-乙醛和N-BOC-哌嗪，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-B3)Rt2.99[M+H]+338.09。1H NMR(Me-d3-OD)δ3.57-3.60(1H，m)，3.63-3.70(2H，m)，3.71-3.77(1H，m)，4.01(2H，m)，4.14(2H，m)，4.40(1H，t)，7.40(4H，br s)，7.49(2H，d)，7.73(2H，d)，8.69(2H，br s)。
實(shí)施例361-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺 按照實(shí)施例5描述的方法，但用4-溴芐基溴化鎂和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑替代3-溴芐基溴化鎂和3，5-二甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B2)Rt2.44[M+H]+264.04。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.99(2H，d)，4.13(1H，t)，7.10(2H，d)，7.20-7.38(5H，m)，7，45(2H，d)，7.91(2H，s)。
實(shí)施例37[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈37A.4-溴-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑 向4-溴-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑(1.4克，6.2毫摩爾，1.0當(dāng)量)的氯仿(31毫升)溶液中加入對(duì)-甲苯磺酸一水合物(118毫克，0.62毫摩爾，0.1當(dāng)量)。將溶液冷卻至0℃，并用5分鐘滴加入3，4-二氫-2H-吡喃(0.85毫升，9.3毫摩爾，1.5當(dāng)量)。使混合物升溫至室溫，保持1小時(shí)，減壓除去溶劑。將粗品混合物用柱色譜(SiO2)純化，用0-25％EtOAc-汽油線性梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物1.4克(59％)，LCMS(PS-A)Rt3.72min[M+H]+314。
37B.{4-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙腈 在實(shí)施例1中描述的條件下，使實(shí)施例37A的產(chǎn)物、4-溴-5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑與4-(氰基甲基苯基)硼酸(Combi-Blocks，San Diego，USA Cat.No.2444-001)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
37C.[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈 向在乙酸乙酯(1毫升)中的{4-[5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基}-乙腈(實(shí)施例8B)(35毫克，0.1毫摩爾，1.0當(dāng)量)中加入HCl/乙酸乙酯(1毫升)，并攪拌該混合物1小時(shí)。減壓除去溶劑，并將標(biāo)題化合物用柱色譜(SiO2)純化，用線性梯度(0-30％乙酸乙酯-汽油)洗脫，得到16毫克(60％)；LCMS(PS-A)Rt2.85min[M+H]+266。
37D.由[4-5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈制備式(I)的化合物
(i)在實(shí)施例2中描述的條件下，可以使實(shí)施例37B的產(chǎn)物與苯甲醛反應(yīng)得到2-[4-(5-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-苯基-丙腈，可以將其在實(shí)施例37C中列出的條件下通過除去1-四氫吡喃基而進(jìn)行脫保護(hù)，得到2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-苯基-丙腈。
可以按照實(shí)施例6的方法將2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-苯基-丙腈或其1-四氫吡喃基衍生物還原(而后如果必要，可以按照實(shí)施例41C的方法脫保護(hù))，得到2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-苯基-丙胺。
還可以在實(shí)施例5中描述的格氏反應(yīng)條件下，使實(shí)施例37B的產(chǎn)物與芐基溴化鎂或苯基溴化鎂反應(yīng)，分別得到(而后利用實(shí)施例37C的方法脫保護(hù))1-芐基-2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺和2-[4-(5-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺。
實(shí)施例38吡唑環(huán)系的構(gòu)建38A.4-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑的合成 向4-溴苯基丙酮(5.0克，23.5毫摩爾，1.0當(dāng)量)(Acros Organics34216)中加入N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(11.3毫升，84.6毫摩爾，3.6當(dāng)量)，并將該混合物加熱至90℃，保持6小時(shí)。除去溶劑，并補(bǔ)充加熱將得到的膠質(zhì)溶于乙醇(235毫升)中。加入水合肼(1.37毫升，28.2毫摩爾，1.2當(dāng)量)，并將該混合物加熱至回流，保持15小時(shí)。減壓除去溶劑，并將固體用二氯甲烷研磨，得到標(biāo)題化合物，2.24克(40％)；LCMS(PS-A)Rt2.87min[M+H]+238。進(jìn)一步的物質(zhì)可以從母液中分離。
38B.4-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑至式(I)化合物的轉(zhuǎn)化(i)按照實(shí)施例38A列出的方法，通過形成四氫吡喃基(THP)衍生物，可以在吡唑環(huán)的1-位保護(hù)4-(4-溴-苯基)-3-甲基-1H-吡唑。然后在醚溶劑中，用標(biāo)準(zhǔn)方法處理保護(hù)的衍生物，由溴-苯基部分制備格氏試劑(參見J.March，Advanced Organic Chemistry，第4版，1992，JohnWiley，New York，第622-625頁)?？梢允垢袷显噭┡c硝基苯乙烯(通過標(biāo)準(zhǔn)方法比如在Organic Syntheses，合集卷1,413頁中描述的方法制備硝基苯乙烯)反應(yīng)，并將得到的硝基乙基化合物還原，得到2-{4-[3-甲基-1-(四氫-吡喃-2-基)-1H吡唑-4-基]-苯基}-2-苯基-乙胺。使用實(shí)施例8C的方法除去四氫吡喃基，得到2-{4-[3-甲基-1H-吡唑-4-基]-苯基}-2-苯基-乙胺。
(ii)實(shí)施例38A的溴-化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槭?I)的化合物，其中基團(tuán)A含有氮原子，氮原子與基團(tuán)E相連接。可以在Organic Letters，2002，第4卷，第17期，第2885-2888頁所描述類型的鈀催化氨基化條件下，通過實(shí)施例38A的化合物與[3-(4-氯-苯基氨基)-丙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)含氮實(shí)體的引入，而后通過標(biāo)準(zhǔn)方法除去叔丁氧羰基保護(hù)基。
實(shí)施例39[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈 按照實(shí)施例1列出的方法，但使用3-溴苯基-乙腈代替2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A)2.35min[M+H]+184。
3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙腈可以用作制備式(I)化合物的中間體，例如利用如實(shí)施例2所述的羥醛縮合反應(yīng)或如實(shí)施例5所述的格氏反應(yīng)。
實(shí)施例40
2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺 按照實(shí)施例12A而后12C描述的方法，但用雙-(4-氯-苯基)-乙酸替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸、用甲胺替代氨水，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.64[M+H]+326。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.79(3H，s)，4.94，(1H，br s)，7.26-7.35(6H，m)，7.55-7.57(2H，m)，7.96(2H，br s)實(shí)施例41N-甲基-2，2-雙-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺 按照實(shí)施例40描述的方法，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.19[M+H]+358。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.80(3H，s)，4.95，(1H，br s)，7.32(4H，d)，7.56(4H，d)，7.98(4H，br s)實(shí)施例42{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺42A.1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙醇
在氮?dú)夥諊?，在室溫下，?-(4-溴苯基)-環(huán)氧乙烷(0.5克，2.51毫摩爾)的甲胺(6.6毫升，33％，按體積，在乙醇中，25.12毫摩爾)溶液進(jìn)行攪拌。18小時(shí)后，真空除去溶劑，并用快速硅膠純化殘余物，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(120∶15∶3∶2)洗脫，得到所需要的化合物的乙酸鹽。用Phenomenex-Strata-SCX柱進(jìn)一步純化，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脫，得到所需要的產(chǎn)物。LC/MS(PS-B3)Rt2.52[M+H]+230。
42B.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺 將氯化鋁(278毫克，2.087毫摩爾)分批加入到1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙醇(160毫克，0.696毫摩爾)的氯苯(3毫升)攪拌溶液中，并在室溫下攪拌該反應(yīng)混合物17小時(shí)。逐滴加入水(2毫升)，然后將反應(yīng)混合物在二氯甲烷(100毫升)和飽和NaHCO3(30毫升)之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并減壓濃縮。然后通過Phenomenex-Strata-SCX柱色譜純化粗產(chǎn)品，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脫，得到所需要的產(chǎn)物。LC/MS(PS-B3)Rt3.58[M+H]+324。
42C.{2-4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
將[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺(6.1克，13.716毫摩爾)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.3克，27.431毫摩爾)和K3PO4(10.19克，48.00毫摩爾)在乙醇(7.5毫升)、甲醇(11.5毫升)、甲苯(7.5毫升)和水(11.5毫升)中的溶液用氮?dú)獯祾?分鐘。然后加入雙-(三叔丁基膦)鈀(0)(175毫克，2.5mol％)，并將該反應(yīng)混合物進(jìn)一步用氮?dú)獯祾?分鐘。然后在氮?dú)庀聦⒃摶旌衔锛訜岬?0℃，保持17小時(shí)。將溶劑除去，并將殘余物在乙酸乙酯和2N NaOH之間分配。用乙酸乙酯提取水層，并用鹽水洗滌合并的有機(jī)層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。用柱色譜(SiO2)純化粗品反應(yīng)混合物，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(90∶18∶3∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物(3.6克)；LCMS(PS-A2)Rt2.08min[M+H]+312。
實(shí)施例43{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-乙基-胺 按照實(shí)施例42A至42C描述的方法，但用乙胺替代甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.11[M+H]+326。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.15(3H，t)，2.83(2H，q)，3.35-3.43(2H，m)，4.25(1H，t)，7.30-7.48(6H，m)，7.57(2H，d)，7.95(2H，s)。
實(shí)施例444-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑 按照實(shí)施例42A至42C描述的方法，但用咪唑替代甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.73[M+H]+349。1H NMR(d6-DMSO)δ4.60(1H，t)，4.95(2H，d)，7.32(2H，d)，7.42(4H，s)，7.53-7.60(3H，m)，7.70(1H，s)，8.05(2H，s)，9.0(1H，s)。
實(shí)施例45甲基-{2-(4-苯氧基苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺45A.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-甲基-胺 按照實(shí)施例42B描述的方法，但用二苯醚替代氯苯，并采用硝基苯作為溶劑，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.54[M+H]+382。
44B甲基-{2-(4-苯氧基苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺
按照實(shí)施例42C描述的方法，但用[2-(4-溴-苯基)-2-(4-苯氧基苯基)-乙基]-甲基-胺替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-B3)Rt3.04[M+H]+370。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.75(3H，s)，3.75(2H，d)，4.38(1H，t)，6.98(4H，dd)，7.12(1H，t)，7.33-7.40(6H，m)，7.61(2H，d)，7.95(2H，s)。
實(shí)施例46{2-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺46A.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺 按照實(shí)施例42B描述的方法，但用苯甲醚替代氯苯，得到標(biāo)題化合物，其為區(qū)位異構(gòu)體與相應(yīng)的鄰甲氧基類似物(大約4∶1)的混合物。
LC/MS(PS-B3)Rt3.24[M+H]+320。
46B.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺
將BOC2O(941毫克，4.309毫摩爾)加入到[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺(和其區(qū)位異構(gòu)體)(1.38克，4.309毫摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液中。在室溫下攪拌16小時(shí)后，減壓除去溶劑，并通過快速色譜法純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脫，得到中間體BOC保護(hù)的化合物，其為所需要的單一異構(gòu)體(540毫克)。然后將產(chǎn)物在HCl/乙醚(30毫升)的飽和溶液中攪拌3天。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物HCl鹽。LC/MS(PS-B3)Rt3.21[M+H]+320。
46C.2-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例42C描述的方法，但用[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-B3)Rt2.52[M+H]+308。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.75(3H，s)，3.75(2H，dd)，3.80(3H，s)，4.38(1H，t)，6.95(2H，d)，7.32(2H，d)，7.45(2H，d)，7.70(2H，d)，8.52(2H，s)。
實(shí)施例47甲基-{2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺47A.4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-苯酚
在氮?dú)夥諊?，?℃，將三溴化硼(7.8毫升，1.0M，在二氯甲烷中)慢慢地加入到[2-(4-溴-苯基)-2-(4-甲氧基-苯基)-乙基]-甲基-胺(500毫克，1.56毫摩爾)的二氯甲烷(8毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，而后進(jìn)一步攪拌1小時(shí)。將混合物傾倒在冰上，而后用二氯甲烷和飽和NaHCO3溶液稀釋。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到所需要的產(chǎn)物。LC/MS(PS-B3)Rt2.76[M+H]+306。
47B.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯 將BOC2O(269毫克，1.23毫摩爾)加入到4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-苯酚(360毫克，1.18毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌16小時(shí)后，減壓除去溶劑，并通過柱色譜(SiO2)純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(FL-A)Rt3.85[M+H]+406。
47C {2-(4-溴-苯基)-2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 將[2-(4-溴-苯基)-2-(4-羥基-苯基)-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(125毫克，0.31毫摩爾)、2-氯吡嗪(35.2毫克，0.31毫摩爾)和K2CO3(213毫克，1.54毫摩爾)的二甲基甲酰胺(8毫升)溶液加熱至100℃，保持17小時(shí)。一旦冷卻，減壓除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。然后將粗產(chǎn)品用飽和HCl/乙醚(15毫升)處理，并在室溫下攪拌72小時(shí)。然后減壓除去溶劑，用Phenomenex-Strata-SCX柱色譜純化粗產(chǎn)品，用甲醇而后2N氨/甲醇洗脫，得到所需要的產(chǎn)物(82毫克)。LC/MS(PS-B3)Rt3.17[M+H]+384。
47D甲基-{2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺 按照實(shí)施例42C描述的方法，但用{2-(4-溴-苯基)-2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-乙基}-甲基-胺替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.48[M+H]+372。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.80(3H，s)，3.75-3.90(2H，m)，4.50(1H，t)，7.23(2H，d)，7.50(4H，t)，7.75(2H，d)，8.12(1H，d)，8.33(1H，d)，8.42(2H，s)，8.48(1H，s)。
實(shí)施例48甲基-{2-苯氧基2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺48A.[2-(4-溴-苯基)-2-羥基-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯 將BOC2O(1.90克，8.69毫摩爾)加入到1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙醇(2.00克，8.69毫摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液中。在室溫下攪拌16小時(shí)后，減壓除去溶劑，并通過柱色譜(SiO2)純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到所需要的化合物(2.1克)。LC/MS(PS-B3)Rt3.16[M+H]+330。
48B[2-(4-溴-苯基)-2-苯氧基乙基]-甲基-胺 將氮雜二羧酸二乙基酯(358微升，2.27毫摩爾)逐滴加入到[2-(4-溴-苯基)-2-羥基-乙基]-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(500毫克，1.51毫摩爾)、三苯基膦(596毫克，2.27毫摩爾)和苯酚(285毫克，3.03毫摩爾)的四氫呋喃(10毫升)溶液中，并在室溫下、在氮?dú)夥諊聰嚢璺磻?yīng)混合物17小時(shí)。然后減壓除去溶劑，并將殘余物在乙酸乙酯和飽和NaHCO3溶液之間分配。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。然后用柱色譜(SiO2)純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脫，得到中間體BOC保護(hù)的化合物，然后將其在HCl/乙醚(20毫升)的飽和溶液中攪拌24小時(shí)。減壓除去溶劑，得到標(biāo)題化合物HCl鹽。通過Phenomenex-Strata-SCX柱色譜進(jìn)一步純化，用甲醇而后2N氨/甲醇洗脫，得到所需要的游離堿產(chǎn)物(94毫克)。LC/MS(PS-B3)Rt4.04[M+H]+406。
48C甲基-{2-苯氧基2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺 按照實(shí)施例42C描述的方法，但用[2-(4-溴-苯基)-2-苯氧基乙基]-甲基-胺替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.73[M-PhO+H]+200。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.50(3H，s)，2.90(1H，dd)，3.15(1H，dd)，5.40(1H，dd)，6.85(1H，t)，6.90(2H，d)，7.18(2H，t)，7.40(2H，d)，7.55(2H，d)，7.93(2H，s)。
實(shí)施例492-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙胺49A.(4-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-甲醇 在0℃，在氮?dú)夥諊?，?-氯苯基溴化鎂(12.97毫升，1M溶液，在乙醚中)慢慢地加入到4-溴苯甲醛(2.0克，10.81毫摩爾)的四氫呋喃(25毫升)溶液中。將反應(yīng)混合物升溫至室溫，并攪拌17小時(shí)。然后加入水(3毫升)，減壓除去溶劑。然后將殘余物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之間分配。用鹽水洗滌有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。然后通過柱色譜(SiO2)純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶9)洗脫，得到標(biāo)題化合物(2.30克)。LC/MS(PS-B3)Rt3.49[M-H]+297。
49B.2-{2-[(4-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-甲氧基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮 在Dean-Stark條件下，將(4-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-甲醇(2.3克，7.73毫摩爾)、N-(2-羥乙基)鄰苯二甲酰亞胺(1.4克，7.36毫摩爾)和對(duì)甲苯磺酸一水合物(560毫克，2.94毫摩爾)在甲苯(50毫升)中的混合物加熱至回流，保持17小時(shí)。一旦冷卻，將溶劑除去，并將殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。然后將有機(jī)層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過柱色譜(SiO2)純化粗產(chǎn)品，用乙酸乙酯/石油醚(1∶4)洗脫，得到標(biāo)題化合物(1.95克)。LC/MS(PS-B3)Rt4.07沒有顯著的質(zhì)量離子。
49C.N-(2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙基)-酞氨酸 按照實(shí)施例42C描述的方法，但用2-{2-[(4-溴-苯基)-(4-氯-苯基)-甲氧基]-乙基}-異吲哚-1，3-二酮替代[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氯-苯基)-乙基]-甲基-胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(FS-A)Rt2.85[M-H]+474。
49D.2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙胺 將肼一水合物(159微升，3.28毫摩爾)加入到N-(2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙基)-酞氨酸(260毫克，0.55毫摩爾)的甲醇(6毫升)溶液中，并在80℃攪拌該反應(yīng)混合物16小時(shí)。一旦冷卻，減壓除去溶劑，用柱色譜(SiO2)純化粗產(chǎn)品，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(90∶18∶3∶2)洗脫。通過Phenomenex-Strata-SCX柱色譜進(jìn)一步純化，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脫，得到所需要的游離堿產(chǎn)物(120毫克)。
LC/MS(FL-A)Rt2.07[M-NH2CH2CH2O+H]+267。1H NMR(Me-d，-OD)δ2.85(2H，t)，3.55(2H，t)，5.45(1H，s)，7.35-7.40(6H，m)，7.58(2H，d)，7.95(2H，s)。
實(shí)施例504-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑 按照實(shí)施例8描述的方法，但用吡咯烷替代甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.25[M+H]+366。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.83-1.95(2H，m)，1.95-2.09(2H，m)，2.4-2.5(2H，m)，2.88-2.97(2H，m)，3.02(2H，dd)，3.52-3.61(2H，m)，4.02(1H，t)，7.25(4H，q)，7.32(2H，d)，7.55(2H，d)，8.41(2H，s)。
實(shí)施例514-{4-[3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-丙基]-苯基}-1H-吡唑 按照實(shí)施例8描述的方法，但用吡咯烷替代甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.18[M+H]+352。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.12-2.25(2H，m)，3.00(2H，t)，3.85-3.98(SH，m)，4.05-4.17(2H，m)，7.18(2H，d)，7.19(4H，s)，7.45(2H，d)，7.83(2H，s)。
實(shí)施例52甲基-{3-萘-2-基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-胺
按照實(shí)施例8描述的方法，但用2-萘基溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.26[M+H]+342。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.57-2.70(2H，m)，2.70(3H，s)，2.90-3.10(2H，m)，4.32(1H，t)，7.40-7.52(5H，m)，7.70(2H，m)，7.80-7.90(4H，m)，8.70(2H，s)。
實(shí)施例53二甲基-(4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯基)-胺 按照實(shí)施例8描述的方法，但用4-(N，N-二甲基)苯胺溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt1.55[M+H]+335。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.46-2.60(2H，m)，2.69(3H，s)，2.95(2H，t)，3.27(6H，s)，4.25(1H，t)，7.45(2H，d)，7.60-7.72(6H，m)，8.50(2H，s)。
實(shí)施例54{3-(4-氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例8描述的方法，但用4-氟苯基溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.05[M+H]+310。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.40-2.55(2H，d)，2.70(3H，s)，2.90-3.0(2H，m)，4.12(1H，t)，7.05(2H，t)，7.32-7.40(4H，m)，7.63(2H，d)，8.33(2H，s)。
實(shí)施例55.
4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡唑-3-腈 按照實(shí)施例1的方法，但使用4-(4-氯-苯基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-苯基]-哌啶代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑，且4-溴-1H-吡唑-3-腈代替2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.22[M+H]+363。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.52-2.70(4H，m)，3.10-3.20(4H，m)，7.25(4H，s)，7.37(2H，d)，7.58(2H，d)，8.02(1H，s)。
實(shí)施例563-(4-苯氧基苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺 按照實(shí)施例8描述的方法，但用4-苯氧基苯基溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂、氨替代甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.28[M+H]+370.34。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.38-2.46(2H，m)，2.85-2.92(2H，t)，4.03-4.10(1H，t)，6.94-7.0(4H，d)，7.08-7.14(1H，t)，7.30-7.39(6H，m)，7.55-7.58(2H，d)，7.90-7.97(2H，br s)，8.54-8.60(1H，br s)。
實(shí)施例571-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪 按照實(shí)施例1描述的方法，但用1-(4，4′-二氯-二苯甲基)-哌嗪替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.82[M-H]+351.27。1H NMR(Me-d3-OD)δ3.0-3.25(4H，m)，3.45-3.65(4H，m)，5.05-5.25(1H，br s)，7.40-7.50(2H，d)，7.65-7.83(6H，m)，8.45(2H，s)。
實(shí)施例581-甲基-4-{苯基-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷 按照實(shí)施例1描述的方法，但用1-[對(duì)-氯二苯甲基]-4-甲基-1，4-二氮雜環(huán)庚烷二鹽酸鹽替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.85[M+H]+347.18。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.25-2.60(2H，brm)，3.00(3H，s)，3.40-4.18(8H，br m)，5.78(1H，s)，7.40-7.48(1H，m)，7.49-7.55(2H，t)，7.75-7.80(2H，d)，7.82-7.98(4H，m)，8.32(2H，s)。
實(shí)施例59{3-(3-氯-苯氧基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺
59A.1-(4-溴-苯基)-3-氯-丙-1-醇(J.Med.Chem，2004，47，3924-3926) 向1-(4-溴-苯基)-3-氯-丙-1-酮(1克，4.04毫摩爾)的四氫呋喃(9毫升)和水(0.58毫升)溶液中加入硼氫化鈉(0.16克，4.28毫摩爾)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，小心加入水進(jìn)行淬滅，并用乙酸乙酯提取。分離有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
LC/MS(PS-A2)Rt3.07[M+H]+沒有離子化。
59B.[3-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-苯氧基)-丙基]-氯化物 按照實(shí)施例48B列出的方法，使3-氯酚與1-(4-溴-苯基)-3-氯-丙-1-醇反應(yīng)，得到該標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
59C.[3-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-苯氧基)-丙基]-甲基-胺 使用50W功率，將3-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-苯氧基)-丙基]-氯化物/33％甲胺的乙醇(4毫升)溶液在CEM微波中、在100℃加熱30分鐘。除去溶劑，并用Phenomenex-Strata-SCX離子交換柱純化粗產(chǎn)品，用甲醇而后2N氨水/甲醇洗脫。使用SP4 biotage，用柱色譜(SiO2)純化產(chǎn)物，用二氯甲烷至二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(90∶18∶3∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt3.42[M+H]+356.19。
59D.{3-(3-氯-苯氧基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例1列出的方法，使[3-(4-溴-苯基)-3-(3-氯-苯氧基)-丙基]-甲基-胺與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.80[M+H]+342.26。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.19-2.30(1H，m)，2.30-2.45(1H，m)，2.72(3H，s)，3.10-3.28(2H，m)，5.40-547(1H，m)，6.80-6.88(1H，d)，6.88-6.94(1H，d)，6.96(1H，s)，7.15-7.20(1H，t)，7.38-7.45(2H，d)，7.57-7.65(2H，d)，7.98(2H，s)。
實(shí)施例60甲基-{2-苯基-2-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙基}-胺60A.6-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-煙腈(nicotinonitrile) 向6-氯-煙腈(0.2克，1.49毫摩爾)和3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-硼酸*(0.5克，1.36毫摩爾)的甘醇二甲醚(3毫升)溶液中加入碳酸鈉(0.36克，3.39毫摩爾)水溶液(1.5ml)。用氮?dú)鈱⒃摲磻?yīng)混合物脫氣，而后加入四(三苯基膦)鈀(0)，然后在CEM微波中在135℃加熱30分鐘(50W功率)。將反應(yīng)物在水和乙酸乙酯之間分配，用2N NaOH堿化水溶液，合并有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，除去溶劑。將粗產(chǎn)品懸浮在少量體積的甲醇中，過濾白色沉淀，得到標(biāo)題化合物(0.32克，53％產(chǎn)率)。
LC/MS(PS-A2)Rt4.52[M+H]+427.26。
*這種原料可以通過EP1382603A1描述的方法制備。
60B.(4-氯-苯基)-[6-(3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-甲酮 向6-(3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-基)-煙腈(0.5克，1.17毫摩爾)的干燥四氫呋喃(4毫升)溶液中加入4-氯苯基溴化鎂(1.52毫升，1.52毫摩爾，1M，在乙醚中)；在氮?dú)庀聰嚢柙摲磻?yīng)混合物16小時(shí)。通過加入2N HCl將反應(yīng)猝滅至低于pH值2，攪拌1小時(shí)。然后用飽和碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH8，用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，除去溶劑，并用柱色譜(SiO2)純化殘余物，用乙酸乙酯∶石油醚(15∶85)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.49毫克，77％產(chǎn)率)。LC/MS(PS-A2)Rt4.45[M+H]+540.30，542.28。
60C.{2-(4-氯-苯基)-2-[6-(3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙烯基}-甲基-(1-苯基-乙基)-胺
在-15℃，將正丁基鋰(0.47毫升，0.76毫摩爾，1.6M，在己烷中)逐滴加入到(R)(二苯基-磷基甲基)-甲基-(1-苯基-乙基)-胺*(0.18克，0.51毫摩爾)的干燥四氫呋喃(9毫升)溶液中。15分鐘后，加入(4-氯-苯基)-[6-(3-甲基-1-三苯甲基1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]甲酮(0.14克，0.25毫摩爾)的四氫呋喃(0.9毫升)溶液，并在-15℃進(jìn)一步攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，而后用1小時(shí)升溫至室溫。用水淬滅反應(yīng)混合物，用乙醚提取，合并有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物，其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一步。
*這種原料可以通過Tetrahedron Asymmetry，2003，14，1309-1316描述的方法制備。
60D.甲基-{2-苯基-2-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙基}-胺 向{2-(4-氯-苯基)-2-[6-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙烯基}-甲基-(1-苯基-乙基)-胺的乙醇溶液中加入鈀10wt％/活性碳，并將該反應(yīng)混合物置于氫氣氛圍下17小時(shí)。通過Celite_過濾該混合物，濃縮母液，將殘余物用柱色譜(SiO2)純化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(240∶20∶3∶2)至二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(90∶18∶3∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt1.59[M+H]+293.18。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.35(3H，s)，2.40(3H，s)，3.25(2H，s)，4.15-4.20(1H，t)，7.10-7.18(1H，m)，7.25(4H，m)，7.45(1H，d)，7.67(1H，dd)，7.80(1H，s)，8.38(1H，s)。
實(shí)施例614-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-咪唑-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑61A.1-(4-溴-苯基)-3-咪唑-1-基-丙-1-醇
將1-(4-溴-苯基)-3-氯-丙-1-醇*(1.5克，6.01毫摩爾)和咪唑(1.23克，18.03毫摩爾)的二甲基甲酰胺(18毫升)溶液在100℃加熱18小時(shí)，然后在水和乙酸乙酯之間分配。合并有機(jī)提取物，干燥(MgSO4)，過濾，濃縮，柱色譜(SiO2)純化，用甲醇∶二氯甲烷(2∶98)至甲醇∶二氯甲烷(6∶94)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.75克，44％產(chǎn)率)。
LC/MS(PS-B3)Rt2.48[M+H]+281.14，283.11。
*這種原料可以通過實(shí)施例43A描述的方法制備。
61B.1-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-1H-咪唑 按照實(shí)施例42B列出的方法，使氯苯(5毫升)與1-(4-溴-苯基)-3-咪唑-1-基-丙-1-醇(0.41毫克，1.46毫摩爾)反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物(0.37克，67％產(chǎn)率)。LC/MS(PS-A2)Rt2.40[M+H]+375.16，377.17。
61C.4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-咪唑-1-基-丙基]-苯基}-1H-吡唑 按照實(shí)施例1列出的方法，使1-[3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙基]-1H-咪唑與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.21[M+H]+363.28。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.55-2.70(2H，m)，3.85-3.95(1H，m)，3.95-4.10(2H，m)，7.05(1H，s)，7.10-7.60(9H，m)，7.65(1H，s)，7.90-8.00(2H，d)。
實(shí)施例624-[4-(3-咪唑-1-基-1-苯氧基丙基)-苯基]-1H-吡唑62A.1-[3-(4-溴-苯基)-3-苯氧基丙基]-1H-咪唑 按照實(shí)施例48B列出的方法，使苯酚與1-(4-溴-苯基)-3-咪唑-1-基-丙-1-醇*反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-A2)Rt2.30[M+H]+357.26，359.27。
*這種原料可以通過實(shí)施例47A描述的方法制備。
62B.4-[4-(3-咪唑-1-基-1-苯氧基丙基)-苯基]-1H-吡唑 按照實(shí)施例1列出的方法，使1-[3-(4-溴-苯基)-3-苯氧基丙基]-1H-咪唑與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.05[M+H]+345.30。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.30-2.55(2H，m)，4.25-4.45(2H，m)，5.10-5.15(1H，m)，6.80-6.90(3H，m)，7.10(1H，s)，7.15-7.20(2H，t)，7.25(1H，s)，7.35-7.40(2H，d)，7.55-7.60(2H，d)，7.85(1H，s)，7.95(2H，s)。
實(shí)施例634-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚 按照實(shí)施例14描述的方法，但用苯酚替代氯苯，并采用硝基苯作為溶劑，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-A3)Rt5.07[M+H]+320。1H NMR(d6-DMSO)δ7.97(2H，s)，7.49(2H，d)，7.25(2H，d)，7.10(2H，d)，6.68(2H，d)，2.840(4H，bs)，2.376(4H，bs)。
實(shí)施例641-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪 按照實(shí)施例57描述的方法，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A3)Rt6.38[M+H]+319。1H NMR(Me-d3-OD)δ8.53(2H，s)，7.90(2H，d)，7.83(2H，d)，7.71(2H，d)，7.40-7.30(3H，m)，5.70(1H，s)，3.68(4H，bs)，3.51-3.48(4H，m)。
實(shí)施例65{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺65A.[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯
在0℃，向3-(4-氟苯基)-3-(4-溴苯基)丙酸*(1.0克，3.09毫摩爾)的丙酮(4毫升)溶液中按順序加入三乙胺(561微升，4.02毫摩爾)/丙酮(1.6毫升)和氯甲酸乙酯(443微升，4.64毫摩爾)/丙酮(1.6毫升)。使反應(yīng)升溫至室溫，攪拌30分鐘，而后再次冷卻至0℃，加入疊氮化鈉(402毫克，6.18毫摩爾)水溶液(1.6毫升)。將得到的褐色溶液攪拌45分鐘，而后加入水(10毫升)和乙醚(10毫升)。分離水層，進(jìn)一步用乙酸乙酯(10毫升)提取。用飽和鹽水洗滌合并的有機(jī)液體，干燥(MgSO4)，真空濃縮。將殘余物溶于無水甲苯(12毫升)中，而后加入苯甲醇(567微升，9.27毫摩爾)，并加熱至80℃，保持40分鐘。使反應(yīng)冷卻至室溫，而后加入乙酸乙酯(50毫升)和飽和碳酸氫鈉(50毫升)。分離有機(jī)液體，并用碳酸氫鹽溶液(50毫升)、鹽酸(2N，100毫升)和飽和鹽水(50毫升)進(jìn)一步洗滌，而后干燥(MgSO4)并真空濃縮。用柱色譜(SiO2)純化殘余物，用乙酸乙酯/汽油(5∶95)至(15∶85)進(jìn)行梯度洗脫，得到標(biāo)題化合物(594毫克，45％)。
LC/MS(PS-A2)Rt3.18沒有電離。
*這種原料可以通過實(shí)施例8A至8C描述的方法制備，用4-氟苯基溴化鎂替代4-氯苯基溴化鎂。
65B.{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸芐基酯 按照實(shí)施例1列出的方法，使[2-(4-溴-苯基)-2-(4-氟-苯基)-乙基]-氨基甲酸芐基酯與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt3.20[M+H]+416。
65C.2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 在0℃，在氮?dú)庀?，將氫化鋁鋰(5.3毫升，5.30毫摩爾，1M，在四氫呋喃中)慢慢地加入到在四氫呋喃(5毫升)中的{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-氨基甲酸芐基酯(439毫克，1.06毫摩爾)中。使該反應(yīng)混合物升溫至室溫，攪拌51小時(shí)，并用水(5毫升)、氫氧化鈉水溶液(2N，5毫升)和乙酸乙酯(10毫升)淬滅。分離水層，用乙酸乙酯(2×20毫升)提取。將合并的有機(jī)液體用飽和鹽水溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)，真空濃縮。用柱色譜(SiO2)純化殘余物，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸∶水(120∶15∶3∶2)梯度至(90∶18∶3∶2)洗脫，得到標(biāo)題化合物，隨后將其轉(zhuǎn)變?yōu)辂}酸鹽(100毫克，32％)。LC/MS(PS-A2)Rt1.87[M+H]+296。1H NMR(Me-d3-OD)δ8.20(2H，s)，7.57(2H，d)，7.34-7.29(4H，m)，7.02(2H，t)，4.32(1H，t)，3.67(2H，d)，2.65(3H，s)。
實(shí)施例662-(3-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例65描述的方法，但用3-氯苯基溴化鎂替代4-氟苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A3)Rt4.92[M+H]+312。1HNMR(Me-d3-OD)δ8.50(2H，s)，7.63(2H，d)，7.39(2H，d)，7.34(1H，s)，730-7.20(3H，m)，4.40(1H，t)，3.70(2H，d)，2.65(3H，s)。
實(shí)施例674-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶67A.4-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 按照實(shí)施例47B描述的方法，但用4-[4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-苯酚*替代4-[1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙基]-苯酚，得到標(biāo)題化合物。1HNMR(d6-DMSO)δ7.45(2H，d)，7.25(2H，d)，7.11(2H，d)，6.68(2H，d)，3.35-3.18(4H，m)，2.31-2.20(4H，m)，1.38(9H，s)。
*這種原料可以通過實(shí)施例63描述的方法制備。
67B.4-(4-溴-苯基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 使用50瓦特功率，將4-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(100毫克，0.23毫摩爾)、2-溴乙基甲基醚(200微升)和碳酸鉀(64毫克，0.46毫摩爾)的二甲基甲酰胺(2毫升)溶液在CEM ExploredTM微波中加熱至50℃，保持30分鐘。將反應(yīng)物傾倒入氫氧化鈉(2N，4毫升)中，攪拌5分鐘，然后提取到乙酸乙酯(2×30毫升)中。將合并的有機(jī)液體干燥(MgSO4)，濃縮并用柱色譜(SiO2)純化殘余物，用乙酸乙酯/汽油(25∶75)梯度至(50∶50)洗脫，得到標(biāo)題化合物(82毫克)。LCMS(PS-A2)Rt4.00[M+H]+490。
67C.4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基-哌啶 按照實(shí)施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，替換用四三苯基膦鈀(0)作為催化劑，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-A2)Rt3.27[M+H]+478。
67D.4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 將三氟乙酸(1毫升)加入到4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶(87毫克)的二氯甲烷(1毫升)溶液中。在室溫下30分鐘后，將反應(yīng)濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯中，然后提取到鹽酸(2N，2×20毫升)中。將合并的水溶液餾份用乙酸乙酯洗滌，然后堿化(2NNaOH)，而后反萃取到乙酸乙酯(2×20毫升)中。將合并的有機(jī)液體用飽和鹽水溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)并濃縮，得到標(biāo)題化合物(66毫克)。LCMS(PS-A3)Rt6.08[M+H]+378。1H NMR(Me-d3-OD)δ7.92(2H，s)，7.51(2H，d)，7.31(2H，d)，7.25(2H，d)，6.89(2H，d)，4.13(2H，t)，3.73(2H，t)，3.42(3H，s)，2.94(4H，bs)，2.44(4H，bs)。
實(shí)施例68
4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶68A.4-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 將甲苯磺酰氯(572毫克，3.0毫摩爾)加入到3-甲氧基丙醇(191微升，2.0毫摩爾)的吡啶(1毫升)溶液中。將其在室溫下攪拌5.5小時(shí)，然后用乙酸乙酯(20毫升)稀釋，并用鹽酸(2N，3×10毫升)和飽和鹽水(10毫升)洗滌。將液體干燥(MgSO4)并濃縮，形成無色油(600毫克)。將該油溶于二甲基甲酰胺(2毫升)中，并向此溶液中加入碳酸鉀(64毫克，0.46毫摩爾)和4-(4-溴-苯基)-4-(4-羥基-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯*(100毫克，0.231毫摩爾)。將得到的混合物在100℃攪拌4小時(shí)。一旦冷卻，加入水(20毫升)，并用乙酸乙酯(3×10毫升)提取該混合物。將合并的有機(jī)液體用鹽水(10毫升)洗滌，然后干燥(MgSO4)并濃縮。用柱色譜(SiO2)純化殘余物，用梯度從10-20％的乙酸乙酯/汽油洗脫，得到標(biāo)題化合物無色油(131毫克)。
LCMSRt4.20[M+H]+504。
*這種原料可以通過實(shí)施例67A描述的方法制備。
68B.4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例67C和67D描述的方法，但用4-(4-溴-苯基)-4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯替代4-(4-溴-苯基)-4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，得到標(biāo)題化合物。
LCMSRt6.65[M+H]+392。1H NMR(Me-d3-OD)δ7.94(2H，s)，7.57(2H，d)，7.34(2H，d)，7.27(2H，d)，6.91(2H，d)，4.04(2H，t)，3.56(2H，t)，3.34-3.33(5H，m)，3.24-3.22(4H，m)，2.67-2.66(4H，m)實(shí)施例693-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺 按照實(shí)施例9A和9B描述的方法，但用3，4-二氯苯基溴化鎂替代3，4-二氟苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A3)Rt9.82[M+H]+360.14，362.12。
1H NMR(Me-d3-OD)δ2.90-3.00(2H，d)，4.50-4.60(1H，t)，7.10-7.30(3H，m)，7.40-7.45(2H，d)，7.50-7.55(2H，d)，7.85-8.05(2H，br s)。
實(shí)施例702-(4-{2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-苯氧基)-異煙酰胺 按照實(shí)施例47描述的方法，但用2-氯-4-氰基吡啶替代2-氯吡嗪，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-B3)Rt2.27[M+H]+414。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.45(3H，s)，3.55(1H，dd)，3.65(1H，dd)，4.25(1H，t)，7.10(2H，d)，7.30-7.38(3H，m)，7.40(2H，d)，7.48(1H，d)，7.56(2H，d)，7.95(2H，s)，8.22(1H，d)。
實(shí)施例71{2-(4-氯-苯氧基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例48描述的方法，但用4-氯酚替代苯酚，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A3)Rt2.29[M-ClPhO+H]+200。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.50(3H，s)，2.86(1H，dd)，3.10(1H，dd)，5.35(1H，dd)，6.89(2H，d)，7.17(2H，d)，7.40(2H，d)，7.57(2H，d)，7.93(2H，s)。
實(shí)施例723-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-丙-1-醇 按照實(shí)施例20描述的方法，但用3-氨基丙-1-醇替代二甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.05[M+H]+356。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.87(2H，五重峰)，1.98(AcOH，s)，3.23(2H，t)，3.68(2H，t)，3.75(2H，dd)，4.4(1H，t)，7.36(2H，d)，7.4(4H，s)，7.62(2H，d)，7.97(2H，s)。
實(shí)施例732-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-乙醇
按照實(shí)施例20描述的方法，但用2-氨基-乙-1-醇替代二甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt2.05[M+H]+342。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.98(AcOH，s)，3.10(2H，s)，3.69(2H，dd)，3.78(2H，t)，4.39(1H，t)，7.36(2H，d)，7.38(4H，s)，7.61(2H，d)，7.97(2H，s)。
實(shí)施例74{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-環(huán)丙基甲基-胺 按照實(shí)施例20描述的方法，但用環(huán)丙基甲胺替代二甲胺，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-A2)Rt2.21[M+H]+352。1H NMR(Me-d3-OD)δ-0.4-0.3(2H，m)，0.35-0.40(2H，m)，0.78-0.87(1H，m)，2.42(2H，d)，3.15-3.25(2H，m)，4.11(1H，t)，7.16-7.27(6H，m)，7.45(2H，d)，7.82，(2H，s)。
實(shí)施例75甲基-[2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-胺
按照實(shí)施例1描述的方法，但用3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-吡啶替代4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑，并與{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺*偶合，得到標(biāo)題化合物。
LC/MS(PS-B3)Rt2.42[M+H]+355。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.94(AcOH，s)，2.72(3H，s)，3.73(2H，d)，4.46(1H，t)，7.41(2H，d)，7.51-7.56(3H，m)，7.63(2H，d)，7.70(2H，d)，7.96(2H，s)，8.10(1H，dt)，8.53(1H，dd)，8.80(1H，d)。
*這種原料可以通過實(shí)施例21描述的方法制備。
實(shí)施例764-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯酚 按照實(shí)施例8描述的方法，但用4-茴香基溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt1.82[M+H]+308。1HNMR(Me-d3-OD)δ1.92(AcOH，s)，2.34-2.43(2H，m)，2.64(3H，s)，2.86-2.92(2H，m)，3.96(1H，t)，6.75(2H，d)，7.13(2H，d)，7.29(2H，d)，7.52(2H，d)，7.93(2H，d)。
實(shí)施例773-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺
按照實(shí)施例8描述的方法，但用4-茴香基溴化鎂替代4-氯苯基溴化鎂、氨(2M，在甲醇中)替代甲胺，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-A2)Rt1.82[M+H]+308。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.23-2.32(2H，m)，2.74(2H，dd)，3.65(3H，s)，3.89(1H，t)，6.77(2H，d)，7.11(2H，s)，7.17(2H，d)，7.41(2H，d)，7.71(2H，s)，8.41(HCO2H，br s)。
實(shí)施例784-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶78A.4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶鹽酸鹽與3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-硼酸*反應(yīng)，但使用四(三苯基膦)鈀(0)作為催化劑，得到標(biāo)題化合物。LC/MS(PS-B3)Rt2.78min[M+H]+594。
*這種原料可以通過EP 1382603中描述的方法制備。
78B.4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶
將4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶(178毫克，0.30毫摩爾)在5N鹽酸(5毫升)、THF(5毫升)和甲醇(5毫升)中的懸浮液攪拌140分鐘。真空除去有機(jī)溶劑，然后將得到的溶液用2N HCl稀釋，并用醚洗滌。通過加入氫氧化鈉球粒將水相堿化，然后用乙酸乙酯提取。將有機(jī)提取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到殘余物，將其用柱色譜(SiO2)純化，用2M氨/甲醇(5％至7.5％)的梯度和二氯甲烷洗脫。通過制備HPLC進(jìn)一步純化產(chǎn)物，得到標(biāo)題化合物，將其轉(zhuǎn)變?yōu)槠涠}酸鹽(84毫克，80％)；LCMS(PS-A3)Rt6.86min[M+H]+352。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.55(3H，s)，2.70-2.75(4H，m)，3.22-3.27(4H，m)，7.35-7.41(4H，m)，7.47-7.54(4H，m)，8.32(2H，s)。
實(shí)施例792-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嗎啉79A.2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-環(huán)氧乙烷 在N2下，將氫化鈉(60％在油中的分散體，128毫克，3.2毫摩爾)放置，然后加入DMSO(5毫升)。15分鐘后，以固體形式加入三甲基锍碘化物(0.66克，3.2毫摩爾)，進(jìn)一步的30分鐘后，加入(4-氯-苯基)-(4-碘代-苯基)-甲酮。將該混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，然后用乙酸乙酯稀釋，并用1∶2的水/鹽水、水和鹽水(x2)洗滌。干燥有機(jī)相(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.01克，97％)，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。LCMS(PS-A2)Rt4.07min[M-H]-355。
79B.1-(4-氯-苯基)-2-(2-羥基-乙氨基)-1-(4-碘代-苯基)-乙醇 將2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-環(huán)氧乙烷(0.60克，1.68毫摩爾)、乙醇胺(0.5毫升，8.3毫摩爾)和三乙胺(0.5毫升，3.6毫摩爾)的異丙醇(5毫升)溶液維持在50℃上72小時(shí)，然后真空濃縮。將殘余物接納在乙酸乙酯中，并用飽和碳酸鉀溶液/水(1∶9)洗滌。將水相再次用乙酸乙酯提取，然后將合并的提取物用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(701毫克，定量)；LCMS(PS-A2)Rt2.29min[M+H]418，[M-H2O+H]+400。
79C.2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-嗎啉 將1-(4-氯-苯基)-2-(2-羥基-乙氨基)-1-(4-碘代-苯基)-乙醇(701毫克，1.68毫摩爾)的DCM(10毫升)溶液用濃H2SO4(0.1毫升，1.9毫摩爾)處理。20小時(shí)后，加入另一部分H2SO4(1.0mL，19毫摩爾)，并進(jìn)一步攪拌該混合物2小時(shí)。將混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸鉀和鹽水洗滌，然后干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。通過柱色譜(SiO2)純化殘余物，用0.5％三乙胺/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(290毫克，43％)；LCMS(PS-A2)Rt2.40min[M+H]+400。
79D.2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嗎啉
按照實(shí)施例1列出的方法，使2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-嗎啉與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，但使用四(三苯基膦)鈀(0)作為催化劑，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A3)Rt6.88min[M+H]+340。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.84-2.88(2H，m)，3.32-3.36(1H，m)，3.45-3.49(1H，m)，3.69-3.72(2H，m)，7.31(2H，d)，7.40(4H，明顯的d)，7.56(2H，d)，7.92(2H，br.s)。
實(shí)施例80(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸和(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，甲基酯80A.{4-[4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-苯氧基}-乙酸乙酯 按照實(shí)施例42B描述的方法，但用苯氧基乙酸乙酯替代氯苯，并采用硝基苯作為溶劑，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A2)Rt2.37min[M+H]+418。
80B.(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸和(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，甲基酯
按照實(shí)施例1列出的方法，使{4-[4-(4-溴-苯基)-哌啶-4-基]-苯氧基}-乙酸乙酯與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，但使用四(三苯基膦)鈀(0)作為催化劑，并在80℃加熱30分鐘，得到標(biāo)題化合物的混合物。進(jìn)行后處理，將堿性含水提取物用鹽酸中和，并用乙酸乙酯(x2)提取，然后將有機(jī)提取物合并，并用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)品，將其用水重結(jié)晶，得到(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸(12毫克，5％)；LCMS(PS-A3)Rt5.33min[M+H]+378。1H NMR(DMSO-d6)δ2.22-2.26(4H，m)，2.67-2.71(4H，m)，4.65(2H，s)6.67(2H，d)，7.11(2H，d)，7.24(2H，d)，7.46(2H，d)，7.96(2H，br.s)。
將沒有提取到堿中的物質(zhì)在甲醇中靜置轉(zhuǎn)化為單一化合物，{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，甲基酯。將其通過制備HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(18毫克，7％)；LCMS(PS-A3)Rt6.13min[M+H]+392。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.34-2.45(4H，m)，2.87(4H，明顯的t)，3.75(3H，s)，6.83(2H，d)，7.21(2H，d)，7.26(2H，d)，7.47(2H，d)，7.89(2H，s)。
實(shí)施例814-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-芐腈81A.4-(4-氯-苯基)-4-(4-碘代-苯基)-哌啶 按照實(shí)施例42B描述的方法，但用碘代苯替代氯苯，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A2)2.68min[M+H]+398。
81B.4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-芐腈 將4-(4-氯-苯基)-4-(4-碘代-苯基)-哌啶和氰化銅(I)在DMF中的混合物在140℃、在氮?dú)庀录訜?小時(shí)，然后冷卻。將該混合物用乙酸乙酯稀釋，用濃氨水和鹽水(x5)的混合物洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到殘余物，將其用柱色譜(SiO2)部分純化，用2M氨水/甲醇(5％至10％)和二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(46毫克，＜16％)。其不用進(jìn)一步純化就可以用于下一個(gè)反應(yīng)。LCMS(PS-A2)Rt2.39min[M+H]+297。
81C.4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-芐腈 按照實(shí)施例1列出的方法，使4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-芐腈與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，但使用四(三苯基膦)鈀(0)作為催化劑，并在100℃加熱15分鐘，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A3)Rt6.68min[M+H]+329。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.65-2.73(4H，m)，2.77-2.85(4H，m)，3.75(3H，s)，7.46(2H，d)，7.59(2H，d)，7.68(2H，d)，7.71(2H，d)，8.42(2H，br.s)。
實(shí)施例82
{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺82A.雙-(4-氯-苯基)-乙酸甲基酯 將雙-(4-氯-苯基)-乙酸(4.33克，15.4毫摩爾)懸浮在無水甲醇(20毫升)中，加入濃鹽酸(5滴)。1天后，通過加入飽和碳酸氫鈉溶液將反應(yīng)猝滅，然后真空除去有機(jī)溶劑。將殘余物在乙酸乙酯和50％飽和碳酸鉀溶液之間分配。將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到殘余物，將其用柱色譜(SiO2)純化，用10％乙酸乙酯/汽油洗脫，得到標(biāo)題化合物無色油(3.57克，78％)。LCMS(PS-B3)Rt3.79min，沒有電離。1H NMR(CDCl3)δ3.74(3H，s)，4.96(1H，s)，7.20-7.23(4H，m)，7.28-7.32(4H，m)。
82B.2，2-雙-(4-氯-苯基)-丙酸甲基酯 在氮?dú)庀?，將雙-(4-氯-苯基)-乙酸甲基酯(1.19克，4.0毫摩爾)的THF(20毫升)溶液冷卻至-78℃。用5分鐘加入LDA(3.0毫升，6.0毫摩爾，2M，在庚烷/THF/乙苯中)溶液，然后經(jīng)過進(jìn)一步20分鐘后，加入碘甲烷(0.63毫升，10.1毫摩爾)。4小時(shí)后，通過加入飽和氯化銨溶液猝滅反應(yīng)，并升溫至室溫，然后真空濃縮，以除去有機(jī)溶劑。將混合物用乙酸乙酯/汽油1∶4稀釋，并用飽和氯化銨溶液、然后鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到殘余物，將其用柱色譜(SiO2)純化，用乙酸乙酯/汽油梯度(1％至2％)洗脫，得到標(biāo)題化合物無色油(210毫克，17％)；LCMS(PS-B3)Rt4.01min，沒有電離，1H NMR(CDCl3)δ1.88(3H，s)，3.73(3H，s)，7.11-7.14(4H，m)，7.26-7.30(4H，m)。
82C.2，2-雙-(4-氯-苯基)-丙酸 將2，2-雙-(4-氯-苯基)-丙酸甲基酯(210毫克，0.67毫摩爾)的THF/水/甲醇(1∶1∶1，18毫升)溶液在室溫下攪拌5天，然后真空濃縮。將殘余物在乙酸乙酯和2N鹽酸之間分配，然后將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到標(biāo)題化合物(186毫克，93％)黃色固體，其不用進(jìn)一步純化就可以使用。LCMS(PS-B3)Rt2.40min[M-CO2H]-249。
82D.2，2-雙-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺 按照實(shí)施例8D描述的方法，但用2，2-雙-(4-氯-苯基)-丙酸替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-B3)Rt3.40min[M+H]+308。
82E.[2，2-雙-4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺
按照實(shí)施例8E描述的方法，但用2，2-雙-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺替代3-(4-溴-苯基)-3-(4-氯-苯基)-N-甲基-丙酰胺，得到標(biāo)題化合物。LCMS(FL-A)Rt2.35min[M+H]+29482F.{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺 [按照實(shí)施例1列出的方法，使2，2-雙-(4-氯-苯基)-丙基]-甲基-胺與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A3)Rt6.94min[M+H]+326。1H NMR(Me-d3-OD)δ1.86(3H，s)，2.77(3H，s)，3.89(2H，s)，7.26-7.33(4H，m)，7.37-7.40(2H，m)，7.68(2H，d)，8.35(2H，s)。
實(shí)施例831-(4-氯-苯基)-2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇 按照實(shí)施例79A、79B和79D描述的方法，但用甲胺替代乙醇胺，得到標(biāo)題化合物。
LCMS(PS-A3)Rt5.28min[M+H]+328，[M-H2O+H]+310。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.38(3H，s)，3.34(2H，s)，7.28-7.31(2H，m)，7.41-7.46(4H，m)，7.51-7.54(2H，m)，7.92(2H，s)。
實(shí)施例842-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇84A.2-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-2-(4-碘代-苯基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮 在100℃，將2-(4-氯-苯基)-2-(4-碘代-苯基)-環(huán)氧乙烷*(571毫克，1.60毫摩爾)和鄰苯二甲酰亞胺鉀(340毫克，1.84毫摩爾)在THF(5毫升)和DMSO(2毫升)中的混合物加熱20小時(shí)。真空濃縮該混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水(x2)洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)品，將其用柱色譜(SiO2)純化，用乙酸乙酯/汽油(2.5％至100％)然后10％甲醇/二氯甲烷的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(273毫克，34％)；LCMS(PS-A2)Rt3.22min[M+H]+504。
*這種原料可以通過實(shí)施例79A描述的方法制備。
84B.N-{2-(4-氯-苯基)-2-羥基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酞氨酸 按照實(shí)施例1列出的方法，使2-[2-(4-氯-苯基)-2-羥基-2-(4-碘代-苯基)-乙基]-異吲哚-1，3-二酮與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，但使用四(三苯基膦)鈀(0)作為催化劑，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A2)Rt2.62min[M-H]-460。
84C.2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇
按照實(shí)施例49D描述的方法，但用N-{2-(4-氯-苯基)-2-羥基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-酞氨酸替代N-(2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙基)-酞氨酸，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A3)Rt6.29min[M-H2O+H]+296。1H NMR(Me-d3-OD)δ3.29-3.38(2H，m)，7.32(2H，d)，7.41-7.46(4H，m)，7.55(2H，d)，7.94(2H，s)。
實(shí)施例854-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例14描述的方法，但用1，2-二氯苯替代氯苯，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-B4)Rt7.20min[M+H]+372。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.62-2.69(2H，m)，2.73-2.81(2H，m)，3.18-3.30(4H，m)，7.34(1H，dd)，7.46-7.52(3H，m)，7.53(1H，d)，7.72(2H，d)，8.56(2H，s)。
實(shí)施例864-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶
按照實(shí)施例14描述的方法，但用2-氯代茴香醚替代氯苯，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-B4)Rt6.24min[M+H]+368。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.62-2.75(4H，m)，3.23(4H，明顯的t)，3.86(3H，s)，7.06(1H，d)，7.30(1H，dd)，7.34(1H，d)，7.45(2H，d)，7.69(2H，d)，8.57(2H，s)。
實(shí)施例874-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶87A.4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-羥基-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在氮?dú)庀?，?-氯-3-氟苯基溴化鎂(15毫升，7.5毫摩爾，0.5M，在THF中)溶液加入到4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.02克，5.1毫摩爾)中。24小時(shí)后，加入飽和氯化銨溶液，然后真空除去有機(jī)溶劑。將該混合物用乙酸乙酯提取，然后用鹽水洗滌提取物，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮至得到殘余物，將其用柱色譜(SiO2)純化，用乙酸乙酯/汽油(0％至20％)的梯度進(jìn)行洗脫，得到標(biāo)題化合物(511毫克，30％)。1HNMR(Me-d3-OD)δ1.48(9H，s)，1.67(2H，br.d)，1.92(2H，td)，3.16-3.29(2H，m)，3.99(2H，br.d)，7.27(1H，dd)，7.38(1H，dd)，7.42(1H，t)。
87B.4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-哌啶
按照實(shí)施例42B描述的方法，但用溴苯替代氯苯，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A2)Rt2.43min[M+H]+368。
87C.4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例1列出的方法，使4-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-3-氟-苯基)-哌啶與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，但使用四(三苯基膦)鈀(0)作為催化劑，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A3)Rt7.11min[M+H]+356。
1H NMR(Me-d3-OD)δ2.62-2.80(4H，m)，3.18-3.30(與溶劑部分交迭，4H，m)，7.23(1H，t)，7.34-7.39(1H，m)，7.22(1H，dd)，7.30(1H，dd)，7.43-7.49(3H，m)，7.71(2H，d)，8.55(2H，s)。
實(shí)施例884-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯甲酸88A.4-(4-羧基-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 在氮?dú)庀?，?-(4-溴-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔-丁基酯*(888毫克，1.97毫摩爾)的THF(5毫升)溶液冷卻至-78℃。逐滴加入正丁基鋰(1.5毫升，1.6M在己烷)溶液，并將混合物在此溫度下保持25分鐘。將二氧化碳?xì)?由干冰產(chǎn)生，并使其通過氯化鈣球粒的柱進(jìn)行干燥)鼓入該陰離子溶液80分鐘，然后使混合物升溫至室溫。真空除去溶劑，然后將殘余物在1N鹽酸和乙醚之間分配。分離有機(jī)相，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。將合并的含水相進(jìn)一步用乙酸乙酯提取，同樣干燥(MgSO4)該提取物，過濾，與乙醚萃取物合并，濃縮，得到4-(4-羧基-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(889毫克)；LCMS(PS-A2)Rt3.52min[M-tBu+H]+360。
*這種原料可以通過實(shí)施例14A、而后通過實(shí)施例48A描述的方法制備。
88B.4-(4-羧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯 按照實(shí)施例1列出的方法，使4-(4-羧基-苯基)-4-(4-氯-苯基)-哌啶-1-羧酸叔丁基酯與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A2)Rt2.92min[M+H]+448。
88C.4-[4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯甲酸 將4-(4-羧基-苯基)-4-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-1-羧酸叔丁基酯(26毫克，0.06毫摩爾)溶于二_烷(2毫升)和1N鹽酸(2毫升)中。24小時(shí)后，真空濃縮該混合物，并用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物的二鹽酸鹽(22毫克，90％)。LCMS(PS-A3)Rt5.22min[M+H]+348。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.70-2.82(4H，m)，3.26(4H，明顯的t)，7.46(2H，d)，7.51(2H，m)，7.68(2H，d)，8.00(2H，d)，8.47(2H，s)。
實(shí)施例894-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，5，6-六氫-4[4，4’]聯(lián)吡啶基89A.4-(4-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[4，4’]聯(lián)吡啶基-1-羧酸叔丁基酯 在氮?dú)庀?，將雙-(2-氯-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯*(1.54克，6.36毫摩爾)的甲苯(10毫升)溶液在冰中冷卻。加入4-(4-氯-芐基)-吡啶(1.30克，6.36毫摩爾)，而后用兩分鐘加入六甲基二硅氨基鈉溶液(10毫升，20毫摩爾，2M，在THF中)。將混合物在0℃下攪拌3.5小時(shí)，然后升溫至室溫，并進(jìn)一步攪拌20小時(shí)。加入甲醇，然后真空濃縮混合物。將該殘余物接納在乙酸乙酯中，并用1N鹽酸(X3)和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾并濃縮，得到殘余物，將其用柱色譜(SiO2)純化，用2M甲醇氨/二氯甲烷(1％至5％)的梯度進(jìn)行洗脫。用柱色譜(SiO2)第二次純化，用50％乙酸乙酯/汽油洗脫，得到標(biāo)題化合物(16毫克，0.7％)。LCMS(PS-A2)Rt2.65min[M+H]+373。
*這種原料可以通過J.Chem.Soc.，Perkin Trans 1,2000，p3444-3450中描述的方法制備。
89B.4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，5，6-六氫-[44’]聯(lián)吡啶基
按照實(shí)施例1列出的方法，使4-(4-氯-苯基)-3，4，5，6-四氫-2H-[4，4’]聯(lián)吡啶基-1-羧酸叔丁基酯與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，而后用4M HCl/二_烷處理，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-B4)Rt4.28min[M+H]+305。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.76(2H，br.t)，3.01(2H，br.d)，3.24(2H，br.t)，3.39(2H，br.d)，7.58(2H，d)，7.76(2H，d)，8.17(2H，d)，8.37(2H，s)，8.82(2H，d)。
實(shí)施例903-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺 按照實(shí)施例8描述的方法，但用3-氯代苯基溴化鎂替代4-氯代苯基溴化鎂、用氨替代甲胺，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-B3)Rt2.60min[M+H]+312。1H NMR(Me-d3-OD)δ2.44(2H，明顯的qd)，2.87(2H，dd)，4.14(1H，t)，7.24(1H，dt)，7.27-7.33(2H，m)，7.34(1H，t)，7.42(2H，d)，7.68(2H，d)，8.58(2H，s)。
實(shí)施例912-甲基氨基-1-(4-硝基-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇 按照實(shí)施例83描述的方法，但用(4-溴-苯基)-(4-硝基-苯基)-甲酮替代(4-氯-苯基)-(4-碘代-苯基)-甲酮，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-A)Rt1.79[M+H]+339。1H NMR(Me-d3-OD)δ8.27(2H，d)，7.98(2H，s)，7.80(2H，d)，7.65(2H，d)，7.52(2H，d)，4.00(2H，dd)，2.73(3H，s)-CH(OH)的信號(hào)推測位于水峰下。
實(shí)施例922-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺 按照實(shí)施例87B和實(shí)施例42C描述的方法，但用2-氨基-1-(4-溴-苯基)-乙醇替代1-(4-溴-苯基)-2-甲基氨基-乙醇、用2-氯代茴香醚替代氯苯，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-B3)Rt2.55[M+H]+328.20。1HNMR(Me-d3-OD)δ3.65-3.70(2H，d)，3.90(3H，s)，4.30-4.35(1H，t)，7.05-7.10(1H，d)，7.30-7.35(1H，d)，7.40(1H，s)，7.45-7.50(2H，d)，7.70-7.75(2H，d)，8.60(2H，s)。
實(shí)施例932-(4-氯-苯基)-2-氟-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺93A.2，2-雙-(4-氯-苯基)-2-氟-乙胺 伴隨著冷卻，將2-氨基-1，1-雙-(4-氯-苯基)-乙醇(293毫克，1.04毫摩爾)溶于吡啶-HF(2毫升)中。24小時(shí)后，將該混合物稀釋到1N氫氧化鈉溶液中，并用DCM(x3)提取。將各個(gè)提取物干燥(MgSO4)，過濾，而后合并，濃縮，得到殘余物，將其用柱色譜(SiO2)純化，用0.5％三乙胺/乙酸乙酯洗脫，得到標(biāo)題化合物(192毫克，65％)；LCMS(PS-B3)Rt3.34min[M-F-]+266。1H NMR(DMSO-d6)δ3.41(2H，d)，7.39-7.46(8H，m)。
93B.2-(4-氯-苯基)-2-氟-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺 除了使用300W功率在100℃、在CEM微波中進(jìn)行加熱5分鐘之外，按照實(shí)施例1列出的方法，使2，2-雙-(4-氯-苯基)-2-氟-乙胺與4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1H-吡唑反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。LCMS(PS-B4)Rt6.69min[M-F-]+296。1H NMR(Me-d3-OD)δ4.04(2H，d)，7.47-7.55(6H，m)，7.77(2H，d)，8.41(2H，d)。
實(shí)施例943-(3，4-二氯-苯基)-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-丙胺 按照實(shí)施例60描述的方法，但用6-氯-吡啶-3-甲醛替代6-氯-煙腈、用1-三苯甲基-1H-吡唑-4-硼酸替代3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-硼酸，而后按照實(shí)施例8描述的方法，可以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例952-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺
按照實(shí)施例87描述的方法，但用(2-氧代-乙基)-氨基甲酸叔丁基酯替代4-氧代-哌啶-1-羧酸叔丁基酯，可以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例964-(2-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶 按照實(shí)施例14描述的方法，但用1-氯-2-氟苯替代氯苯，可以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例971-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪97A.(4-氯-苯基)-(3，4-二氯-苯基)-甲醇 按照J(rèn) Medicinal Chem.，(2000)，43(21)，3878-3894中描述的方法，可以使商業(yè)購買的氯苯基溴化鎂與3，4-二氯苯甲醛一起反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
97B.1，2-二氯-4-[氯-(4-氯-苯基-甲基]-苯 按照Organic Letters，(2003)，5(8)，1167-1169中描述的方法，可以使實(shí)施例97A的產(chǎn)物與SO2Cl2反應(yīng)，得到標(biāo)題化合物。
97C.1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪 使用Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi(2002)，12(3)，125-129中描述的方法和條件，可以由實(shí)施例97C的化合物制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例982-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺 按照實(shí)施例42描述的方法，但在實(shí)施例42B中，用1，2-二氯苯替代氯苯，可以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例99{2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺
按照實(shí)施例42描述的方法，但在步驟42B中，用2-氯代茴香醚替代氯苯，得到標(biāo)題化合物L(fēng)C/MS(PS-A2)Rt2.03[M+H]+342。1HNMR(Me-d3-OD)δ2.45(3H，s)，3.22(2H，d)，3.85(3H，s)，4.15(1H，t)，7.04(1H，d)，7.33(1H，d)，7.27-7.34(3H，m)，7.55(2H，d)，7.92(2H，s)。
實(shí)施例1004-{4-[2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑 按照實(shí)施例42A描述的方法，但用氮雜環(huán)丁烷替代甲胺，并且按照實(shí)施例45的方法，可以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1013-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺 按照實(shí)施例61描述的方法，但在步驟61A中用鄰苯二甲酰亞胺鉀替代咪唑、在61B中用1-氯-2-甲氧基-苯替代氯苯，而后在實(shí)施例84B和84C列出的條件下除去鄰苯二甲酰保護(hù)基，可以制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1023-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例61描述的方法，但在實(shí)施例61A中用甲胺替代咪唑、在實(shí)施例61B中用1-氯-2-甲氧基-苯替代氯苯，可以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例1031-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲基]-哌嗪103A.(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲醇 使用實(shí)施例97A的方法，但用3-氯-4-甲氧基苯甲醛替代3，4-二氯苯甲醛，可以制備標(biāo)題化合物。
103B.2-氯-4-[氯-(4-氯-苯基)-甲基]-1-甲氧基-苯 按照實(shí)施例97B的方法，實(shí)施例103A的羥基化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題的氯化合物。
103C.1-[(3-氯-4-甲氧基-苯基)-(4-氯-苯基)-甲基]-哌嗪
按照實(shí)施例97C的方法，可以由實(shí)施例103B的產(chǎn)物制備標(biāo)題化合物。
實(shí)施例104C-(4-氯-苯基)-C-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲胺 按照實(shí)施例1描述的方法，但用C，C-雙-(4-氯-苯基)-甲胺替代2-(4-氯苯基)-2-苯乙胺鹽酸鹽，可以得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例105{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺105A.2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(3-甲基-1-三苯甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺 使用實(shí)施例21a的方法，通過商業(yè)購買的相應(yīng)羧酸與甲胺的反應(yīng)，制備2，2-雙-(4-氯-苯基)-N-甲基-乙酰胺。然后通過實(shí)施例1描述的方法，將N-甲基-乙酰胺化合物轉(zhuǎn)變?yōu)闃?biāo)題化合物。
LCMS(PS-B3)Rt4.21min，m/z[M+H]+582。
105B.2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺 通過實(shí)施例60D描述的方法，將實(shí)施例104A的三苯甲基-保護(hù)的化合物進(jìn)行脫保護(hù)，得到標(biāo)題化合物。
LCMS(PS-B3)Rt2.41min；m/z[M+H]+340。1H NMR(甲醇-d4)δ2.40(3H，s)，2.78(3H，s)，4.95(1H，s)，7.29-7.34(6H，m)，7.41(2H，d)，7.69(1H，s)。
105C.{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺 按照實(shí)施例20B描述的方法，得到標(biāo)題化合物。
LCMS(PS-B3)Rt2.80min；m/z[M+H]+326。1H NMR(甲醇-d4)δ2.52(3H，s)，2.75(3H，s)，3.80(2H，d)，4.46(1H，t)，7.41(4H，s)，7.49(2H，d)，7.54(2H，d)，8.24(1H，s)。
生理活性實(shí)施例106PKA激酶抑制活性(IC50)的測定使用源于Upstate Biotechnology(#14-440)的PKA催化域和同樣源于Upstate Biotechnology(#12-257)的9個(gè)殘余PKA專一性肽(GRTGRRNSI)作為底物，可以測試本發(fā)明化合物的PK抑制活性。在緩沖液中使用1nM酶的最后濃度，緩沖液包括20mM MOPS，pH值7.2，40μM ATP/γ33P-ATP和5μM底物。將化合物加入二甲基亞砜(DMSO)溶液中，至2.5％的最終DMSO濃度。使反應(yīng)進(jìn)行20分鐘，而后加入過量正磷酸，以淬滅活性。然后將未結(jié)合的γ33P-ATP與磷酸化的蛋白質(zhì)在微孔MAPH濾板上分離。洗滌平皿，加入閃爍體，然后在Packard Topcount上對(duì)平皿進(jìn)行計(jì)數(shù)。
計(jì)算PKA活性的％抑制并制圖，以便確定抑制50％PKB活性(IC50)所要求的試驗(yàn)化合物濃度。
實(shí)施例1、4、43、44、45、46、47、48、49、52、54、59、63、66、67、73、78、79、81、82、83、84、85、86和90的化合物具有小于1μM的IC50值，而實(shí)施例5、7和80的化合物具有小于15μM的IC50值。
實(shí)施例107PKB激酶抑制活性(IC50)的測定基本上按照Andjelkovic等人(Mol.Cell.Biol.19，5061-5072(1999))的描述，但使用PKB-PIF所描述的和Yang等人全文描述的(NatureStructural Biology 9，940-944(2002))融合蛋白，可以確定化合物對(duì)于蛋白激酶B(PKB)活性的抑制。按照Yang等人的描述，將蛋白純化并用PDK1活化。從Calbiochem(#123900)處獲得的肽AKTide-2T(H-A-R-K-R-E-R-T-Y-S-F-G-H-H-A-OH)用作底物。在緩沖液中使用0.6nM酶的最后濃度，緩沖液包括20mM MOPS，pH值7.2，30μM ATP/γ33P-ATP和25μM底物。將化合物加入DMSO溶液中，至2.5％的最終DMSO濃度。使反應(yīng)進(jìn)行20分鐘，而后加入過量正磷酸，以淬滅活性。將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)入磷酸纖維素過濾平皿中，在平皿中，肽進(jìn)行結(jié)合，并且未使用的ATP被沖洗掉。洗滌后，加入閃爍體，并通過閃爍計(jì)數(shù)來測定所結(jié)合的活性。
計(jì)算PKB活性的％抑制并制圖，以便確定抑制50％PKB活性(IC50)所要求的試驗(yàn)化合物濃度。
按照如上所述方案，發(fā)現(xiàn)實(shí)施例1、4、8-10、12-17、20-23、25-31、33-35、43、44、46、47、49-52、54、56、57、59、61、63、65、66、69、71-73、76-79、81-87、90、91、94和104的化合物的IC50值小于1μM，同時(shí)實(shí)施例2、3、5、6、7、11、18、19、24、32、36、45、48、53、55、58、60、64、67、68、75、80和89的化合物每個(gè)具有小于5μM的IC50值，實(shí)施例40、41、62和70的化合物每個(gè)具有小于50μM的IC50值。
藥用制劑實(shí)施例108(i)片劑制劑含有式(I)化合物的片劑組合物是如下制備的用已知的方式將50毫克化合物與作為稀釋劑的197毫克乳糖(BP)、作為潤滑劑的3毫克硬脂酸鎂混合，并壓縮，形成片劑。
(ii)膠囊制劑如下制備膠囊制劑將100毫克式(I)化合物與100毫克乳糖混合，并將得到的混合物填充入標(biāo)準(zhǔn)不透明的硬明膠囊中。
(iii)可注射制劑I對(duì)于通過注射給予的腸胃外組合物，可以如下制備將式(I)化合物(例如鹽形式)溶解在含有10％丙二醇的水中、得到1.5％重量濃度的活性化合物。然后通過過濾將溶液消毒，填充入小瓶中并密封。
(iv)可注射制劑II對(duì)于注射用的腸胃外組合物，可如下制備在水中溶解式(I)化合物(例如鹽形式)(2毫克/毫升)和甘露糖醇(50毫克/毫升)，無菌過濾該溶液，并填充入密封的1毫升管瓶或小瓶中。
(iv)皮下注射制劑如下制備皮下給予的組合物將式(I)化合物與藥用等級(jí)的玉米油混合，得到5毫克/毫升的濃度。將組合物消毒，并填充入合適的容器中。
等效性為了說明本發(fā)明的目的而提供上述實(shí)施例，不應(yīng)將其理解為對(duì)于本發(fā)明的范圍規(guī)定的任何限制。很明顯，可以對(duì)于如上所述和在實(shí)施例中說明的本發(fā)明具體實(shí)施方案進(jìn)行許多改進(jìn)和改變，只要其不背離構(gòu)成本發(fā)明的原理。所有這種改進(jìn)和改變被本申請所包括。
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 或其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或N-氧化物；其中A是飽和烴連接基團(tuán)，含有1至7個(gè)碳原子，該連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的最大5個(gè)原子的鏈長、和在E與NR2R3之間延伸的最大4個(gè)原子的鏈長，其中連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以任選被氧或氮原子替代；并且其中連接基團(tuán)A的碳原子可以任選地帶有一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，條件是當(dāng)羥基存在時(shí)，其不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，和條件是當(dāng)氧代存在時(shí)，其位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烴基和C1-4?；渲袩N基和?；糠秩芜x被一或多個(gè)選自下面的取代基取代氟，羥基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基和甲氧基；或R2和R3與它們所連接的氮原子一起形成選自咪唑基和飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)的環(huán)狀基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或R2和R3中的一個(gè)與它們所連接的氮原子和來自基團(tuán)A的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或NR2R3與它所連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；R4選自氫、鹵素、C1-5飽和烴基、C1-5飽和烴基氧基、氰基和CF3；和；R5選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，C1-5飽和烴基氧基，氰基，CONH2，CONHR9，CF3，NH2，NHCOR9或NHCONHR9；R9是基團(tuán)R9a或(CH2)R9a，其中R9a是單環(huán)或雙環(huán)基團(tuán)，其可以是碳環(huán)或雜環(huán)；碳環(huán)基團(tuán)或雜環(huán)基團(tuán)R9a任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3至12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)、和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，并且其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選被下列取代O，S，SO，SO2，NRc，X1C(X2)，C(X2)X1或X1C(X2)X1；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O，S或NRc且X2是＝O，＝S或＝NRc。
2.按照權(quán)利要求1的式(Ia)化合物 或其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體或N-氧化物；其中A是飽和烴連接基團(tuán)，含有1至7個(gè)碳原子，該連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的最大5個(gè)原子的鏈長、和在E與NR2R3之間延伸的最大4個(gè)原子的鏈長，其中連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以任選被氧或氮原子替代；并且其中連接基團(tuán)A的碳原子可以任選地帶有一個(gè)或多個(gè)選自氧代、氟和羥基的取代基，條件是當(dāng)羥基存在時(shí)，其不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上，和條件是當(dāng)氧代存在時(shí)，其位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；E是單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)或雜環(huán)基團(tuán)；R1是芳基或雜芳基；R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烴基和C1-4?；换騌2和R3與它們所連接的氮原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或R2和R3中的一個(gè)與它們所連接的氮原子和連接基團(tuán)A的一個(gè)或多個(gè)原子一起形成飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)，飽和單環(huán)雜環(huán)基團(tuán)具有4-7個(gè)環(huán)成員、并任選含有選自O(shè)和N的第二個(gè)雜原子環(huán)成員；或NR2R3與它所連接的連接基團(tuán)A的碳原子一起形成氰基；R4選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，氰基和CF3；和R5選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，氰基，CONH2，CONHR9，CF3，NH2，NHCOR9或NHCONHR9；R9是任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的苯基或芐基鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫，具有3至12個(gè)環(huán)成員的雜環(huán)基團(tuán)，和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基取代的C1-8烴基羥基，氧代，鹵素，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基，具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，且其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選被下列取代O，S，SO，SO2，NRc，X1C(X2)，C(X2)X1或X1C(X2)X1；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O，S或NRc且X2是＝O，＝S或＝NRc。
3.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中A是飽和烴連接基團(tuán)，含有1至7個(gè)碳原子，該連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的最大5個(gè)原子的鏈長、和在E與NR2R3之間延伸的最大4個(gè)原子的鏈長，其中連接基團(tuán)中的一個(gè)碳原子可以任選被氧或氮原子替代；并且其中連接基團(tuán)A的碳原子可以任選地帶有一個(gè)或多個(gè)選自氟和羥基的取代基，條件是當(dāng)羥基存在時(shí)，其不位于相對(duì)于NR2R3基團(tuán)的α碳原子上；R5選自氫，鹵素，C1-5飽和烴基，氰基，CONH2，CF3，NH2，NHCOR9和NHCONHR9。
4.按照權(quán)利要求1至3的任一項(xiàng)的化合物，其中連接基團(tuán)A具有在R1和NR2R3之間延伸的最大3個(gè)原子的鏈長(更優(yōu)選1或2個(gè)原子，最優(yōu)選2個(gè)原子)。
5.按照權(quán)利要求1至4的任一項(xiàng)的化合物，其中連接基團(tuán)具有在E和NR2R3之間延伸的最大3個(gè)原子的鏈長。
6.按照權(quán)利要求5的化合物，其中連接基團(tuán)具有在R1和NR2R3之間延伸的2或3個(gè)原子的鏈長，和在E與NR2R3之間延伸的2或3個(gè)原子的鏈長。
7.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中直接連接至基團(tuán)E的連接原子是碳原子，并且連接基團(tuán)A具有全碳骨架。
8.按照權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的化合物，其中化合物的R1-A-NR2R3部分由式R1-(G)k-(CH2)m-W-Ob-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示，其中G是NH，NMe或O；W與基團(tuán)E相連接，并且選自(CH2)j-CR20，(CH2)j-N和(NH)j-CH；b是0或1，j是0或1，k是0或1，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0或1；b和k的和是0或1；j、k、m、n和p的和不超過4；R6和R7是相同或不同的，并且選自甲基和乙基，或CR6R7形成環(huán)丙基；R20選自氫、甲基、羥基和氟。
9.按照權(quán)利要求1至6的任一項(xiàng)的化合物，其中化合物的R1-A-NR2R3部分由式R1-(G)k-(CH2)m-X-(CH2)n-(CR6R7)p-NR2R3表示，其中G是NH、NMe或O；X與基團(tuán)E相連接，并且選自(CH2)j-CH，(CH2)j-N和(NH)j-CH；j是0或1，k是0或1，m是0或1，n是0、1、2或3，p是0或1，j、k、m、n和p的和不超過4；R6和R7是相同或不同的，并且選自甲基和乙基，或CR6R7形成環(huán)丙基。
10.按照權(quán)利要求9的化合物，其中k是0，m是0或1，n是0、1、2或3和p是0。
11.按照權(quán)利要求9的化合物，其中k是0，m是0或1，n是0、1或2，p是1。
12.按照權(quán)利要求9的化合物，其中X是(CH2)j-CH，k是1，m是0，n是0、1、2或3，p是0。
13.按照權(quán)利要求9的化合物，其中X是(CH2)j-CH，k是1，m是0，n是0、1或2，p是1。
14.按照權(quán)利要求9、12和13的任一項(xiàng)的化合物，其中j是0。
15.按照權(quán)利要求9、12和13的任一項(xiàng)的化合物，其中j是1。
16.按照權(quán)利要求9、12和13的任一項(xiàng)的化合物，其中CR6R7是C(CH3)2。
17.按照權(quán)利要求9的化合物，其中化合物的R1-A-NR2R3部分由式R1-X-(CH2)n-NR2R3表示，其中X與基團(tuán)E相連接，并且是基團(tuán)CH，n是2。
18.按照權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中R1-A(E)-NR2R3是選自本文表1中列出的基團(tuán)A1至A11的基團(tuán)。
19.按照權(quán)利要求18的化合物，其中R1-A(E)-NR2R3選自表1中的基團(tuán)A1、A2、A3和A10。
20.按照權(quán)利要求19的化合物，其中R1-A(E)-NR2R3是表1中的基團(tuán)A10。
21.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中E是單環(huán)基團(tuán).
22.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中E是芳基或雜芳基。
23.按照權(quán)利要求22的化合物，其中E選自任選取代的苯基、噻吩、呋喃、嘧啶和吡啶基團(tuán)。
24.按照權(quán)利要求23的化合物，其中E是苯基。
25.按照權(quán)利要求1至21的任一項(xiàng)的化合物，其中E是非芳烴單環(huán)基團(tuán)，選自環(huán)烷烴，例如環(huán)己烷和環(huán)戊烷，和含氮環(huán)例如哌嗪和哌嗪酮。
26.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)A和吡唑基團(tuán)可以與基團(tuán)E在間或?qū)Φ南鄬?duì)方向相連接；即A和吡唑基團(tuán)不與E基團(tuán)的鄰近的環(huán)成員連接。
27.按照權(quán)利要求26的化合物，其中E選自1，4-亞苯基，1，3-亞苯基，2，5-亞吡啶基和2，4-亞吡啶基，1，4-哌嗪基，和1，4-哌嗪酮基。
28.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中E是未取代的，或具有至多4個(gè)選自下列的取代基R8羥基，氧代(當(dāng)E是非芳烴時(shí))，氯，溴，三氟甲基，氰基，任選被C1-2烷氧基或羥基取代的C1-4烴基氧基和C1-4烴基。
29.按照權(quán)利要求28的化合物，其中E具有0-3個(gè)取代基，更優(yōu)選0-2個(gè)取代基，例如0或1個(gè)取代基。
30.按照權(quán)利要求29的化合物，其中E是未取代的。
31.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中基團(tuán)E是芳基或雜芳基，具有五或六個(gè)成員，并且含有至多三個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，基團(tuán)E由下式表示 其中*表示與吡唑基團(tuán)的連結(jié)點(diǎn)，“a”表示基團(tuán)A的連接；r是0、1或2；U選自N和CR12a；和；V選自N和CR12b；其中R12a和R12b是相同或不同的，并且每個(gè)是氫或含有至多十個(gè)選自C、N、O、F、Cl和S原子的取代基，條件是同時(shí)存在于R12a和R12b中的非氫原子的總數(shù)不超過十個(gè)；或R12a和R12b以及它們連接的碳原子一起形成未取代的五或六元飽和或不飽和的、含有至多兩個(gè)選自O(shè)和N雜原子的環(huán)；R10選自鹵素，羥基，三氟甲基，氰基，硝基，羧基，氨基，單或二-C1-4烴基氨基，具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)；基團(tuán)Ra-Rb，其中Ra是鍵，O，CO，X1C(X2)，C(X2)X1，X1C(X2)X1，S，SO，SO2，NRc，SO2NRc或NRcSO2；Rb選自氫、具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)、和任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列取代基取代的C1-8烴基羥基、氧代、鹵素、氰基、硝基、羧基、氨基、單或二-C1-4烴基氨基、具有3至12個(gè)環(huán)成員的碳環(huán)和雜環(huán)基團(tuán)，并且其中C1-8烴基的一個(gè)或多個(gè)碳原子可以任選被下列取代O，S，SO，SO2，NRc，X1C(X2)，C(X2)X1或X1C(X2)X1；Rc選自氫和C1-4烴基；和X1是O，S或NRc且X2是＝O，＝S或＝NRc。
32.按照權(quán)利要求31的化合物，其中E由下式表示 其中P、Q和T是相同或不同的，并且選自N、CH和NCR10，條件是基團(tuán)A與碳原子相連接。
33.按照權(quán)利要求32的化合物，其中基團(tuán)E選自表2中的基團(tuán)B1至B13。
34.具有式(II)的按照權(quán)利要求24的化合物 其中基團(tuán)A與苯環(huán)的間或?qū)ξ幌噙B接，q是0-4。
35.按照權(quán)利要求34的化合物，其中q是0、1或2，優(yōu)選0或1，最優(yōu)選0。
36.具有式(III)的按照權(quán)利要求24的化合物 其中A′是基團(tuán)A的殘基，R1至R5如前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所定義。
37.具有下式(IV)的按照權(quán)利要求36的化合物 其中z是0、1或2，R20選自氫、甲基、羥基和氟，條件是當(dāng)z是0時(shí)，R20不是羥基。
38.具有下式(V)的按照權(quán)利要求36的化合物
39.按照權(quán)利要求38的化合物，其中R3選自氫和C1-4烴基，例如C1-4烷基比如甲基、乙基和異丙基，且更優(yōu)選R3是氫。
40.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中R1選自苯基，萘基，噻吩基，呋喃，嘧啶和吡啶。
41.按照權(quán)利要求34的化合物，其中R1是苯基。
42.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中R1是未取代的或帶有一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基羥基；C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；CONH2；硝基；C1-4烴基氧基和C1-4烴基，每個(gè)任選被C1-2烷氧基、羧基或羥基取代；C1-4酰氨基；苯甲酰氨基；吡咯烷基羰基；哌啶子基羰基；嗎啉代羰基；哌嗪基羰基；含有一或兩個(gè)選自N、O和S雜原子的五和六元雜芳基和雜芳氧基；苯基；苯基-C1-4烷基；苯基-C1-4烷氧基；雜芳基-C1-4烷基；雜芳基-C1-4烷氧基和苯氧基，其中雜芳基、雜芳氧基、苯基、苯基-C1-4烷基、苯基-C1-4烷氧基、雜芳基-C1-4烷基、雜芳基-C1-4烷氧基和苯氧基每個(gè)任選被1、2或3個(gè)選自下列的取代基取代C1-2酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，CONH2，每個(gè)任選被甲氧基或羥基取代的C1-2烴基氧基和C1-2烴基。
43.按照權(quán)利要求42的化合物，其中R1是未取代的或被至多5個(gè)選自下列的取代基取代羥基C1-4酰氧基；氟；氯；溴；三氟甲基；氰基；任選被C1-2烷氧基或羥基取代的C1-4烴基氧基和C1-4烴基；含有一或兩個(gè)選自N、O和S雜原子的五元雜芳基，該雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)C1-4烷基取代基取代。
44.按照權(quán)利要求43的化合物，其中R1是未取代的或被至多5個(gè)選自下列的取代基取代羥基，C1-4酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，任選被C1-2烷氧基或羥基取代的C1-4烴基氧基和C1-4烴基。
45.按照權(quán)利要求43或權(quán)利要求44的化合物，其中R1是未取代的或被0、1、2、3或4個(gè)取代基取代，優(yōu)選0、1、2或3個(gè)取代基，且更優(yōu)選0、1或2個(gè)取代基。
46.按照權(quán)利要求45的化合物，其中基團(tuán)R1具有一或兩個(gè)取代基，選自氟，氯，三氟甲基，甲基和甲氧基。
47.按照權(quán)利要求46的化合物，其中R1是單氯苯基或二氯苯基。
48.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中R4選自氫和甲基。
49.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中R5選自氫，氟，氯，溴，甲基，乙基，羥乙基，甲氧基甲基，氰基，CF3，NH2，NHCOR9b和NHCONHR9b，其中R9b是任選被下列取代的苯基或芐基羥基，C1-4酰氧基，氟，氯，溴，三氟甲基，氰基，任選被C1-2烷氧基或羥基取代的C1-4烴基氧基和C1-4烴基。
50.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫、C1-4烴基和C1-4?；?br> 51.按照權(quán)利要求50的化合物，其中R2和R3獨(dú)立地選自氫和甲基。
52.按照權(quán)利要求51的化合物，其中R2和R3兩個(gè)都是氫。
53.按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物，具有不大于1000的分子量，更通常小于750，例如小于700，或小于650，或小于600，或小于550。
54.按照權(quán)利要求53的化合物，其中分子量小于525，例如是500或更小。
55.式(I)的化合物，其選自2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙腈；2-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-2-苯基-乙胺；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；2-[3-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-1-苯基-乙胺；3-苯基-2-[3-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；3-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；{3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；{3-(3，4-二氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；{3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺；3-(4-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；4-(4-氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-(4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-(4-氯-苯基)-1-甲基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-苯基-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-[4-(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-4-苯基-哌啶；二甲基-{3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-3-吡啶-2-基-丙基}-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(R)；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺(S)；4-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-嗎啉；4-{4-[(1-(4-氯-苯基)-2-吡咯烷-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-異丙基-胺；二甲基-{2-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基-胺；{2，2-雙-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-二甲基-胺；{2，2-雙-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(R)；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺(S)；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌嗪；1-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-哌啶；4-{4-[2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑；1-苯基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；2-(4-氯-苯基)-N-甲基-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；N-甲基-2，2-雙-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙酰胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-乙基-胺；4-{4-[1-(4-氯-苯基)-2-咪唑-1-基-乙基]-苯基}-1H-吡唑；甲基-{2-(4-苯氧基苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；{2-(4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；甲基-{2-[4-(吡嗪-2-基氧基)-苯基]-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基)-胺；甲基-{2-苯氧基2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-胺；2-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲氧基}-乙胺；4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-吡咯烷-1-基-丙基]-苯基)-1H-吡唑；4-{4-[3-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯基)-丙基]-苯基}-1H-吡唑；甲基-{3-萘-2-基-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-胺；二甲基-(4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯基)-胺；{3-(4-氟-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；4-{4-[4-(4-氯-苯基)-哌啶-4-基]-苯基}-1H-吡唑-3-腈；3-(4-苯氧基苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；1-甲基-4-{苯基-4-[(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷；{3-(3-氯-苯氧基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；甲基-{2-苯基-2-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-乙基}-胺；4-{4-[1-(4-氯-苯基)-3-咪唑-1-基-丙基]苯基}-1H-吡唑；4-[4-(3-咪唑-1-基-1-苯氧基丙基)-苯基]-1H-吡唑；4-(4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯酚；1-{(4-氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；{2-(4-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；{2-(3-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；4-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基-哌啶；4-[4-(3-甲氧基-丙氧基)-苯基]-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；3-(3，4-二氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙酰胺；2-(4-{2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-苯氧基)-異煙酰胺；{2-(3-氯-苯氧基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；3-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-丙-1-醇；2-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-乙醇；3-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-丙-1-醇；2-{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙氨基}-乙醇；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-環(huán)丙基甲基-胺；甲基-[2-[4-(11H-吡唑-4-基)-苯基]-2-(4-吡啶-3-基-苯基)-乙基]-胺；4-{3-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-苯酚；3-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；4-(4-氯-苯基)-4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-嗎啉；(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸；(4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯氧基)-乙酸，甲基酯；4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-芐腈；{2-(4-氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；1-(4-氯-苯基)-2-甲基氨基-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；2-氨基-1-(4-氯-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；4-(3，4-二氯-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-(4-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；4-{4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶-4-基}-苯甲酸；4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-1，2，3，4，5，6-六氫-[4，4’]聯(lián)吡啶基；3-(3-氯-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；2-甲基氨基-1-(4-硝基-苯基)-1-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙醇；2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；2-(4-氯-苯基)-2-氟-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；3-(3，4-二氯-苯基)-3-[6-(1H-吡唑-4-基)-吡啶-3-基]-丙胺；2-(4-氯-3-氟-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；4-(2-氯-3-氟-苯基)-4-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-哌啶；1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；2-(3，4-二氯-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙胺；{2-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-2-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-乙基}-甲基-胺；4-{4-[2-氮雜環(huán)丁烷-1-基-1-(4-氯-苯氧基)-乙基]-苯基}-1H-吡唑；3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙胺；{3-(3-氯-4-甲氧基-苯基)-3-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-丙基}-甲基-胺；1-{(3，4-二氯-苯基)-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲基}-哌嗪；和C-(4-氯-苯基)-C-[4-(1H-吡唑-4-基)-苯基]-甲胺；和其鹽、溶劑化物、互變異構(gòu)體和N-氧化物。
56.以鹽、溶劑化物(比如水合物)、酯或N-氧化物的形式的按照前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)的化合物。
57.權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物，用于預(yù)防或治療通過蛋白激酶B介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。
58.權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物用于制備預(yù)防或治療通過蛋白激酶B介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的藥物的用途。
59.預(yù)防或治療通過蛋白激酶B介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括給予需要的患者權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物。
60.治療疾病或病癥的方法，這種疾病或病癥包括或由哺乳動(dòng)物中的異常細(xì)胞生長所引起，該方法包括以有效抑制異常細(xì)胞生長的量給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物。
61.治療疾病或病癥的方法，這種疾病或病癥包括或由哺乳動(dòng)物中的異常細(xì)胞生長所引起，該方法包括以有效抑制PKB活性的量給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物。
62.抑制蛋白激酶B的方法，該方法包括將激酶與權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的激酶抑制化合物進(jìn)行接觸。
63.使用權(quán)利要求1-56的任一項(xiàng)所定義的化合物，通過抑制蛋白激酶B的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞過程的方法。
64.治療哺乳動(dòng)物的免疫疾病的方法，該方法包括以有效抑制PKB活性的量給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1至47的任一項(xiàng)所定義的化合物。
65.權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物，用于預(yù)防或治療通過蛋白激酶A介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥。
66.權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物用于制備預(yù)防或治療通過蛋白激酶A介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的藥物的用途。
67.權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物用于制備預(yù)防或治療由異常細(xì)胞生長引起的疾病狀態(tài)或病癥的藥物的用途。
68.權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物用于制備預(yù)防或治療疾病的藥物的用途，其中該疾病存在增殖障礙、細(xì)胞凋亡或變異。
69.預(yù)防或治療通過蛋白激酶A介導(dǎo)的疾病狀態(tài)或病癥的方法，該方法包括給予需要的患者權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物。
70.治療疾病或病癥的方法，這種疾病或病癥包括或由哺乳動(dòng)物中的異常細(xì)胞生長所引起，該方法包括以有效抑制PKA的數(shù)量給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物。
71.抑制蛋白激酶A的方法，該方法包括將激酶與權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的激酶抑制化合物進(jìn)行接觸。
72.使用權(quán)利要求1-47的任一項(xiàng)所定義的化合物，通過抑制蛋白激酶A的活性來調(diào)節(jié)細(xì)胞過程的方法。
73.治療哺乳動(dòng)物的免疫疾病的方法，該方法包括以有效抑制PKA活性的量給予哺乳動(dòng)物權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物。
74.在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的方法，該方法包括將癌細(xì)胞與權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物進(jìn)行接觸。
75.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求1至47的任一項(xiàng)所定義的新化合物和可藥用的載體。
76.權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的化合物，其用于醫(yī)藥。
77.制備權(quán)利要求1至56的任一項(xiàng)所定義的式(I)化合物的方法，該方法包括(a)式(X)化合物與式(XI)化合物或其N-保護(hù)的衍生物， 其中A、E和R1至R5如前述權(quán)利要求的任一項(xiàng)所定義，基團(tuán)X和Y中的一個(gè)選自氯、溴或碘或三氟甲磺酸酯，基團(tuán)X和Y的另一個(gè)選自硼酸酯殘基，例如硼酸酯或硼酸殘基，在鈀催化劑和堿的存在下進(jìn)行反應(yīng)，(b)式(XXXVI)的化合物， 在還原劑的存在下與HNR2R3進(jìn)行還原胺化；并且任選地(c)將式(I)的一個(gè)化合物轉(zhuǎn)化為另一個(gè)式(I)的化合物。
78.按照權(quán)利要求77的方法，變量(a)為其中式(X)的化合物是如下制備的使式(LXX)的化合物 在Friedel Crafts烷基化條件例如在鹵化鋁(例如AlCl3)的存在下與式R1-H的化合物反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明提供了具有蛋白激酶B抑制活性的式(I)化合物，其中A是含有1至7個(gè)碳原子的飽和烴連接基團(tuán)，該連接基團(tuán)具有在R
文檔編號(hào)C07D401/10GK1922148SQ200480042037
公開日2007年2月28日 申請日期2004年12月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者V·貝爾迪尼, G·薩克斯蒂, M·L·韋爾東克, S·J·伍德赫德, P·G·懷亞特, R·G·博伊爾, H·F·索爾, D·W·沃爾克, I·科林斯, R·道恩哈姆, R·A·E·卡爾 申請人:阿斯特克斯治療有限公司, 癌癥研究科技有限公司, 癌癥研究所皇家癌癥醫(yī)院