專利名稱：1,2,3,4－四氫異喹啉衍生物、其制備及其用途的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及新化合物，其制備方法，其用途以及包括新化合物的藥物組合物。所述的新化合物可用于治療，尤其可用于治療疼痛、焦慮癥和功能性胃腸道疾病。
相關(guān)技術(shù)討論已經(jīng)確證δ受體在許多身體機(jī)能如循環(huán)以及疼痛體系中發(fā)揮作用。因此δ受體配體具有可用作鎮(zhèn)痛藥，和/或以及作為抗高血壓藥的潛在用途。也已經(jīng)證實(shí)δ受體配體具有免疫調(diào)節(jié)活性。
目前已經(jīng)確證了至少三種不同的阿片受體(μ、δ和κ)，并且所有這三種明顯存在在許多物種包括人的中樞以及外周神經(jīng)系統(tǒng)中。當(dāng)一或多種這些受體被激活的時(shí)候，已經(jīng)在許多動(dòng)物模型中觀察到無(wú)痛覺(jué)。
除了少數(shù)例外，目前已有的選擇性阿片δ配體本質(zhì)上肽類物質(zhì)并且不適合經(jīng)全身途徑給藥。非肽類δ-激動(dòng)劑的一個(gè)實(shí)例為SNC80(Bilsky E.J.等，Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，273(1)，pp.359-366(1995))。
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)證實(shí)的許多δ激動(dòng)劑化合物具有許多缺點(diǎn)，藥代動(dòng)力學(xué)差并且當(dāng)全身途徑給藥的時(shí)候不具有鎮(zhèn)痛作用。此外，已有記載，當(dāng)全身給藥的時(shí)候許多δ激動(dòng)劑化合物顯示顯著的驚厥作用。
因此，仍然存在改善的δ-激動(dòng)劑的需求。
實(shí)施方案的描述因此，本發(fā)明要解決的問(wèn)題在于發(fā)現(xiàn)新的鎮(zhèn)痛藥，與現(xiàn)有的μ激動(dòng)劑相比具有改善的止痛作用，并且還具有改進(jìn)的副作用特性，以及具有改善的全身功效。
我們現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)一些化合物顯示令人吃驚的改善的性質(zhì)，即，改善的δ激動(dòng)劑功效、體內(nèi)功效、藥代動(dòng)力學(xué)、生物利用度、體內(nèi)穩(wěn)定性和/或更低的毒性。
因此，本發(fā)明一些實(shí)施方案的目的在于提供改進(jìn)的δ受體配體。
在本說(shuō)明書中除非另有說(shuō)明，本發(fā)明書中的命名通常遵循在Nomenclature of Organic Chemistry，Sections A，B，C，D，E，F(xiàn)，and H，PergamonPress，Oxford，1979中表述的實(shí)例以及規(guī)則，其示例性化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱以及命名化學(xué)結(jié)構(gòu)的規(guī)則這里引入作為參考。任選地，化合物的名稱可利用化學(xué)命名程序得到ACD/ChemSketch，Version 5.09/September 2001，AdvancedChemistry Development，Inc.，Toronto，Canada。
單獨(dú)使用或作為詞尾的術(shù)語(yǔ)″Cm-n″或″Cm-n基″，指具有m至n個(gè)碳原子的任何基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“烴”，指只包括碳和氫原子至多14個(gè)碳原子的任何結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“烴基”或″hydrocarbyl″，指從烴去除一或多個(gè)氫得到的任何結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“烷基”，指包括1～約12個(gè)碳原子的飽和的單價(jià)直鏈或支鏈的烴基團(tuán)。示例性的烷基實(shí)例包括，但不限于，C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二甲基-1-丙基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2，2-二甲基-1-丁基、3，3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基和己基以及長(zhǎng)鏈的烷，如庚基和辛基。烷基能不被取代或被一個(gè)和多個(gè)合適的取代基取代。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“亞烷基”，指包括1～約12個(gè)碳原子的飽和的二價(jià)的直鏈或支鏈的烴基團(tuán)，其將倆個(gè)結(jié)構(gòu)連接起來(lái)。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“鏈烯基”，指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并包括至少2至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈的烴基團(tuán)。鏈烯基的雙鍵能與另一個(gè)不飽和的基團(tuán)非共軛或共軛。合適的鏈烯基包括，但不限于C2-6鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、丁二烯基、戊二烯基、己二烯基、2-乙基己烯基、2-丙基-2-丁烯基、4-(2-甲基-3-丁烯)-戊烯基。鏈烯基能不被取代或被一個(gè)和兩個(gè)合適的取代基取代。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“炔基”，指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵并包括至少2至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)直鏈或支鏈的烴基團(tuán)。炔基的三鍵能與另一個(gè)不飽和的基團(tuán)非共軛的或共軛。合適的炔基包括，但不限于，C2-6炔基，如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基、4-甲基-1-丁炔基、4-丙基-2-戊炔基和4-丁基-2-己炔基。炔基能不被取代或被一個(gè)和兩個(gè)合適的取代基取代。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”，指包括至少3至多約12個(gè)碳原子的飽和的單價(jià)含環(huán)的烴基團(tuán)。環(huán)烷基的實(shí)例包括，但不限于，C3-7環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基以及飽和的環(huán)狀的以及二環(huán)萜烯。環(huán)烷基能不被取代或被一或兩個(gè)合適的取代基取代。優(yōu)選地，環(huán)烷基為單環(huán)或二環(huán)。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“環(huán)烯基”，指具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵并包括至少3至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)含環(huán)烴基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“環(huán)炔基”，指具有至少一個(gè)碳-碳三鍵并包括約7至多約12個(gè)碳原子的單價(jià)含環(huán)烴基團(tuán)。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“芳基”，指具有芳香特性(例如，4n+2離域電子)的具有一或多個(gè)不飽和的碳環(huán)并包括5至多約14個(gè)碳原子的單價(jià)烴基團(tuán)。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“亞芳基”，是指具有一個(gè)或多個(gè)芳香性(如，4n+2個(gè)離域電子)的不飽和碳環(huán)的二價(jià)烴基，其含有大約5-14個(gè)碳原子，用于同時(shí)連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”，是指含有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的環(huán)狀(ring-containing)結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立選自N、O和S，在環(huán)中含有至少3個(gè)和至多大約20個(gè)原子。所述雜環(huán)可以是飽和或不飽和的，含有一個(gè)或多個(gè)雙鍵，和所述雜環(huán)可含有一個(gè)以上的環(huán)。當(dāng)雜環(huán)含有一個(gè)以上的環(huán)時(shí)，這些環(huán)可以是稠合或未稠合的。稠合的環(huán)一般是指至少兩個(gè)環(huán)在其之間共有兩個(gè)原子。雜環(huán)可以具有芳香性或不具有芳香性。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”，是指用一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子替換烷基中的一個(gè)或多個(gè)碳原子所形成的基團(tuán)。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳香的”，是指含有一個(gè)或多個(gè)多價(jià)雜原子作為環(huán)結(jié)構(gòu)的一部分的環(huán)狀結(jié)構(gòu)或分子，所述雜原子獨(dú)立選自N、O和S，在環(huán)中含有至少3個(gè)和至多大約20個(gè)原子，其中所述環(huán)結(jié)構(gòu)或分子具有芳香性(例如，4n+2個(gè)離域電子)。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基團(tuán)”、“雜環(huán)部分”、“雜環(huán)的”、或“雜環(huán)”，是指通過(guò)從雜環(huán)中去掉一個(gè)或多個(gè)氫而衍生得到的基團(tuán)。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”，是指從雜環(huán)上除去至少一個(gè)氫而衍生的基團(tuán)。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)基”，是指從雜環(huán)中除去兩個(gè)氫而衍生的二價(jià)基團(tuán)，其可用于同時(shí)連接兩個(gè)結(jié)構(gòu)。
單獨(dú)或作為詞尾或詞頭使用的術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，是指具有芳香性的雜環(huán)基。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“雜烷基”，指包括碳和氫原子以及至少1個(gè)雜原子，優(yōu)選地，1～3雜原子并且具有沒(méi)有不飽和的單環(huán)或多環(huán)，所述的雜原子選自氮、氧和硫。雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基、吡咯子基(pyrrolidino)、哌啶基、哌啶子基(piperidino)、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪子基(piperazino)、嗎啉基、嗎啉代、硫嗎啉基、硫嗎啉代和吡喃基。雜環(huán)烷基能不被取代或被一個(gè)和多個(gè)合適的取代基取代。優(yōu)選地，雜環(huán)烷基為單環(huán)或二環(huán)，更優(yōu)選地，單環(huán)，其中環(huán)包括3～6個(gè)碳原子并具有1～3個(gè)雜原子，這里稱為C3-6雜環(huán)烷基。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“亞雜芳基”，指具有芳香性的亞雜環(huán)基。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“亞雜環(huán)烷基”，指不具有芳香性的亞雜環(huán)基。
用作詞尾的術(shù)語(yǔ)″六-員″指具有包含六個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。
用作詞尾的術(shù)語(yǔ)″五-員″指具有包含五個(gè)環(huán)原子的環(huán)的基團(tuán)。
五-員雜芳基為具有5個(gè)環(huán)原子環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。
示例性的五-員環(huán)雜芳基為噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、吡唑基、異噻唑基、異唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基和1，3，4-二唑基。
六-員環(huán)雜芳基為具有六個(gè)環(huán)原子環(huán)的雜芳基，其中1、2或3個(gè)環(huán)原子獨(dú)立地選自N、O和S。
示例性的六-員環(huán)雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和噠嗪基。
術(shù)語(yǔ)“取代的”用作詞尾的指結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)，其中一或多個(gè)氫被一或多個(gè)C1-12烴基團(tuán)或一個(gè)或多個(gè)包含一或多個(gè)選自N、O、S、F、Cl、Br、I和P雜原子的化學(xué)基團(tuán)替換。示例性的化學(xué)基團(tuán)包含一或多個(gè)雜原子包括雜環(huán)基、-NO2、-OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、氧代(＝O)、亞胺基(＝NR)、硫代(＝S)以及oximino(＝N-OR)，其中各“R”為C1-12烴基。例如，取代的苯基可指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、氨基苯基等，其中硝基、吡啶基、甲氧基、氯和氨基可替換苯基環(huán)上任何合適的氫。
用作第一種結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)詞頭的術(shù)語(yǔ)“取代的”，后面接著稱為第二種結(jié)構(gòu)的一或多個(gè)化學(xué)基團(tuán)名稱，指用一或多個(gè)指定的化學(xué)基團(tuán)替換第一種結(jié)構(gòu)、分子或基團(tuán)的一或多個(gè)氫的結(jié)果。例如，“被硝基取代的苯基”指硝基苯基。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的”是指取代的或未取代的基團(tuán)、結(jié)構(gòu)、或分子。
雜環(huán)包括，例如單環(huán)雜環(huán)，如氮丙啶、環(huán)氧乙烷、硫雜丙環(huán)、氮雜環(huán)丁烷、環(huán)氧丙烷、環(huán)硫丙烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、二氫吡唑、二氧戊環(huán)、環(huán)丁砜、2，3-二氫呋喃、2，5-二氫呋喃、四氫呋喃、噻吩烷、哌啶、1，2，3，6-四氫吡啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉、吡喃、噻喃、2，3-二氫吡喃、四氫吡喃、1，4-二氫吡啶、1，4-二烷、1，3-二烷、二烷、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜庚因、高哌嗪、1，3-二氧雜環(huán)庚烷、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英(dioxepin)和氧雜環(huán)庚烷。
另外，雜環(huán)還包括芳香族雜環(huán)，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、噠嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、唑、吡唑、異噻唑、異唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑和1，3，4-二唑。
另外，雜環(huán)還包括多環(huán)雜環(huán)，例如，吲哚、二氫吲哚、異二氫吲哚、喹啉、四氫喹啉、異喹啉、四氫異喹啉、1，4-苯并二烷、香豆素、二氫香豆素、苯并呋喃、2，3-二氫苯并呋喃、異苯并呋喃、色烯、色滿、異色滿、呫噸、酚嗪(phenoxathin)、噻蒽、中氮茚、異吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、鄰二氮雜萘、蝶啶、菲啶、萘嵌間二氮雜苯、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩嗪、1，2-苯并異唑、苯并噻吩、苯并唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、噻黃嘌呤、咔唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine和喹嗪。
除上面描述的多環(huán)雜環(huán)之外，雜環(huán)還包括其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間稠合的雜環(huán)，包括與兩個(gè)環(huán)共有超過(guò)一根鍵以及與兩個(gè)環(huán)共有超過(guò)兩個(gè)原子的雜環(huán)。這種橋連雜環(huán)的例子包括奎寧環(huán)、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷。
雜環(huán)基包括，例如，單環(huán)雜環(huán)基，如氮雜環(huán)丙基、環(huán)氧乙烷基、硫雜丙環(huán)基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊環(huán)基、環(huán)丁砜基、2，3-二氫呋喃基、2，5-二氫呋喃基、四氫呋喃基、噻吩烷基、哌啶基、1，2，3，6-四氫-吡啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡喃基、硫吡喃基、2，3-二氫吡喃基、四氫吡喃基、1，4-二氫吡啶基、1，4-二烷基、1，3-二烷、二烷基、高哌啶基、2，3，4，7-四氫-1H-氮雜庚因基、高哌嗪基、1，3-二氧雜環(huán)庚基、4，7-二氫-1，3-二氧雜庚英基(dioxepinyl)和氧雜環(huán)庚烷基(hexamethylene oxidyl)。
另外，雜環(huán)基還包含多環(huán)雜環(huán)基(包括芳香族或非芳香族的)，例如，吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、四氫異喹啉基、1，4-苯并二烷基、香豆素基、二氫香豆素基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、異苯并呋喃基、色烯基、色滿基、異色滿基、呫噸、酚黃素基、噻蒽基、中氮茚基、異吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、鄰二氮雜萘基、蝶啶基、菲啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、1，2-苯并異唑基、苯并噻吩基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、噻黃嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、pyrolizidinyl和喹嗪基。
除上面描述的多環(huán)雜環(huán)基之外，雜環(huán)基還包括其中兩個(gè)或多個(gè)環(huán)之間稠合的多環(huán)雜環(huán)基，包括與兩個(gè)環(huán)共有超過(guò)一根鍵以及與兩個(gè)環(huán)共有超過(guò)兩個(gè)原子的多環(huán)雜環(huán)基。這種橋連雜環(huán)基的例子包括奎寧環(huán)基、二氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基和7-氧雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷基。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“烷氧基”，指通式-O-R的基團(tuán)，其中R選自烴基團(tuán)。示例性的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、異丁氧基、環(huán)丙基甲氧基、烯丙氧基、以及炔丙氧基。
單獨(dú)使用或作為詞頭或詞尾的術(shù)語(yǔ)“胺”或“氨基”，指通式-NRR’的基團(tuán)，其中R和R’獨(dú)立地選自氫或烴基團(tuán)。
單獨(dú)或作為詞頭或詞尾使用的“?；笔侵?C(＝O)-R，其中-R是任選取代的烴基、H、氨基或烷氧基。例如，?；ㄒ阴；⒈；?、苯甲?；?、苯乙酰基、乙氧羰基(carboethoxy)和二甲基氨基甲?；?。
鹵素包括氟、氯、溴和碘。
作為基團(tuán)的詞頭使用的“鹵代”是指該基團(tuán)上的一個(gè)或多個(gè)氫被一個(gè)或多個(gè)鹵素取代。
“RT”或“rt”是指室溫。
第一個(gè)環(huán)基與第二個(gè)環(huán)基“稠合”是指第一個(gè)環(huán)和第二個(gè)環(huán)之間共有至少兩個(gè)原子。
除非另作說(shuō)明，“連接”、“被連接的”或“連接的”是指以共價(jià)鍵相連接或鍵合。
一方面，本發(fā)明提供了式I的化合物、其可藥用鹽、其非對(duì)映體、其對(duì)映體以及其混合物 其中R1選自-H和C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自-H和C1-6烷基；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或選自R4、R5、R6和R7的任何兩個(gè)相鄰基團(tuán)形成與式I的苯環(huán)稠合的5或6-員環(huán)的部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；E為5-員雜環(huán)基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基和C6-10芳基-S(＝O)2-；以及D為包含苯環(huán)的二價(jià)基團(tuán)。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式I表示，其中R1選自-H和C1-3烷基；R2和R3獨(dú)立地為C1-3烷基；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基、嗎啉氧基、四氫吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、嗎啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-；或選自R4、R5、R6和R7的任何兩個(gè)相鄰的基團(tuán)形成選自-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-的二價(jià)基團(tuán)，其中所述的C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基、嗎啉氧基、四氫吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、嗎啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、甲氧基、-OH、-NO2和C1-3烷基；E選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，其中所述的呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、苯基、芐基和苯磺?；?；以及
D選自亞苯基、亞吡啶基、 以及 在另一個(gè)實(shí)施方案中、本發(fā)明的化合物由式I表示，其中R1選自-H和甲基；R2和R3選自乙基和異丙基；R4、R5和R6獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基、嗎啉氧基、四氫吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、嗎啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-；或選自R4、R5和R6的任何兩個(gè)相鄰基團(tuán)形成-O-CH2-O-，其中所述的苯氧基、芐氧基和苯基-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素和甲氧基；R7選自-H和C1-3烷氧基；E選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，其中所述的呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、苯基、芐基和苯磺?；?；以及D選自對(duì)亞苯基、對(duì)亞芐基、 以及 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物由式I表示，其中R1選自-H和甲基；R2和R3為乙基；R4選自-H、NO2和甲氧基；R5選自-H、-Br、-F、-OH、甲氧基、甲磺酰氧基、N，N-二甲基氨基磺酰氧基；以及R6選自-H、-OH、-NO2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、新戊氧基、環(huán)丁氧基、4-四氫-2H-吡喃氧基、2-(4-嗎啉代)乙氧基、芐氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-吡啶氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、二甲基氨基磺酰氧基；或選自R4、R5和R6的任何兩個(gè)相鄰基團(tuán)形成-O-CH2-O-；R7選自-H和甲氧基；E為 其中A和B獨(dú)立地選自C、N和S，并且G選自C、N、O和S，條件是A、B和G至少之一為C，A、B和G至多之一為S并且在A和B之間的鍵以及在B和G之間的鍵之一為雙鍵；其中R8選自-H、-Cl、甲基、-CO2Me和苯基；R9選自-H和甲基；R10選自-H、甲基、正丁基和苯基；R11選自-H、甲基、芐基和苯磺?；?br> D選自對(duì)亞苯基、對(duì)亞芐基、 和 應(yīng)該理解為當(dāng)本發(fā)明的化合物包含一或多個(gè)手性中心的時(shí)候，本發(fā)明的化合物可存在。并且可分離成，對(duì)映體或非對(duì)映體的形式，或作為消旋的混合物。本發(fā)明包括式I的化合物的任何可能的對(duì)映體、非對(duì)映體、消旋體或其混合物?？芍苽浔景l(fā)明化合物的光學(xué)活性形式，例如，通過(guò)消旋體的手性色譜分離，從光學(xué)活性的起始物質(zhì)進(jìn)行合成或基于后面描述的步驟的不對(duì)稱合成。
還應(yīng)理解的是，本發(fā)明的某些化合物可存在幾何異構(gòu)體，例如烯烴的E和Z異構(gòu)體。本發(fā)明包括式I化合物的任何幾何異構(gòu)體。還應(yīng)理解的是，本發(fā)明包含式I化合物的互變異構(gòu)體。
還應(yīng)理解的是，本發(fā)明的某些化合物可存在溶劑化物，例如水合物，以及非溶劑化物形式。還應(yīng)理解的是，本發(fā)明包括式I化合物的所有溶劑化物形式。
在本發(fā)明范圍內(nèi)還包括式I化合物的鹽。通常，可使用本領(lǐng)域熟知的標(biāo)準(zhǔn)方法獲得本發(fā)明藥學(xué)上可接受的鹽，例如通過(guò)使足量的堿性化合物，例如烷基胺與適當(dāng)酸，例如HCl或乙酸反應(yīng)，以提供生理學(xué)上可接受的陰離子。還可通過(guò)用一當(dāng)量的堿金屬或堿土金屬氫氧化物或醇鹽(例如乙醇鹽或甲醇鹽)或適當(dāng)?shù)膲A性有機(jī)胺(例如膽堿或甲葡胺)在水介質(zhì)中處理帶有適當(dāng)酸性質(zhì)子的本發(fā)明化合物，例如羧酸或苯酚，隨后通過(guò)常規(guī)純化技術(shù)制備相應(yīng)的堿金屬(例如鈉、鉀或鋰)或堿土金屬(例如鈣)鹽。
在具體實(shí)施方案中，上述式I化合物可轉(zhuǎn)變成其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物，特別是酸加成鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙鹽酸、富馬酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、甲磺酸鹽或?qū)妆交撬猁}。
本發(fā)明的新化合物可用于治療，尤其是用于治療各種疼痛病癥如慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛、癌癥疼痛、由類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的疼痛、偏頭痛、內(nèi)臟疼痛等。然而，這種列舉不能被解釋為是窮舉性的。
本發(fā)明化合物可用作免疫調(diào)節(jié)劑，特別是用于自身免疫性疾病，例如關(guān)節(jié)炎，用于皮膚移植、器官移植和類似的手術(shù)需要，用于膠原疾病、各種變態(tài)反應(yīng)，用作抗腫瘤劑和抗病毒劑。
本發(fā)明化合物可用于存在或涉及示例中的阿片受體退化或功能紊亂的那些病癥。這包括在診斷技術(shù)和影像應(yīng)用例如正電子發(fā)射層析成象(PET)中使用本發(fā)明化合物的同位素標(biāo)記形式。
本發(fā)明化合物用于治療腹瀉、抑郁、焦慮和應(yīng)激相關(guān)的病癥例如創(chuàng)傷后的應(yīng)激障礙、恐慌癥、一般化焦慮癥、社交恐怖癥和強(qiáng)迫性神經(jīng)障礙、尿失禁、早泄、各種精神病、咳嗽、肺水腫、各種胃-腸病，例如便秘、功能化胃腸機(jī)能紊亂例如過(guò)敏性腸綜合征和機(jī)能性消化不良，怕金森疾病和其它運(yùn)動(dòng)障礙、創(chuàng)傷性腦損傷、中風(fēng)、心肌梗塞后的心臟保護(hù)(cardioprotection)、脊椎傷損和藥癮，包括治療酒精、尼古丁、阿片樣物質(zhì)及其它藥物濫用，和交感神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如高血壓。
本發(fā)明化合物可在全身麻醉和監(jiān)視麻醉護(hù)理期間用作鎮(zhèn)痛劑。往往可使用具有不同性質(zhì)藥物的聯(lián)合藥物以獲得需要維持麻醉狀態(tài)(例如遺忘、痛覺(jué)消失、肌肉放松和鎮(zhèn)靜)的平衡效果。在聯(lián)合藥物中包括吸入麻醉劑、安眠藥、抗焦慮藥、神經(jīng)肌肉阻斷劑和阿片樣物質(zhì)。
同樣，在本發(fā)明范圍內(nèi)包括根據(jù)上述式I的任何化合物在制備用于治療上述任何病癥的藥物中的用途。
本發(fā)明的另一方面是提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中對(duì)需要這種治療的患者給藥有效量的上述根據(jù)本發(fā)明的式I化合物。
因此，本發(fā)明提供用于治療的上面所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物。
另一方面，本發(fā)明提供上面所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或其溶劑化物在制備用于治療的藥物中的用途。
在本說(shuō)明書范圍內(nèi)，除非有具體的相反說(shuō)明，術(shù)語(yǔ)“治療”還包括“預(yù)防”。術(shù)語(yǔ)“治療的”和“治療地”應(yīng)相應(yīng)地理解。在本發(fā)明范圍內(nèi)術(shù)語(yǔ)“治療”還包括給藥有效量的本發(fā)明化合物，以減輕先前存在的疾病狀態(tài)、急性或慢性或復(fù)發(fā)病癥。上述定義還包括對(duì)預(yù)防復(fù)發(fā)病癥的預(yù)防治療和對(duì)慢性病癥的持續(xù)治療。
本發(fā)明化合物還用于治療，特別是治療各種疼痛病癥，包括但不局限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟疼痛。
在用于治療溫血性動(dòng)物例如人類時(shí)，本發(fā)明化合物可以常規(guī)藥物組合物形式通過(guò)包括口服、肌內(nèi)、皮下、局部、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸內(nèi)、靜脈內(nèi)、硬膜外、鞘內(nèi)、腦室內(nèi)和注射入關(guān)節(jié)內(nèi)的任何途徑給藥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，給藥途徑可以是口服的、靜脈內(nèi)或肌內(nèi)的。
當(dāng)確定具體病人的最適合個(gè)體用藥法和劑量水平時(shí)，劑量取決于給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度、患者的年齡和體重以及其它由主治醫(yī)師通?？紤]的因素。
對(duì)于制備本發(fā)明化合物的藥物組合物，惰性的、藥學(xué)上可接受的載體可以是固體和液體。固體形式制劑包括粉劑、片劑、分散顆粒劑、膠囊劑、扁囊劑和栓劑。
固體載體可以是一種或多種物質(zhì)，其可作為稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、潤(rùn)滑劑、懸浮劑、粘合劑或片劑崩解劑；也可是包封物質(zhì)。
在粉劑中，載體是細(xì)碎的固體，其混在本發(fā)明細(xì)碎的化合物或活性組分的混合物中。在片劑中，活性組分與具有必要粘性的載體以適當(dāng)比例混和并壓制成需要的形狀和大小。
對(duì)于制備栓劑組合物，首先將低熔點(diǎn)的蠟例如脂肪酸甘油酯和可可脂的混合物熔融，并在其中通過(guò)例如攪拌分散活性成分。然后，將熔融均勻混合物倒入適當(dāng)大小的模子并使其冷卻和固化。
適當(dāng)?shù)妮d體是碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、乳糖、蔗糖、果膠、糊精、淀粉、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽、低熔點(diǎn)的蠟、可可脂等。
術(shù)語(yǔ)組合物還可包括活性組分與作為載體的包封物質(zhì)的制劑，包括膠囊劑，其中活性組分(含或不含其它載體)被由此與其結(jié)合的載體包裹著。類似地，也包括扁囊劑。
片劑、粉劑、扁囊劑和膠囊劑可作為適于口服的固體劑型。
液體形式的組合物包括溶液、懸浮劑和乳劑。例如，活性化合物的無(wú)菌水溶液或丙二醇水溶液可以是適用于腸胃外給藥的液體制劑。液體組合物也可以配制成在聚乙二醇水溶液中的溶液。
用于口服的水溶液可通過(guò)在水中溶解活性組分并根據(jù)需要加入適當(dāng)?shù)闹珓?、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠劑來(lái)配制。用于口服的水懸浮劑可通過(guò)在水中一起分散細(xì)碎的活性組分和粘性物質(zhì)例如天然合成的樹(shù)膠、樹(shù)脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉鹽以及其它在藥物制劑領(lǐng)域已知的懸浮劑來(lái)制備。
根據(jù)給藥的方式，藥物組合物含有本發(fā)明化合物的量?jī)?yōu)選為0.05％-99w％(重量百分?jǐn)?shù))，更優(yōu)選為0.10-50w％，所有的重量百分?jǐn)?shù)基于總的組合物。
本發(fā)明的慣用治療有效量可通過(guò)使用已知規(guī)范包括年齡、重量和相應(yīng)的個(gè)體患者來(lái)確定，并且可由本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在所治療或預(yù)防的疾病范圍內(nèi)來(lái)解釋。
在本發(fā)明范圍內(nèi)包括上述定義的任何式J化合物用于制備藥物的用途。
同樣，在本發(fā)明范圍內(nèi)包括上述定義的任何式I化合物用于制備治療疼痛藥物的用途。
另外，本發(fā)明還提供根據(jù)式I的任何化合物用于制備治療各種疼痛病癥的藥物的用途，所述病癥包括但不局限于急性疼痛、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛、背痛、癌癥疼痛和內(nèi)臟疼痛。
本發(fā)明的另一方面是提供治療患有上述任何病癥的患者的方法，其中對(duì)需要這種治療的患者給藥有效量的根據(jù)上述式I的化合物。
此外，提供了一種藥物組合物，包括式I的化合物，或其可藥用鹽以及可藥用載體。
具體地，提供了一種用于治療更具體地治療疼痛的藥物組合物，包括式I的化合物，或其可藥用鹽以及可藥用載體。
此外，提供了一種用于上述討論的任何病癥的藥物組合物，包括式I的化合物，或其可藥用鹽以及可藥用載體。
另一方面，本發(fā)明提供了一種制備本發(fā)明的化合物的方法。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式II的化合物的方法， 包括將式III的化合物與式IV的化合物在HNR2R3存在下反應(yīng)的步驟 其中D、R2、R3、R5和R6如上定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式V的化合物的方法， 包括將式VI的化合物與式VII的化合物在酸催化劑如三氟乙酸或甲酸存在下反應(yīng)的步驟
其中X選自-CH(OEt)2、＝CHOMe和-CHO；以及D、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式I的化合物的方法， 包括將式的化合物VIII與E-CHO反應(yīng) 其中Y選自-H和-C(＝O)-O-叔丁基；以及D、E、R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7如上定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式IX的化合物的方法，
包括將式X的化合物與R12-OH或R12-B(OH)2反應(yīng) 其中Y選自-H和-C(＝O)-O-叔丁基；R12選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C6-10芳基和C3-6雜芳基，其中所述的C6-10芳基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜芳基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；以及D、R1、R2、R3、R4、R5和R7如上定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了一種制備式XI的化合物的方法，
包括將式XII的化合物與NsCl、NsBr、或(CF3CO)2O反應(yīng)以保護(hù)式XI的基團(tuán)＝NH；將保護(hù)的化合物與R14-Y1反應(yīng)然后脫保護(hù)＝NH基團(tuán) 其中n為0、1、2或3；各R13獨(dú)立地為選自如上定義的R4、R5、R6和R7；Y1為鹵素；R14選自C1-6烷基-S(＝O)2-、C6-10芳基-S(＝O)2-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-；以及D、R1、R2、R3和R4如上定義。
更具體地，本發(fā)明的化合物和用于制備的中間體能根據(jù)在流程1-20中例舉的合成路線進(jìn)行制備，其中，除非另有定義，R1-11、D和E如上定義。
流程1 流程2 流程3
流程4 流程5 其中R4＝H、OMe，或R4+R5＝亞甲基二氧基；R5＝H、OMe，或R5+R6＝亞甲基二氧基，或R4+R5＝亞甲基二氧基；R6＝H、OMe，或R5+R6＝亞甲基二氧基；R7＝H或OMe；R＝亞苯基-OCH2CH(OEt)2、亞苯基-CH＝CHOMe或亞苯基-CHO，D-亞甲基氧基苯基、亞芐基或亞苯基。
流程6 其中R＝Me或Me2N。
流程7 其中R＝Et、i-Pr、2-(4-嗎啉代)乙基、新戊基或環(huán)丁基。
流程8 流程9 其中X＝H或NO2，Z＝H或NO2。
流程10 其中Ar＝苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基或3-吡啶基。
流程11
流程12 其中A＝C、N或S；B＝C、N或S；G＝C、N、O或S；D＝對(duì)苯基、對(duì)芐基、鄰-亞甲基氧基苯基、間-亞甲基氧基苯基或?qū)喖谆趸交籖7＝H或OMe；R6＝H、OH、NO2、OMe、OEt、OiPr、新戊氧基、環(huán)丁氧基、2-(4-嗎啉代)乙氧基、甲磺酰氫基或R5+R6＝亞甲基二氧基；R5＝H、Br、F、OH、OMe、甲磺酰氧基、二甲基氨基磺酰氧基，R5+R6＝亞甲基二氧基或R4+R5＝亞甲基二氧基，R4＝H、OMe或R4+R5＝亞甲基二氧基，R1＝H、Me；R8＝H、Cl、Me、CO2Me或苯基；R9＝H或Me；R10＝H、Me、Et、n-Bu或苯基；R11＝H、Me、芐基或苯磺?；?。
流程13
流程14 其中Ar＝Ph、4-氟苯基、4-甲氧基苯基或3-吡啶基，R8＝H或Me，R10＝H或苯基。
流程15
流程16 其中Ar＝3-甲氧基苯基或4-甲氧基苯基，R＝3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基或苯基磺酰基。
流程17 其中R6＝H、OMe、苯氧基或4-氟苯氧基，R5＝H、OMe，R8＝H或Me，R10＝H或苯基，X和Y中至少一個(gè)為OH；X和Y中的另一個(gè)為H、OH、OMe、苯氧基或4-氟苯氧基。
流程18 流程19
流程20 其中R6＝H、OMe、OiPr、苯氧基或2-(4-嗎啉代)乙氧基，R5＝OH或OMe，R8＝H或Me，R10＝H或苯基。
生物學(xué)評(píng)價(jià)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對(duì)溫血?jiǎng)游锢缛说摩氖荏w具有活性。特別是發(fā)現(xiàn)了本發(fā)明的化合物為有效的δ受體配體。下文中的體外試驗(yàn)證明了這些出乎意料的活性，尤其是如在大鼠腦功能試驗(yàn)和/或人δ受體功能試驗(yàn)中所證明的有關(guān)激動(dòng)劑效力和功效。該特征可能與體內(nèi)活性有關(guān)并且可能與結(jié)合親和力不呈線性關(guān)系。在這些體外試驗(yàn)中，測(cè)試了化合物對(duì)δ受體的活性并且獲得了確定特定化合物對(duì)δ受體選擇性活性的IC50。在目前的上下文中，IC50通常指觀察到50％的標(biāo)準(zhǔn)放射性δ受體配體被替換的化合物濃度。
化合物對(duì)κ和μ受體的活性也以類似的試驗(yàn)測(cè)定。
體外模型細(xì)胞培養(yǎng)將表達(dá)克隆的人的κ、δ和μ受體和耐新霉素的人293S細(xì)胞在37℃和5％的CO2下，在含有無(wú)鈣DMEM 10％FBS、5％BCS、0.1％Pluronic F-68和600μg/ml遺傳霉素的搖瓶中懸浮生長(zhǎng)。
將大鼠腦稱重并且用冰冷卻的PBS(含有2.5mM EDTA，pH 7.4)沖洗。將腦在用冰冷卻的裂解緩沖液(50mM Tris，pH 7.0，2.5mM EDTA，臨用將苯基甲磺酰氟從0.5M的DMSO乙醇儲(chǔ)液加至0.5mM)中用polytron勻化30秒(大鼠)。
膜制備將細(xì)胞沉淀并且再懸浮在裂解緩沖液(50mM Tris，pH 7.0，2.5mMEDTA，臨用將PMSF用0.1M乙醇儲(chǔ)液加至0.1mM)中，在冰上孵育15分鐘，然后用polytron勻化30秒。在4℃，以1000克(max)離心該懸浮液10分鐘，將上清液保留在冰上并且將沉淀如前面再懸浮并且離心。合并兩次離心的上清液并且以46,000克(max)離心30分鐘。將沉淀再次懸浮在冷Tris緩沖液(50mM Tris/Cl，pH 7.0)中并且再次離心。將最終的沉淀再次懸浮在膜緩沖液(50mM Tris，0.32M蔗糖，pH 7.0)中。在干冰/乙醇中冷凍聚丙烯試管中的等分試樣(1ml)并且在-70℃儲(chǔ)存直到使用時(shí)。用十二烷基磺酸鈉改進(jìn)的Lowry試驗(yàn)確定蛋白質(zhì)的濃度。
結(jié)合試驗(yàn)在37℃將膜解凍，在冰上冷卻，從25-號(hào)針頭中通過(guò)3次，并且稀釋至結(jié)合緩沖液(50mM Tris，3mM MgCl2，1mg/ml BSA(SigmaA-7888)，pH7.4中，用0.22m過(guò)濾器過(guò)濾之后在4℃儲(chǔ)存，并且其中新加入5μ克/毫升的抑肽酶、10μM苯丁抑制素、10μM diprotin A、無(wú)DTT)。將100μl等分試樣加入到含有100μl合適的放射性配體和100μl各種濃度被測(cè)試的化合物、冰凍的12×75mm聚丙烯的試管中。分別在沒(méi)有納洛酮和存在10μM納洛酮下確定總結(jié)合(TB)和非特異性結(jié)合(NS)。將試管渦旋并且在25℃培養(yǎng)60-75分鐘，之后將試管中的物質(zhì)快速地真空過(guò)濾并且在0.1％的聚乙烯亞胺中至少預(yù)浸2小時(shí)的GF/B過(guò)濾器(Whatman)，用約12ml/試管冰凍的洗滌緩沖液(50mM Tris，pH 7.0，3mM MgCl2)洗滌。將過(guò)濾器浸在含有6-7ml閃爍液的小管形瓶中至少12小時(shí)后，用β計(jì)數(shù)器測(cè)定保留在過(guò)濾器上的放射性(dpm)。如果該試驗(yàn)在96-位深孔板上進(jìn)行，通過(guò)96-位PEI-浸過(guò)的單一過(guò)濾器過(guò)濾，用3×1ml洗滌緩沖液洗滌，并且在55℃烘箱中干燥2小時(shí)。加入50μl MS-20閃爍液/孔之后，濾板在TopCount(Packard)上計(jì)數(shù)。
功能試驗(yàn)通過(guò)確定化合物受體復(fù)合物激活受體偶合的G-蛋白與GTP的結(jié)合程度，測(cè)定化合物的激動(dòng)劑活性。在GTP結(jié)合試驗(yàn)中，將GTP[γ]35S與被測(cè)試的化合物及表達(dá)克隆的人的鴉片類物質(zhì)受體的HEK-293S細(xì)胞膜或勻化大鼠和小鼠的腦膜混合。激動(dòng)劑在這些膜中刺激GTP[γ]35S結(jié)合。由劑量-反應(yīng)曲線確定化合物的EC50和Emax值。用由δ拮抗劑納屈吲哚(naltrindole)產(chǎn)生的劑量反應(yīng)曲線右移來(lái)驗(yàn)證激動(dòng)劑活性通過(guò)δ受體介導(dǎo)。對(duì)于人δ受體功能性分析，當(dāng)在測(cè)定中使用的人δ受體以較低的水平表達(dá)(相對(duì)于在測(cè)定EC50(高)中使用的那些)，測(cè)量EC50(低)。Emax值確定與標(biāo)準(zhǔn)δ激動(dòng)劑SNC80有關(guān)，即高于100％為比SNC80更有效的化合物。
大鼠腦GTP測(cè)定方法在37℃將大鼠腦膜解凍，從25-號(hào)平端針中通過(guò)3次并且在GTPγS結(jié)合液(50mM Hepes、20mM NaOH、100mM NaCl、1mM EDTA、5mM MgCl2，pH 7.4，新鮮加入1mM DTT，0.1％BSA)中稀釋。向膜稀釋液中加入最終的120μM GDP。由在300μl、用適量的膜蛋白(20μg/孔)和每孔100000-130000dPm的GTPγ35S(0.11-0.14nM)完成的10-點(diǎn)劑量-反應(yīng)曲線，計(jì)算化合物的EC50和Emax值。在無(wú)SNC-80和存在3μM SNC-80下確定基礎(chǔ)和最大刺激結(jié)合。
數(shù)據(jù)分析特異性結(jié)合(SB)以TB-NS計(jì)算，并且在各種受試化合物存在下的SB用對(duì)照SB的百分比表示。對(duì)于替換特異性結(jié)合放射性配體的配體，IC50和Hill系數(shù)(nH)值由logit圖或曲線擬合程序如Ligand、GraphPad Prism、SigmaPlot或ReceptorFit計(jì)算。由Cheng-Prussoff方程計(jì)算Ki值。報(bào)告了在至少三個(gè)替換曲線中測(cè)試的配體IC50、Ki和nH的平均值±S.E.M.。
基于上面的試驗(yàn)方案，我們發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物以及用于本發(fā)明化合物制備的一些中間體對(duì)于人的δ受體具有活性。通常，大部分本發(fā)明的化合物對(duì)于人的δ受體的IC50小于1000nM。
受體飽和實(shí)驗(yàn)通過(guò)在細(xì)胞膜上用合適的放射性配體，以估計(jì)Kδ值的0.2到5倍的濃度范圍(如果所需放射性配體的量可行，最高可達(dá)10倍)進(jìn)行結(jié)合試驗(yàn)，確定放射性配體的Kδ值。以pmole/mg膜蛋白表示特異性放射性配體結(jié)合。根據(jù)一點(diǎn)(one-site)模型由特異性結(jié)合(B)對(duì)nM游離(F)放射性配體的非線性擬合，獲得每個(gè)實(shí)驗(yàn)的Kδ值和Bmax值。
用Von Frey實(shí)驗(yàn)確定機(jī)械性-異常性疼痛(allodynia)用Chaplan等(1994)描述的方法、在08:00和16:00小時(shí)之間進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。將大鼠置于有機(jī)玻璃(Plexiglas)籠內(nèi)，在允許爪子進(jìn)入的絲網(wǎng)底部之上，并使其習(xí)慣10-15分鐘。受試區(qū)域?yàn)樽蠛笞Φ字胁浚苊廨^不敏感的腳墊。將爪與一系列具有對(duì)數(shù)遞增堅(jiān)度(stiffness)(0.41、0.69、1.20、2.04、3.63、5.50、8.51和15.14克；Stoelting，Ill，USA)的8Von Frey毛發(fā)接觸。將VonFrey毛發(fā)從與環(huán)表面垂直的網(wǎng)底下面，以足夠的力量輕輕扣住爪，并保持大約6-8秒。如果爪急促地縮回，表示為陽(yáng)性反應(yīng)。對(duì)移開(kāi)毛發(fā)立即產(chǎn)生退縮也認(rèn)為是陽(yáng)性反應(yīng)。移動(dòng)被認(rèn)為是不明確的反應(yīng)，并且在這種情況下重復(fù)刺激。
實(shí)驗(yàn)方案對(duì)FCA-處理組在手術(shù)后的1天的測(cè)試動(dòng)物。用Dixon(1980)的上-下(up-down)方法確定50％的收縮閾值。測(cè)試以該系列的中間值2.04克毛發(fā)開(kāi)始。不論遞增或遞減，刺激始終以連續(xù)方式存在。在爪對(duì)最初選擇的毛發(fā)無(wú)縮回反應(yīng)的情況下，進(jìn)行更強(qiáng)的刺激；如果發(fā)生爪縮回反應(yīng)，下次選擇較弱的刺激。用該方法在最接近50％閾值的反應(yīng)中計(jì)算最佳閾值需要6次，并且當(dāng)?shù)谝淮畏磻?yīng)變化出現(xiàn)例如閾值首次交叉時(shí)開(kāi)始記錄這6次反應(yīng)。當(dāng)閾值在刺激范圍外時(shí)，分別指定15.14(正常敏感性)或0.41(最大異常性疼痛)兩值。按慣例將所得陽(yáng)性和陰性反應(yīng)的模式列表，X＝無(wú)縮回；O＝縮回，50％縮回閾值用下式計(jì)算50％g閾值＝10(Xf+kδ)/10,000其中Xf＝最后所用的von Frey毛發(fā)(對(duì)數(shù)單位)的值；k＝陽(yáng)性/陰性反應(yīng)模式的列表值(自Chaplan等(1994))；δ＝刺激(對(duì)數(shù)單位)之間的平均差。在此δ＝0.224。
根據(jù)Chaplan等1994，將von Frey閾值轉(zhuǎn)換成最大可能效應(yīng)的百分比(％MPE)。下列方程用于計(jì)算％MPE 受試物質(zhì)的給藥在進(jìn)行von Frey測(cè)試前給大鼠注射(皮下、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)或經(jīng)口)受試物質(zhì)，給予受試化合物和von Frey測(cè)試之間的時(shí)間取決于該受試化合物的性質(zhì)而變化。
扭曲試驗(yàn)(writhing test)當(dāng)在小鼠經(jīng)腹膜內(nèi)給予乙酸時(shí)將引起腹部收縮。然后這些反應(yīng)將以典型模式擴(kuò)展到其身體。當(dāng)給予止痛藥時(shí)，觀察到所述活動(dòng)較不頻繁，并且將該藥選為潛在的好候選藥。
僅當(dāng)下列因素存在時(shí)才認(rèn)為是完全并且典型的扭曲反射該動(dòng)物不活動(dòng)；下背輕微降低；兩爪底面可觀察到。在該試驗(yàn)中，經(jīng)口給藥1-100μmol/kg后，本發(fā)明化合物顯示出顯著的扭曲反應(yīng)抑制作用。
(i)溶液制備乙酸(AcOH)將120μL乙酸加入到19.88ml蒸餾水中以獲得最終體積為20ml、最終濃度為0.6％AcOH。然后將該溶液混合(渦旋)并等待注射。
化合物(藥物)根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)方法，在最合適的溶媒中制備并溶解各化合物。
(ii)溶液給藥將化合物(藥物)以10ml/kg(考慮小鼠平均體重)，在測(cè)試前20、30或40分鐘(根據(jù)化合物的類別及其性質(zhì))經(jīng)口、腹膜內(nèi)(i.p.)、皮下(s.c.)或靜脈內(nèi)(i.v.)給藥。當(dāng)化合物中樞釋放時(shí)腦室內(nèi)(i.c.v.)或鞘內(nèi)(i.t.)給予5μL體積。
在測(cè)試前以10ml/kg(考慮小鼠的平均體重)立即在兩個(gè)部位經(jīng)腹膜內(nèi)(i.p.)給予AcOH。
(iii)測(cè)試觀察動(dòng)物(小鼠)20分鐘并記錄出現(xiàn)(扭曲反射)的次數(shù)，并且在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時(shí)匯總。將小鼠置于單獨(dú)的并且具有接觸基床的“鞋盒(shoe box)”籠中。通常同時(shí)共觀察4只小鼠一只對(duì)照和三只給藥。
對(duì)焦慮癥和焦慮樣適應(yīng)征，用大鼠geller-seifter沖突實(shí)驗(yàn)確定有效性。
對(duì)功能性胃腸失調(diào)適應(yīng)征，通過(guò)Coutinho SV等在American Journal ofPhysiology-Gastrointestinal & Liver Physiology.282(2)G307-16，2002年2月所描述的試驗(yàn)用大鼠確定有效性。
另外的體內(nèi)測(cè)試方案受試動(dòng)物和飼養(yǎng)環(huán)境將雄性Sprague Dawley純種大鼠(175-200克)以5只一組，飼養(yǎng)在溫度控制室(22℃，40-70％濕度，12小時(shí)光照/黑暗)。實(shí)驗(yàn)在循環(huán)的光照階段進(jìn)行。動(dòng)物自由進(jìn)食和水且在獲得數(shù)據(jù)后立即被殺死。
樣品受試化合物(藥物)包括未接受任何處理的大鼠組和用大腸桿菌(E.coli)脂多糖(LPS)處理的其他組。對(duì)于LPS-處理的實(shí)驗(yàn)，四組用LPS注射，然后四組之一用溶媒處理而其他三組注射藥物及其溶媒。進(jìn)行第二批實(shí)驗(yàn)，涉及五組大鼠；所有大鼠均接受無(wú)LPS處理?？瞻捉M不接受化合物(藥物)或溶媒；其他四組用有或無(wú)藥物的溶媒處理。進(jìn)行這些實(shí)驗(yàn)以確定藥物抗焦慮或鎮(zhèn)靜作用，可將其歸因于減少USV。
LPS給藥在處理前使大鼠在實(shí)驗(yàn)室中習(xí)慣15-20分鐘。通過(guò)給予LPS(革蘭氏陰性大腸桿菌血清型內(nèi)毒素0111B4，Sigma)誘發(fā)炎癥。在異氟烷麻醉下、用標(biāo)準(zhǔn)立體定位手術(shù)技術(shù)，經(jīng)腦室內(nèi)(i.c.v.)以10μl體積注射LPS(2.4μg)。將耳之間的皮膚以喙?fàn)钔崎_(kāi)并縱向切開(kāi)約1cm的切口使頭蓋骨表面暴露。穿刺位置由下列坐標(biāo)確定前囪后0.8mm，人字點(diǎn)(矢狀縫)側(cè)面(左側(cè))1.5mm及腦室側(cè)面、頭蓋骨(垂直)表面下5mm。用消毒的5mm長(zhǎng)并且由聚乙烯管(PE20；10-15cm)接至100-μl Hamilton注射器上的不銹鋼針(26-G 3/8)注射LPS。將由穿刺針(20-G)制備的4mm的塞子放置在其上并通過(guò)硅樹(shù)脂膠固定至26-G針以產(chǎn)生所需的5mm深度。
注射LPS之后，再保留針10秒使化合物擴(kuò)散，然后撤去。封閉切口，將該大鼠返回到原先的籠中并使其在測(cè)試前休息最少3.5小時(shí)。
建立噴氣刺激實(shí)驗(yàn)注射LPS后大鼠保留在實(shí)驗(yàn)室中并給予化合物(藥物)。在測(cè)試時(shí)，所有大鼠移開(kāi)并置于實(shí)驗(yàn)室外。將大鼠一次一只帶進(jìn)測(cè)試實(shí)驗(yàn)室并且置于干凈的盒(9×9×18cm)中，然后將該盒置于大小為62(w)×35(d)×46(h)cm(BRS/LVE，Div.Tech-Serv Inc)的消音并且通風(fēng)的小室中。通過(guò)0.32cm的空氣輸出噴嘴輸送噴氣，由能夠輸送固定持續(xù)時(shí)間(0.2秒)和固定強(qiáng)度的空氣噴氣系統(tǒng)(AirStim，San Diego Intruments)以每10秒噴1次的頻率控制。最多噴10次或直到開(kāi)始叫，總是首先開(kāi)始叫。第一次空氣噴氣標(biāo)志著記錄的開(kāi)始。
建立超聲記錄實(shí)驗(yàn)用放置在各個(gè)小室內(nèi)并且用LMS(LMS CADA-X 3.5B，DataAcquisition Monitor，Troy，Michigan)軟件控制的麥克風(fēng)(G.R.A.S.聲音和振動(dòng)，Vedbaek，Denmark)記錄叫聲10分鐘。記錄0至32000Hz之間的頻率，保存并用相同的軟件分析(LMS CADA-X 3.5B，Time Data Processing Monitorand UPA(用戶程序設(shè)計(jì)和分析))。
化合物(藥物)
將所有化合物(藥物)均調(diào)節(jié)pH為6.5至7.5并且以體積為4ml/kg給藥。給予化合物(藥物)后，將動(dòng)物返回其原先的籠中直到測(cè)試時(shí)間。
分析將記錄進(jìn)行一系列的統(tǒng)計(jì)和Fourier分析以篩選(在20-24kHz之間)和計(jì)算目標(biāo)參數(shù)。數(shù)據(jù)以平均值±SEM表示。用T-檢驗(yàn)比較空白和LPS處理大鼠來(lái)評(píng)價(jià)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并用單側(cè)ANOVA，接著用Dunnett的多重比較檢驗(yàn)(post-hoc)來(lái)評(píng)價(jià)藥物的有效性。最小p值≤0.05，認(rèn)為組間差異顯著。實(shí)驗(yàn)重復(fù)最少兩次。
實(shí)施例本發(fā)明將通過(guò)下述實(shí)施例更詳細(xì)地進(jìn)行描述，所述的實(shí)施例描述了本發(fā)明化合物的制備、純化、分析以及生物測(cè)試方法，并且其不應(yīng)該理解對(duì)本發(fā)明起限制作用。
中間體1.1.12-氟-1-甲氧基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯 將3-氟-4-甲氧基苯甲醛(1.70g，11.0mmol)和乙酸銨(0.94g，12.2mmol)真空干燥3小時(shí)，并且然后溶解在硝基甲烷(12mL，222.0mmol)中。將混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢璨⒃?6℃回流90分鐘。真空去除硝基甲烷，并將殘留物溶解在EtOAc(30mL)中，并用3M HCl(3×15mL)、飽和的NaHCO3(15mL)、鹽水(15mL)以及水(15mL)洗滌。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，并將殘留物(2.14g)經(jīng)SiO2柱層析純化(己烷∶DCM 70∶30)得到綠色固體的中間體1.1.1(1.04g，48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.97(s，3H)，7.04(t，J 8.5Hz，1H)，7.31(br t，J 10Hz，2H)，7.50(d，J 13.5Hz，1H)，7.93(d，J 13.5Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ56.59，113.84，115.91(d，J 18.8Hz)，123.22(d，J 6.4Hz)，127.32，136.35，138.17，151.41(d，J 11Hz)，152.71(d，J 248Hz)；在正常的LRESIMS條件下中間體1.1.1不離子化。
中間體1.1.24-[(E)-2-硝基乙烯基]-1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯 將2，3-亞甲基二氧基苯甲醛(1.20g，7.99mmol)和乙酸銨(0.62g，7.99mmol)真空干燥3小時(shí)并且然后溶解在硝基甲烷(3.76mL，69.4mmol)中。將混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢璨⒃?6℃回流90分鐘。真空去除硝基甲烷，并將殘留物溶解在EtOAc(30mL)中，并用3M HCl(3×15mL)、飽和的NaHCO3(15mL)、鹽水(15mL)以及水(15mL)洗滌。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，并將深褐色殘留物(1.65g)經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(己烷∶DCM 70∶30)，收集總共42個(gè)級(jí)分。將級(jí)分4～9合并并濃縮至干得到純凈的黃色固體的中間體1.1.2(181.2mg)。級(jí)分1～3和10～13合并并重結(jié)晶(己烷∶DCM 50∶50)得到綠色固體的中間體1.1.2(443mg)。合并的產(chǎn)率624.2mg，40％。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ6.14(s，2H)，6.95(m，3H)，7.84(d，J 13.6Hz，1H)，7.93(d，J 14.2Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ102.21，111.77，113.23，122.66，124.25，134.07，139.55，147.48，148.42；在正常的LRESIMS條件下中間體1.1.2不離子化。
中間體1.1.31，2，3-三甲氧基-4-[(E)-2-硝基乙烯基]苯 將2，3，4-三甲氧基苯甲醛(1.26g，6.4mmol)和乙酸銨(0.53g，6.9mmol)真空干燥3小時(shí)并且然后溶解在硝基甲烷(4mL，73.9mmol)中。將混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢璨⒃?6℃回流90分鐘。真空去除硝基甲烷，并將殘留物溶解在EtOAc(30mL)中，并用3M HCl(3×15mL)、飽和的NaHCO3(15mL)、鹽水(15mL)以及水(15mL)洗滌。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，并將深黃色的殘留物(1.5452g)經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(己烷∶DCM 60∶40)得到黃色油狀的中間體1.1.3(1.22g，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ3.88(s，3H)，3.94(s，3H)，4.00(s，3H)，6.73(d，J 9Hz，2H)，7.21(d，J 8.6Hz，1H)，7.77(d，J 13.6Hz，1H)，8.09(d，J 14Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ56.42，61.14，61.40，107.98，117.29，126.78，135.52，136.80，142.70，154.50，157.61；(+)LRESIMS m/z 240.08[M+H]+，262.06[M+Na]+。
中間體1.1.41，2-二甲氧基-4-[(1E)-2-硝基丙-1-烯基]苯 將3，4-二甲氧基苯甲醛(0.57g，3.5mmol)和乙酸銨(0.28g，3.7mmol)真空干燥3小時(shí)并且然后溶解在硝基乙烷(4mL，57.2mmol)中。將混合物在氮?dú)鈿夥障聰嚢璨⒃?0℃回流15小時(shí)。真空去除硝基乙烷，并將殘留物溶解在EtOAc(15mL)中，并用3M HCl(2×10mL)、飽和的NaHCO3(3×10mL)、鹽水(10mL)以及水(10mL)洗滌。將有機(jī)層真空蒸發(fā)得到黃色固體的中間體1.1.4(736mg，95％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.45(s，3H)，3.89(s，3H)，3.91(s，3H)，6.93(m，1H)，7.06(m，1H)，8.02(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ14.32，56.21，111.55，113.41，124.26，125.22，133.97，146.13，149.36，151.06；(+)LRESIMS m/z 224.07[M+H]+，246.04[M+Na]+。
中間體1.2.12-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙胺
向回流的LiAlH4(1M的THF溶液，20mL，759mg，20mmol)的懸浮液中，加入中間體1.1.1(989.8mg，5.02mmol)的無(wú)水的THF溶液(10mL)，并攪拌1小時(shí)。用水(3mL)水解后，真空去除溶劑。將殘留物溶解在2N HCl(35mL)中，并用EtOAc萃取(2×20mL)。將合并的有機(jī)層用2N HCl萃取(2×10mL)，并將合并的水層用酒石酸(5.4g，36mmol)處理。利用濃NH4OH用來(lái)調(diào)節(jié)溶液至pH＞10。然后，將水層用CHCl3萃取(3×30mL)。將合并的有機(jī)層用水(20mL)洗滌并蒸發(fā)得到淺黃色油狀的中間體1.2.1(754mg，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.37(br s，2H)，2.66(t，J 7Hz，2H)，2.91(t，J7Hz，2H)，3.84(s，3H)，6.86-6.91(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ38.91，43.43，56.60，113.89，116.60(d，J17.6Hz)，124.57，133.03，146.24(d，J 10.5Hz)，152.60(d，J 244Hz)；(+)LRESIMS m/z 170.11。
中間體1.2.22-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-4-基)乙胺 向回流的LiAlH4的無(wú)水THF的懸浮液(1M溶液，20mL，759mg，20mmol)中，滴加中間體1.1.2(624.2mg，3.23mmol)的無(wú)水的THF溶液(10mL)，并攪拌1小時(shí)。用水(2mL)水解后，真空去除溶劑。將殘留物溶解在2N HCl(30mL)中，并用EtOAc萃取(2×10mL)。將合并的有機(jī)層用2N HCl萃取(2×10mL)，并將合并的水層用酒石酸(3.4467g，22.96mmol)處理。濃NH4OH用來(lái)調(diào)節(jié)溶液至pH＞10。然后，將水層用CHCl3萃取(3×40mL)。將合并的有機(jī)層用水(2×10mL)洗滌并蒸發(fā)以定量的產(chǎn)率得到橙色油狀的中間體1.2.2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.76(t，J 7.2Hz，2H)，2.99(t，J 7.2Hz，2H)，3.51(brs，2H)，5.88(s，2H)，6.65-6.70(m，2H)，6.74(m，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ33.3，41.6，100.7，107.1，121.1，121.8，123.1，146.0，147.4；(+)LRESIMS m/z 166.13[M+H]+。
中間體1.2.32-(2，3，4-三甲氧基苯基)乙胺 將中間體1.1.3(1.11g，4.6mmol)溶解在無(wú)水的THF(10mL)中的溶液滴加至回流的LiAlH4的懸浮液(1M的THF溶液，29mL，1.1001g，29.0mmol)中，并回流1小時(shí)。用水(6mL)水解后，真空去除溶劑。將殘留物溶解在2N HCl(30mL)中，并用EtOAc(50mL)洗滌。將有機(jī)層用2N HCl(12mL)萃取，并將合并的水層用酒石酸(4.95g，33.0mmol)處理。濃NH4OH用來(lái)調(diào)節(jié)溶液至pH＞10，并將水層然后用CHCl3萃取(3×30mL)。將合并的有機(jī)層用水洗滌(2×20mL)，并蒸發(fā)得到深橙色油狀的中間體1.2.3(828mg，84％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ2.68(t，J 7Hz，2H)，2.88(t，J 7Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.60(d，J 8Hz，1H)，6.81(d，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ34.39，43.22，56.23，60.89，61.11，107.51，124.53，125.92，142.62，152.34，152.53；(+)LRESIMS m/z 212.11[M+H]+。
中間體1.2.41-(3，4-二甲氧基苯基)丙-2-胺 將中間體1.1.4(706mg，3.16mmol)的無(wú)水的THF溶液(5mL)滴加至回流的LiAlH4的懸浮液(1M的THF溶液，25mL，948mg，25.0mmol)中，并回流1小時(shí)。用水(10mL)水解后，真空去除溶劑。將殘留物溶解在2N HCl(20mL)中，并用EtOAc(20mL)洗滌。將有機(jī)層用2N HCl(10mL)萃取，并將合并的水層用酒石酸(3.374g，22.5mmol)處理。濃NH4OH用來(lái)調(diào)節(jié)溶液至pH＞10，并將水層然后用CHCl3萃取(3×20mL)。將合并的有機(jī)層用水洗滌(2×15mL)，并蒸發(fā)得到橙色油狀的中間體1.2.4(540mg，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(d，J 6.5Hz，3H)，2.06(br s，2H)，2.48(dd，J 7.8，13.2Hz，1H)，2.69(dd，J 5.2，13.2Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.85(s，3H)，3.86(s，3H)，6.71(s，1H)，6.73(m，1H)，6.80(d，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ23.46，46.12，48.78，56.09，56.16，111.61，112.77，121.43，132.37，147.81，149.14；(+)LRESIMS m/z 196.14[M+H]+。
中間體2.1.1N，N-二乙基-4-羥基苯甲酰胺 將4-羥基苯甲酸(1.00g，7.2mmol)和亞硫酰氯(5mL)的混合物加熱回流0.5小時(shí)。真空去除過(guò)量的亞硫酰氯，并將殘留物收集在二氯甲烷(20mL)中。然后滴加二乙基胺(5mL)至反應(yīng)混合物，并將溶液攪拌1小時(shí)。加入1M HCl(50mL)，并將混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。將有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉溶液洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。加入二乙基胺至殘留物，并將混合物加熱回流18小時(shí)，真空去除過(guò)量的二乙基胺后，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(乙腈/二氯甲烷，2/8)得到白色固體的中間體2.1.1(0.96g，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(br s，6H)，3.35(br s，2H)，3.50(br s，2H)，6.70(d，J 8.5Hz，2H)，7.15(d，J 8.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.83，13.86，38.85，43.83，115.54，126.60，128.03，158.60，172.67；(+)LRESIMS m/z 192[M-H]+(100)。
中間體2.1.2N，N-二乙基-3-羥基苯甲酰胺
將3-羥基苯甲酸(5.00g，36.2mmol)和亞硫酰氯(20mL)的混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻后真空去除過(guò)量的亞硫酰氯，并將殘留物收集在二氯甲烷(50mL)中。然后滴加二氯甲烷溶液至冷卻至0℃的二乙基胺(20mL)的二氯甲烷溶液(100mL)中，并將形成的溶液攪拌1小時(shí)。真空去除過(guò)量的二乙基胺和二氯甲烷，并將殘留物收集在純二乙基胺(20mL)中，并加熱回流18小時(shí)。再一次真空去除過(guò)量的二乙基胺，并將殘留物溶解在二氯甲烷(300mL)中。將有機(jī)相用1M氫氯酸(100mL)、水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)短粗層析(squat chromatograph)(乙酸乙酯/二氯甲烷，4/6)純化得到白色固體的中間體2.1.2(6.50g，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(br s，3H)，1.24(br s，3H)，3.26(br s，2H)，3.54(br s，2H)，6.77(d，J 7.5Hz，1H)，6.79(d，J 8.5Hz，1H)，6.88(s，1H)，7.15(t，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.75，14.05，39.63，43.62，114.04，116.96，117.21，129.46，136.87，157.12，172.20；(+)LRESIMS m/z 192[M-H]+(100)。
中間體2.1.3N，N-二乙基-2-羥基苯甲酰胺 將2-羥基苯甲酸(5.00g，36.2mmol)和亞硫酰氯(20mL)的混合物加熱回流1小時(shí)。冷卻后，真空去除過(guò)量的亞硫酰氯，并將殘留物收集在二氯甲烷(50mL)中。然后滴加二氯甲烷溶液至冷卻至0℃的二乙基胺(20mL)的二氯甲烷溶液(100mL)中，并將形成的溶液攪拌1小時(shí)。真空去除過(guò)量的二乙基胺和二氯甲烷，并將殘留物收集在純的二乙基胺(20mL)中，并加熱回流18小時(shí)。再次真空去除過(guò)量的二乙基胺，并將殘留物溶解在二氯甲烷(300mL)中。將有機(jī)相用1M氫氯酸(100mL)、水(100mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)短粗層析純化(乙酸乙酯/二氯甲烷，3/7)得到白色固體的中間體2.1.3(6.11g，87％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.27(t，J 7Hz，6H)，3.52(q，J 7Hz，4H)，6.85(t，J 7.5Hz，1H)，7.00(d，J 8.5Hz，1H)，7.26(d，J 7Hz，1H)，7.30(t，J 8Hz，1H)，9.40(br s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ.13.30，42.08，117.84，118.42，127.20，132.06，158.24，171.34；(+)LRESIMS m/z 192[M-H]+(100)。
中間體2.2.14-(2，2-二乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 向中間體2.1.1(3.00g，15.5mmole)和碳酸銫(11.00g，34mmole)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入溴代乙醛二乙基縮醛(4.7mL，31mmole)，并將形成的混合物在氮?dú)鈿夥障录訜峄亓?小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。將合并的有機(jī)萃取物用水洗滌(2×100mL)，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)短粗層析純化(乙酸乙酯/己烷，4/6)得到為清澈液體的中間體2.2.1(4.46g，93％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.74(br s，6H)，1.25(t，J 7Hz，6H)，3.41(brs，4H)，3.64(m，2H)，3.77(m，2H)，4.03(d，J 5.5Hz，2H)，4.83(t，J 5.5Hz，1H)，6.92(d，J 8.5Hz，2H)，7.33(d，J 8.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.50，15.27，62.65，68.63，100.42，114.37，128.12，129.74，159.30，171.13；(+)LRESIMS m/z 310[M+H]+(100)。
中間體2.2.23-(2，2-二乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
向中間體2.1.2(3.00g，15.5mmole)和碳酸銫(11.00g，34mmole)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入溴代乙醛二乙基縮醛(4.7mL，31mmole)，并將形成的混合物在80℃在氮?dú)鈿夥障录訜?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(100mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。將合并的有機(jī)萃取物用水洗滌(3×100mL)，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)短粗層析純化(乙酸乙酯/己烷，4/6)得到為清澈液體的中間體2.2.2(4.70g，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(br s，6H)，1.21(t，J 7Hz，6H)，3.23(brs，2H)，3.49(br s，2H)，3.60(m，2H)，3.73(m，2H)，3.99(d，J 5.5Hz，2H)，4.80(t，J 5.5Hz，1H)，6.90(m，3H)，7.26(t，J 7.5Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.78，14.07，15.20，39.13，43.12，62.56，68.64，100.38，112.47，115.49，118.67，129.45，138.47，158.50，170.77；(+)LRESIMS m/z 310[M+H]+(100)。
中間體2.2.32-(2，2-二乙氧基乙氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 向中間體2.1.3(3.00g，15.5mmole)和碳酸銫(11.00g，34mmole)在N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中加入溴代乙醛二乙基縮醛(4.7mL，31mmole)，并將形成的混合物在氮?dú)鈿夥障略?0℃加熱18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，加入水(100mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。將合并的有機(jī)萃取物用水洗滌(3×100mL)，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)短粗層析純化(乙酸乙酯/己烷，4/6)得到為透明液體的中間體2.2.3(4.50g，94％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.98(t，J 7Hz，3H)，1.17(m，9H)，3.11(br p，J 7.5Hz，2H)，3.36(br m，1H)，3.55(br p，J 7.5Hz，2H)，3.66(br m，3H)，3.95(d，J 5Hz，2H)，4.72(t，J 5Hz，1H)，6.84(d，J 8Hz，1H)，6.92(t，J 7.5Hz，1H)，7.14(d，J 7.5Hz，1H)，7.25(t，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.66，13.75，15.09，38.69，42.60，62.64，62.69，69.09，100.51，111.89，120.95，127.06，127.34，129.66，153.90，168.36；(+)LRESIMS m/z 310[M+H]+(100)。
中間體3.1.1N，N-二乙基-4-甲?；郊柞０?將4-羧基苯甲醛(2.00g，13.3mmole)和亞硫酰氯(5mL)的混合物加熱回流直到反應(yīng)混合物變澄清。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并真空去除過(guò)量的亞硫酰氯。將殘留物溶解在二氯甲烷(50mL)中，并緩慢加入至二乙基胺(5mL)的二氯甲烷溶液(50mL)，同時(shí)用冰/水浴冷卻反應(yīng)混合物。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)并加入1M氫氯酸(50mL)，并將混合物濾過(guò)1PS濾紙，用二氯甲烷(50mL)洗滌水相。從合并的有機(jī)相去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，50/50)得到粘稠的黃色油狀的中間體3.1.1(2.38g，87％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.07，1.22(2br s，6H)，3.18，3.52(2 br s，4H)，7.49(d，J 8Hz，2H)，7.88(d，J 8Hz，2H)，10.00(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.96，14.67，39.46，43.32，127.01，129.96，136.65，143.09，169.96，191.61。
中間體3.2.1N，N-二乙基-4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯甲酰胺
將8.57g(0.025mmol，1.25eq)甲氧基甲基三苯基鏻氯化物溶解在70mL甲醇中，并在室溫下滴加5.74mL的25％甲醇鈉的甲醇溶液。將混合物攪拌2小時(shí)，期間形成白色的沉淀。蒸發(fā)至干然后與苯共蒸發(fā)(2x)得到相應(yīng)的Wittig試劑。加入4.20g(0.020mmol)中間體3.1.1溶解在70mL THF中的溶液。將紅色的反應(yīng)混合物回流6小時(shí)。冷卻至室溫后，加入硅膠和海沙的1∶1混合物(30g)，并將揮發(fā)性成分蒸發(fā)。柱層析殘留物(250g，戊烷/EA 2∶1)得到2.36g(0.010mmol，50％)中間體3.2.1，為E/Z異構(gòu)體的1∶1混合物。Rf0.31(戊烷/EA 2∶1)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.03，1.21(2brs，6H)，2.74-2.80，2.87-2.98，3.00-3.08，3.18-3.24，3.45-3.55(5m，8H)，3.63，3.87(2s，6H)，5.08(s，0.5H)，6.23(s，0.5H)，6.63(s，0.5H)，7.26-7.35(m，5H)。
中間體4.1.1N，N-二乙基-N′-[2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基]對(duì)苯二甲酰酰胺 向冰-冷卻的中間體1.2.1(510mg，3.01mmol)和二乙基胺(220mg，3.01mmol)的DCM溶液(20mL)中，滴加對(duì)苯二甲酰氯(556mg，2.74mmol)的DCM溶液(10mL)。滴加完成后，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?7小時(shí)。將反應(yīng)混合物用1M HCl(10mL)以及水(10mL)洗滌。去除有機(jī)溶劑后，將殘留物經(jīng)在SiO2柱上反復(fù)快速層析純化(EtOAc∶DCM 50∶50)得到淺-黃色油狀的中間體4.1.1(247mg，24％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.00(br s，CH3)，1.18(br s，CH3)，2.77(br s，1H)，3.13(br s，3H)，3.50(m，4H)，3.77(s，OCH3)，6.84(m，4H)，7.20(d，J 6Hz，1H)，7.33(br s，1H)，7.68(d，J 6Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.03，14.32，34.78，39.64，41.49，43.53，56.47，113.85，116.51(d，J 17.6Hz)，124.55，126.61，127.53，135.60，138.14，139.73，146.28(d，J 10.5Hz)，152.46(d，J 244Hz)，171.80，171.83；(+)LRESIMS m/z 373.20[M+H]+。
中間體4.1.2N1，N1-二乙基-N4-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]對(duì)苯二甲酰酰胺 在攪拌在氮?dú)鈿夥障?，向冰冷卻的二乙基胺(2.5mL，24.5mmole)和4-甲氧基苯乙基胺(3.7g，24.5mmole)的二氯甲烷溶液(100mL)中滴加對(duì)苯二甲酰氯(2g，9.8mmole)的二氯甲烷溶液(50mL)。完全加入后，將混合物攪拌4小時(shí)，加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL)，并進(jìn)行相分離。然后，將水相用乙酸乙酯萃取(3×100mL)，將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯∶二氯甲烷，40∶60)得到白色固體的產(chǎn)物(1.63g，47％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10，1.26(2br s，6H)，2.88(t，J 7Hz，2H)，3.22，3.53(2br s，4H)，3.67(m，2H)，3.80(s，3H)，6.45(br s，1H)，6.87(d，J 8Hz，2H)，7.15(d，J 8Hz，2H)，7.35，7.71(2d，J 7.5Hz，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.86，14.17，34.68，41.38，39.41，43.18，55.25，114.13，126.41，127.13，129.71，130.80，135.42，139.69，158.35，166.89，170.47；(+)LRESIMSm/z 355[M+H]+(100)。
中間體4.1.3N′-[2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙基]-N，N-二乙基對(duì)苯二甲酰酰胺
向冰-冷卻的1.35mL(2.2eq，8.13mmol)3-溴-4-甲氧基苯乙基胺和0.84mL(2.2eq，8.13mmol)二乙基胺的40mL二氯甲烷溶液中，滴加1.5g(7.39mmol)的對(duì)苯二甲酰氯的40mL二氯甲烷溶液。加入完成后，將反應(yīng)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。向粗制的混合物中，加入硅膠(10g)、海沙(10g)和甲醇(50mL)，并將揮發(fā)性成分真空去除。柱層析(乙酸乙酯/二氯甲烷3∶1)得到920mg(1.56mmol，21％)需要的產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.28(2 brs，6H)，2.89(t，J 7.0Hz，2H)，3.24，3.58(2 brs，4H)，3.70(dd，J 7.0，12.5Hz，2H)，3.91(s，3H)，6.16(s，1H)，6.88，7.15(2d，J 8.5Hz，2H)，7.42(s，1H)，7.45，7.74(2d，J 8.5Hz，4H)。(+)LRESIMS m/z 433，445[M+H]+。
中間體4.2.1N，N-二乙基-4-(6-氟-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺 將三氟甲磺酸酐(455mg，1.61mmol)的DCM溶液(2mL)滴加至冰-冷卻的中間體4.1.1(200mg，0.54mmol)和DMAP(240mg，1.61mmol)的DCM溶液(2mL)中。將混合物溫?zé)嶂罵T過(guò)夜。加入飽和的NaHCO3溶液(10mL)，并進(jìn)行相分離。將水相用DCM萃取(2×10mL)，并將合并的有機(jī)層真空濃縮。將殘留物溶解在MeOH(5mL)中，并加入NaBH4(41mg，1.07mmol)。攪拌30分鐘后，加入1M NaOH(10mL)，并將混合物用DCM萃取(3×10mL)。將合并的有機(jī)層真空濃縮至干并將殘留物經(jīng)SiO2快速層析(EtOAc∶CHCl3∶MeOH 30∶63∶7)得到黃色油狀的中間體4.2.1(122mg，64％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.07(br s，3H)，1.20(br s，3H)，2.68(dt，J4.8，16Hz，1H)，2.86(m，1H)，2.99(m，1H)，3.16(m，1H)，3.23(br s，2H)，3.50(br s，2H)，3.61(s，3H)，5.02(s，1H)，6.28(d，J 9Hz，1H)，6.81(d，J 11.5Hz，1H)，7.24(d，J 8Hz，1H)，7.31(d，J 8Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.10，14.38，29.08，39.54，41.87，43.51，56.52，61.47，113.37，116.21(d，J 17.5Hz)，126.79，128.55，129.11，133.43，136.67，145.79，145.83，151.33(d，J 244Hz)，171.29；(+)LRESIMS m/z 357.20[M+H]+。
中間體4.2.2N，N-二乙基-4-(7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺 在0℃在氮?dú)鈿夥障?，向中間體4.1.2(1.00g，2.8mmole)和4-(二甲基氨基)吡啶(1.03g，8.5mmole)的二氯甲烷溶液(80mL)中滴加三氟甲磺酸酐(1.5mL，8.9mmole)的二氯甲烷溶液(7mL)。加入完成后，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?8小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉溶液(100mL)，并將混合物用二氯甲烷萃取(2×50mL)。將有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物溶解在甲醇(40mL)中，并加入硼氫化鈉(0.17g，4.5mmole。0.5小時(shí)后，加入1M氫氧化鈉(100mL)，并將混合物用二氯甲烷萃取(3×50mL)。將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將粗制的經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯/10％甲醇的氯仿溶液，3/7)得到灰白色固體的中間體4.2.2(0.63g，66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10，1.25(2brs，6H)，2.90，3.00，3.22，3.53(4m，9H)，3.64(s，3H)，5.15(s，1H)，6.28(d，J 2Hz，1H)，6.75(dd，J 2，8Hz，1H)，7.07(d，J 8Hz，1H)，7.30，7.33(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.8，14.2，28.2，39.3，43.3，41.8，55.2，61.3，112.9，113.1，126.6，129.2，126.8，130.0，136.6，137.4，144.3，157.7，171.0)。(+)LRESIMS m/z 339[M+H]+。
中間體4.2.34-(6-溴-7-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
向冰-冷卻的840mg(1.94mmol)中間體4.1.3和0.71g(3.0eq，5.82mmol)的4-二甲基氨基吡啶的50mL二氯甲烷溶液中，用15分鐘滴加1.63mL(5.0eq，9.69mmol)三氟甲磺酸酐的5mL二氯甲烷溶液。將反應(yīng)緩慢地溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。加入飽和的碳酸氫鈉水溶液并進(jìn)行相分離后，將水相用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)。將粗制的產(chǎn)物溶解在40mL甲醇中，并分批加入294mg(4.0eq，7.76mmol)硼氫化鈉。將混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入80mL 1M氫氧化鈉水溶液后，將混合物用二氯甲烷萃取。將合并的有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥并真空蒸發(fā)?？焖賹游?40g，二氯甲烷/甲醇30∶1)得到465mg(1.11mmol，57％)需要的產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.26(2brs，6H)，2.77，2.95，3.06，3.24(4m，6H)，3.58(brs，2H)，5.10(s，1H)，6.29(s，1H)，7.30，7.37(2m，5H)。(+)LRESIMS m/z 417，419[M+H]+。
中間體5.1.14-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲氧基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 將3，4-二甲氧基苯乙基胺(1.00g，5.6mmole)和中間體2.2.1(1.15g，3.7mmole)的甲酸溶液(6mL)在80℃攪拌3小時(shí)。然后，將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入冰/水(50mL)，并通過(guò)加入濃氨水溶液將混合物堿化。加入氯仿(150mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，5/95)得到粘稠油狀的中間體5.1.1(1.16g，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(br s，6H)，2.79(m，2H)，3.05(m，1H)，3.21(m，1H)，3.99(br s，4H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.19(m.2H)，4.38(m，1H)，6.62(s，1H)，6.68(s，1H)，6.94(d，J 9Hz，2H)，7.33(d，J 9Hz，2H)；(+)LRESIMS m/z 399[M+H]+。
中間體5.1.23-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲氧基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 將3，4-二甲氧基苯乙基胺(1.03g，5.7mmole)和中間體2.2.2(1.18g，3.8mmole)的甲酸溶液(6mL)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后加入冰/水(50mL)，并通過(guò)加入濃氨水溶液將混合物堿化。加入氯仿(150mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，2.5/97.5)得到粘稠油狀的中間體5.1.2(1.16g，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(br s，3H)，1.22(br s，3H)，2.79(br s，2H)，3.04(m，1H)，3.23(br m，4H)，3.52(br s，2H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.18(m，2H)，4.38(m，1H)，6.62(s，1H)，6.68(s，1H)，6.94(m，3H)，7.29(t，J 6.5Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ.12.80，14.15，28.98，39.17，39.77，43.21，54.56，55.79，55.83，56.01，56.04，70.75，109.55，112.03，112.38，115.64，118.68，125.86，127.98，129.54，138.60，147.32，147.99，158.72，170.81；(+)LRESIMS m/z 399[M+H]+(100)。
中間體5.1.32-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲氧基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 將3，4-二甲氧基苯乙基胺(1.11g，6.2mmole)和中間體2.2.3(1.27g，4.1mmole)的甲酸溶液(6mL)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。然后加入冰/水(50mL)，并通過(guò)加入濃氨水溶液將混合物堿化。加入氯仿(150mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，2.5/97.5)得到粘稠油狀的中間體5.1.2(1.34g，82％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.99，1.22(2br s，6H)，2.80，3.01，3.16(br m，8H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，4.27(br m.2H)，4.35(br m，1H)，6.61(s，1H)，6.43(s，1H)，6.95(d，J 8Hz，1H)，7.00(t，J 7.5Hz，1H)，7.20(d，J 6Hz，1H)，7.32(t，J 8Hz，1H)。(+)LRESIMS m/z 399[M+H]+。
中間體5.1.4N，N-二乙基-3-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲氧基]苯甲酰胺 將3-甲氧基苯乙基胺(0.07g，0.46mmole)和中間體2.2.2(0.1g，0.3mmole)的甲酸溶液(1mL)在100℃攪拌3小時(shí)。然后加入冰/水(20mL)，并通過(guò)加入濃氨水溶液將混合物堿化。加入氯仿(60mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，2.5/97.5)得到粘稠油狀的中間體5.1.4(0.08g，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08，1.21(2br s，6H)，2.76(br s，1H)，2.83(m，2H)，3.02(m，1H)，3.20(br m，3H)，3.50(br s，2H)，3.76(s，3H)，4.10(dd，J3.5，9Hz，1H)，4.18(dd，J 3.5，9Hz，1H)，4.37(dd，J 3.5，9Hz，1H)，6.66(s，1H)，6.72(dd，J 2.5，9Hz，1H)，6.93(m，2H)，7.08(d，J 8Hz，1H)，7.27(t，J 8Hz，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.78，14.13，29.83，39.06，39.66，43.16，54.35，55.08，70.72，112.13，112.38，113.91，115.46，118.57，126.33，127.33，129.47，137.13，138.52，158.14，158.67，170.75。(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+。
中間體5.1.54-[(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 在冰冷卻下，將3.43mL(0.020mol，2eq)的3，4-二甲氧基苯乙基胺溶解在20mL甲酸中，并將形成的溶液加入至2.36g(0.010mol)乙烯基醚中間體3.2.1中。將混合物攪拌回流2小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液傾入到碎冰上并加入DCM。調(diào)節(jié)水層至pH 10后，用DCM萃取。將有機(jī)相用水、鹽水洗滌，并干燥?？焖賹游?2×90g，氯仿/甲醇50∶1～10∶1)得到0.35g(0.93mmol，9％)的產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14，1.23(2brs，6H)，2.68-3.02(m，4H)，3.20-3.24(m，2H)，3.28，3.55(2brs，4H)，3.82，3.86(2s，6H)，4.19-4.23(m，1H)，6.60，6.63(2s，2H)，7.29-7.36(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 383[M+H]+。
中間體5.1.6N，N-二乙基-2-[(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲氧基]苯甲酰胺
將3-甲氧基苯乙基胺(0.74g，4.9mmole)和中間體2.2.3(1.00g，3.3mmole)的甲酸溶液(5mL)在室溫?cái)嚢?天。然后加入冰/水(50mL)，并通過(guò)加入濃氨水溶液將混合物堿化。加入氯仿(150mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，2.5/97.5)得到粘稠油狀的中間體5.1.6(1.09g，89％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.91，1.01(2br s，3H)，1.20(br s，3H)，2.76(br s，3H)，2.95(m，2H)，3.01，3.17(2br s，2H)，3.31(br s，1H)，3.72(br s，1H)，3.73(s，3H)，4.24(br m，3H)，6.62(s，1H)，6.69(d，J 8.5Hz，1H)，6.90(d，J 8Hz，1H)，6.94(t，J 7.5Hz，1H)，7.04(d，J 8Hz，1H)，7.17(d，J 6.5Hz，1H)，7.26(t，J7.5Hz，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.65，13.74，29.74.38.66，40.22，42.51，54.26，54.88，70.90，111.86，112.26，113.68，120.92，126.97，127.07，129.65，137.07，153.91，157.90，168.32；(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+(100)。
中間體5.1.74-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 將1.87g(9.11mmol)的中間體3.1.1和2.00mL(1.3eq，11.8mmol)的3，4-二甲氧基苯乙基胺溶解在30mL TFA中，并攪拌回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并再溶解在DCM中。將有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并真空濃縮。形成的漿狀物經(jīng)快速層析純化(90g，氯仿/甲醇9∶1)得到3.21g(8.71mmol，96％)的微紅泡沫。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15，1.25(2brs，6H)，2.77，2.96，3.07，3.26(4ddd，4H)，3.28，3.59(2brs，4H)，3.66，3.89(2s，6H)，5.11(s，1H)，6.25(s，1H)，6.65(s，1H)，7.31，7.35(2d，J 8Hz，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.2，14.5，29.3，39.5，43.6，42.0，56.1，56.2，61.2，111.2，111.8，126.8，129.2，127.8，129.3，136.7，145.7，147.5，148.2，171.4。(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+。
中間體5.1.8N，N-二乙基-4-(6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺 將中間體3.1.1(3.30g，16.1mmol)和3-甲氧基苯乙基胺(3.27mL，22.5mmol)溶解在TFA(50mL)中，并攪拌回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并再溶解在DCM中。將有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并真空濃縮。形成的漿狀物經(jīng)快速層析純化得到微紅泡沫(4.07g，12.03mmol，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.04，1.16(2brs，6H)，2.86-3.30(m，4H)，3.46(brs，4H)，3.70，3.73(2s，6H)，5.43(s，1H)，6.58-6.66(m，3H)，7.24，7.30(2d，J 8Hz，4H)。(+)LRESIMS m/z 339[M+H]+。
中間體5.1.93-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
將N，N-二乙基-3-甲酰基苯甲酰胺(200mg，0.97mmol)和3，4-二甲氧基苯乙基胺(0.25mL，1.50mmol)溶解在甲酸(1.5mL)中，并攪拌回流18小時(shí)。將反應(yīng)混合物真空濃縮并再溶解在DCM中。將有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并真空濃縮。形成的漿狀物經(jīng)快速層析純化得到白色泡沫(0.25g，0.68mmol，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.03，1.21(2 brs，6H)，2.74，2.90，3.04(3m，3H)，3.18(m，5H)，3.63，3.87(2s，6H)，5.08(s，1H)，6.23(s，1H)，6.63(s，1H)，7.26-7.38(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+。
中間體5.1.104-(5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體3.1.1(100mg，0.49mmol)和2，5-二甲氧基苯乙基胺(0.09mL，0.54mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空去除溶劑，并將殘留物再溶解在TFA(1.5mL)中。將反應(yīng)混合物回流3天然后真空濃縮并再溶解在DCM中。將有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并真空濃縮。形成的漿狀物經(jīng)快速層析純化得到泡沫(68mg，0.185mmol，38％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.24(2brs，6H)，2.82-3.20(m，4H)，3.28，3.55(2brs，4H)，3.53，3.84(2s，6H)，5.59(s，1H)，6.67，6.78(2d，J 9Hz，2H)，7.26，7.32(2d，J 8Hz，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ14.2，15.5，22.2，37.1，39.7，43.8，54.5，55.8，55.9，108.3，109.1，124.0，124.9，136.7，126.6，129.1，150.5，151.4，171.3。(+)LRESIMS m/z 369[M+H]+。
中間體5.1.114-[(6，7-二羥基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)甲氧基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 將3，4-二羥基苯乙基胺鹽酸鹽(0.19g，1.0mmole)和中間體2.2.1(0.20g，0.7mmole)的甲酸溶液(2mL)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入冰/水(20mL)，并通過(guò)加入濃氨水溶液將混合物堿化。加入氯仿(50mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，1/9)得到粘稠油狀的中間體5.1.11(0.15g，61％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(br s，6H)，2.58(br s，2H)，2.94(br s，1H)，3.12(br s，1H)，3.31，3.48(2 br s，4H)，4.00(br s，2H)，4.15(br s，1H)，6.05(br s，2H)，6.42(s，2H)，6.81(d，J 8Hz，2H)，7.26(d，J 8Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.80，14.03，27.70，39.57，39.60，43.75，54.02，69.77，112.87，114.41，115.60，123.46，126.07，128.08，129.29，143.65，144.61，159.26，171.56。(+)LRESIMS m/z 371[M+H]+。
中間體5.1.12N，N-二乙基-4-(7-羥基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺 向冷卻的3-甲氧基酪胺鹽酸鹽(3-methoxytryramine hydrochloride)(210mg，1.03mmol)和中間體3.1.1(180mg，0.87mmol)的混合物中緩慢地加入三氟乙酸(3.2mL)。將溶液加熱回流20小時(shí)，之后真空去除過(guò)量的三氟乙酸并將殘留物再溶解在二氯甲烷(20mL)中。將溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液堿化至pH＝10。分離二氯甲烷級(jí)分，用飽和的氯化鈉水溶液洗滌(5×5mL)，在MgSO4上干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱快速層析純化，并利用二氯甲烷/甲醇(95∶5)作為溶劑洗脫得到120mg(0.3389mmol，33％)的淺黃色固體的中間體5.1.12。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12(br s，3H)，1.23(brs，3H)，2.75(m，1H)，2.93(m，1H)，3.04(m，1H)，3.20(m，1H)，3.27(br s，2H)，3.54(br s，2H)，3.86(s，3H)，5.01(s，1H)，6.28(s，1H)，6.61(s，1H)，7.26-7.32(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.14，14.45，29.30，39.50，42.17，43.53，56.12，61.23，111.20，114.19，126.72，126.92，129.18，130.11，136.49，144.06，145.92，171.44。(+)LRESIMS m/z 355[M+H]+。
中間體5.1.13N，N-二乙基-4-(5，6，7，8-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-5-基)苯甲酰胺 將1.00g(4.96mmol)3，4-亞甲基二氧基苯乙基胺鹽酸鹽和1.20g(1.2eq，5.95mmol)中間體3.1.1溶解在7mL TFA中，并將溶液攪拌回流18小時(shí)。蒸發(fā)揮發(fā)性成分后，將殘留物收集在DCM中，用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌并干燥?？焖賹游?40g，DCM/MeOH 30∶1)得到330mg(0.94mmol，19％)的微紅色泡沫。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13，1.25(2brs，6H)，2.68，2.95，3.06，3.22(4m，4H)，3.28，3.58(brs，2H)，5.10(s，1H)，6.29(s，1H)，7.30，7.37(2m，5H)。(+)LRESIMS m/z 417，419[M+H]+。
中間體5.1.144-(6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 在0℃將中間體1.2.4(517mg，2.64mmol)溶解在TFA(7mL)中，并將形成的溶液加入至中間體3.1.1(575.5mg，2.80mmol)中，并在98℃回流17小時(shí)。然后真空去除TFA并加入水(10mL。加入濃NH4OH直到pH 11。使用DCM(2×30mL)萃取水相。將有機(jī)層用鹽水洗滌(2×10mL)，并真空去除溶劑得到深綠色油狀的殘留物。在SiO2柱上反復(fù)層析(EtOAc∶MeOH 93∶7)得到油狀的中間體5.1.14(291mg，29％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.02(br s，3H)，1.16(br s，3H)，1.18(s，3H)，2.62(m，2H)，3.10(m，1H)，3.19(br s，2H)，3.46(m，2H)，3.51(s，3H)，3.77(s，3H)，5.02(s，1H)，6.08(s 1H)，6.53(s，1H)，7.27-7.30(m，4H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.09，14.36，22.63，37.96，39.54，43.49，50.07，56.03，56.07，63.38，110.90，111.63，126.82，128.10，129.22，130.17，136.63，146.10，147.31，147.88，171.35；(+)LRESIMS m/z 383.24[M+H]+。
中間體5.1.15N，N-二乙基-4-(6，7，8，9-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]異喹啉-6-基)苯甲酰胺 在0℃，將中間體1.2.2(670mg，4.06mmol)溶解在TFA(7mL)中，并將形成的溶液加入至醛中間體3.1.1(842mg，4.10mmol)中，并在98℃回流15小時(shí)。真空去除TFA并加入水(10mL)。加入濃NH4OH直到pH 11。使用EtOAc(2×30mL)萃取水相。將有機(jī)層用鹽水洗滌(2×10mL)，并真空濃縮至干。將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(EtOAc∶MeOH 95∶5)，以定量的產(chǎn)率得到油狀的中間體5.1.15。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11(br s，3H)，1.22(br s，3H)，1.91(s，3H)，3.00(m，1H)，3.18-3.24(m，4H)，3.39(m，1H)，3.51(br s，2H)，5.51(s，1H)，6.01(br s，2H)，6.27(d，J 7.5Hz，1H)，6.63(d，J 8.5Hz，1H)，7.29-7.39(m，4H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ12.93，14.29，19.80，39.69，39.97，43.66，59.74，101.95，107.67，115.12，121.66，125.13，126.81，130.63，138.04，138.23，145.33，147.01，171.03；(+)LRESIMS m/z 353.18[M+H]+。
中間體5.1.16N，N-二乙基-4-(5，6，7-三甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺 在0℃，將中間體1.2.3(828mg，3.92mmol)溶解在TFA(7mL)中，并將形成的溶液加入至醛中間體3.1.1(804.4mg，3.92mmol)中，并在98℃回流15小時(shí)。真空去除TFA并加入水(10mL)。加入濃NH4OH直到pH 11。EtOAc(2×30mL)用來(lái)萃取水相。將有機(jī)層用鹽水洗滌(2×10mL)，并真空濃縮至干。將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(EtOAc∶MeOH 95∶5)，以定量的產(chǎn)率得到油狀的中間體5.1.16。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.99(s，3H)，2.98-3.14(m，2H)，3.20-3.25(m，3H)，3.35(m，1H)，3.54(m，2H)，3.64(s，3H)，3.88(s，3H)，3.93(s，3H)，5.53(s，1H)，6.06(s，1H)，7.35-7.38(m，4H)；13CNMR(125MHz，CDCl3)δ13.01，14.40，22.75，39.69，39.88，43.59，56.31，59.16，60.83，61.07，106.84，119.72，126.28，127.05，130.57，137.64，138.50，142.13，151.11，152.94，171.35；(+)LRESIMS m/z 399.19[M+H]+。
中間體6.1.1N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-硝基苯基)磺酰基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將2.17g(6.39mmol)中間體5.1.8和2.63mL(3.0eq，0.020mmol)三乙基胺溶解在200mL DCM中，冷卻至0℃，并加入1.70g(1.15eq，7.64mmol)的對(duì)硝基苯磺酰氯(nosyl chloride)。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到碎冰上并用DCM萃取。將合并的有機(jī)相用1M氫氯酸、1M氫氧化鈉溶液、水和鹽水洗滌。干燥并蒸發(fā)得到粗制的產(chǎn)物，經(jīng)快速層析純化(90g，DCM/甲醇70∶1)。分離得到2.09g(3.99mmol，62％)淺黃色泡沫。光譜顯示存在兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，這里描述了一種主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.13(brs，3H)，1.24(brs，3H)，2.62(m，2H)，3.12(m，1H)，3.26(brs，2H)，3.39(m，1H)，3.54(brs，2H)，3.76(s，3H)，6.22(s，1H)，6.51(d，J 2.0Hz，1H)，6.73(dd，J 2.0，9.0Hz，1H)，6.92(d，J 9.0Hz，1H)，7.28(m，4H)，7.88(d，J 9.0Hz，2H)，8.20(d，J 9.0Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z524[M+1]+。
中間體6.2.1N，N-二乙基-4-{6-羥基-2-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
將2.05g(3.91mmol)中間體6.1.1溶解在100mL DCM中，并冷卻至-78C。在該溫度，滴加0.57mL(5.87mmol，1.5eq)三溴化硼的20mL DCM溶液。將溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒃贁嚢?0分鐘。TLC(DCM/MeOH 30∶1)顯示主要存在起始物質(zhì)。將反應(yīng)混合物冷卻至-78℃并再加入1.14mL(2eq，純的)三溴化硼。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?0分鐘。將混合物傾入到碎冰上并用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)層用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌。干燥并蒸發(fā)后，將殘留物經(jīng)快速層析純化(DCM/MeOH 70∶1，90g)。分離得到1.99g(3.91mmol，定量的)的淺黃色泡沫。光譜顯示存在兩種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，這里描述了一種主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotamers)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.15(brs，3H)，1.27(brs，3H)，2.48(m，2H)，3.29(brs，2H)，3.32(m，1H)，3.57(brs，2H)，3.79(m，1H)，5.32(s，1H)，6.39(d，2.0Hz)，6.42(dd，2.0，9.0Hz，1H)，6.73(d，9.0Hz，1H)，7.31(m，4H)，7.86(d，9.0Hz，2H)，8.18(d，9.0Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 510[M+1]+。
中間體6.3.11-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基甲磺酸酯 將150mg(0.294mmol)中間體6.2.1和153ul(3eq，0.87mmol)Hünig’s堿溶解在5mL二氯甲烷中。將溶液冷卻至0℃并加入45ul(2eq，0.60mmol)甲磺酰氯。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?小時(shí)，之后TLC(DCM/MeOH 100∶1)顯示起始物質(zhì)全部消耗。加入碎冰和更多的DCM。分層后，將有機(jī)相用水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游?DCM～DCM/MeOH100∶1)得到152mg(0.259mmol，88％)的產(chǎn)物，其可直接用于制備中間體6.4.1。
中間體6.3.21-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-硝基苯基)磺?；鵠-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲基氨基磺酸酯 將150mg(0.29mmol)中間體6.2.1和153ul(3eq，0.87mmol)Hünig’s堿溶解在二氯甲烷中。將溶液冷卻至0℃并加入63ul(2eq，0.58mmol)二甲基氨基磺酰氯。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。加入DCM以及水，并在相分離后，將有機(jī)層用1M氫氯酸、飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游?DCM～DCM/MeOH 30∶1)殘留物得到116mg(0.19mmol，66％)的產(chǎn)物，其包含微量的起始物質(zhì)并可直接用于制備中間體6.4.2。
中間體6.4.11-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基甲磺酸酯 將152mg(0.259mmol，88％)中間體6.3.1溶解在10mL DMF中，并加入43mg(4eq，1.04mmol)氫氧化鋰和44mg(1.5eq，0.389mmol)鹽形式的巰基乙酸。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。TLC顯示存在起始物質(zhì)，同時(shí)形成碘顯色的新點(diǎn)(DCM/MeOH 30∶1)。加入相同量的試劑，并將混合物再攪拌3小時(shí)。TLC和MS都顯示存在起始物質(zhì)。再加入3當(dāng)量的兩種試劑，并將反應(yīng)再攪拌18小時(shí)。TLC仍然能夠檢測(cè)得到起始物質(zhì)并再加入5當(dāng)量的巰基乙酸。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將揮發(fā)性成分真空去除。將殘留物收集在水中，并用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水(3x)和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游?DCM/MeOH 50∶1～85∶15)得到54mg(0.134mmol，52％)透亮的膠狀物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.12(brs，3H)，1.24(brs，3H)，2.86(m，2H)，3.10(m，1H)，3.14(s，3H)，3.27(m，3H)，3.58(brs，2H)，5.10(s，1H)，6.77(d，J9.0Hz，1H)，6.95(dd，J 2.0，9.0Hz，1H)，7.09(d，2.0Hz，1H)，7.30(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 403[M+1]+。
中間體6.4.21-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基二甲基氨基磺酸酯 將116mg(0.19mmol)中間體6.3.2溶解在10mL DMF中，并加入32mg(4eq，0.76mmol)氫氧化鋰以及33mg(1.5eq，0.29mmol)巰基乙酸鈉鹽。將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。TLC顯示存在起始物質(zhì)，同時(shí)形成碘顯色的新點(diǎn)(DCM/MeOH 30∶1)。加入相同量的試劑，并將混合物再攪拌3小時(shí)。TLC和MS都顯示存在起始物質(zhì)。再加入3當(dāng)量的兩種試劑，并將反應(yīng)再攪拌18小時(shí)。TLC仍然能夠檢測(cè)得到起始物質(zhì)并再加入5當(dāng)量的巰基乙酸。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將揮發(fā)性成分真空去除。將殘留物收集在水中，并用DCM萃取兩次。將合并的有機(jī)層用水(3x)和鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)?？焖賹游?DCM/MeOH 50∶1～85∶15)得到24mg(0.056mmol，29％)透亮的膠狀物。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.13(brs，3H)，1.25(brs，3H)，2.88(m，1H)，2.99(s，6H)，3.26(m，2H)，3.28(m，3H)，3.59(brs，2H)，5.11(s，1H)，6.76(d，J9.0Hz，1H)，6.97(dd，J 2.0，9.0Hz，1H)，7.11(d，9.0Hz，1H)，7.34(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 432[M+1]+。
中間體7.1.14-(7-乙氧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 在0℃向三苯基膦(2eq，0.112mmol，29.3mg)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(0.3mL)中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，2eq，0.112mmol，22.6mL，22uL)。在0℃攪拌5分鐘后，加入乙醇(2eq，0.112mmol，5.1mg，6.5uL)和中間體5.1.12(leq，0.056mmol，20mg)在無(wú)水的二氯甲烷(1mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌6小時(shí)然后加入乙醇/水，并萃取到EtOAc中，在MgSO4上干燥并濃縮至干。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用硅膠柱和DCM/MeOH(100∶5)得到13mg(0.034mmol，61％)油狀的中間體7.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15(br s，3H)，1.28(br s，3H)，1.35(t，J 7Hz，3H)，1.45(m，1H)，2.85-3.15-3.28(m，4H)，3.30(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.90(s，3H)，3.95(q，J 7Hz，2H)，5.20(s，1H)，6.25(s，1H)，6.68(s，1H)，7.35(s，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.35，13.40，15.50，28.10，40.00，42.05，43.10，56.05，60.10，64.50，112.30，113.00，127.50，129.50，130.00，137.80，143.90，147.00，149.00，171.10。(+)LRESIMS m/z 383(M+H)+。
中間體7.1.2N，N-二乙基-4-(7-異丙氧基-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺
在0℃向三苯基膦(133mg，0.5085mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(1mL)中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(102mg，0.1mL，0.584mmol)。在0℃攪拌5分鐘后，加入異丙醇(39uL，30.6mg，0.5102mmol)和中間體5.1.12(70mg，0.1977mmol)在無(wú)水的二氯甲烷(1mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后加入水并萃取到EtOAc中，在MgSO4上干燥并濃縮至干。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用硅膠柱和DCM/MeOH(100∶5)得到48mg(0.121mmol，61％)白色固體的中間體7.1.2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10(br s，3H)，1.18(d，J 7Hz，3H)，1.23(d，J 7Hz，3H)，2.25(br s，3H)，2.44(br s，1H)，2.77-2.91(m，2H)，3.12-3.20(m，2H)，3.23(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.85(s，3H)，4.25(q，J 7Hz，1H)，5.06(s，1H)，6.26(s，1H)，6.26(s，1H)，6.64(s，1H)，7.28-7.34(m，4H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ13.14，14.41，22.06，22.15，29.32，39.51，42.16，43.48，56.18，61.25，71.72，112.48，116.34，126.69，128.41，129.24，136.62，145.50，145.84，149.63，171.40。(+)LRESIMS m/z 397(M+H)+。
中間體7.1.3N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 在0℃向三苯基膦(133mg，0.5085mmol)的無(wú)水的二氯甲烷(1mL)溶液中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(100mg，100uL，0.5084mmol)。在0℃攪拌5分鐘后，加入N-嗎啉代乙醇(0.071mL，76mg，0.580mmol)和中間體5.1.12(70mg，0.1977mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(1mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)然后加入水并萃取到EtOAc中，在MgSO4上干燥并濃縮至干。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用硅膠柱和DCM/MeOH(100∶5)得到52mg(0.111mmol，56％)淺黃色油狀的中間體7.1.3。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.52(br s，4H)，2.73(m，2H)，2.8-3.1-3.2(m，4H)，3.30(br s，2H)，3.50(br s，2H)，3.69(br s，4H)，3.86(s，3H)，3.91(m，2H)，5.14(s，1H)，6.29(s，1H)，6.66(s，1H)，7.28-7.36(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.11，14.47，28.72，39.57，41.62，43.55，54.24，56.18，57.71，60.83，67.09，112.31，113.81，126.84，128.21，129.53，136.98，144.50，146.82，148.96，171.25。(+)LRESIMS m/z 468(M+H)+。
中間體7.1.4N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-7-(新戊氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 向中間體5.1.12(70.8mg，0.2mmol)、三苯基膦(62.8mg，0.24mmol，1.2eq)、新戊基醇(21.12mg，0.24mmol，1.2eq)的無(wú)水的甲苯溶液(0.14mL)中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，48mg，0.24mmol，1.2eq)。將反應(yīng)混合物密封進(jìn)行微波反應(yīng)。微波設(shè)置成在100℃反應(yīng)0.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)容器撤出微波并蒸發(fā)溶劑至干。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到41mg(0.0966mmol，74％)，并回收25mg(0.0706mmol)的中間體5.1.12。
1HNMR(500MHz，CD2Cl2)δ0.99(s，9H)，1.15(br s，3H)，1.23(br s，3H)，1.95(m，1H)，2.74(m，1H)，2.88(m，1H)，3.03(m，1H)，3.19(m，1H)，3.29(br s，2H)，3.40(d，J 10Hz，1H)，3.46(d，J 10Hz，1H)，3.53(br s，2H)，3.86(s，3H)，5.06(s，1H)，6.20(s，1H)，6.70(s，1H)，7.30-7.34(m，4H)。13C NMR(125MHz，CD2Cl2)δ12.90，14.20，26.54(3C)，29.51，32.15，39.45，41.93，43.44，56.52，61.23，79.50，113.30，113.83，126.42(2C)，128.35，129.08(2C)，130.22，136.65，146.56，147.84，148.80，171.06。(+)LRESIMS m/z 425[M+H]+。
中間體7.1.54-[7-(環(huán)丁氧基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]-N，N-二乙基苯甲酰胺 向中間體5.1.12(70.8mg，0.2mmol)，三苯基膦(62.8mg，0.24mmol，1.2eq)，環(huán)丁基醇(21.6mg，0.30mmol，1.5eq)的無(wú)水的甲苯溶液(0.14mL)中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，48mg，0.24mmol，1.2eq)。將反應(yīng)混合物密封進(jìn)行微波反應(yīng)。微波設(shè)置成在100℃反應(yīng)0.5小時(shí)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)容器撤出微波并蒸發(fā)溶劑至干。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到38mg(0.093mmol，71％)的無(wú)色油狀的中間體7.1.5，并回收25mg(0.0706mmol)的中間體5.1.12。
1HNMR(500mHz，CD2Cl2)δ1.13(br s，3H)，1.23(br，3H)，1.54(m，1H)，1.75(m，1H)，1.95(m，1H)，2.03(br m，2)，2.29(br s，1H)，2.74(m，1H)，2.94(m，1H)，3.06(m，1H)，3.23(m，1H)，3.24(br s，2H)，3.53(br s，2H)，3.84(s，3H)，5.04(s，1H)，6.10(s，1H)，6.67(s，1H)，7.39(br s，4H)。13C NMR(125MHz，CD2Cl2)δ13.20，14.22，29.49，30.62，30.75，39.90，42.57，43.48，55.98，61.55，72.11，112.29，113.49，126.41，128.63，129.08，130.25，136.75，145.05，146.52，148.18，171.06。(+)LRESIMS m/z 409[M+H]+。
中間體8.1.1N，N-二乙基-4-[7-羥基-6-甲氧基-2-(三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺
將0.54g(1.56mmol)中間體5.1.12在25mL TFAA中回流18小時(shí)。冷卻至室溫后，將溶液真空蒸發(fā)，并經(jīng)快速層析純化(DCM/甲醇100∶1)得到0.67g(1.49mmol，96％)需要的產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17，1.29(2brs，6H)，2.79，3.05，3.42(3m，3H)，3.31，3.59(2brs，4H)，3.97(s，3H)，3.96(m，1H)，6.61，6.69，6.74(3s，3H)，7.31(m，4H)。
中間體8.2.11-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-(三氟乙酰基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基磺酸酯 在0℃，向中間體8.1.1(150mg，0.33mmol)和三乙基胺(71ul，0.50mmol，1.5eq)的DCM溶液(5mL)中加入二甲基氨基磺酰氯(50ul，0.47mmol，1.4eq)。將溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)。TLC(DCM/甲醇100∶1)顯示存在起始物質(zhì)。再加入10eq的兩種試劑，并繼續(xù)攪拌18小時(shí)。加入DCM以及水，并將有機(jī)相用鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)。快速層析得到白色泡沫(210mg，0.33mmol，定量的)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05，1.19(2brs，6H)，2.78(s，3H)，2.90(s，3H)，2.91(m，1H)，3.01-3.15(m，2H)，3.21(brs，2H)，3.38(m，1H)，3.70(brs，2H)，3.88(s，3H)，6.73(s，1H)，6.80(s，1H)，7.00(s，1H)，7.27(m，4H)。
中間體8.3.11-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基二甲基氨基磺酸酯 將中間體8.2.1(210mg，0.33mmol)溶解在甲醇(2mL)中，并加入水(2mL)和碳酸鉀(100mg，0.72mmol)。將反應(yīng)攪拌6小時(shí)。加入硅膠并將揮發(fā)性成分真空去除?？焖賹游鰵埩粑锏玫叫枰漠a(chǎn)物(106mg，0.23mmol，70％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09，1.23(2brs，6H)，2.79，2.85(2s，6H)，3.00(m，2H)，3.21(m，4H)，3.52(brs，2H)，3.86(s，3H)，5.15(s，1H)，6.68(s，1H)，6.72(s，1H)，7.28(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 462[M+H]+。
中間體9.1.1N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-5-硝基-2-(三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 將中間體5.1.8(11.09g，32.8mmole)的三氟乙酸酐溶液(100mL)加熱回流直到所有的胺溶解(～1小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并一次性地加入硝酸銅(II)(3.72g，19.8mmole)。形成的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，之后真空去除過(guò)量的三氟乙酸酐，并將冰水(100mL)加入至殘留物中。將水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)，并將合并的有機(jī)萃取物用水洗滌(100mL)，干燥(MgSO4)，并過(guò)濾。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，40/60)得到灰白色固體的中間體9.1.1(4.51g，29％)；
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13，1.23(2br s，6H)，2.81(dd，J 2，17.5Hz，1H)，3.05(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.43(m，1H)，3.54(br s，2H)，3.92(s，3H)，4.00(dd，J 5，14Hz，1H)，6.83(s，1H)，6.99(d，J 9Hz，1H)，7.15(d，J 9Hz，1H)，7.23(d，J 8.5Hz，2H)，7.34(d，J 8.5Hz，2H)；(+)LRESIMS m/z 480[M+H]+(100)。
中間體9.1.2N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-7-硝基-2-(三氟乙?；?-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 將中間體5.1.8(11.09g，32.8mmole)的三氟乙酸酐溶液(100mL)加熱回流直到所有的胺溶解(～1小時(shí))。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并一次性地加入硝酸銅(II)(3.72g，19.8mmole)。形成的反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)，真空去除過(guò)量的三氟乙酸酐，并將冰水(100mL)加入至殘留物中。將水相用二氯甲烷萃取(3×100mL)，并將合并的有機(jī)萃取物用水洗滌(100mL)，干燥(MgSO4)，并過(guò)濾。真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯/己烷，60/40)得到灰白色泡沫的中間體9.1.2(4.61g，29％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13，1.24(2br s，6H)，2.97(dd，J 2，17Hz，1H)，3.15(m，1H)，3.27(br s，2H)，3.47(m，1H)，3.54(br s，2H)，3.99(s，4H)，6.84(s，1H)，6.94(s，1H)，7.22(d，J 8Hz，2H)，7.34(d，J 8Hz，2H)，7.64(s，1H)；(+)LRESIMS m/z 480[M+H]+。
中間體9.2.1N，N-二乙基-4-(6-甲氧基-5-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺
將中間體9.1.1(1.97g，4.10mmole)和碳酸鉀(約2g)在甲醇(27mL)、四氫呋喃(10mL)以及水(3mL)中的溶液加熱回流4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫并加入水(100mL)和氯仿(150mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(丙酮/己烷，4/6)得到黃色固體的中間體9.2.1(0.38g，24％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10，1.22(2br s，6H)，2.61(br s，1H)，2.69(dt，J 4，17Hz，1H)，2.92(m，1H)，3.05(m，1H)，3.24(m，3H)，3.52(br s，2H)，3.82(s，3H)，5.06(s，1H)，6.75(d，J 8.5Hz，1H)，6.79(d，J 8.5Hz，1H)，7.28(d，J8Hz，2H)，7.33(d，J8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.74，14.07，24.48，39.17，41.01，43.17，56.22，60.89，110.15，126.52，128.37，128.88，130.55，130.88，136.73，141.05，144.43，149.07，170.80；(+)LRESIMS m/z 384[M+H]+。
中間體9.2.2N，N-二乙基-4-(6-甲氧基-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺 向中間體9.1.2(1.07g，2.2mmole)在甲醇(30mL)、四氫呋喃(30mL)以及水(15mL)中的溶液中加入氫氧化鋰一水合物(.0.92g，22.0mmole)，并將形成的反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。將揮發(fā)性成分真空去除，加入水(60mL)、氯仿(50mL)，并將混合物濾過(guò)1PS濾紙。從有機(jī)相去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯/氯仿/甲醇，50/45/5)得到黃色固體的中間體9.2.2(0.48g，56％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08，1.19(2br s，6H)，2.32(br s，1H)，2.83，3.03，3.22，3.50(m，8H)，3.89(s，3H)，5.02(s，1H)，6.83(s，1H)，7.23(s，1H)，7.25(d，J 8Hz，2H)，7.31(d，J 8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.68，14.03，29.91，39.10，43.15，41.35，56.32，60.63，113.52，125.04，126.55，128.64，130.14，136.67，137.37，142.91，144.23，151.20，170.68。(+)LRESIMS m/z 384[M+H]+(100)。
中間體10.1.11-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯 向中間體5.1.12(420mg，1.186mmol)在無(wú)水的甲醇中的溶液(15mL)中加入焦碳酸二叔丁基酯(250mg)，然后加入三乙基胺(150uL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)，然后用水(5mL)中止，并用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。將萃取的乙酸乙酯用0.1％HCl、鹽水洗滌并在MgSO4上干燥，然后濃縮得到白色固體的中間體10.1.1(532mg，1.171mmol，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.16(br s，6H)，1.49(s，9H)，2.68(m，2H)，2.91(br m，2H)，3.89(s，3H)，6.02(br s，1H)，6.59(br s，1H)，6.65(s，1H)，7.24-7.28(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.16，14.23，28.76，38.06，43.49，56.18，57.00，66.80，80.37，111.00，114.40，126.43，126.87，127.89，128.49，136.25，144.31，144.41，146.13，154.90，171.54。(+)LRESIMS m/z 455(M+H)+。
中間體10.2.11-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-苯氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯 向中間體10.1.1(114mg，0.251mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(3mL)中加入苯基硼酸(3eq，0.753mmol，91mg)和乙酸銅(II)(3eq，0.753mmol，136mg)，然后加入三乙基胺(4eq，1.004mmol，101.4mg，138uL)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌24小時(shí)然后濾過(guò)celite層。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到無(wú)色油狀的中間體10.2.1(60mg，0.113mmol，65％)，并回收起始物質(zhì)(36mg，0.079mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(br s，6H)，1.52(s，9H)，2.75-3.18(brm，4H)，2.29(br s，2H)，2.58(br s，2H)，3.85(s，3H)，3.90(s，1H)，6.70(br s，1H)，6.80(s，1H)，6.90-7.30(m，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.10，15.10，28.42，28.76，38.00，39.50，43.10，56.00，57.90，80.10(3C)，113.10，116.95，121.39，122.55，126.47(2C)，127.85，128.43，129.70(2C)，132.08，136.44，143.33，144.12，150.82，158.29，171.31。(+)LRESIMS m/z 531(M+H)+。
中間體10.2.21-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯 向中間體10.1.1(114mg，0.251mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(3mL)中加入4-氟苯基硼酸(3eq，.0753mmol，105mg)、乙酸銅(II)(3eq，0.753mmol，136mg)和三乙基胺(4eq，1.004mmol，101.4mg，138uL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜然后濃縮。將產(chǎn)物利用FlashTubeTM2008經(jīng)快速層析純化，用5％MeOH/DCM洗脫得到21mg(0.038mmol，17％)的中間體10.2.2，并回收起始物質(zhì)10mg(0.028mmol)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.18(br s，6H)，1.46(s，9H)，2.68-3.18(brm，4H)，3.30(br s，2H)，3.50(br s，2H)，3.89(s，3H)，4.10(s，1H)，6.58(s，1H)，6.80(s，1H)，6.65-7.30(m，8H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.00，14.10，28.00，28.10，39.00，39.50，40.45，56.10，57.20，80.10，111.03，113.10，116.12(d，J 23Hz)，118.30(d，J 8Hz)，120.86，127.85，128.10，132.07，136.26，136.47，144.36，146.18，154.14，154.85，158.42(d，J 240Hz)，171.39。(+)LRESIMS m/z549(M+H)+。
中間體10.2.31-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯 向中間體10.1.1(50mg，0.110mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(2.5mL)中加入乙酸銅(II)(40mg，0.189mmol，1.7eq)、4-甲氧基苯基硼酸(33mg，0.220mmol，2eq)、分子篩(40mg，4A)和三乙基胺(24.2mg，0.22mmol，2eq)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，并且然后濾過(guò)硅膠層，并將硅膠用甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99，20mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化得到中間體10.2.3(38mg，0.068mmol，61％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.10(br s，3H)，1.20(br s，3H)，1.50(s，6H)，1.53(s，3H)，2.71(br m，1H)，2.82(br m，1H)，2.82(nr m，1H)，3.15(br m，1H)，3.28(br m，1H)，3.29(br s，2H)，3.52(br s，2H)，3.83(s，6H)，6.59(s，1H)，6.60(s，1H)，6.80-7.30(m，8H)。(+)LRESIMS m/z 561[M+H]+。
中間體10.2.41-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-(吡啶-3-氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-羧酸叔丁基酯 向中間體10.1.1(50mg，0.110mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(2.5mL)中加入乙酸銅(II)(40mg，0.189mmol，1.7eq)、3-吡啶基硼酸(27mg，0.220mmol，2eq)、分子篩(40mg，4A)和三乙基胺(24.2mg，0.22mmol，2eq)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并且然后濾過(guò)硅膠層，并將硅膠用甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99，20mL)洗滌。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經(jīng)硅膠柱快速層析純化得到中間體10.2.4(52mg，0.097mmol，89％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.10(br s，3H)，1.21(br，3H)，2.70(br m，1H)，2.95(br m，1H)，3.15(br m，1H)，3.28(br m，2H)，3.55(br m，2H)，3.85(s，3H)，6.60(s，1H)，6.63(s，1H)，6.78-7.31(br m，8H)。(+)LRESIMS m/z 532[M+H]+。
中間體11.1.11-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基甲磺酸酯 在0C，將甲磺酰氯(43ul，0.55mmol)加入至中間體10.1.1(0.13g，0.28mmol)和Hünig’s堿(145ul，0.80mmol)的DCM溶液(5mL)中。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢?8小時(shí)。將反應(yīng)混合物傾入到碎冰上并用DCM萃取。將有機(jī)相用飽和的碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)。將粗制的產(chǎn)物溶解在4M氫氯酸的1，4-二烷溶液(2.5mL)中，并攪拌1小時(shí)。加入水。將混合物堿化并用DCM萃取(3x)。將合并的有機(jī)層用水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游鰵埩粑锏玫桨咨菽幕衔?38mg，0.09mmol，31％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.23(2brm，6H)，2.81(m，1H)，3.05(m，2H)，3.15(s，3H)，3.24(m，3H)，3.58(brs，2H)，3.70(s，3H)，5.18(s，1H)，6.68(s，1H)，6.78(s，1H)，7.35(m，4H)。(+)LRESIMS m/z)。433(100)。
化合物12.1.1N，N-二乙基-2-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺 化合物在Argonaut Quest 210合成儀上制備。向中間體5.1.3(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入2-糠醛(12ul，0.14mmol)。搖動(dòng)溶液15分鐘后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)加入至各反應(yīng)容器中，并繼續(xù)攪動(dòng)過(guò)夜。加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)，并在相分離后，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將其通過(guò)硫酸鈉墊，并將合并的有機(jī)層真空濃縮。將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到需要的產(chǎn)物(18mg，0.038mmol，30％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.90(brs，3H)，1.18(m，3H)，2.53-3.18(m，6H)，3.38-3.55(m，2H)，3.78(s，6H)，4.00-4.32(m，5H)，6.19，6.22(2s，2H)，6.50，6.63(2s，2H)，6.80(d，J 6Hz，1H)，6.90(t，J 6Hz，1H)，7.11(d，J 6Hz，1H)，7.20(m，2H)。(+)LRESIMS m/z 479[M+H]+。
化合物12.1.22-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
化合物在Argonaut Quest 210合成儀上制備。向中間體5.1.3(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入3-噻吩甲醛(13ul，0.14mmol)。搖動(dòng)溶液15分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)至各反應(yīng)容器中，并繼續(xù)攪動(dòng)過(guò)夜。加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)，并在相分離后，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將其通過(guò)硫酸鈉墊，并將合并的有機(jī)層真空濃縮。將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到需要的產(chǎn)物(15mg，0.030mmol，24％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.92(brs，3H)，1.22(m，3H)，2.53-3.18(m，6H)，3.38-3.0(m，2H)，3.78，3.79(2s，6H)，3.92(m，1H)，3.99-4.23(m，4H)，6.50，6.62(2s，2H)，6.78(d，J 6Hz，1H)，6.90(t，J 6Hz，1H)，7.05(brs，1H)，7.12，7.20(m，4H)。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.3N，N-二乙基-3-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺 化合物在Argonaut Quest 210合成儀上制備。向中間體5.1.2(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入2-糠醛(12ul，0.14mmol)。搖動(dòng)溶液15分鐘后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)加入至各反應(yīng)容器中，并繼續(xù)攪動(dòng)過(guò)夜。加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)，并在相分離后，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將其通過(guò)硫酸鈉墊，并將合并的有機(jī)層真空濃縮。將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到需要的產(chǎn)物(28mg，0.058mmol，47％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.23(2brs，6H)，2.62(m，1H)，2.83-2.99(m，2H)，3.25(brm，3H)，3.58(brs，2H)，3.82，3.85(2s，6H)，3.88-4.38(m，5H)，6.32，6.39(2s，2H)，6.61，6.72(2s，2H)，6.90-6.94(m，3H)，7.28(t，J6.0Hz，1H)，7.42(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 479[M+H]+。
化合物12.1.43-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 化合物在Argonaut Quest 210合成儀上制備。向中間體5.1.2(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入3-噻吩甲醛(13ul，0.14mmol)。搖動(dòng)溶液15分鐘后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)加入至各反應(yīng)容器中，并繼續(xù)攪動(dòng)過(guò)夜。加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)，并在相分離后，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將其通過(guò)硫酸鈉墊，并將合并的有機(jī)層真空濃縮。將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到需要的產(chǎn)物(32mg，0.065mmol，52％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.24(2brs，6H)，2.60(m，1H)，2.90-2.99(m，2H)，3.25(brm，3H)，3.58(brs，2H)，3.83，3.85(2s，6H)，3.93(s，2H)，4.03，4.15，4.37(3m，3H)，6.61，6.72(2s，2H)，6.90-6.94(m，3H)，7.19，7.22(2s，2H)，7.30-7.33(m，2H)。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.5N，N-二乙基-4-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺
化合物在Argonaut Quest 210合成儀上制備。向中間體5.1.1(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入2-糠醛(12ul，0.14mmol)。搖動(dòng)溶液15分鐘后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)加入至各反應(yīng)容器中，并繼續(xù)攪動(dòng)過(guò)夜。加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)，并在相分離后，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將其通過(guò)硫酸鈉墊，并將合并的有機(jī)層真空濃縮。將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到需要的產(chǎn)物(26mg，0.054mmol，44％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(brs，6H)，2.58(m，1H)，2.80，2.89(2m，2H)，3.19(m，1H)，3.37(brs，4H)，3.77，3.79(2s，6H)，3.85(m，2H)，3.98，4.22(2m，2H)，4.07(m，1H)，6.20，6.28(2s，2H)，6.52，6.72(2s，2H)，6.80，7.23(2m，4H)，7.36(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 479[M+H]+。
化合物12.1.64-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 化合物在Argonaut Quest 210合成儀上制備。向中間體5.1.1(50mg，0.125mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(0.5mL)中加入3-噻吩甲醛(13ul，0.14mmol)。搖動(dòng)溶液15分鐘后，將三乙酰氧基硼氫化鈉(40mg，0.19mmol)加入至各反應(yīng)容器中，并繼續(xù)攪動(dòng)過(guò)夜。加入1M氫氧化鈉水溶液(1mL)，并在相分離后，將有機(jī)相用硫酸鈉干燥。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將其通過(guò)硫酸鈉墊，并將合并的有機(jī)層真空濃縮。將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到需要的產(chǎn)物(26mg，0.053mmol，42％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(brs，6H)，2.51(m，1H)，2.80-2.88(m，2H)，3.19(m，3H)3.17(brs，4H)，3.76，3.79(2s，6H)，3.83(s，2H)，3.93-4.01(m，2H)，4.23(m，1H)，6.58，6.63(2s，2H)，6.80，7.25(2m，4H)，7.06(m，1H)，7.17(s，1H)，7.21(m，1H)。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.72-({6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}甲氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.3(50mg，0.13mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(43mg，0.25mmol)溶解在DCE(1.0mL)中，并在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(80mg，0.38mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入1M氫氧化鈉水溶液(15mL)和DCM(15mL)，將混合物攪拌30分鐘并通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(34mg，0.06mmol 49％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3，光譜由非常寬的信號(hào)組成δ0.95，1.11(2brs，6H)，2.61(m，1H)，2.79-3.63(m，7H)，3.48-4.18(m，11H)，6.59，6.73(2s，2H)，6.92-7.43(m，8H)，8.14(brs，2H)。(+)LRESIMS m/z 555[M+H]+。
化合物12.1.84-({6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
將中間體5.1.5(15mg，0.04mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(20mg，0.12mmol)溶解在DCE(1.0mL)中，并在室溫?cái)嚢?5分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(34mg，0.16mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入1M氫氧化鈉水溶液(15mL)和DCM(15mL)，將混合物攪拌30分鐘并通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)層真空蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(12.5mg，0.025mmol，63％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10，1.27(2brs，6H)，2.92-3.12，3.42-3.64，3.85-3.90(3m，10H)，3.24(brs，2H)，3.73，3.88(2s，6H)，3.95(m，1H)，6.28(brs，1H)，6.63(s，1H)，7.12，7.24(m，4H)，7.29(s，1H)，7.34(d，J 7.0Hz，1H)，7.43(dd，J 7.0Hz，2H)，7.84(d，J 7Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.1，14.4，23.3，39.6，42.3，43.5，56.1，61.6，111.4，111.8，125.3，126.5，129.0，129.9，128.7，130.1，130.3，135.4，2×147.2，147.9，171.6。(+)LRESIMS m/z 539[M+H]+。
化合物12.1.94-{6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(250mg，0.68mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(234mg，1.36mmol)溶解在DCE(6mL)和NMP(0.2mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(431mg，2.04mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入甲苯磺酰基酰肼捕獲樹(shù)脂(0.48g，2.8mmol/g)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(363mg，0.69mmol，quant)；光譜包含NMP的信號(hào)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15，1.23(2 brs，6H)，2.74，2.82，2.96，3.18(4m，4H)，3.25(brs，2H)，3.56-3.85(m，3H)，3.62，3.83(2s，6H)，3.72(d，J 9.5Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.19(s，1H)，6.62(s，1H)，6.96(s，1H)，7.30-7.41(m，7H)，7.90(d，J 3.5Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.9，14.5，27.8，39.9，43.9，46.6，50.0，2×56.1，66.5，111.3，2×111.9，125.5，126.6，126.7，128.7，129.4，126.3，130.0，136.2，146.7，2×147.6，2×148.1，171.5。(+)LRESIMS m/z525[M+H]+。
化合物12.1.10N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將中間體5.1.7(15mg，0.04mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(20mg，0.12mmol)溶解在DCE(2mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(34mg，0.16mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(80mg，0.016mmol，77％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05，1.15(2brs，6H)，3.10-3.35(m，4H)，3.40-3.65(m，4H)，3.68(s，3H)，3.82(m，2H)，5.82(s，1H)，6.55-6.82(m，4H)，7.30-7.77(m，6H)，7.98(d，J 9Hz，1H)，8.32(d，J 2.5Hz，2H)。(+)LRESIMSm/z 493[M+H]+。
化合物12.1.11N，N-二乙基-4-{7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將中間體4.2.2(24mg，0.07mmol)和2-苯基咪唑-4(5)-甲醛(48mg，0.28mmol)溶解在DCE(2.0mL)和NMP(0.2mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(59mg，0.28mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(13mg，0.026mmol，37％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10，1.24(2brs，6H)，2.73，2.82，3.00，3.17(4m，4H)，3.25，3.54(2brs，4H)，3.62(s，3H)，3.68(m，2H)，4.89(s，1H)，6.21(s，1H)，6.73(d，J 8.5Hz，1H)，6.90(s，1H)，7.05(d，J 8.5Hz，1H)，7.27-7.38(m，7H)，7.90(m，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.8，14.2，26.4，39.5，43.4，46.6，49.1，55.2，66.9，113.2，113.8，125.9，126.5，129.0，129.7，129.9，157.9，171.1。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.12N，N-二乙基-4-{2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將N，N-二乙基-4-(1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)苯甲酰胺(28mg，0.09mmol)和2-苯基咪唑-4(5)-甲醛(63mg，0.36mmol)溶解在DCE(2.0mL)和NMP(0.2mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(76mg，0.36mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ虏东@樹(shù)脂(0.45g，2.4mmol/g)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(27mg，0.07mmol，67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.22，1.26(2brs，6H)，2.69，2.84，3.04，3.17(4m，4H)，3.28(brs，2H)，3.58(m，4H)，4.77(s，1H)，6.67，7.04，7.13(3m，4H)，6.90(s，1H)，7.33-7.40(m，7H)，7.90(dt，J 2，8Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.9，14.2，28.5，39.5，43.4，46.8，49.4，67.1，125.4，126.0，126.3，128.6，128.8，129.7，129.4，134.3，135.9，137.0，144.4，146.2，171.3。(+)LRESIMS m/z 465[M+H]+。
化合物12.1.134-{2-[(2-丁基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(30mg，0.08mmol)和2-正丁基咪唑-4(5)-甲醛(37mg，0.24mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(68mg，0.32mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ虏东@樹(shù)脂(0.17g，2.4mmol/g)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(33mg，0.066mmol，83％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.89(m，3H)，1.15，1.24(2brs，6H)，1.34(m，2H)，1.67(m，2H)，2.05，2.60-2.82，2.88-3.01，3.17，3.45(5m，8H)，3.28，3.58(2brs，4H)，3.61，3.85(2s，6H)，4.62(s，1H)，6.16，6.62，6.75(3s，3H)，7.30(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.8，14.2，13.7，22.3，27.8，27.9，30.4，39.5，43.4，46.5，49.8，2×55.8，66.5，111.0，111.7，126.3，129.5，126.3，128.9，135.8，145.0，2×147.2，147.7，148.5，171.1。(+)LRESIMS m/z 527[M+Na]+。
化合物12.1.144-{2-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(30mg，0.08mmol)和4-氯-2-正丁基咪唑-5-甲醛(45mg，0.24mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(76mg，0.36mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入甲苯磺酰基酰肼捕獲樹(shù)脂(0.20g，2.4mmol/g)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(26mg，0.048mmol，60％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.91(m，3H)，1.16，1.24(2brs，6H)，1.39(m，2H)，1.64(m，2H)，2.59-2.70，2.94，3.09，3.50-3.62(4m，10H)，3.28(brs，2H)，3.63，3.87(2s，6H)，4.62(s，1H)，6.19，6.62(2s，2H)，7.30(m，4H)，9.65(brs，1H)。(+)LRESIMS m/z 561，563[M+Na]+。
化合物12.1.154-{6，7-二甲氧基-2-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
將中間體5.1.7(30mg，0.08mmol)和2-甲基咪唑-4(5)-甲醛(26mg，0.24mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(76mg，0.36mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入甲苯磺酰基酰肼捕獲樹(shù)脂(0.20g，2.4mmol/g)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(22mg，0.047mmol，59％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11，1.24(2brs，6H)，2.33(m，3H)，2.62，2.69，2.92，3.13，3.60(5m，8H)，3.28(brs，2H)，3.61，3.85(2s，6H)，4.60(s，1H)，6.19，6.62，6.73(3s，3H)，7.30(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.9，14.2，13.7，27.9，39.4，43.4，46.6，49.9，2×55.8，66.5，111.0，111.7，126.3，129.5，120.5，126.3，128.9，131.5，135.9，144.2，145.1，147.2，147.6，171.3。(+)LRESIMS m/z 463[M+H]+。
化合物12.1.164-{6，7-二甲氧基-2-[(3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(50mg，0.14mmol)和3-苯基-4-吡唑甲醛(36mg，0.21mmol)溶解在DCE(3.0mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(87mg，0.41mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ虏东@樹(shù)脂(0.05g，2.4mmol/g)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(63mg，0.12mmol，86％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.00，1.09(2brs，6H)，2.55-3.00，3.65-3.80(2 brm，6H)，3.18，3.45(2 brs，4H)，3.55，3.80(2s，6H)，4.60(s，1H)，6.16，6.50，6.59(3s，3H)，7.18-7.75(m，9H)。(+)LRESIMS m/z 525[M+H]+。
化合物12.1.174-(6，7-二甲氧基-2-{[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基]甲基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(30mg，0.08mmol)和1-苯基磺?；?2-吡咯甲醛(56mg，0.24mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(68mg，0.32mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ虏东@樹(shù)脂(0.20g，2.4mmol/g)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(30mg，0.05mmol，64％)需要的產(chǎn)物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.03，1.17(2brs，6H)，2.39，2.56，2.73(3m，4H)，3.19(brs，2H)，3.40-3.52(m，3H)，3.59(s，3H)，3.79-3.84(m，4H)，4.68(s，1H)，6.11-6.15(m，3H)，6.49(s，1H)，7.09(d，J 7.5Hz，2H)，7.14-7.24(m，5H)，7.38(t，J 7.5Hz，1H)，7.62(d，7.5Hz，2H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.9，14.1，27.0，39.2，43.3，44.1，50.3，2×55.8，66.4，111.0，111.5，114.9，123.2，133.3，132.7，136.0，139.4，143.3，147.2，147.7，171.1。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物12.1.18N，N-二乙基-4-{2-[(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
將中間體5.1.7(50mg，0.14mmol)和2-乙基-4-甲基-5-咪唑甲醛(38mg，0.27mmol)溶解在DCE(2.0mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(86mg，0.41mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(30mg，0.05mmol，64％)需要的產(chǎn)物(60mg，0.12mmol，90％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(brs，3H)，1.23(m，6H)，2.03(s，3H)，2.50，2.72，2.93，3.06(4m，4H)，3.08(mc，2H)3.25，3.60(brs，3H)，3.39，3.59(2d，J 13Hz，2H)，3.60，3.40(2s，6H)，4.53(s，1H)，6.16，6.60(2s，2H)，7.27(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ11.14，12.89，13.43，14.03，21.83，28.00，39.66，43.60，46.67，49.48，56.06，67.43，111.2，112.0，126.5，127.2，127.2，127.3，129.3，130.2，136.1，136.2，145.5，147.4，148.1，171.5。(+)LRESIMS m/z 488[M+H]+。
化合物12.1.194-{6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(50mg，0.14mmol)和4-甲基-5-咪唑甲醛(30mg，0.27mmol)溶解在DCE(3.0mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(86mg，0.41mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(57mg，0.12mmol，91％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08，1.22(2 brs，6H)，2.07(s，3H)，2.54，2.72，2.90，3.06(4m，4H)，3.25，3.54(2 brs，4H)，3.39，3.59(2d，J 13Hz，2H)，4.56(s，1H)，6.16，6.59(2s，2H)，7.29(s，4H)，8.38(brs，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ11.14，13.43，14.03，28.07，39.69，43.67，46.67，49.48，56.04，56.06，67.48，111.2，112.0，126.5，129.9，127.2，127.3，129.3，130.2，136.1，133.3，145.9，147.6，147.7，171.8。(+)LRESIMS m/z 369(100)，463(35)。
化合物12.1.204-{5，8-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.10(115mg，0.31mmol)和4-甲基-5-咪唑甲醛(108mg，0.62mmol)溶解在DCE(5.0mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(197mg，0.93mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(103mg，0.20mmol，65％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ0.99，1.18(2brs，6H)，2.58-2.74，3.17-3.50(2m，8H)，3.32，3.35(2s，6H)，3.44，3.65(2d，J 12.0Hz，2H)，5.05(s，1H)，6.51，6.63(2d，J 9.0Hz，2H)，6.87(s，1H)，7.00，7.14(m，4H)，7.21(m，5H)，7.80(d，J3.5Hz，2H)。
化合物12.1.21N，N-二乙基-4-[1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺
將中間體5.1.8(1.1g，3.25mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(70mL)中，加入4-甲基-咪唑-5-甲醛(716mg，6.5mmol)，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(2.1g，9.8mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌16小時(shí)。加入MeOH(5mL)，并將反應(yīng)混合物濃縮至干。形成的殘留物在EtOAc(50mL)和NaOH(1N，30mL)之間分配，將水相用EtOAc洗滌(2×50mL)，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮至干。形成的殘留物經(jīng)硅膠快速層析純化(10∶1，DCM∶MeOH)得到無(wú)色油狀的化合物12.1.21(736mg，54％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13，1.24(br s，6H)，2.09(s)，2.53(td，J 4，13Hz，)，2.76(br d，J 17Hz，1H，)，2.98(m，1H)，3.09(m，1H)，3.28(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.33(d，J 2Hz，1H)，3.60(d，J 2Hz，1H)，3.76(s，3H)，4.56(s，1H)，6.58(s，1H)，6.64(br s，1H)，7.29-7.30(m，5H)，8.30(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ11.2，13.1，14.5，29.2，39.6，43.7，47.0，49.6，55.4，68.0，112.6，113.0，126.5，127.0，129.9，130.0，130.1，133.2，136.1，136.2，145.9，158.1，171.6。(+)LRESIMS m/z 433[M+H]+。
化合物12.1.22N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 將中間體5.1.8(80mg，0.236mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并在攪拌下加入咪唑-5-甲醛(45.4mg，0.473mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(250.5mg，1.182mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌16小時(shí)。加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并將形成的混合物收集在EtOAc(10mL)中，用NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗滌并濃縮至干。殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(DCM∶MeOH 10∶1)得到油狀的化合物12.1.22(58mg，64％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.20(br s，3H)，1.32(br s，3H)，2.68(br t，J10Hz，1H)，2.86(br d，J 16.4Hz，1H)，3.09(m，1H)，3.21(m，1H)，3.35(br s，2H)，3.53(m，1H)，3.61(br s，2H)，3.73(d，J 14Hz，1H)，3.83(s，3H)，4.68(s，1H)，6.65(s，2H)，6.71(s，1H)，6.93(s，1H)，7.38(m，4H)，7.51(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.01，14.35，29.15，39.55，43.59，47.19，50.02，55.33，67.11，112.57，112.95，121.47，126.57，129.81，130.05，130.05，131.79，134.97，135.98，136.12，145.48，158.03，171.56；(+)LRESIMS m/z 419.10[M+H]+。
化合物12.1.23N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 將中間體5.1.7(80mg，0.216mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并在攪拌下加入咪唑-5-甲醛(41.7mg，0.434mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(230mg，1.085mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌16小時(shí)。加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并將形成的混合物收集在EtOAc(10mL)中，用NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗滌并濃縮至干。將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(DCM∶MeOH 10∶1)得到油狀的化合物12.1.23(66.4mg，66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.28(br s，3H)，1.41(br s，3H)，2.82(br s，1H)，2.94(br d，J 16.2Hz，1H)，3.09(m，1H)，3.28(m，1H)，3.43(br s，2H)，3.63-3.87(m，4H)，3.78(s，3H)，4.02(s，3H)，4.82(s，1H)，6.33(s，1H)，6.78(s，1H)，7.07(s，1H)，7.48(m，4H)，7.74(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.00，14.34，27.66，39.62，43.55，46.59，49.52，56.00，66.56，111.19，111.81，121.45，126.57，126.76，128.53，129.87，131.12，135.06，136.25，144.71，147.51，148.09，171.51；(+)LRESIMS m/z 449.1[M+H]+。
化合物12.1.244-{6，7-二甲氧基-2-[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(80mg，0.216mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并在攪拌下加入5-苯基-2-糠醛(74.8mg，0.434mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(230mg，1.085mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌16小時(shí)。加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并將形成的混合物收集在EtOAc(10mL)中，用NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗滌并濃縮至干。將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(DCM∶MeOH 20∶1)得到油狀的化合物12.1.24(63.5mg，56％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.28(br s，3H)，1.41(br s，3H)，2.95(d，J15.4Hz，1H)，3.03(m，1H)，3.26(br s，1H)，3.43(br s，2H)，3.73-3.96(m，5H)，3.76(s，3H)，4.01(s，3H)，4.85(s，1H)，6.33(s，1H)，6.43(s，1H)，6.77(s，2H)，7.42(m，2H)，7.55-7.58(m，5H)，7.83(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.71，14.99，29.42，40.07，44.03，48.81，51.63，56.64，66.55，106.43，111.85，112.54，124.44，127.37，127.60，127.99，129.51，130.35，131.81，137.04，146.15，148.03，148.39，152.68，154.23，172.08；(+)LRESIMS m/z 525.0[M+H]+，546.9[M+Na]+。
化合物12.1.25N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將中間體5.1.8(80mg，0.236mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并在攪拌下加入5-苯基-2-糠醛(81.4mg，0.473mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(250.5mg，1.182mmol)，并將反應(yīng)混合物再攪拌16小時(shí)。加入1N NaOH(2mL，2mmol)，并將形成的混合物收集在EtOAc(10mL)中，用NaHCO3(5mL)和鹽水(5mL)洗滌并濃縮至干。將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(己烷∶EtOAc∶MeOH 70∶29∶1)得到油狀的化合物12.1.25(61mg，57％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.30(br s，3H)，1.41(br s，3H)，2.99(m，2H)，3.35(m，1H)，3.45(m，2H)，3.60(s，3H)，3.72(br s，2H)，3.78-3.95(m，3H)，3.91(s，3H)，4.86(s，1H)，6.42(s，1H)，6.75(m，2H)，6.81(s，1H)，7.41(m，1H)，7.52-7.60(m，6H)，7.82(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.98，14.31，29.74，39.45，43.51，48.36，50.97，55.29，66.13，105.71，111.23，112.41，112.92，123.72，126.66，127.30，128.80，129.78，130.06，130.33，131.09，135.86，136.23，145.65，151.94，153.56，157.86，171.50；(+)LRESIMS m/z 495.0[M+H]+。
化合物12.1.26N，N-二乙基-4-{7-羥基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
向中間體5.1.12(56mg，o.158mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(3.5mL)中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(2.5eq，43mg，0.395mmol)，然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4eq，134mg，0.623mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中止，并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，在MgSO4上干燥。去除溶劑，并將殘留物經(jīng)制備柱層析純化得到60mg(0.1339mmol，84％)的白色固體的化合物12.1.26。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15(br s，3H)，1.30(br s，3H)，2.08(s，3H)，2.61(m，1H)，2.78(m，1H)，2.98(m，1H)，3.18(m，1H)，3.36(br s，2H)，3.40(d，J10Hz，1H)，3.58(br s，2H)，3.68(d，J 10Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.58(s，1H)，6.15(s，1H)，6.70(s，1H)，7.35(d，J 8Hz，2H)，7.40(d，J 8Hz，2H)，7.75(s，1H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ9.10，12.00，13.05，27.75，39.80，43.80，49.05，55.25，68.02，111.15，114.97，125.66，126.13，127.44，128.00，129.42，129.89，133.19，135.99，144.60，146.00，146.82，172.50。(+)LRESIMS m/z 449(M+H)+。
化合物12.1.27N，N-二乙基-4-{7-羥基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 向中間體5.1.12(100mg，0.28mmol)和2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(120mg，0.7mmol)的無(wú)水的1，2-二氯乙烷溶液(6mL)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(238mg，1.126mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中止，并用乙酸乙酯萃取(2×20mL)，在MgSO4上干燥。去除溶劑，并將殘留物經(jīng)制備性柱層析純化得到49mg(0.096mmol，48％)白色固體的化合物12.1.27。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ1.15(br s，6H)，2.58(m，1H)，2.70(m，1H)，2.90(m，1H)，3.15(m，1H)，3.20-3.60(m，6H)，3.71(s，3H)，4.68(s，1H)，6.10(s，1H)，6.61(s，1H)，7.00(s，1H)，7.25-8.00(m，9H)，8.60(br s，1H)。13CNMR(125MHz，DMSO-d6)δ14.00，15.00，29.06，41.80，48.02，52.10，54.00，66.03，112.50，116.03，125.00，127.01，128.90，131.08，131.10，131.80，136.80，139.80，144.10，171.05。(+)LRESIMS m/z 511(M+H)+。
化合物12.1.284-{2-[(1-芐基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(50mg，0.14mmol)和1-芐基咪唑-5-甲醛(51mg，2eq，0.27mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(86mg，3eq，0.41mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入樹(shù)脂-結(jié)合的甲苯磺?；ｋ?73mg，2.4mmol/g)，并將混合物再振蕩2小時(shí)。加入二氯甲烷和2M氫氧化鈉水溶液，將混合物振蕩并通過(guò)Whatman 1PS濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)至干并經(jīng)快速層析純化(10g，100％二氯甲烷→5％甲醇的二氯甲烷溶液)得到產(chǎn)物(73mg，0.135mmol，99％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09，1.28(2brs，6H)，3.00-3.60(m，8H)，3.62，3.83(2s，6H)，4.12(m，2H)，5.12-5.39(m，3H)，6.13，6.64(2s，2H)，7.00(d，J 7.0Hz，2H)，7.35-7.42(m，7H)，7.77，(s，1H)，8.48(s，1H)。(+)LRESIMSm/z 539(100)。
化合物12.1.294-{6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
將中間體5.1.7(50mg，0.14mmol)和1-甲基-5-咪唑甲醛(30mg，0.27mmol)溶解在DCE(2mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(86mg，0.41mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(29mg，0.06mmol，46％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05，1.28(2brs，6H)，2.54，2.72，2.90，3.06(4m，4H)，3.25(brs，2H)，3.39-3.65(m，4H)，3.53(s，3H)，3.62，3.89(2s，6H)，4.52(s，1H)，6.13，6.64(2s，2H)，7.31(m，5H)，8.19(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.12，14.44，23.42，21.00，28.07，33.61，39.70，43.57，46.70，48.12，53.63，56.06，68.38，111.2，111.9，123.2，126.7，126.9，127.1，127.3，128.7，129.9，136.8，137.0，138.3，144.5，147.6，147.7，148.2，171.0。(+)LRESIMS m/z369(100)，463(35)。
化合物12.1.304-{6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(50mg，0.14mmol)和1-甲基-4-咪唑甲醛(30mg，0.27mmol)溶解在DCE(2mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(86mg，0.41mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。樹(shù)脂-結(jié)合的甲苯磺酰基酰肼(73mg，2.4mmol/g)加入，并將混合物再振蕩2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(23mg，0.05mmol，37％)。
1H NMR顯示非常寬的信號(hào)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05，1.28(2brs，6H)2.70-2.83，3.01，3.29(3m，6H)，3.50-3.70(m，4H)，3.66(s，3H)，3.69，3.86(2s，6H)，4.73(s，1H)，6.12，6.61(2s，2H)，6.78(s，1H)，7.34-7.40(m，5H)。(+)LRESIMS m/z 369(100)，463(35)。
化合物12.1.314-({6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}甲氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺 向中間體5.1.1(0.2mg，0.5mmole)和4-甲基-5-咪唑甲醛(0.06g，0.6mmole)的1，2-二氯甲烷溶液(5mL)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.32g，1.5mmole)，并將形成的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入氫氧化鈉(1M，20mL)和氯仿(60mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(2/98甲醇/氯仿)得到黃色的無(wú)定型固體的化合物12.1.31(0.06g，25％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.17(br s，6H)，2.14(s，3H)，2.56(dd，J 4，14.5Hz，1H)，3.83(m，2H)，3.84(s，3H)，3.86(s，3H)，4.03(app q，J 5Hz，2H)，4.27(app t，J 10Hz，1H)，5.95(br s，1H)，6.62(s，1H)，6.67(s，1H)，6.87(d，J 9Hz，2H)，7.31(d，J 9Hz，2H)，7.49(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ11.28，24.22，44.38，48.34，55.86，56.01，59.20，71.59，111.14，111.56，114.30，125.38，125.64，127.12，128.18，129.78，130.76，132.99，147.53，148.17，159.27，171.15。(+)LRESIMS m/z 493[M+H]+。
化合物12.1.324-({6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺
將中間體5.1.5(25mg，0.05mmol)和1-甲基-4-咪唑甲醛(12mg，0.10mmol)溶解在DCE(5mL)中。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(33mg，0.16mmol)，并將混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入樹(shù)脂-結(jié)合的甲苯磺?；ｋ?100mg，1.5mmol/g)，并將混合物再振蕩2小時(shí)。加入DCM和1M氫氧化鈉溶液，并將混合物通過(guò)Whatman 1PS硅-處理的濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)，并將粗制的產(chǎn)物經(jīng)制備性LCMS純化得到需要的產(chǎn)物(10mg，0.02，39％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14，1.28(2brs，6H)，2.17(s，3H)，3.10-3.60，3.80(2m，10H)，4.35(brs，2H)，4.41(s，1H)，6.14，6.59(2s，2H)，7.29(m，4H)，8.50(brs，1H)。(+)LRESIMS m/z 369(100)，463(35)。
化合物12.1.33甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯 將中間體6.4.1(27mg，0.067mmol)和5-甲基-4-咪唑甲醛(15mg，0.134mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(43mg，0.20mmol)。將混合物攪拌18小時(shí)，加入乙酸乙酯和1M氫氧化鈉溶液。分離各相后，將水相用乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)萃取物用水和鹽水洗滌。加入甲苯磺?；ｋ聵?shù)脂(100mg，1.5mmol/g)，并將混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并洗滌樹(shù)脂后，將濾液蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)快速層析純化，得到產(chǎn)物(7mg，0.014mmol，21％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.28(2brs，6H)，2.12(s，3H)，2.59，2.83，3.05，3.13(4m，4H)，3.15(s，3H)，3.29，3.56(2brs，4H)，3.37，3.62(2d，J12.0Hz，2H)，4.63(s，1H)，6.74(d，8.5Hz，1H)，6.95(dd，J 8.5，2.0Hz，1H)，7.09(d，J 2.0Hz，1H)，7.34(m，4H)，7.39(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 497(100)[M+H]+。
化合物12.1.34甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯 將中間體6.4.1(27mg，0.067mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(23mg，0.134mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(43mg，0.20mmol)。將混合物攪拌18小時(shí)，加入乙酸乙酯和1M氫氧化鈉溶液。分離各相后，將水相用更多的乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌。加入甲苯磺?；ｋ聵?shù)脂(100mg，1.5mmol/g)，并將混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并洗滌樹(shù)脂后，將濾液蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(36mg(0.064mmol，96％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13，1.27(2brs，6H)，2.64，2.82，3.10，3.12(4m，4H)，3.11(s，3H)，3.28，3.56(2brs，4H)，3.45，3.56(2d，J 12.0Hz，2H)，4.68(s，1H)，6.68(d，8.5Hz，1H)，6.86(s，1H)，6.90(dd，J 8.5，2.0Hz，1H)，7.05(d，J 2.0Hz，1H)，7.34(m，7H)，7.89(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z559(100)[M+H]+。
化合物12.1.35二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯
將中間體6.4.2(12mg，0.028mmol)和5-甲基-4-咪唑甲醛(6mg，0.056mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3.0mL)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(18mg，0.084mmol)。將混合物攪拌18小時(shí)，加入乙酸乙酯和1M氫氧化鈉溶液。將水相用更多的乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌。加入聚合物-結(jié)合的甲苯磺?；ｋ?147mg，1.5mmol/g)，并將混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并洗滌樹(shù)脂后，將濾液蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)制備性LCMS純化得到產(chǎn)物(5mg，0.01mmol，32％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.19(brs，6H)，2.10(s，3H)，2.51(s，6H)，2.63，2.90-3.20(2m，4H)，4.81(s，1H)，6.80(d，J 8.5Hz，1H)，7.28(m，4H)，8.85(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 526(100)[M+H]+。
化合物12.1.36二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯 將中間體6.4.2(12mg，0.028mmol)和2-苯基-4(5)-咪唑甲醛(10mg，0.056mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(18mg，0.084mmol)。將混合物攪拌18小時(shí)，加入乙酸乙酯和1M氫氧化鈉水溶液。分離各相后，將水相用更多的乙酸乙酯萃取，并將合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌。加入樹(shù)脂-結(jié)合的甲苯磺?；ｋ?147mg，1.5mmol/g)，并將混合物攪拌2小時(shí)。過(guò)濾并洗滌樹(shù)脂后，將濾液蒸發(fā)，并將殘留物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(11mg，0.019mmol，67％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.14，1.27(2brs，6H)，2.67，2.86，3.05，3.17(4m，4H)，2.97(s，6H)，3.18，3.60(2brs，4H)，3.51，3.60(2d，J 12.0Hz，2H)，4.72(s，1H)，6.69(d，8.5Hz，1H)，6.92(s，1H)，6.94(dd，J 8.5，2.0Hz，1H)，7.08(d，J 2.0Hz，1H)，7.34(m，7H)，7.86(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z559(100)[M+H]+。
化合物12.1.374-{2-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體5.1.7(50mg，0.14mmol)和2，4-二甲基-5-噻唑甲醛(38mg，0.27mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(115mg，0.54mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入樹(shù)脂-結(jié)合的甲苯磺酰基酰肼(0.27g，1.5mmol/g)，并將混合物再振蕩2小時(shí)。加入二氯甲烷和2M氫氧化鈉水溶液，將混合物振蕩并通過(guò)Whatman 1PS濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)至干并經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(70mg，0.141mmol，定量的)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.02，1.15(2brs，6H)，2.13(s，3H)，2.53，2.68，2.85，3.04(4m，7H)，3.19，3.45(2brs，4H)，3.41，3.65(2d，J 14Hz，2H)，3.53，3.77(2s，6H)，4.53(s，1H)，6.11，6.54(2s，2H)，7.27(s，4H)。(+)LRESIMS m/z 494(100)[M+H]+。
化合物12.1.384-{6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
將中間體5.1.7(50mg，0.14mmol)和2-苯基-4-噻唑甲醛(51mg，0.27mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(115mg，0.54mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入樹(shù)脂-結(jié)合的甲苯磺?；ｋ?0.27g，1.5mmol/g)，并將混合物再振蕩2小時(shí)。加入二氯甲烷和2M氫氧化鈉水溶液，將混合物振蕩并通過(guò)Whatman 1PS濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)至干并經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(74mg，0.136mmol，定量的)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09，1.23(2 brs，6H)，2.80，3.04，3.28(3m，6H)，3.52(brs，2H)，3.82，3.90(2d，J 14Hz，2H)，3.61，3.85(2s，6H)，4.78(s，1H)，6.20，6.63(2s，2H)，7.35-7.43(m，7H)，7.94(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 542(100)[M+H]+。
化合物12.1.39N，N-二乙基-4-{7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 向中間體7.1.2(23.8mg，0.0601mmol)的無(wú)水的1，2-二氯乙烷溶液(1mL)中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(9.9mg，0.0902mmol，1.5eq)。攪拌5分鐘后，一批加入三乙酰氧基硼氫化鈉(37.9mg，0.180mmol，3eq)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌48小時(shí)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通過(guò)與聚合物支持的酰肼攪拌萃取的二氯甲烷2小時(shí)去除過(guò)量的醛。過(guò)濾去除聚合物，并將濾液濃縮并真空干燥。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脫得到23.3mg(0.0475mmol，79％)的淺黃色的油狀的化合物12.1.39。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12(br s，3H)，1.13(d，J 7Hz，3H)，1.20(d，J 7Hz，3H)，1.21(br s，3H)，2.12(s，3H)，2.50(m，1H)，2.70(m，1H)，2.80(m，1H)，3.10(m，1H)，3.25(br s，2H)，3.40(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.60(m，1H)，3.82(s，3H)，4.20(q，J 7Hz，1H)，4.54(s，1H)，6.19(s，1H)，6.61(s，1H)，7.30(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ11.13，13.10，14.20，21.91，22.19，28.25，39.50，43.80，47.04，49.30，56.11，67.72，71.75，111.28，117.27，126.48，127.83，129.32，129.87，133.60，136.29，145.46，145.75，149.47，171.58。(+)LRESIMSm/z 491(M+H)+。
化合物12.1.40N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 向中間體7.1.3(22mg，0.0471mmol)的無(wú)水的1，2-二氯乙烷溶液(1mL)中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(10mg，0.0909mmol，1.9eq)。攪拌5分鐘后，一批地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(29.8mg，0.141mmol，3eq)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌48小時(shí)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通過(guò)將萃取的二氯甲烷與聚合物支持的酰肼一起攪拌2小時(shí)去除過(guò)量的醛。過(guò)濾出聚合物，并將濾液濃縮并真空干燥。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脫得到24.6mg(0.0438mmol，93％)的油狀的化合物12.1.40。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15(br s，3H)，1.28(br s，3H)，2.13(s，3H)，2.51(m，4H)，2.58(m，1H)，2.69(m，2H)，2.75(m，1H)，2.90(m，1H)，3.08(m，1H)，3.30(br s，2H)，3.40(m，1H)，3.55(br s，2H)，3.60(m，1H)，3.69(m，4H)，3.70(s，3H)，3.85-3.95(m，2H)，4.58(s，1H)，6.23(s，1H)，6.62(s，1H)，7.28-7.34(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ10.96，13.10，14.10，27.96，39.69，43.66，46.56，49.03，50.84，54.26，56.13，67.08，67.35，111.81，114.92，126.59，127.94，128.96，129.92，132.83，136.37，145.20，146.72，148.79，171.47。(+)LRESIMS m/z 562(M+H)+。
化合物12.1.414-{7-乙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 向中間體7.1.1(8mg，0.021mmol)的無(wú)水的1，2-二氯乙烷溶液(1mL)中加入2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(7.2mg，0.0419mmol，2eq)。攪拌5分鐘后，一次性地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(26mg，0.126mmol，3eq)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌60小時(shí)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通過(guò)將萃取的二氯甲烷與聚合物支持的酰肼一起攪拌2小時(shí)去除過(guò)量的醛。過(guò)濾出聚合物，并將濾液濃縮并真空干燥。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脫得到5.2mg(0.00966mmol，46％)的淺黃色油狀的化合物12.1.41。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15(br s，3H)，1.23(br s，3H)，1.40(m，3H)，2.65-3.15(m，4H)，3.30(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.64(m，2H)，3.89(s，3H)，3.90(m，2H)，3.98(m，1H)，6.50(m，1H)，6.75(m，1H)，6.80(br s，1H)，7.20-7.40(m，9H)，8.20(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 539(M+H)+。
化合物12.1.42N，N-二乙基-4-{7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
向中間體7.1.2(26mg，0.0656mmol)的無(wú)水的1，2-二氯乙烷溶液(1.5mL)中加入2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(22.5mg，0.131mmol，2eq)。攪拌5分鐘后，一次性地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(41.7mg，0.196mmol，3eq)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌60小時(shí)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通過(guò)將萃取的二氯甲烷與聚合物支持的酰肼一起攪拌2小時(shí)去除過(guò)量的醛。過(guò)濾出聚合物，并將濾液濃縮并真空干燥。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脫得到11.6mg(0.021mmol，32％)為淺黃色油狀的化合物12.1.42。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11(br s，3H)，1.13(m，3H)，1.21(m，3H)，1.28(br s，3H)，2.78-3.05-3.20(m，4H)，3.25(br s，2H)，3.56(br s，2H)，3.78(m，2H)，3.83(s，3H)，4.22(m，1H)，4.80(br s，1H)，6.19(s，1H)，6.34(s，1H)，6.93(s，1H)，7.28-7.49(m，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.00，14.50，21.19，28.00，39.64，43.60，46.74，49.89，56.15，66.62，71.81，111.85，116.97，125.68(2C)，126.67(2C)，126.70，128.10(2C)，129.87(2C)，129.50，129.70，130.07，136.10，145.00，146.00，150.00，171.42。(+)LRESIMS m/z 553(M+H)+。
化合物12.1.43N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 向中間體7.1.3(22mg，0.047mmol)的無(wú)水的1，2-二氯乙烷溶液(2mL)中加入2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(16mg，0.094mmol，2eq)。攪拌5分鐘后，一次性地加入三乙酰氧基硼氫化鈉(30mg，0.141mmol，3eq)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌60小時(shí)，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.8mL)中止，并用二氯甲烷萃取(2×10mL)。通過(guò)將萃取的二氯甲烷與聚合物支持的酰肼一起攪拌2小時(shí)去除過(guò)量的醛。過(guò)濾出聚合物，并將濾液濃縮并真空干燥。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脫得到16.4mg(0.0263mmol，56％)淺黃色油狀的化合物12.1.43。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.54(br s，4H)，2.73(br m，2H)，2.80-3.18(m，4H)，3.35(br s，2H)，3.56(br s，2H)，3.70(brs，4H)，3.86(s，3H)，3.95(br m，4H)，4.85(s，1H)，6.23(s，1H)，6.64(s，1H)，6.96(s，1H)，7.30-7.93(m，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.10，14.20，27.50，39.80，43.10，46.00，49.50，54.10，54.30，56.30，66.20，66.50，66.80，112.10，115.50，125.80，127.00，128.80，128.85，129.50，129.60，129.80，130.00，137.00，147.50，149.10，171.54。(+)LRESIMS m/z 624(M+H)+。
化合物12.1.44N，N-二乙基-4-{7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將中間體4.2.2(0.25g，0.7mmole)、4-甲基-5-咪唑甲醛(0.09g，0.8mmole)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.47g，2.2mmole)在1，2-二氯乙烷中的溶液(5mL)在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入1M氫氧化鈉(20mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)，將合并的有機(jī)物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，2/98)得到黃色固體的化合物12.1.44(0.24g，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.24(2 br s，6H)，2.08(s，3H)，2.53(m，1H)，2.71(m，1H)，2.90(m，1H)，3.06(m，1H)，3.28(br s，2H)，3.35(d，J 14Hz，1H)，3.52(br s，2H)，3.60(d，J 14Hz，1H)，3.63(s，3H)，4.59(s，1H)，6.25(d，J2Hz，1H)，6.71(dd，J 2，8Hz，1H)，7.04(d，J 8Hz，1H)，7.28(m，5H)，8.20(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 433[M+H]+。
化合物12.1.455-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基}-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯 將中間體5.1.7(63mg，0.17mmol)和5-甲?；?1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(50mg，0.32mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(10mL)中，并加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0.15g，0.70mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入二氯甲烷和2M氫氧化鈉水溶液，將混合物振蕩并通過(guò)Whatman 1PS濾紙。將有機(jī)相蒸發(fā)至干并經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物(84mg，0.17mmol，98％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10，1.23(2brs，6H)，2.67，2.80，3.00，3.09(4m，4H)，3.28(brs，2H)，3.58(brs，2H)，3.62(s，3H)，3.82(s，3H)，3.84(s，3H)，3.93(d，J 12.5Hz，1H)，4.19(d，J 12.5Hz，1H)，4.78(s，1H)，6.18(s，1H)，6.42(s，1H)，7.35-7.38(m，5H)。
化合物12.1.46甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基酯
將中間體11.1.1(37mg，0.086mmol)和5-甲基咪唑-4-甲醛(24mg，0.21mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(73mg，0.34mmol)，并將混合物攪拌18小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ聵?shù)脂(280mg，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出樹(shù)脂并用DCM洗滌兩次。將濾液用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)。快速層析殘留物得到需要的產(chǎn)物(32mg，0.061mmol，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10，1.25(2brs，6H)，2.10(s，3H)，2.57，2.88，3.00，3.19(4m，4H)，3.09(s，3H)，3.29，3.58(2brs，4H)，3.38，3.60(2d，J12.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，4.54(s，1H)，6.60，6.73(2s，2H)，7.28(s，1H)，7.32(s，4H)。(+)LRESIMS m/z 527(100)[M+H]+。
化合物12.1.47N，N-二乙基-4-{6-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-5-基}苯甲酰胺 將中間體5.1.13(50mg，0.14mmol)和5-甲基咪唑-4-甲醛(39mg，0.35mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(118mg，0.56mmol)，并將混合物攪拌18小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ聵?shù)脂(450mg，1.5mmol/g)和乙酸乙酯(5mL)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出樹(shù)脂并用乙酸乙酯洗滌兩次。將濾液用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游鰵埩粑锏玫叫枰漠a(chǎn)物(43mg，0.10mmol，69％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.25(2brs，6H)，2.09(s，3H)，2.53，2.71，2.84，3.09(4m，4H)，3.30，3.57(2brs，4H)，3.33，3.58(2d，J 14Hz，2H)，4.52(s，1H)，5.84(d，J 5Hz，2H)，6.16，6.57(2s，2H)，7.28(s，1H)，7.31(s，4H)。(+)LRESIMS m/z 447(100)[M+H]+。
化合物12.1.48N，N-二乙基-4-{6-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-5-基}苯甲酰胺 將中間體5.1.13(50mg，0.14mmol)和2-苯基咪唑-4-甲醛(74mg，0.35mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(118mg，0.56mmol)，并將混合物攪拌18小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ聵?shù)脂(450mg，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出樹(shù)脂并用DCM洗滌兩次。將濾液用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)。快速層析殘留物得到需要的產(chǎn)物(43mg，0.11mmol，79％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.04，1.17(2 brs，6H)，2.52，2.63，2.77 2.99(4m，4H)，3.19(brs，2H)，3.36-3.47(m，4H)，4.51(s，1H)，5.74(d，J 3Hz，2H)，6.05，6.47(2s，2H)，6.78(brs，1H)，7.17-7.25(m，7H)，7.78(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 509(100)[M+H]+。
化合物12.1.494-{6-溴-7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
將中間體4.2.3(25mg，0.06mmol)和5-甲基咪唑-4-甲醛(20mg，0.18mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(64mg，0.30mmol)，并將混合物攪拌18小時(shí)。加入甲苯磺酰基酰肼樹(shù)脂(0.24g，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出樹(shù)脂并用DCM洗滌兩次。將濾液用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游鰵埩粑锏玫叫枰漠a(chǎn)物(13mg，0.026mmol，43％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.27(2brs，6H)，2.18(s，3H)，2.61，2.78，2.90，3.02(4m，4H)，3.24，3.57(2 brs，4H)，3.51，3.65(2d，J 12.5Hz，2H)，3.64(s，3H)，4.64(s，1H)，6.23，7.28，7.53(3s，3H)，7.37(m，4H)。(+)LRESIMSm/z 512(100)[M+H]+。
化合物12.1.504-{6-溴-7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將中間體4.2.3(25mg，0.06mmol)和2-苯基咪唑-4-甲醛(31mg，0.18mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(2mL)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(64mg，0.30mmol)，并將混合物攪拌18小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ聵?shù)脂(0.24g，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出樹(shù)脂并用DCM洗滌兩次。將濾液用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游鰵埩粑锏玫叫枰漠a(chǎn)物(34mg，0.06mmol，定量的)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11，1.27(2brs，6H)，2.61，2.75，2.90，3.10(4m，4H)，3.15(brs，2H)，3.50-3.62(m，7H)，4.69(s，1H)，6.19，6.90(2s，2H)，7.25-7.37(m，8H)，7.91(d，J 7.5Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 574(100)[M+H]+。
化合物12.1.514-{6，7-二甲氧基-3-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將甲基-咪唑-5-甲醛(55.9mg，0.51mmol)加入至中間體5.1.14(97mg，0.25mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(4mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(378mg，1.78mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(320μL)，并將反應(yīng)混合物在RT攪拌22小時(shí)。加入1N NaOH(2.5mL)，并真空去除有機(jī)溶劑。將殘留物用DCM萃取(3×10mL)，并將有機(jī)層用水(10mL)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮，并將殘留物經(jīng)反復(fù)的在SiO2柱上快速層析純化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油狀的化合物12.1.51(85.9mg，71％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10(br s，3H)，1.24(br s，3H)，1.45(d，J 6.5Hz，3H)，2.30(s，3H)，3.15-3.30(m，4H)，3.53(m，2H)，3.64(s，3H)，3.90(s，1H)，3.91(s，3H)，4.49(d，J 14.5Hz，1H)，4.62(d，J 14.5Hz，1H)，5.59(s，1H)，6.26(s，1H)，6.74(s，1H)，7.21-7.31(m，4H)，8.24(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ9.28，12.82，14.11，19.11，32.83，40.13，43.83，46.93，56.19，56.25，59.95，67.61，111.10，111.24，119.36，121.66，123.61，127.29，129.60，132.72，134.35，137.08，137.66，149.15，150.07，170.73；(+)LRESIMS m/z 477.39[M+H]+。
化合物12.1.52N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺
將咪唑-2-甲醛(48.7mg，0.51mmol)加入至中間體5.1.14(97mg，0.25mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(4mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(378mg，1.78mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(320μL)，并將反應(yīng)混合物在RT攪拌22小時(shí)。加入1N NaOH(2.5mL)，并真空去除有機(jī)溶劑。將殘留物用DCM萃取(3×10mL)，并將有機(jī)層用水(10mL)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮，并將殘留物經(jīng)在SiO2柱上反復(fù)快速層析純化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油狀的化合物12.1.52(56.7mg，48％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.09(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.35(d，J 6Hz，3H)，2.65(m，1H)，2.76(m，1H)，3.07(m，1H)，3.24(br s，2H)，3.54(br s，2H)，3.56(s，3H)，3.64(m，1H)，3.82(s，3H)，3.94(d，J 16Hz，1H)，4.84(br s，1H)，6.16(s，1H)，6.56(s，1H)，6.81(s，1H)，7.29-7.42(m，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.12，14.41，21.71，38.39，39.71，43.66，46.18，52.54，56.05，65.64，110.82，111.83，119.74，126.60，127.52，129.31，130.32，133.33，134.91，135.80，147.31，147.54，147.65，171.80；(+)LRESIMS m/z 463.37[M+H]+。
化合物12.1.53N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 向中間體9.2.2(1.16g，3.00mmole)和4-甲基-5-咪唑甲醛(0.31g，2.8mmole)的1，2-二氯甲烷溶液(25mL)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(1.65g，7.8mmole)，并將形成的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入氫氧化鈉(1M，100mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×100mL)。將有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)快速層析純化(乙酸乙酯/10％甲醇的氯仿溶液，2/8)得到黃色無(wú)定型固體的化合物12.1.53(1.12g，78％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.23(2br s，6H)，2.05(s，3H)，2.55(m，1H)，2.82(dd，J 3.5，13Hz，1H)，3.02(m，1H)，3.12(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.30(d，J 13.5Hz，1H)，3.54(br s，2H)，3.56(d，J 13.5Hz，1H)，3.91(s，3H)，4.56(s，1H)，6.73(br s，2H)，6.80(s，1H)，7.20(s，1H)，7.30(m，5H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ10.76，12.82，14.13，29.35，39.39，43.45，46.11，49.33，56.46，67.12，113.00，126.13，126.59，127.03，129.45，129.50，130.33，133.05，136.52，137.67，142.46，144.01，151.23，171.07；(+)LRESIMS m/z 478[M+H]+。
化合物12.1.54N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 向中間體9.2.1(244mg，0.64mmole)和4-甲基-5-咪唑甲醛(77mg，0.70mmole)的1，2-二氯甲烷溶液(10mL)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(407mg，1.92mmole)，并將形成的溶液在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。加入氫氧化鈉(1M，50mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。將有機(jī)萃取物干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，2/98)得到黃色無(wú)定型固體的化合物12.1.54(200mg，66％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12，1.23(2br s，6H)，2.04(s，3H)，2.48(m，1H)，2.65(dd，J 4，13Hz，1H)，2.88(m，1H)，3.09(m，1H)，3.28(br s，2H)，3.29(d，J 14Hz，1H)，3.50(br s，2H)，3.57(d，J 14Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.57(s，1H)，6.73(app t，J 10Hz，2H)，7.28(m，5H)，9.10(br s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ10.69，12.74，14.11，23.90，39.33，43.34，45.59，49.30，56.24，67.11，110.35，126.38，127.19，128.13，129.16，129.54，131.06，131.47，133.10，136.29，140.50，144.38，148.89，171.04；(+)LRESIMS m/z 478[M+H]+。
化合物12.1.55N，N-二乙基-4-{7-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7，8，9-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]異喹啉-6-基}苯甲酰胺 將4-甲基-咪唑-5-甲醛(76.4mg，0.69mmol)加入至中間體5.1.15(122.6mg，0.35mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(516mg，2.43mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(400μL)，并將反應(yīng)混合物在RT攪拌18小時(shí)。加入1N NaOH(5mL)，并真空去除有機(jī)溶劑。將殘留物用EtOAc萃取(3×20mL)，并將有機(jī)層用水(20mL)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮，并將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油狀的化合物12.1.55(35.6mg，23％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.09(s，3H)，2.55(m，1H)，2.78(m，1H)，3.09(m，1H)，3.28(br s，2H)，3.34-3.40(m，2H)，3.55(br s，2H)，3.59(d，J 13.5Hz，1H)，4.58(s，1H)，5.96(s，1H)，6.21(d，J 8Hz，1H)，6.55(d，J 8Hz，1H)，7.28-7.32(m，4H)，7.36(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ11.37，13.11，14.42，22.28，39.61，43.64，45.72，49.40，67.41，101.30，106.56，117.66，122.17，126.56，129.73，130.71，131.73，133.45，136.22，144.81，145.28，145.54，171.54；(+)LRESIMS m/z 447.20[M+H]+。
化合物12.1.56N，N-二乙基-4-{7-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7，8，9-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]異喹啉-6-基}苯甲酰胺
將2-苯基-咪唑-4-甲醛(109.4mg，0.63mmol)加入至中間體5.1.15(111.2mg，0.32mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(468mg，2.21mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(400μL)，并將反應(yīng)混合物在RT攪拌18小時(shí)。加入1N NaOH(5mL)，并真空去除有機(jī)溶劑。將殘留物用EtOAc萃取(3×20mL)，并將有機(jī)層用水洗滌(20mL)。將有機(jī)層真空濃縮，并將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油狀的化合物12.1.56(53.7mg，35％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.63(m，1H)，2.78(m，2H)，3.10(m，1H)，3.27(br s，2H)，3.38(t，J 7Hz，1H)，3.47-3.59(m，4H)，4.59(s，1H)，5.94(s，2H)，6.16(d，J 8Hz，1H)，6.53(d，J 8Hz，1H)，6.89(s，1H)，7.22-7.34(m，7H)，7.87(d，J 8.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.10，14.42，22.27，39.71，43.73，45.53，49.70，66.53，101.28，106.55，117.58，122.10，125.44，125.56，126.47，128.51，128.90，129.79，130.69，131.63，135.91，144.85，145.03，145.27，146.84，147.13，171.77；(+)LRESIMS m/z 509.21[M+H]+。
化合物12.1.57N，N-二乙基-4-{5，6，7-三甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
將4-甲基-咪唑-5-甲醛(65.2mg，0.59mmol)加入至中間體5.1.16(117.9mg，0.30mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入乙酰氧基硼氫化鈉(439mg，2.07mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(350μL)，并將反應(yīng)混合物在RT攪拌16小時(shí)。加入1N NaOH(5mL)，并真空去除有機(jī)溶劑。將殘留物用萃取EtOAc(3×20mL)，并將有機(jī)層用水(20mL)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮，并將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油狀的化合物12.1.57(32.2mg，22％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.09(s，3H)，2.52(m，1H)，2.70(dt，J 6.5，17Hz，1H)，2.81(dt，J 4.5，17Hz，1H)，3.05(m，1H)，3.27(br s，2H)，3.39(m，2H)，3.55(br s，1H)，3.59(m，1H)，3.60(s，3H)，3.85(s，3H)，3.89(s，3H)，4.56(s，1H)，6.00(s，1H)，7.28-7.32(m，4H)，7.39(s，1H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ11.12，13.11，14.41，22.43，39.69，43.65，46.30，49.22，56.12，60.71，61.03，67.59，107.92，121.56，126.55，129.87，130.31，132.67，133.31，136.29，140.75，145.12，150.85，151.79，171.51；(+)LRESIMS m/z 493.24[M+H]+。
化合物12.1.58N，N-二乙基-4-{5，6，7-三甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將2-苯基-咪唑-4-甲醛(92.6mg，0.54mmol)加入至中間體5.1.16(107.7mg，0.27mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(5mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(400mg，1.89mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(350μL)，并將反應(yīng)混合物在RT攪拌16小時(shí)。加入1N NaOH(5mL)，并真空去除有機(jī)溶劑。將殘留物用EtOAc萃取(3×20mL)，并將有機(jī)層用水洗滌(20mL)。將有機(jī)層真空濃縮，并將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(EtOAc∶MeOH 95∶5)得到油狀的化合物12.1.58(33mg，22％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10(br s，3H)，1.24(br s，3H)，2.63(m，1H)，2.76(m，2H)，3.10(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.57(s，3H)，3.51-3.62(m，4H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，4.65(s，1H)，5.98(s，1H)，6.91(s，1H)，7.25-7.35(m，7H)，7.87(d，J 8.5Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.12，14.45，22.51，39.70，43.67，46.18，49.68，56.09，60.70，61.03，66.58，107.94，121.56，125.43，126.50，128.46，128.90，129.91，130.76，132.78，136.08，140.72，144.76，146.76，147.07，150.89，151.73，171.64；(+)LRESIMS m/z 555.25[M+H]+。
化合物12.1.594-{7-(環(huán)丁氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 向中間體7.1.5(18mg，0.044mmol)、4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(5.8mg，0.052mmol，1.2eq)的1，2-二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11.1mg，0.052mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用二氯甲烷(5mL)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)中止并分離。將有機(jī)相用鹽水洗滌(1×2mL)，干燥(MgSO4)，并過(guò)濾。向?yàn)V液中加入ps-捕獲，攪拌2小時(shí)并過(guò)濾。濃縮濾液并快速層析得到無(wú)色油狀的化合物12.1.59(22mg，0.04mmol，99％)。
1HNMR(500MHz，CD2Cl2)δ1.10(br s，3H)，1.24(br s，3H)，1.52(m，1H)，1.71(m，1H)，1.82(m，1H)，1.91(br s，2H)，2.05(m，1H)，2.15(m，1H)，2.60(s，3H)，2.74(m，1H)，2.94(m，2H)，3.25(br s，2H)，3.40(m，1H)，3.53(br s，2H)，3.55(br s，2H)，3.60(m，1H)，6.00(s，1H)，6.64(s，1H)，7.33-7.55(m，4H)，8.20(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 503[M+H]+。
化合物12.1.60N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(新戊氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 向中間體7.1.4(18mg，0.0424mmol)、4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(5.8mg，0.052mmol，1.2eq)的1，2-二氯乙烷溶液(2mL)中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11.1mg，0.052mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用二氯甲烷(5mL)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)中止并分層。將有機(jī)相用鹽水洗滌(1×2mL)，干燥(MgSO4)，并過(guò)濾。向?yàn)V液中加入ps-捕獲，攪拌2小時(shí)并過(guò)濾。濃縮濾液并經(jīng)快速層析純化得到無(wú)色油狀的化合物12.1.60(15mg，0.0029mmol，68％)。
1HNMR(500MHz，CD2Cl2)δ0.89(s，9H)，1.00(br s，3H)，1.24(br s，3H)，1.90(s，3H)，1.99(s，2H)，2.45(m，1H)，2.68(m，1H)，2.82(m，2H)，3.15(br s，2H )，3.28(m，2H)，3.40(br s，2H)，3.70(s，3H)，4.45(s，1H)，6.10(br s，1H)，6.51(s，1H)，7.29-7.33(m，4H)，8.18(s，1H)。(+)LRESIMS m/z 519[M+H]+。
化合物12.1.61N，N-二乙基-4-{6-氟-7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將4-甲基-咪唑-5-甲醛(37mg，0.34mmol)加入至中間體4.2.1(60mg，0.17mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(3mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(250mg，1.18mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(200μL)，并將反應(yīng)混合物攪拌24小時(shí)。加入1N NaOH(2.5mL)，并真空去除有機(jī)溶劑。將殘留物用EtOAc萃取(3×10mL)，并將有機(jī)層用水(10mL)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮，并將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(CHCl3∶EtOAc∶MeOH 63∶30∶7)得到油狀的化合物12.1.61(57.3mg，76％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.11(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.08(s，3H)，2.52(m，1H)，2.70(dt，J 4.5，16.5Hz，1H)，2.86(m，1H)，3.04(m，1H)，3.26(br s，1H)，3.36(d，J 13.5Hz，2H)，3.54(br s，2H)，3.58(d，J 14Hz，2H)，3.62(s，3H)，4.57(s，1H)，6.26(d，J 8.5Hz，1H)，6.81(d，J 12Hz，1H)，7.27-7.33(m，5H)，8.95(br s，NH)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.07，14.40，27.67，39.70，43.63，46.36，49.29，56.55，67.49，114.23，115.73(d，J 17.6Hz)，126.60，127.19，127.89(d，J 5.8Hz)，129.57，129.84，133.05，133.15，136.39，145.16，145.92(d，J 11.4Hz)，150.34，152.30，171.48；(+)LRESIMS m/z 451.20[M+H]+。
化合物12.1.62N，N-二乙基-4-{6-氟-7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將2-苯基-咪唑-4-甲醛(58mg，0.34mmol)加入至中間體4.2.1(60mg，0.17mmol)的1，2-二氯乙烷溶液(3mL)中，并將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(250mg，1.18mmol)，然后加入N-甲基-2-吡咯烷酮(200μL)，并將反應(yīng)混合物在RT攪拌24小時(shí)。加入1N NaOH(2.5mL)，并真空去除有機(jī)溶劑。將殘留物用萃取EtOAc(3×10mL)，并將有機(jī)層用水(10mL)洗滌。將有機(jī)層真空濃縮，并將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(CHCl3∶EtOAc∶MeOH 63∶30∶7)得到油狀的化合物12.1.62(65mg，75％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.62(m，1H)，2.71(dt，J 5.0，16.5Hz，1H)，2.84(m，1H)，3.04(m，1H)，3.26(br s，2H)，3.48-3.55(m，4H)，3.57(s，3H)，4.65(s，1H)，6.22(d，J 8.5Hz，1H)，6.80(d，J11.5Hz，1H)，6.87(s，1H)，7.22-7.32(m，7H)，7.87(d，J 8Hz，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ13.13，14.41，27.78，39.76，43.69，46.19，50.51，56.49，66.34，114.17，115.74(d，J 17.6Hz)，125.48，126.54，127.84(d，J 5.5Hz)，128.45，128.88，129.84，130.75，133.14，136.11，144.70，145.83(d，J 11.4Hz)，146.80，150.30，152.25，171.64；(+)LRESIMS m/z 513.20[M+H]+。
化合物12.1.63二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基酯 將中間體8.3.1(53mg，0.11mmol)和2-苯基咪唑-4-甲醛(48mg，0.28mmol)溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中，并在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入三乙酰氧基硼氫化鈉(120mg，0.55mmol)，并將混合物攪拌18小時(shí)。加入甲苯磺?；ｋ聵?shù)脂(0.37g，1.5mmol/g)和DCM(5mL)，并將混合物再攪拌2小時(shí)。過(guò)濾出樹(shù)脂并用DCM洗滌兩次。將濾液用1M氫氧化鈉水溶液、水和鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游鰵埩粑锏玫叫枰漠a(chǎn)物(36mg，0.06mmol，53％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.02，1.15(2brs，6H)，2.72(s，6H)，3.04(m，2H)，3.18(m，3H)，3.40(m，3H)，3.82(s，3H)，5.38(s，1H)，6.42(s，1H)，7.18(s，1H)，7.40(m，4H)，7.58(m，4H)，7.59(s，1H)，7.98(d，J 8.0Hz，2H)。(+)LRESIMS m/z 618[M+H]+。
化合物13.1.1N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺
將中間體5.1.12(44mg，0.124mmol)和四氫-4H-吡喃-4-醇(0.248mmol，25.3mg，23.6uL)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(1mL)加入至新鮮制備的betaine[在0℃，將二異丙基偶氮二羧酸酯(50mg，0.247mmol，49uL)加入至三苯基膦(65mg，0.248mmol)的無(wú)水的二氯甲烷(1.5mL)溶液中]。將反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)并且然后在RT再攪拌20小時(shí)然后用水(2mL)中止并萃取到二氯甲烷(2×10mL)中，在MgSO4上干燥并濃縮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，濃縮并真空干燥，然后用于下一步驟。
將純化的化合物(70％，50mg，0.079mmol)溶解在無(wú)水的二氯乙烷(2mL)中。向該溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(12mg，0.10mmol)，并且5分鐘后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(68mg，0.327mmol)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌20小時(shí)然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2mL)中止，并用二氯甲烷萃取(3×10mL)，在MgSO4上干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到7mg(0.0131mmol，17％)的無(wú)色油狀的化合物13.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.15(br s，3H)，1.28(br s，3H)，1.55(m，1H)，1.78(m，1H)，2.05(m，1H)，2.55(m，1H)，2.75(m，1H)，2.96(m，1H)，3.18(m，1H)，3.32(br s，2H)，3.35(m，2H)，3.45(m，2H)，3.58(br s，2H)，3.63(m，2H)，3.80(s，3H)，3.88(s，1H)，4.52(s，1H)，6.18(s，1H)，6.70(s，1H)，7.35-7.46(m，4H)，7.50(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ9.54，11.90，13.23，27.90，31.78，31.89，39.70，43.80，47.22，49.39，55.28，64.89，64.93，68.09，73.80，111.15，115.01，126.03，129.15，129.81，129.87，133.31，135.80，144.38，146.30，146.68，172.46。(+)LRESIMS m/z 533(M+H)+。
化合物14.1.1N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-苯氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
在室溫，向中間體10.2.1(60mg，0.1132mmol)的溶液中加入氫氯酸的1，4-二烷溶液(4N，1mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后利用氮?dú)鈿饬鳚饪s并真空干燥。將殘留物再溶解在1，2-二氯乙烷(3mL)中，并轉(zhuǎn)移1.5mL該溶液至另外的燒瓶中。向該溶液中加入2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(～2eq，0.12mmol，20mg)，并且然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4eq，0.24mmol，50mg)。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中止并萃取到二氯甲烷(15mL×2)中。將萃取的二氯甲烷與聚合物支持的酰肼攪拌2小時(shí)去除過(guò)量的醛。過(guò)濾出聚合物，并將濾液濃縮并真空干燥。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脫得到19.3mg(0.0329mmol，58％總產(chǎn)率)的化合物14.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(br s，3H)，1.28(br s，3H)，2.68-3.16(brm，4H)，3.22(br s，2H)，3.48(m，2H)，3.56(br s，2H)，3.78(s，3H)，4.62(s，1H)，6.34(s，1H)，6.73(s，1H)，6.78(s，1H)，6.85-7.36(m，12H)，7.86(m，2H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ13.13，14.44，28.81，39.69，43.71，46.99，50.26，56.10，66.70，110.84，112.67，114.77，116.46，122.12，125.57，126.51，128.78，128.97，129.53，129.78，130.23，131.63，136.21，142.65，144.32，146.47，150.37，158.47，171.58。(+)LRESIMS m/z 587(M+H)+。
化合物14.1.2N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-苯氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
在室溫下，向中間體10.2.1(30mg，0.06mmol)中加入氫氯酸的1，4-二烷溶液(4N，0.5mL)。將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后利用氮?dú)鈿饬鳚饪s并真空干燥。將殘留物再溶解在1，2-二氯乙烷(1.5mL)中，并向該溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(～2eq，0.12mmol，12mg)，并且然后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(4eq，0.24mmol，50mg)。將反應(yīng)混合物攪拌20小時(shí)然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液中止并萃取到二氯甲烷(15mL×2)中。通過(guò)將萃取的二氯甲烷與聚合物支持的酰肼攪拌2小時(shí)去除過(guò)量的醛。過(guò)濾出聚合物，并將濾液濃縮并真空干燥。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化，利用SiO2柱用MeOH/DCM(10∶90)洗脫得到17.9mg(0.034mmol，60％)淺黃色油狀的化合物14.1.2。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05(br s，3H)，1.18(br s，3H)，2.00(s，3H)，2.50-2.98(br m，4H)，3.10(br s，2H)，3.28(m，1H)，3.49(br s，2H)，3.52(m，1H)，3.72(s，3H)，4.45(s，1H)，6.28(s，1H)，6.65(s，1H)，6.68-7.20(m，9H)，7.26(m，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ10.97，13.09，14.42，28.70，39.65，43.68，46.96，49.24，56.20，67.66，106.00，112.63，115.47，116.47，122.02，126.57，129.91，130.26，131.76，132.93，136.34，142.69，145.32，150.37，150.37，171.51。(+)LRESIMS m/z 525(M+H)+。
化合物14.1.3N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 在RT，向中間體10.2.2(50mg，0.111mmol)中加入氯化氫(4M)的1，4-二烷溶液(1mL)，并將混合物攪拌1小時(shí)。利用氮?dú)鈿饬鞑⑶胰缓笳婵杖コ軇?。將殘留物再溶解在無(wú)水的1，2-二氯乙烷(1.5mL)和2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(1.2eq，0.1332mmol，19mg)、三乙酰氧基硼氫化鈉(3eq，0.333mmol，70mg)中。將反應(yīng)混合物在RT再攪拌20小時(shí)，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)中止，用二氯甲烷(10mL)稀釋，將相分離，并將有機(jī)層用鹽水(1×2mL)洗滌，在MgSO4上干燥，過(guò)濾。濾液與PS-酰肼攪拌2小時(shí)以捕獲去除過(guò)量的醛然后過(guò)濾，并將濾液濃縮，快速純化得到28mg(0.046mmol，41％)的無(wú)色油狀的化合物14.1.3。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(br s，3H)，1.26(br s，3H)，1.70-3.05(m，4H)，3.25(br m，3H)，3.58(br m，4H)，3.79(s，3H)，4.67(s，1H)，6.28(s，1H)，6.72(s，1H)，6.72-7.92(m，13H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ13.09，14.39，28.58，39.70，43.65，47.06，50.09，56.19，66.70，112.64，115.97(d，J 24Hz)，117.93(d，J 8Hz)，121.44，125.77，126.62，129.09，129.69，131.28，132.00，136.41，143.29，143.40，146.36，150.22，154.24，158(d，J 240Hz)，171.18。(+)LRESIMS m/z 605[M+H]+.
化合物14.1.4N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 在RT向中間體10.2.2(100mg，0.223mmol)中加入氯化氫的1，4-二烷溶液(4M，1mL)，并將混合物攪拌1小時(shí)。利用氮?dú)鈿饬魅缓罄谜婵杖コ軇埩粑镌偃芙庠跓o(wú)水的1，2-二氯乙烷(1.5mL)中。向該溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(1.5eq，0.3345mmol，37mg)和三乙酰氧基硼氫化鈉(3eq，0.669mmol，125mg)。將反應(yīng)混合物在RT再攪拌20小時(shí)然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(0.5mL)中止，用二氯甲烷(10mL)稀釋。分離有機(jī)相，并用鹽水洗滌(1×2mL)，在MgSO4上干燥并過(guò)濾。濾液與PS-酰肼攪拌2小時(shí)以捕獲去除過(guò)量的醛然后過(guò)濾，并將濾液濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到42.5mg(0.078mmol，35％)無(wú)色油狀的化合物14.1.4。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(br s，3H)，1.24(br s，3H)，2.16(s，3H)，2.60(m，1H)，2.82(m，1H)，3.05(br m，2H)，3.22(br s，2H)，3.90(d，J 13Hz，1H)，3.54(br s，2H)，3.61(d，J 13Hz，1H)，3.80(s，3H)，4.52(s，1H)，6.30(s，1H)，6.72(s，1H)，6.74(m，2×1H)，6.88(m，2×1H)，7.28-7.38(m，4H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ10.53，13.09，14.38，28.61，39.72，43.67，47.11，49.00，56.19，67.79，112.61，115.96(d，J 23Hz)，117.98(d，J 8Hz)，121.52，126.58，129.91，131.57，132.40，136.42，143.27，145.10，150.19，154.30，158.23(d，J 240Hz)，171.51。(+)LRESIMS m/z 543[M+H]+.
化合物14.1.5N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 在室溫向中間體10.2.3(38mg，0.068mmol)中加入氯化氫的1，4-二烷溶液(4M，1mL)，并將混合物攪拌1小時(shí)。利用氮?dú)鈿饬魅缓罄谜婵杖コ軇?。將干燥的殘留物再溶解在無(wú)水的1，2-二氯乙烷(5mL)中。向該溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(9mg，0.0816mmol，1.2eq)和三乙酰氧基硼氫化鈉(43mg，0.2036mmol，3eq)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并且然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2mL)中止，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。將合并的萃取物用鹽水洗滌(2×5mL)，在MgSO4上干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到化合物14.1.5(11mg，0.020mmol，29％)。
1HNMR(CDCl3，500MHz)δ1.10(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.11(s，3H)，2.58(br m，1H)，2.78(br m，1H)，2.96(m，1H)，3.07(br m，1H)，3.22(br s，2H)，3.36(d，J 13Hz，1H)，3.54(br s，2H)，3.59(d，J 13Hz，1H)，3.75(s，3H0，3.82(s，3H)，4.50(s，1H)，6.27(s，1H)，6.58(s，1H)，6.73(s，3H)，7.22-7.35(m，5H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ10.94，13.12，14.44，28.46，39.67，43.67，46.88，49.13，55.87，56.24，67.53，112.49，114.74，118.26，120.71，126.52，129.79，130.79，132.91，136.30，144.17，145.25，149.95，151.76，155.89，171.52。(+)LRESIMS m/z 555[M+H]+。
化合物14.1.6N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(吡啶-3-氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺 在RT向中間體10.2.4(52mg，0.097mmol)中加入氯化氫的1，4-二烷溶液(4M，1mL)，并將混合物攪拌1小時(shí)，利用氮?dú)鈿饬魅缓罄谜婵杖コ軇?。將殘留物再溶解在無(wú)水的1，2-二氯乙烷(5mL)中。向該溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(13mg，0.1176mmol，1.2eq)和三乙酰氧基硼氫化鈉(62mg，0.294mmol，3eq)，并在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2mL)中止，用乙酸乙酯萃取(2×10mL)。將萃取液用鹽水洗滌(2×5mL)，在MgSO4上干燥，濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到化合物14.1.6(8mg，0.015mmol，14％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.25(br s，3H)，1.33(br s，3H)，1.05(s，3H)，2.62(m，1H)，2.91(m，1H)，3.12(m，1H)，3.19(m，1H)，3，21(br s，2H)，3.35(s，3H)，3.36(d，J 13Hz，1H)，3.59(br s，2H)，3.67(d，J 13Hz，1H)，3.75(s，3H)，4.61(s，1H)，6.40(s，1H)，6.88(s，1H)，7.12-8.00(m，8H)，8.18(s，1H)。13CNMR(125MHz，CD3OD)δ9.42，11.89，13.18，28.47，39.73，43.80，49.42，53.61，55.18，67.96，112.77，122.14，124.43，126.20，129.78，130.98，133.37，136.06，137.59，141.00，142.11，145.98，150.22，156.00，172.33。(+)LRESIMSm/z 526[M+H]+。
化合物15.1.14-{7-(芐氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
在0℃，向三苯基膦(147mg，0.56mmol)、二乙基偶氮二羧酸酯(DIAD，113mg，0.56mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(1mL)中，加入中間體10.1.1(85mg，0.187mmol)和芐基醇(120mg，0.2072mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜然后用水(1mL)中止，用乙酸乙酯萃取，MgSO4干燥并濃縮。粗制的產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到產(chǎn)物，真空干燥，用于下一步驟。
將干燥的物質(zhì)(86.4mg，0.1588mmol)利用氫氯酸(4M)的1，4-二烷溶液(1mL)處理1小時(shí)脫保護(hù)，然后利用氮?dú)鈿饬魅コ^(guò)量的試劑和溶劑至干。將殘留物再真空干燥1小時(shí)然后再溶解在1，2-二氯乙烷(5mL)中。向該溶液中加入4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(21mg，0.1905mmol，1.2eq)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.1mg，0.576mmol，3eq)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2mL)中止，萃取到乙酸乙酯(2×10mL)中，用鹽水洗滌(2×2mL)，在MgSO4上干燥。利用快速層析純化得到油狀的化合物15.1.1(16mg，0.0297mmol，19％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.09(s，3H)，2.56(br m，1H)，2.77(br m，1H)，2.90(br m，1H)，3.03(br m，1H)，3.27(br s，2H)，3.38(d，J 13Hz，2H)，3.56(br s，2H)，3.38(d，J 13Hz，1H)，3.56(br s，2H)，3.60(d，J 13Hz，1H)，3.86(s，3H)，4.51(s，1H)，4.88(s，2H)，6.25(s，1H)，6.64(s，1H)，7.25-7.37(m，9H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ10.93，13.12，14.44，27.89，39.71，43.68，46.75，49.02，56.19，67.37，71.60，111.84，115.29，126.59，127.66，127.83，128.03，128.66，128.80，130.31，133.05，136.22，137.26，145.32，146.59，148.86，171.54。(+)LRESIMS m/z 539[M+H]+。
中間體16.1.15-甲酰基-4-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁基酯
在RT向4-甲基-1H-咪唑-5-甲醛(757mg，6.88mmol)的無(wú)水的甲醇溶液(15mL)中加入二叔丁基焦碳酸酯(1.5g，6.88mmol)和三乙基胺(1.12mL)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌3小時(shí)，然后用水(10mL)中止，萃取到EtOAc(100mL)中，并用0.1％氫氯酸(3×10mL)、水(2×20mL)洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮得到550mg(2.62mmol，38％)白色固體的中間體16.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.69(s，9H)，2.80(s，3H)，8.10(s，1H)，10.00(s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ11.57，28.11(3C)，87.40，136.54，137.99，138.41，147.32，187.42。(+)LRESIMS m/z 211(M+H)+。
中間體16.2.14-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基}-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁基酯 向中間體5.1.12(100mg，0.282mmol)的無(wú)水的1，2-二氯乙烷溶液(8mL)中加入中間體16.1.1(1.1eq，0.311mmol，65mg)以及三乙酰氧基硼氫化物(3eq，0.846mmol，178mg)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)然后用二氯甲烷(10mL)稀釋，用飽和的碳酸氫鈉水溶液(3mL)中止并進(jìn)行相分離。將有機(jī)相用水(2×3mL)、鹽水(1×3mL)洗滌。聚合物支持的酰肼樹(shù)脂捕獲1小時(shí)去除過(guò)量的醛。過(guò)濾出樹(shù)脂，并將濾液蒸發(fā)，并經(jīng)快速層析純化得到105mg(0.229mmol，81％)淺黃色固體的中間體16.2.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12(br s，3H)，1.23(br s，3H)，1.61(s，9H)，2.18(s，3H)，2.70-3.70(brm，10H)，3.82(s，3H)，4.50(s，1H)，6.25(s，1H)，6.56(s，1H)，7.32-7.39(m，4H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ10.98，13.00，14.10，28.16，28.54，39.10，43.80，47.77，50.80，53.64，56.06，67.83，85.37，110.56，114.83，126.66，129.95，136.50，137.10，143.99，145.62，148.13，171.48。(+)LRESIMS m/z 459(M+H)+。
中間體16.3.14-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-(3-甲氧基苯氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基}-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁基酯 向中間體16.2.1(100mg，0.1824mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(2.5mL)中加入乙酸銅(II)(66mg，0.365mmol，2eq)、3-甲氧基苯基硼酸(55mg，0.365mmol，2eq)、分子篩(40mg，4A)和三乙基胺(36.8mg，0.365mmol，2eq)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并且然后濾過(guò)硅膠層并用甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99，20mL)洗滌硅膠層。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物在硅膠柱上快速層析得到中間體16.3.1(25mg，0.038mmol，21％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.10(br s，3H)，1.25(br，3H)，2.60(br s，9H)，2.50(br m，3H)，2.42-2.83(br m，4H)，3.25(br s，2H)，3.58(br s，2H)，3.75(s，3H)，3.79-3.82(m，2H)，3.81(s，3H)，6.32-6.38(s，8H)，6.51-7.38(br m，8H)。(+)LRESIMS m/z 655[M+H]+。
中間體16.3.24-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基}-5-甲基-1H-咪唑-1-羧酸叔丁基酯 向中間體16.2.1(100mg，0.1824mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(2.5mL)中加入乙酸銅(II)(66mg，0.365mmol，2eq)、4-甲氧基苯基硼酸(55mg，0.365mmol，2eq)，分子篩(40mg，4A)和三乙基胺(36.8mg，0.365mmol，2eq)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜并且然后濾過(guò)硅膠層并用甲醇/二氯甲烷溶液(1∶99，20mL)洗滌硅膠層。蒸發(fā)溶劑后，將殘留物經(jīng)在硅膠柱上快速層析純化得到淺黃色油狀的中間體16.3.2(28mg，0.0428mmol，23％)。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.13(br s，3H)，1.25(br，3H)，1.60(s，9H)，2.35(br s，3H)，2.50-3.06(br m，4H)，3.25(br s，2H)，3.55(br m，2H)，3.73(s，3H)，3.80-3.95(m，2H)，3.84(s，3H)，6.20(br s，2H)，6.65-8.00(m，8H)。(+)LRESIMS m/z 655[M+H]+。
中間體16.3.31-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-{[5-甲基-1-(1-新戊基乙烯基)-1H-咪唑-4-基]甲基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基苯磺酸酯 在0℃，向中間體16.2.1(50mg，0.0912mmol)、苯磺酰氯(17.6mg，0.1mmol，1.1eq)在無(wú)水的二氯甲烷(0.25mL)中的混合物中加入三乙基胺(0.015mL)。將反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?0小時(shí)然后用二氯甲烷(20mL)稀釋并用水(1×5mL)、稀氫氯酸溶液(0.01M)(1×5mL)、水(1×5mL)、鹽水(1×5mL)洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到15mg(0.0218mmol，24％)無(wú)色油狀的中間體16.3.3。
1HNMR(500MHz，CDCl3)δ1.15(br s，3H)，1.28(br s，3H)，2.18(s，3H)，2.40(m，2H)，2.78(m，2H)，3.30(br s，4H)，3.78(s，3H)，4.58(s，1H)，6.39(s，1H)，6.58(s，1H)，7.48-7.89(m，10H)。(+)LRESIMS m/z 690[M+H]+。
化合物16.4.1N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(3-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
將氫氯酸的1，4-二烷溶液(4M，0.5mL)緩慢地加入至化合物中間體16.3.1(15mg，0.023mmol)中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后利用氮?dú)鈿饬魅缓罄谜婵?小時(shí)蒸發(fā)溶劑至干。將殘留物在無(wú)水乙醚中攪拌5分鐘(1×1mL)，并過(guò)濾。將不溶的化合物用新鮮的無(wú)水乙醚洗滌(1×1mL)得到灰白色固體的化合物16.4.1(3.0mg，0.0050mmol，22％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.10(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.31(s，3H)，2.35-2.60(m，4H)，3.26(br s，2H)，3.33(s，2H)，3.56(br s，2H)，3.679s，3H)，3.81(s，3H)，6.28(s，1H)，6.58(s，1H)，7.10-7.98(m，8H)，8.90(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 555[M+H]+。
化合物16.4.2N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將氫氯酸的1，4-二烷溶液(4M，0.5mL)緩慢地加入至化合物中間體16.3.2(15mg，0.023mmol)中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后利用氮?dú)鈿饬髡舭l(fā)溶劑至干并再真空蒸發(fā)1小時(shí)。將殘留物在無(wú)水乙醚中攪拌5分鐘(1×1mL)，并過(guò)濾。將不溶的化合物用新鮮的無(wú)水乙醚洗滌(1×1mL)得到灰白色固體的化合物16.4.2(3.8mg，0.0064mmol，28％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.12(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.29(s，3H)，2.28-2.60(m，4H)，3.25(br s，2H)，3.57(br s，2H)，3.58(m，1H)，3.74(s，3H)，3.81(m，1H)，3.87(s，3H)，6.72(s，1H)，6.78(s，1H)，7.30-7.80(m，8H)，8.85(brs，1H)。(+)LRESIMS m/z 555[M+H]+。
化合物16.4.3苯磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基酯 將氫氯酸的1，4-二烷溶液(4M，0.5mL)緩慢地加入到化合物中間體16.3.3(15mg，0.0218mmol)中。將混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)然后利用氮?dú)鈿饬髡舭l(fā)溶劑至干并再真空蒸發(fā)1小時(shí)。將殘留物在無(wú)水乙醚中攪拌5分鐘(1×1mL)，并過(guò)濾。將不溶的化合物用新鮮的無(wú)水乙醚洗滌(1×1mL)得到灰白色固體的化合物16.4.3(12.36mg，0.0197mmol，90％)。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.16(br s，3H)，1.26(br，3H)，2.30(s，3H)，2.40-3.75(m，9H)，3.25(br s，2H)，6.50-7.75(br s，9H)，8.95(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 591[M+H]+。
化合物17.1.14-{6，7-二羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 在-78℃，將化合物12.1.9(75mg，0.14mmol)溶解在DCM(10mL)中，并滴加三溴化硼(42ul，0.43mmol)的DCM溶液(1mL)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃谠摐囟认略贁嚢?0分鐘，在0℃加入甲醇(1.5mL)。加入水將水層調(diào)節(jié)至pH 7并用DCM萃取(3x)。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)。快速層析得到白色泡沫(49mg，0.10mmol，71％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.10(brm，6H)，2.92(m，1H)，4.10(s，1H)，5.60(brs，1H)，6.08，6.62(2s，2H)，7.40-7.56(m，7H)，8.00(d，J 7.5Hz，2H)。13CNMR(125MHz，CDCl3)δ11.14，13.43，14.03，28.07，39.69，43.67，46.67，49.48，56.04，56.06，67.48，111.2，112.0，126.5，129.9，127.2，127.3，129.3，130.2，136.1，133.3，145.9，147.6，147.7，171.8。(+)LRESIMS m/z 341(100)，497(35)。
化合物17.1.2N，N-二乙基-4-{6-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將化合物12.1.10(0.50g，1.01mmol)溶解在DCM(20mL)中，并在-78℃滴加三溴化硼(294ul，3.03mmol)的DCM溶液(5mL)。將反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝夭⒃谠摐囟认略贁嚢?0分鐘，在0℃加入甲醇(1.5mL)。加入水后，將水層調(diào)節(jié)至pH 7并用DCM萃取(3x)。將合并的有機(jī)層用水、鹽水洗滌，干燥，并蒸發(fā)?？焖賹游龅玫桨咨菽?0.33g，0.69mmol，69％)。
1H NMR(500MHz，D6-DMSO)δ1.03(brs，6H)，2.60-3.60(m，10H)，4.79(s，1H)，6.42-6.55(m，3H)，7.01(s，1H)，7.28-7.43(m，6H)，7.90(d，J 3.5Hz，2H)，9.20(brs，1H)。13C NMR(125MHz，D6-DMSO)δ29.0，43.8，47.8，66.1，108.3，116.2，117.2，125.5，126.6，126.7，128.7，129.4，125.6，129.0，131.2，136.1，136.5，145.9，156.2，171.5。(+)LRESIMS m/z 495[M+H]+。
化合物17.1.3N，N-二乙基-4-{7-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 在-78℃，向化合物12.1.11(100mg，0.20mmole)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入三溴化硼(69μL，0.71mmole)，并將形成的溶液溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。然后加入飽和的碳酸氫鈉溶液(25mL)，并將混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。將合并的有機(jī)相干燥(MgSO4)，過(guò)濾并真空去除溶劑。將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，5/95)得到黃色固體的化合物17.1.3(70mg，72％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.05，1.26(2br s，6H)，2.56，2.66，2.86，3.07(m，4H)，3.19(br s，2H)，3.41(d，J 14Hz，1H)，3.55(br s，2H)，3.56(d，J 14Hz，1H)，4.47(s，1H)，5.88(s，1H)，6.64(d，J 8.5Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.87(d，J 8.5Hz，1H)，7.03(d，J 8Hz，2H)，7.08(d，J 8Hz，2H)，7.27(m，3H)，7.75(m，2H)。(+)LRESIMS m/z 481[M+H]+。
化合物17.1.4N，N二乙基-4-[1，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺 將化合物12.1.21(0.48g，1.11mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，并冷卻至-78℃，加入三溴化硼(1.0M的DCM溶液，5.6mL，5.6mmol)，并將反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)。加入MeOH(2mL)，并將反應(yīng)混合物攪拌5分鐘。然后濃縮至干，重復(fù)該過(guò)程(x2)，將形成的殘留物在EtOAc(20mL)和NaHCO3(10mL)之間分配，將有機(jī)物用EtOAc(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，過(guò)濾并濃縮。經(jīng)在硅膠上快速層析純化(10∶1，CHCl3∶MeOH)得到淺黃色的固體的化合物17.1.4(240mg，52％)。
1H NMR(500MHz，DMSO)δ1.03(br s，6H)，2.05(s，3H)，2.62(m，1H)，2.73(m，1H)，2.89(m，1H)，2.99(m，1H)，3.30(br s，2H)，3.40(br s，2H)，3.53(d，J 14Hz，1H)，3.57(d，J 14Hz，1H)，4.70(s，1H)，6.47(s，1H)，6.54(br s，1H)，7.26(d，J 8Hz，2H)，7.31(d，J 8Hz，2H)，7.27(br s，1H)，8.62(s，1H)。13C NMR(125MHz，DMSO)δ8.9，12.8，14.0，27.6，39.6，43.8，46.5，48.6，66.3，113.6，114.2，126.0，126.6，126.9，129.2，129.4，132.9，135.0，136.1，144.1，155.6，169.8。(+)LRESIMS m/z 419[M+H]+。
化合物17.1.5N，N-二乙基-4-{7-羥基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 在-78℃，向化合物12.1.44(100mg，0.23mmole)的二氯甲烷溶液(10mL)中加入三溴化硼(77μL，0.81mmole)，并將形成的溶液溫?zé)嶂潦覝?.5小時(shí)。然后加入飽和的碳酸氫鈉溶液(20mL)和二氯甲烷(50mL)，并將混合物濾過(guò)Whatman 1PS濾紙。從有機(jī)相真空去除溶劑，并將殘留物經(jīng)快速層析純化(甲醇/氯仿，1/9)得到黃色固體的化合物17.1.5(48mg，50％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.10(br s，6H)，2.02(s，3H)，2.55(m，1H)，2.69(m，1H)，2.84(m，1H)，3.03(m，1H)，3.19(br s，2H)，3.43(br s，d，J 14.5Hz，3H)，3.54(d，J 14.5Hz，1H)，4.66(s，1H)，6.10(d，J 2Hz，1H)，6.55(dd，J 2，8.5Hz，1H)，6.94(d，J 8.5Hz，1H)，7.30(d，J 8Hz，2H)，7.36(d，J 8Hz，2H)，8.27(s，1H)，9.04(br s，1H)。(+)LRESIMS m/z 419[M+H]+。
化合物17.1.6N，N-二乙基-4-{6-羥基-7-苯氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 在-78℃，向化合物14.1.1(19.3mg，0.0329mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(0.2mL)中加入三溴化硼溶液(0.2mL)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)然后溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。利用氮?dú)鈿饬魅コ軇?。將殘留物再溶解在EtOAc(5mL)中，用碳酸氫鈉水溶液(1×2mL)洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到3.1mg(0.0074mmol)油狀的化合物17.1.6。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ0.96(br s，3H)，1.13(br s，3H)，2.59(m，1H)，2.74(m，1H)，2.95(m，1H)，3.13(br s，2H)，3.18(m，1H)，3.43(br s，2H)，3.46(m，1H)，4.54(s，1H)，6.12(s，1H)，6.63(s，1H)，6.65(s，1H)，6.83-7.75(m，14H)。13C NMR(125MHz，CD3OD)δ11.87，13.16，28.08，40.00，43.70，67.19，116.37，121.96，125.27，126.08，128.49，128.72，129.22，129.82，130.37，132.00，135.88，141.76，146.00，148.00，158.00，172.37。(+)LRESIMS m/z 573(M+H)+。
化合物17.1.7N，N-二乙基-4-{6-羥基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-苯氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 在-78℃向化合物14.1.2(14.3mg，0.0269mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(0.2mL)中加入三溴化硼溶液(0.2mL)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)然后溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。利用氮?dú)鈿饬魅コ軇?。將殘留物再溶解在EtOAc(5mL)中，用碳酸氫鈉水溶液(1×2mL)洗滌，在MgSO4上干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到3.8mg(0.0074mmol)油狀的化合物17.1.7。
1H NMR(500MHz，CD3OD)δ1.07(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.03(s，3H)，2.59(m，1H)，2.76(m，1H)，2.97(m，1H)，3.15(m，1H)，3.24(br s，2H)，3.32(m，1H)，3.54(br s，2H)，3.63(m，1H)，4.51(s，1H)，6.20(s，1H)，6.70(s，1H)，6.74(br m，2H)，6.96(t，J 8.3Hz，1H)，7.19(t，J 8.3Hz，2H)，7.31(d，J8.3Hz，2H)，7.41(d，J 8.3Hz，2H)，7.53(s，1H)。13C NMR(125MHz，CD3OD)δ9.43，11.90，13.17，28.04，39.70，43.81，49.34，68.10，116.13，116.35，121.23，121.95，126.06，129.21，129.58，129.75，131.71，133.29，135.89，141.72，146.12，147.57，158.45，172.39。(+)LRESIMS m/z 511(M+H)+。
化合物17.1.8N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將化合物14.1.3(15mg，0.0248mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(0.5mL)冷卻到-78℃并且然后向溶液中加入三溴化硼(0.5mL)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)然后溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。利用氮?dú)鈿饬鲝姆磻?yīng)中去除過(guò)量的溶劑以及試劑。將殘留物再溶解在二氯甲烷(20mL)中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×5mL)、鹽水(2×5mL)洗滌二氯甲烷，然后在MgSO4上干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到6.5mg(0.011mmol，44％)無(wú)色油狀的化合物17.1.8。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ1.09(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.70(m，1H)，2.85(m，1H)，3.05(m，1H)，3.25(br s，3H)，3.55(br s，4H)，3.70(br d，2H)，4.65(s，1H)，6.20(s，1H)，6.75(m，14H)。(+)LRESIMS m/z 591[M+H]+。
化合物17.1.9N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-羥基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 將化合物14.1.4(10mg，0.0184mmol)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(0.3mL)冷卻到-78℃并且然后向該溶液中加入三溴化硼(0.3mL)。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌1小時(shí)然后溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。利用氮?dú)鈿饬鲝姆磻?yīng)中去除過(guò)量的溶劑以及試劑。將殘留物再溶解在二氯甲烷(10mL)中，并用飽和的碳酸氫鈉水溶液(2×2mL)、鹽水(2×2mL)洗滌然后在MgSO4上干燥并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到5.87mg(0.011mmol，60％)無(wú)色油狀物。
1HNMR(500MHz，CD3OD)δ0.97(br s，3H)，1.40(br s，3H)，1.93(s，3H)，2.48(dd，J9.2Hz，8.6Hz，1H)，2.66(d，J 16.2Hz，1H)，2.88(br m，1H)，3.04(brm，1H)，3.14(br s，2H)，3.22(d，J 14Hz，1H)，3.43(br s，2H)，3.51(d，J 14hz，1H)，4.41(s，1H)，6.07(s，1H)，6.61(s，1H)，6.62(m，2H)，6.81(m，2H)，7.21(m，2H)，7.29(m，2H)，7.53(s，1H)。13C NMR(125MHz，CD3OD)δ9.24，11.89，13.17，39.71，43.78，49.23，68.07，115.52(d，J 23.6Hz)，116.21，117.80，120.88，126.10，127.76，128.73，129.49，129.75，131.68，133.29，135.97，142.15，145.90，147.49，154.46，158.24，172.32。(+)LRESIMS m/z 529[M+H]+。
化合物18.1.14-{2-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺
將碘甲烷(8.3μL，18.9mg，0.133mmol)加入至攪拌的化合物12.1.19(56mg，0.121mmol)的無(wú)水的DMF溶液(4mL)中，然后加入60％氫化鈉在油中的懸浮體(7.26mg，0.182mmol)。將混合物在RT攪拌3小時(shí)并真空去除溶劑。將殘留物用DCM(10mL)稀釋并用鹽水(5mL)以及水(5mL)洗滌。將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(己烷∶DCM∶MeOH 60∶39∶1)得到位置異構(gòu)體(reioisomers)的混合物(30mg，52％)，將其進(jìn)一步經(jīng)HPLC在YMC-PackDiol(5μm)半-制備性(150×10mm)HPLC柱上純化，利用恒溶劑洗脫(己烷∶乙醇∶DIEA 60∶40∶0.1)以3mL/分鐘的流速。在6.15分鐘洗脫得到純凈的無(wú)色油狀的化合物18.1.1(15.9mg，53％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12(br s，3H)，1.25(br s，3H)，2.16(s，3H)，2.45(m，1H)，2.72(dt，J 4.6，16Hz，1H)，2.86(m，1H)，3.04(m，1H)，3.24(br s，2H)，3.28(d，J 14Hz，1H)，3.39(s，3H)，3.55(br s，2H)，3.61(m，1H)，3.63(s，3H)，3.87(s，3H)，4.48(s，1H)，6.16(s，1H)，6.63(s，1H)，7.31(m，3H)，7.35(m，2H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ12.32，12.87，14.02，28.10，31.98，39.64，43.56，46.44，47.53，56.06，56.09，68.60，111.17，111.99，123.58，126.58，127.39，129.34，129.86，136.55，136.94，137.64，145.65，147.52，147.98，171.30；(+)LRESIMS m/z 477.00[M+H]+，499.00[M+Na]+。
化合物18.1.24-{2-[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 將碘甲烷(8.3μL，18.9mg，0.133mmol)加入至攪拌的化合物12.1.19(56mg，0.121mmol)的無(wú)水的DMF溶液(4mL)中，然后加入氫化鈉在油中的懸浮體60％(7.26mg，0.182mmol)。將混合物在RT攪拌3小時(shí)并真空去除溶劑。將殘留物用DCM(10mL)稀釋并用鹽水(5mL)以及水(5mL)洗滌。將殘留物經(jīng)在SiO2柱上快速層析純化(己烷∶DCM∶MeOH 60∶39∶1)得到位置異構(gòu)體的混合物(30mg，52％)，進(jìn)一步通過(guò)HPLC在YMC-Pack Diol(5μm)半-制備性(150×10mm)HPLC柱上純化，利用恒溶劑洗脫(己烷∶乙醇∶DIEA60∶40∶0.1)，以3mL/分鐘的流速。在第6.89分鐘洗脫得到純凈的無(wú)色油狀的化合物18.1.2(6mg，20％)；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.12(br s，3H)，1.26(br s，3H)，2.04(s，3H)，2.75(m，1H)，2.76(m，1H)，3.13(m，1H)，3.27(m，2H)，3.32(m，1H)，3.49(m，1H)，3.52(s，3H)，3.57(m，2H)，3.60(s，3H)，3.75(m，1H)，3.86(s，3H)，4.84(brs，1H)，6.17(s，1H)，6.62(s，1H)，7.36(d，J 8Hz，2H)，7.45(m，3H)；13C NMR(125MHz，CDCl3)δ8.59，13.13，14.48，28.11，31.74，39.90，43.59，47.66，51.13，56.07，67.66，111.16，111.90，126.64，126.95，130.15，133.50，135.79，136.61，147.51，147.98，171 40；2D NMR(600MHz，CDCl3；(+)LRESIMS m/z 477.00[M+H]+，499.00[M+Na]+。
化合物19.1.14-{7-乙氧基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 在0℃，向三苯基膦(3eq，0.194mmol，50.8mg)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(0.5mL)中加入二異丙基偶氮二羧酸酯(DIAD，3eq，0.194mmol，39.2mg，38uL)。5分鐘后，加入絕對(duì)乙醇(1.5eq，0.097mmol，4.5mg，5.7uL)和化合物12.1.26(1eq，0.0647mmol，29mg)的無(wú)水的二氯甲烷溶液(2mL)。反應(yīng)混合物在開(kāi)始的時(shí)候澄清但是在撤去冰浴的之后變渾濁并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物然后用水(2mL)中止并萃取到EtOAc(3×10mL)中。將合并的萃取物用水(1×5mL)、鹽水(1×5mL)洗滌，干燥(MgSO4)，并濃縮。產(chǎn)物經(jīng)快速層析純化得到10mg(0.021mmol，32％)無(wú)色油狀的化合物19.1.1。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ1.08(br s，3H)，1.25(br s，3H)，1.28(t，J 7Hz，3H)，2.15(s，3H)，2.25-3.10(m，4H)，3.21(br s，2H)，3.42(s，3H)，3.48(br s，2H)，3.78(q，J 7Hz，2H)，4.95(br s，1H)，6.10(s，1H)，6.60(s，1H)，7.28-7.60(m，4H)，7.89(br s，1H)。13C NMR(125MHz，CDCl3)δ10.90，15.00，16.50，17.00，26.30，39.80，43.90，46.50，47.80，56.10，64.80，66.70，111.50，113.80，126.00，127.50，127.80，130.50，132.00，137.80，146.00，148.10，171.10。(+)LRESIMSm/z 477(M+H)+。
化合物20.1.14-{(1S)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 化合物12.1.19的手性拆分在CHIRALCEL OD-H分析性(250×4.6mm)HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用含有0.1％二異丙基胺的己烷/乙醇90∶10的恒溶劑洗脫，流速1.0mL/分鐘。在第11.5分鐘洗脫得到無(wú)色油狀的純凈的化合物20.1.1(+)LRESIMS m/z 463[M+H]+。
化合物20.2.14-{(1R)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺 化合物12.1.19的手性拆分在CHIRALCEL OD-H分析性(250×4.6mm)HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用帶有0.1％二異丙基胺的己烷/乙醇90∶10恒溶劑洗脫，流速1.0mL/分鐘。在第15.5分鐘洗脫得到無(wú)色油狀的純凈的化合物(+)LRESIMS m/z 463[M+H]+。
化合物20.1.2N，N-二乙基-4-{(1S)-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 化合物12.1.21的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第7.9分鐘洗脫得到純凈的無(wú)色油狀的化合物20.1.2[αD]29℃+59.51±1.38；(+)LRESIMS m/z 433[M+H]+。
化合物20.2.2N，N-二乙基-4-{(1R)-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 化合物12.1.21的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第9.8分鐘洗脫得到純凈的無(wú)色油狀的化合物20.2.2[αD]29℃-54.90±0.64；(+)LRESIMS m/z 433[M+H]+。
化合物20.1.3N，N-二乙基-4-{(1S)-6-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 化合物17.1.2(CJ3.35-3)的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第28分鐘洗脫得到純凈的無(wú)色油狀的化合物20.1.3[αD]29℃+83.40±0.97。
化合物20.2.3N，N-二乙基-4-{(1R)-6-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 化合物17.1.2(CJ3.35-3)的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第21分鐘洗脫得到純凈的無(wú)色油狀的化合物20.2.3[αD]29℃-76.56±0.91。
化合物20.1.4N，N-二乙基-4-{(1S)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.39的手性拆分在現(xiàn)Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第10分鐘洗脫得到無(wú)色油狀的純凈的化合物20.1.4[αD]28℃+20.65±1.78；(+)LRESIMS m/z 491.29[M+H]+。
化合物20.2.4N，N-二乙基-4-{(1R)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 化合物12.1.39的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第14分鐘洗脫得到無(wú)色油狀的純凈的化合物20.2.4[αD]28℃-15.52±1.07；(+)LRESIMS m/z 491.29[M+H]+。
化合物20.1.5N，N-二乙基-4-{(1S)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.42的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第21.5分鐘洗脫得到無(wú)色油狀的純凈的化合物20.1.5[αD]28℃+62.20±1.33；(+)LRESIMS m/z 553.305[M+H]+。
化合物20.2.5N，N-二乙基-4-{(1R)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 化合物12.1.42的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第18分鐘洗脫得到無(wú)色油狀的純凈的化合物20.2.5[αD]28℃-47.82±1.35；(+)LRESIMS m/z 553.305[M+H]+。
化合物20.1.6N，N-二乙基-4-{(1S)-6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺
化合物12.1.43的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第26.5分鐘洗脫得到無(wú)色油狀的化合物20.1.6[αD]28℃+34.53±1.53。
化合物20.2.6N，N-二乙基-4-{(1R)-6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺 化合物12.1.43的手性拆分在Chiralcel OD-H(250×4.6mm)分析性HPLC柱上實(shí)現(xiàn)，利用恒溶劑洗脫(己烷∶EtOH∶DIEA 90∶10∶0.1)。在第22分鐘洗脫得到無(wú)色油狀的化合物20.2.6[αD]28℃-12.58±1.85.
化合物20.1.7N，N-二乙基-4-[(1S)-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺 化合物14.1.2的手性拆分在CHIRACEL OD-H制備性(250×25mm)HPLC柱上進(jìn)行，利用90∶10∶1(己烷∶EtOH∶二乙基胺)的恒溶劑洗脫，流速10mL/分鐘，得到化合物20.1.7，保留時(shí)間25.5分鐘。[αD]25℃+18.70±1.86。(+)LRESIMS m/z 497[M+H]+。
化合物20.2.7N，N-二乙基-4-[(1R)-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺 化合物14.1.2的手性拆分在CHIRACEL OD-H制備性(250×25mm)HPLC柱上進(jìn)行，利用90∶10∶1(己烷∶EtOH∶二乙基胺)的恒溶劑洗脫，流速10mL/分鐘，得到化合物20.2.7，保留時(shí)間35.2分鐘。[αD]25.3℃-25.56±2.84。(+)LRESIMS m/z 497[M+H]+。
化合物20.1.8N，N-二乙基-4-[(1S)-1，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺 化合物17.1.7的手性拆分在CHIRACEL OD-H制備性(250×25mm)HPLC柱上進(jìn)行，利用85∶15∶1(己烷∶EtOH∶二乙基胺)恒溶劑洗脫，流速10mL/分鐘得到化合物20.1.8，保留時(shí)間14.5分鐘。(+)LRESIMS m/z511[M+H]+。
化合物20.2.8N，N-二乙基-4-[(1R)-1，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺 化合物17.1.7的手性拆分在CHIRACEL OD-H制備性(250×25mm)HPLC柱上進(jìn)行，利用85∶15∶1(己烷∶EtOH∶二乙基胺)的恒溶劑洗脫，流速10mL/分鐘得到化合物20.2.8，保留時(shí)間20.4分鐘。(+)LRESIMS m/z511[M+H]+。
權(quán)利要求
1.式I的化合物、其可藥用鹽、非對(duì)映體、對(duì)映體，或其混合物 其中R1選自-H和C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自-H和C1-6烷基；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或選自R4、R5、R6和R7中的任何兩個(gè)相鄰基團(tuán)形成與式I的苯環(huán)稠合的5或6-員環(huán)的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH 、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；E為5-員雜環(huán)基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基和C6-10芳基-S(＝O)2-；以及D為包含苯環(huán)的二價(jià)基團(tuán)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-H和C1-3烷基；R2和R3獨(dú)立地為C1-3烷基；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基、嗎啉氧基、四氫吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、嗎啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-；或選自R4、R5、R6和R7中的任何兩個(gè)相鄰的基團(tuán)形成選自-O-CH2-O-和-O-CH2-CH2-O-的二價(jià)基團(tuán)，其中所述的C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基、嗎啉氧基、四氫吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、嗎啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、甲氧基、-OH、-NO2和C1-3烷基；E選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，其中所述的呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、苯基、芐基和苯磺酰基；以及D選自亞苯基、亞吡啶基、 和
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-H和甲基；R2和R3選自乙基和異丙基；R4、R5和R6獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、苯基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、四氫吡喃氧基、吡啶氧基、嗎啉氧基、四氫吡喃基-C1-4烷氧基、吡啶基-C1-4烷氧基、嗎啉基-C1-4烷氧基、苯氧基、芐氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、苯基-S(＝O)2-O-、C1-3烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-3烷基)2N-S(＝O)2-O-；或選自R4、R5和R6中的任何兩個(gè)相鄰的基團(tuán)形成-O-CH2-O-，其中所述的苯氧基、芐氧基和苯基-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素和甲氧基；R7選自-H和C1-3烷氧基；E選自呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基，其中所述的呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基和噻唑基任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-4烷基、-C(＝O)-O-C1-3烷基、苯基、芐基和苯磺酰基；以及D選自對(duì)亞苯基、對(duì)亞芐基 和
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1選自-H和甲基；R2和R3為乙基；R4選自-H、NO2和甲氧基，R5選自-H、-Br、-F、-OH、甲氧基、甲磺酰氧基、N、N-二甲基氨基磺酰氧基，并且R6選自-H、-OH、-NO2、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、新戊氧基、環(huán)丁氧基、4-四氫-2H-吡喃氧基、2-(4-嗎啉代)乙氧基、芐氧基、苯氧基、4-氟苯氧基、3-甲氧基苯氧基、4-甲氧基苯氧基、3-吡啶氧基、甲磺酰氧基、苯磺酰氧基、二甲基氨基磺酰氧基；或選自R4、R5和R6中的任何兩個(gè)相鄰的基團(tuán)形成-O-CH2-O-；R7選自-H和甲氧基；E為 其中A和B獨(dú)立地選自C、N和S，并且G選自C、N、O和S，條件是A、B和G中至少一個(gè)為C，A、B和G中至多一個(gè)為S，以及在A和B之間的鍵，以及在B和G之間的鍵之一為雙鍵；其中R8選自-H、-Cl、甲基、-CO2Me和苯基；R9選自-H和甲基；R10選自-H、甲基、正丁基和苯基；R11選自-H、甲基、芐基和苯磺?；?。D選自對(duì)亞苯基、對(duì)亞芐基、 和
5.化合物，選自化合物12.1.1N，N-二乙基-2-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺化合物12.1.22-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.3N，N-二乙基-3-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺化合物12.1.43-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.5N，N-二乙基-4-{[2-(2-呋喃基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}苯甲酰胺化合物12.1.64-{[6，7-二甲氧基-2-(噻吩-3-基甲基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]甲氧基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.72-({6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}甲氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.84-({6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.94-{6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.10N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.11N，N-二乙基-4-{7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.12N，N-二乙基-4-{2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.134-{2-[(2-丁基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.144-{2-[(2-丁基-4-氯-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.154-{6，7-二甲氧基-2-[(2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.164-{6，7-二甲氧基-2-[(3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.174-(6，7-二甲氧基-2-{[1-(苯基磺?；?-1H-吡咯-2-基]甲基}-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基)-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.18N，N-二乙基-4-{2-[(2-乙基-4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.194-{6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.204-{5，8-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.21N，N-二乙基-4-[1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺化合物12.1.22N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6-甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺化合物12.1.23N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺化合物12.1.244-{6，7-二甲氧基-2-[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.25N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(5-苯基-2-呋喃基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.26N，N-二乙基-4-{7-羥基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.27N，N-二乙基-4-{7-羥基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.284-{2-[(1-芐基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.294-{6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.304-{6，7-二甲氧基-2-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.314-({6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}甲氧基)-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.324-({6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}甲基)-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.33甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯化合物12.1.34甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯化合物12.1.35二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯化合物12.1.36二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-6-基酯化合物12.1.374-{2-[(2，5-二甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.384-{6，7-二甲氧基-2-[(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.39N，N-二乙基-4-{7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.40N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺化合物12.1.414-{7-乙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.42N，N-二乙基-4-{7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.43N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.44N，N-二乙基-4-{7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.455-{[1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6，7-二甲氧基-3，4-二氫異喹啉-2(1H)-基]甲基}-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯化合物12.1.46甲磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基酯化合物12.1.47N，N-二乙基-4-{6-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-5-基}苯甲酰胺化合物12.1.48N，N-二乙基-4-{6-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5，6，7，8-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-g]異喹啉-5-基}苯甲酰胺化合物12.1.494-{6-溴-7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.504-{6-溴-7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.514-{6，7-二甲氧基-3-甲基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.52N，N-二乙基-4-[2-(1H-咪唑-5-基甲基)-6，7-二甲氧基-3-甲基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺化合物12.1.53N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-7-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.54N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-5-硝基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.55N，N-二乙基-4-{7-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7，8，9-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]異喹啉-6-基}苯甲酰胺化合物12.1.56N，N-二乙基-4-{7-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7，8，9-四氫[1，3]二氧雜環(huán)戊烯并[4，5-f]異喹啉-6-基}苯甲酰胺化合物12.1.57N，N-二乙基-4-{5，6，7-三甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.58N，N-二乙基-4-{5，6，7-三甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.594-{7-(環(huán)丁氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物12.1.60N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(新戊氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺化合物12.1.61N，N-二乙基-4-{6-氟-7-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.62N，N-二乙基-4-{6-氟-7-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物12.1.63二甲基氨基磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基酯化合物13.1.1N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(四氫-2H-吡喃-4-基氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺化合物14.1.1N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-苯氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物14.1.2N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-苯氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物14.1.3N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物14.1.4N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物14.1.5N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物14.1.6N，N-二乙基-4-[6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-(吡啶-3-氧基)-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基]苯甲酰胺化合物15.1.14-{7-(芐氧基)-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物16.4.1N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(3-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物16.4.2N，N-二乙基-4-{6-甲氧基-7-(4-甲氧基苯氧基)-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物16.4.3苯磺酸1-{4-[(二乙基氨基)羰基]苯基}-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-7-基酯化合物17.1.14-{6，7-二羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物17.1.2N，N-二乙基-4-{6-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物17.1.3N，N-二乙基-4-{7-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物17.1.4N，N-二乙基4-[1，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺化合物17.1.5N，N-二乙基-4-{7-羥基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物17.1.6N，N-二乙基-4-{6-羥基-7-苯氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物17.1.7N，N-二乙基-4-{6-羥基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-7-苯氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物17.1.8N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物17.1.9N，N-二乙基-4-{7-(4-氟苯氧基)-6-羥基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物18.1.14-{2-[(1，4-二甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物18.1.24-{2-[(1，5-二甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物19.1.14-{7-乙氧基-6-甲氧基-2-[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物20.1.14-{(1S)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物20.2.14-{(1R)-6，7-二甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}-N，N-二乙基苯甲酰胺化合物20.1.2N，N-二乙基-4-{(1S)-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.2.2N，N-二乙基-4-{(1R)-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.1.3N，N-二乙基-4-{(1S)-6-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.2.3N，N-二乙基-4-{(1R)-6-羥基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.1.4N，N-二乙基-4-{(1S)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.2.4N，N-二乙基-4-{(1R)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.1.5N，N-二乙基-4-{(1S)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.2.5N，N-二乙基-4-{(1R)-7-異丙氧基-6-甲氧基-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.1.6N，N-二乙基-4-{(1S)-6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.2.6N，N-二乙基-4-{(1R)-6-甲氧基-7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-2-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1，2，3，4-四氫異喹啉-1-基}苯甲酰胺化合物20.1.7N，N-二乙基-4-[(1S)-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺化合物20.2.7N，N-二乙基-4-[(1R)-1，2，3，4-四氫-6-甲氧基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺化合物20.1.8N，N-二乙基-4-[(1S)-1，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺化合物20.2.8N，N-二乙基-4-[(1R)-1，2，3，4-四氫-6-羥基-2-[(4-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-異喹啉基]-苯甲酰胺；以及其可藥用鹽。
6.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療疼痛、焦慮癥或功能性胃腸道疾病的藥物中的用途。
8.一種藥物組合物，包括根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物以及可藥用載體。
9.一種用于治療溫血?jiǎng)游镏刑弁吹姆椒ǎ▽?duì)需要該治療的所述動(dòng)物給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物的步驟。
10.一種用于治療溫血?jiǎng)游镏泄δ苄晕改c道疾病的方法，包括對(duì)需要該治療的所述動(dòng)物給藥治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1～5中任一項(xiàng)的化合物的步驟。
11.一種制備式II化合物的方法， 包括將式III的化合物與式IV的化合物在HNR2R3存在下反應(yīng)的步驟 其中R2和R3獨(dú)立地選自-H和C1-6烷基；R5和R6獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或R5和R6一起形成與式I的苯環(huán)稠合的5或6-員環(huán)的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；以及D為包含苯環(huán)的二價(jià)基團(tuán)。
12.一種制備式V的化合物的方法， 包括將式VI的化合物與式VII的化合物在酸催化劑存在下反應(yīng)的步驟 其中X選自-CH(OEt)2、＝CHOMe和-CHO；R1選自-H和C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自-H和C1-6烷基；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或選自R4、R5、R6和R7中的任何兩個(gè)相鄰的基團(tuán)一起形成與式I的苯環(huán)稠合的5或6-員環(huán)的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；和D為包含苯環(huán)的二價(jià)基團(tuán)。
13.一種制備式I的化合物的方法， 包括將式VIII的化合物與E-CHO反應(yīng) 其中Y選自-H和-C(＝O)-O-叔丁基；R1選自-H和C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自-H和C1-6烷基；R4、R5、R6和R7獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或選自R4、R5、R6和R7中的任何兩個(gè)相鄰的基團(tuán)一起形成與式I的苯環(huán)稠合的5或6-員環(huán)的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；E為5-員雜環(huán)基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-6烷基、-C(＝O)-O-C1-6烷基、C6-10芳基、C6-10芳基-C1-4烷基和C6-10芳基-S(＝O)2-；以及D為包含苯環(huán)的二價(jià)基團(tuán)。
14.一種制備式IX的化合物的方法， 包括將式X的化合物與R12-OH或R12-B(OH)2反應(yīng) 其中Y選自-H和-C(＝O)-O-叔丁基；R12選自C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C6-10芳基-C1-4烷基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷基、C6-10芳基和C3-6雜芳基，其中所述的C6-10芳基、C3-6雜環(huán)基和C3-6雜芳基，任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；以及R1選自-H和C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自-H和C1-6烷基；R4、R5和R7獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或R4和R5一起形成與式I的苯環(huán)稠合的5或6-員環(huán)的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；以及D為包含苯環(huán)的二價(jià)基團(tuán)。
15.一種制備式XI的化合物的方法， 包括將式XII的化合物與NsCl、NsBr或(CF3CO)2O反應(yīng)以保護(hù)式XI的＝NH基團(tuán)；將保護(hù)的化合物與R14-Y1反應(yīng)然后將脫＝NH基團(tuán)保護(hù) 其中n為0、1、2或3；各R13獨(dú)立地選自-H、-OH、鹵素、-NO2、C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-；或任何兩個(gè)相鄰的R13形成與式I的苯環(huán)稠合的5或6-員環(huán)的一部分，其中所述的C1-6烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C3-6環(huán)烷氧基、C3-6雜環(huán)基-氧基、C3-6雜環(huán)基-C1-4烷氧基、C6-10芳基-氧基、C6-10芳基-C1-4烷氧基、C1-6烷基-S(＝O)2-O-、C6-10芳基-S(＝O)2-O-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-O-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-O-任選被一個(gè)或多個(gè)選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-3烷氧基、-OH、-NO2、C1-3烷基、-NH2和-CO2-C1-3烷基；Y1為鹵素；R14選自C1-6烷基-S(＝O)2-、C6-10芳基-S(＝O)2-、C1-6烷基-NH-S(＝O)2-和(C1-6烷基)2N-S(＝O)2-；R1選自-H和C1-6烷基；R2和R3獨(dú)立地選自-H和C1-6烷基；以及D為包含苯環(huán)的二價(jià)基團(tuán)。
全文摘要
制備了式(I)化合物其中D、E、R
文檔編號(hào)C07D491/056GK1918147SQ200480041965
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2004年12月20日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者賈斯廷·里珀, 克里斯琴·詹森, 伊恩·詹金斯, ?？恕·李, 羅恩·奎因 申請(qǐng)人:阿斯利康(瑞典)有限公司