專利名稱：對orl1受體具有親合力的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及螺環(huán)環(huán)己烷衍生物、其制備方法、包含這些化合物的藥物組合物以及這些螺環(huán)環(huán)己烷衍生物用于制備藥物組合物的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
十七肽痛敏肽是ORL1(阿片(opioid)受體樣)-受體的內(nèi)源性配體(Meunier等人，Nature 377，1995，S.532-535)，其屬于阿片受體族，發(fā)現(xiàn)其位于腦和脊髓的許多區(qū)域中并對ORL1受體具有高親合力。該ORL1-受體與μ、κ和δ阿片受體同源，并且該痛敏肽的氨基酸序列明顯與已知阿片樣肽的序列相似。痛敏肽誘導的受體的活化通過與Gj/o-蛋白偶合而抑制了腺嘌呤核苷酸環(huán)化酶(Meunier等人，Nature 377，1995，第532-535頁)。
在腦血管中(intercerebroventicular)應(yīng)用后，痛敏肽在各種動物模型中表現(xiàn)出pronociceptive和痛覺過敏活性(Rein-scheid等人，Seienee270，1995，S.792-794)。這些結(jié)果可以用其抑制了應(yīng)激反應(yīng)誘導的痛覺缺失來進行解釋(Mogil等人，Neuroscience 75，1996，S.333-337)。在這種前后關(guān)系中，還證明了痛敏肽的抗焦慮活(Jenck等人，Proe.Natl.Acad.Sci.USA 94，1997，14854-14858)。
另一方面，痛敏肽抗感受傷害(antinociceptive)的作用也在各種動物模型中得到了證明，特別是在鞘內(nèi)應(yīng)用得到了證明。痛敏肽在各種疼痛模型，例如在小鼠的尾巴輕彈試驗中具有抗感受傷害的作用(King等人，Neurosci.Lett.，223，1997，113-116)。在神經(jīng)性疼痛模型中，也探測到了痛敏肽的抗感受傷害作用，并且因為在脊神經(jīng)軸索顯微外科術(shù)(axotomy)后痛敏肽的效力增加，所以其特別有益。其與常規(guī)的阿片樣物質(zhì)相反，常規(guī)阿片樣物質(zhì)的效力在這些情況下降低(Abdulla和Smith，J.Neurosci.，18，1998，第9685-9694頁)。
在另外一些生理學和病理生理學過程的調(diào)節(jié)中也涉及該ORL1-受體。其特別是包括學習和記憶力(Manabe等人，Nature，394，1997，第577-581頁)、Hrvermgen(Nishi等人，EMBO J.，16，1997，第1858-1864頁)和許多其它過程。Calo等人的一篇概要(Br.J.Pharmacol.，129，2000，1261-1283)對ORL1-受體在其中起一定作用或者十分可能在其中起一定作用的一些適應(yīng)征或生物學過程進行了綜述?？商峒暗奶貏e是有鎮(zhèn)痛、刺激和調(diào)節(jié)營養(yǎng)物吸收、對μ-激動劑如嗎啡的作用、治療戒斷綜合征、降低阿片樣物質(zhì)成癮的可能性、抗焦慮(anxiolysis)、調(diào)節(jié)運動活性、記憶病癥、癲癇；調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)，特別是谷氨酸鹽、血清素和多巴胺釋放、以及因此導致的神經(jīng)變性疾病；影響心血管系統(tǒng)、觸發(fā)勃起、利尿、抗尿鈉排泄、電解質(zhì)平衡、動脈血壓、水潴留病癥、腸能動性(腹瀉)、呼吸道的松弛作用、排尿反射(尿失禁)。還討論了激動劑和拮抗劑作為消瘦劑、鎮(zhèn)痛劑(當與阿片樣物質(zhì)(Opioid)聯(lián)合給藥時也是作為鎮(zhèn)痛劑)或益智藥(Nootropika)的應(yīng)用。
與ORL1受體結(jié)合并活化或抑制該受體的這些化合物相應(yīng)地具有不同的可能應(yīng)用。但是，除這種受體外，阿片受體如μ-受體，還有這些阿片受體的其它亞型，即δ和κ在疼痛領(lǐng)域并且在上述其它適應(yīng)征中的治療中也起著顯著作用。因此，希望所說的化合物對這些阿片受體也有作用。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供作用于痛敏肽(Nociceptin)/ORL1受體系統(tǒng)并因此適宜用于藥物組合物的藥物組合物，所適宜用于的藥物組合物特別是適用于治療現(xiàn)有技術(shù)中與這種系統(tǒng)有關(guān)的各種疾病和用于其中所提及的適應(yīng)征。
本發(fā)明還涉及通式I的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，
其中R1和R2彼此獨立地表示H；CHO；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、被單或多取代或未被取代的C1-5烷基；各自飽和或不飽和、被單或多取代或未被取代的C3-8環(huán)烷基；或各自被單或多取代或未被取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基，或者基團R1和R2一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6，其中R11表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、被單或多取代或未被取代的C1-5烷基；各自飽和或不飽和、被單取代或多取代或未被取代的C3-8環(huán)烷基；各自被單取代或多取代或未被取代的芳基或雜芳基；各自被單取代或多取代或未被取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；R3表示各自未被取代或者被單取代或多取代的雜芳基或C1-3雜芳基；W表示NR4、O或S，和R4表示H；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基；各自被單取代或多取代或未被取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基；COR12；SO2R12，其中R12表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、被單取代或多取代或者未被取代的C1-5烷基；各自飽和或不飽和、被單取代或多取代或者未被取代的C3-8環(huán)烷基；各自被單取代或多取代或者未被取代的芳基或雜芳基；或者各自被單取代或多取代或未被取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；OR13；NR14R15；R5表示＝O；H；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；COOR13、CONR13、OR13；飽和或不飽和、未被取代或者被單取代或多取代的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；R6表示H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；飽和或不飽和、未被取代或者被單取代或多取代的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；或者R5和R6一起表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或6，其中各氫原子還可以被F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基代替；R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；其中R13表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；各自飽和或不飽和、未被取代或者被單取代或多取代的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；R14和R15彼此獨立地表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；或者各自飽和或不飽和、未被取代或者被單取代或多取代的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基，或者R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或者(CH2)3-6，其中R16表示H；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；X表示O、S、SO、SO2或NR17；R17表示H；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的C1-5烷基；COR12或SO2R12，其可以為外消旋體；對映體、非對映體、對映體或非對映體或各對映體或非對映體的混合物；堿和/或生理學可接受的酸或陽離子的鹽的形式。
當將各種基團例如R7、R8、R9和R10結(jié)合到一起時，和當將其取代基上的基團，如OR13、SR13、SO2R13或COOR13結(jié)合到一起時，對于一種物質(zhì)中兩種或多種基團，例如R7、R8、R9和R10而言，推定取代基例如R13具有不同的含義。
本發(fā)明的化合物對ORL1受體表現(xiàn)出良好的結(jié)合性，并且對其它阿片受體也具有良好的結(jié)合性。
本發(fā)明的術(shù)語“C1-5烷基”和“C1-3烷基”包括具有1、2、3、4或5個碳原子或1、2或3個碳原子的無環(huán)的飽和或不飽和的烴基，其可以是支鏈或直鏈的并且可以未被取代或者被單或多取代，即C1-5鏈烷基、C2-5鏈烯基和C2-5鏈炔基或C1-3鏈烷基、C2-3鏈烯基和C2-3鏈炔基。鏈烯基具有至少一個C-C雙鍵，鏈炔基具有至少一個C-C三鍵。烷基有利地選自甲基、乙基、正-丙基、2-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、異-戊基、新-戊基、正-己基、2-己基；乙烯基(Ethylenyl)(乙烯基)、乙炔基、丙烯基(-CH2CH＝CH2、-CH＝CH-CH3、-C(＝CH2)-CH3)、丙炔基(-CH-C≡CH、-C≡C-CH3)、1，1-二甲基乙基、1，1-二甲基丙基、丁烯基、丁炔基、戊烯基和戊炔基。
對于本發(fā)明的目的而言，術(shù)語“環(huán)烷基”或“C3-8環(huán)烷基”表示具有3、4、5、6、7或8個碳原子的環(huán)狀烴，其中所說的烴可以是飽和或不飽和的(但是不是芳族的)、未被取代或者被單取代或多取代。對于環(huán)烷基而言，該術(shù)語也包括飽和或不飽和的(但是不是芳族的)環(huán)烷基，其中一個或兩個碳原子可以被雜原子S、N或O所代替。C3-8環(huán)烷基有利地選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基和環(huán)辛烯基，并且還可選自四氫吡喃基、二烷基、二氧戊環(huán)基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基、吡唑啉酮基(pyrazolinonyl)和吡咯烷基。
術(shù)語(CH2)3-6指的是-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-和CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“芳基”表示包含至少一個芳族環(huán)，但是在僅一個的環(huán)中沒有雜原子的碳環(huán)環(huán)系，尤其是苯基、萘基和菲基、熒蒽基、芴基、茚滿基和四氫化萘基。所說的芳基還可以與另外的飽和、(部分)不飽和或芳族環(huán)系稠合。各芳基可以未被取代或者被單取代或多取代，其中所說的芳基取代基可以相同或不同并且可位于該芳基任何或可能的位置上。特別有利的是苯基或萘基。
術(shù)語“雜芳基”表示包含至少1個，還可以任選地包含2、3、4或5個雜原子的5-、6-或7-員環(huán)狀芳族基團，其中所說的雜原子可以相同或不同并且所說的雜環(huán)可以未被取代或者被單取代或多取代；在雜環(huán)被取代的情況中，其取代基可以相同或不同并且可以位于所說雜芳基任何和可能位置上。該雜環(huán)還可以是二環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)的一部分。優(yōu)選的雜原子是氮、氧和硫。該雜芳基優(yōu)選地選自吡咯基、吲哚基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基(thienyl thiopenyl)、苯并噻吩基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、苯并二氧戊環(huán)基、苯并二烷基、酞嗪基(phtalazinyl)、吡唑基、咪唑基、噻唑基、唑基、異唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡喃基、吲唑基、嘌呤基、吲嗪基(indolizinyl)、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、吩嗪基、吩噻嗪基或二唑基，其中可以通過該雜芳基任何和可能的環(huán)成員來完成與通式結(jié)構(gòu)I化合物的鍵合。
根據(jù)本發(fā)明，在涉及“烷基”時，術(shù)語“被取代的”指的是一個或多個氫原子被F、Cl、Br、I、-CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-環(huán)烷基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-雜芳基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、N(烷基-雜芳基)2、N(環(huán)烷基)2、N(烷基-OH)2、NO2、SH、S-烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-雜芳基、S-環(huán)烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-雜芳基、O-環(huán)烷基、O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C1-6烷基、C(＝S)C1-6-烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)C1- 6烷基-芳基、C(＝S)C1-6烷基-芳基、C(＝O)-雜芳基、C(＝S)-雜芳基、C(＝O)-環(huán)烷基、C(＝S)-環(huán)烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-烷基-芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH芳基、C(＝O)NH-環(huán)烷基、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)N(烷基-芳基)2、C(＝O)N(烷基-雜芳基)2、C(＝O)N(環(huán)烷基)2、SO-烷基、SO2-烷基、SO2NH2、SO3H、PO(O-C1-6- 烷基)2、Si(C1-6烷基)3、Si(C3-8環(huán)烷基)3、Si(CH2-C3-8環(huán)烷基)3、Si(苯基)3、環(huán)烷基、芳基或雜芳基所取代，其中被多取代的基團意味著該基團在不同或相同的原子上被取代多次例如兩次或三次，例如在相同的C原子上被取代三次，例如在CF3或-CH2CF3的情況中，或者可以在不同的位置上進行取代，例如在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2的情況中。多次取代可以用相同的取代基或不同的取代基來進行。該取代基又可以任選地被取代；因此，-O-烷基還尤其是包括-O-CH2-CH2-O-CH2-CH2-OH。
根據(jù)本發(fā)明，在涉及“芳基”、“雜芳基”或“環(huán)烷基”時，“被單取代或多取代”指的是該環(huán)系的一個原子或者任選地不同原子上的一個或多個氫原子被F、Cl、Br、I、CN、NH2、NH-烷基、NH-芳基、NH-雜芳基、NH-烷基-芳基、NH-烷基-雜芳基、NH-環(huán)烷基、NH-烷基-OH、N(烷基)2、N(烷基-芳基)2、N(烷基-雜芳基)2、N(環(huán)烷基)2、N(烷基-OH)2、NO2、SH、S-烷基、S-環(huán)烷基、S-芳基、S-雜芳基、S-烷基-芳基、S-烷基-雜芳基、S-環(huán)烷基、S-烷基-OH、S-烷基-SH、OH、O-烷基、O-環(huán)烷基、O-芳基、O-雜芳基、O-烷基-芳基、O-烷基-雜芳基、O-環(huán)烷基、O-烷基-OH、CHO、C(＝O)C1-6烷基、C(＝S)C1-6-烷基、C(＝O)芳基、C(＝S)芳基、C(＝O)C1-6烷基-芳基、C(＝S)C1-6烷基-芳基、C(＝O)-雜芳基、C(＝S)-雜芳基、C(＝O)-環(huán)烷基、C(＝S)-環(huán)烷基、CO2H、CO2-烷基、CO2-烷基-芳基、C(＝O)NH2、C(＝O)NH-烷基、C(＝O)NH芳基、C(＝O)NH-環(huán)烷基、C(＝O)N(烷基)2、C(＝O)N(烷基-芳基)2、C(＝O)N(烷基-雜芳基)2、C(＝O)N(環(huán)烷基)2、S(O)-烷基、S(O)-芳基、SO2-烷基、SO2-芳基、SO2NH2、SO3H、CF3、＝O、＝S；烷基、環(huán)烷基、芳基和/或雜芳基單或多取代，例如二、三、四或五取代(其中該取代基又可以任選地被取代)。在這里，多取代可以用相同或不同的取代基來進行。
術(shù)語“鹽”指的是其中其呈現(xiàn)或帶有離子形式并且與抗衡離子(陽離子或陰離子)偶合或者位于溶液中的本發(fā)明活性成分的任何形式。其還包括所說活性成分與其它分子和離子形成的復合體，特別是通過離子相互作用進行絡(luò)合所形成的復合體。其特別是指的是(并且其也是本發(fā)明優(yōu)選的實施方案)生理學可接受的鹽，特別是與陽離子或堿形成的生理學可接受的鹽以及包含陰離子或酸的生理學可接受的鹽或者與生理學可接受的酸或生理學可接受的陽離子形成的鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“與陰離子或酸形成的生理學可接受的鹽”指的是至少一種陽離子形式的本發(fā)明的化合物(其通常被質(zhì)子化，例如在氮上被質(zhì)子化)與至少一種陰離子(其是生理學可接受的，當用于人和/或哺乳動物時尤其如此)形成的鹽。根據(jù)本發(fā)明，其特別是指的是與生理學可接受的酸形成的鹽，即各活性成分與無機酸或有機酸形成的鹽，其是生理學上可接受的-當用于人和/或哺乳動物時尤其如此。特定酸的生理學可接受鹽的實例有下列鹽鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、杏仁酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、糖質(zhì)酸、癸二酸單甲酯、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基-苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、馬尿酸和/或天門冬氨酸的鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽、檸檬酸鹽和半檸檬酸鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“與生理學可接受的酸形成的鹽”指的是各活性成分與生理學可接受的無機或有機酸-當用于人和/或哺乳動物時尤其如此-形成的鹽。特別優(yōu)選鹽酸鹽和檸檬酸鹽。生理學可接受的酸的實例包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、杏仁酸、富馬酸、乳酸、檸檬酸、谷氨酸、糖質(zhì)酸、癸二酸單甲酯、5-氧代-脯氨酸、己烷-1-磺酸、煙酸、2-、3-或4-氨基苯甲酸、2，4，6-三甲基-苯甲酸、α-硫辛酸、乙酰甘氨酸、乙酰水楊酸、馬尿酸和/或天門冬氨酸。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“與陽離子或堿形成的生理學可接受的鹽”指的是至少一種陰離子形式的本發(fā)明的化合物(通常為(去質(zhì)子化)酸)與至少一種生理學可接受的(當用于人和/或哺乳動物時尤其如此)陽離子(優(yōu)選無機陽離子)形成的鹽。優(yōu)選堿金屬和堿土金屬的鹽，并且還優(yōu)選銨鹽，但是特別優(yōu)選的是(單)或(二)鈉鹽、(單)或(二)鉀鹽、鎂或鈣鹽。
根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語“與生理學可接受的陽離子形成的鹽”指的是至少一種陰離子形式的各化合物與至少一種生理學可接受(當用于人和/或哺乳動物時尤其如此)的無機陽離子形成的鹽。特別優(yōu)選堿金屬和堿土金屬的鹽，還優(yōu)選銨鹽，特別優(yōu)選(單)或(二)鈉鹽、(單)或(二)鉀鹽、鎂或鈣鹽。
在本發(fā)明螺環(huán)環(huán)己烷衍生物一個優(yōu)選的實施方案中，R1和R2彼此獨立地表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、被單或多取代或未被取代的C1-2烷基；其各自被單取代或多取代或未被取代；或者基團R1和R2一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6。
在本發(fā)明螺環(huán)環(huán)己烷衍生物另一個優(yōu)選的實施方案中，
R1和R2彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、飽和或不飽和的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基、或者CHO，R3表示未被取代或者被單取代或多取代的雜芳基，R5表示H、支鏈或無支鏈、被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基、COOR13，R6表示H或C1-5烷基，R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、I、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
根據(jù)本發(fā)明，還優(yōu)選通式I的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其中W表示NR4、O或S，和X表示O、S、SO、SO2或NR17，優(yōu)選O或NR17，R1和R2彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、被單取代或多取代或者未被取代的C1-4-烷基；或CHO，R3表示未被取代或者被單取代或多取代的雜芳基，R4表示H；被單取代或多取代或者未被取代的C1-3烷基；CO(CH2)mH，其中m＝0至2，和/或R5和R6各自表示H，和/或R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H；各自為支鏈或無支鏈、飽和或不飽和的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基、OC1-3-烷基；F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、SCH3、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
其中特別優(yōu)選其中W表示NR4和X表示O的化合物。
在本發(fā)明螺環(huán)環(huán)己烷衍生物一個特別優(yōu)選的實施方案中，R1和R2彼此獨立地表示H或CH3，其中R1和R2不同時代表H。
在本發(fā)明螺環(huán)環(huán)己烷衍生物一個特別優(yōu)選的實施方案中，R3表示噻吩基或吡啶基。
在本發(fā)明螺環(huán)環(huán)己烷衍生物一個更優(yōu)選的實施方案中，基團R5表示H、CH3、COOCH3或CH2OH，基團R6表示HR7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、I、CF3、OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2，優(yōu)選地，基團R6、R7、R8、R9和R10表示H；或者基團R6、R7和R8中的一個表示H；支鏈或無支鏈、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2，而其它基團是H，或者基團R6、R7、R8、R9和R10中的兩個彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2，而且其它基團是H。
還特別優(yōu)選其中W表示NR4，X表示O和R4表示H、CH3、C2H5、乙酰基、苯基、芐基或COR12，特別是H的化合物。
在本發(fā)明螺環(huán)環(huán)己烷衍生物一個特別優(yōu)選的實施方案中，R1和R2彼此獨立地表示H或CH3，特別是CH3，R3表示吡啶基或噻吩基，和/或基團R5、R6、R7、R9和R10表示H和基團R8表示H或F。
更特別優(yōu)選的是選自下面化合物的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜芴；2-乙?；?1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜芴；1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2-氧雜-9-硫雜芴；1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚半檸檬酸鹽，極性較低的非對映異構(gòu)體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽，極性較高的非對映異構(gòu)體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚二甲磺酸鹽；極性較高的非對映體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽；極性較低的非對映體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚半檸檬酸鹽；極性較低的非對映體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽；極性較高的非對映體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚半檸檬酸鹽；極性較低的非對映體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽；極性較高的非對映體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚二甲磺酸鹽；極性較高的非對映體；1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚半檸檬酸鹽；極性較低的非對映體；1，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽；1，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽；1，1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽；1，1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽，還任選這些化合物的混合物。
本發(fā)明的物質(zhì)作用于例如與各種疾病有關(guān)的ORL1受體，從而其適宜作為藥物組合物中的藥物活性成分。因此，本發(fā)明還涉及包含至少一種本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物和任選的適宜的添加劑和/或助劑和/或任選的另外的活性成分的藥物組合物。
除至少一種本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物外，本發(fā)明的藥物組合物還任選地包含適宜的添加劑和/或助劑，其也被稱為賦形劑、填充劑、溶劑、稀釋劑、染料和/或粘合劑并且可以以注射溶液、滴劑或糖漿形式的液體藥物制劑、以顆粒、片劑、丸劑、貼劑、膠囊、硬膏劑/噴霧硬膏劑或氣霧劑形式的半固體藥物制劑形式來進行給藥。助劑等物質(zhì)以及其所用數(shù)量的選擇取決于該藥物制劑是被口服、經(jīng)口、胃腸外、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮內(nèi)、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、向頰、直腸給藥還是被局部給藥，例如被局部給藥于皮膚、粘膜或眼睛。片劑、糖錠劑、膠囊、顆粒、滴劑、果汁和糖漿形式的藥物制劑適于胃腸外應(yīng)用、局部和吸入應(yīng)用溶液、混懸液、可以容易地進行重組的無水制劑和噴霧。任選地加入了用于促進穿透皮膚的物質(zhì)的以儲庫、以被溶解形式或硬膏劑形式的本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物是適于經(jīng)皮應(yīng)用的制劑。可以被口服給藥或經(jīng)皮給藥的制劑形式可以緩慢地釋放本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物。本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物還可以以胃腸外長效儲庫如植入物或被植入的泵的形式被給藥。原則上還可以向本發(fā)明的藥物制劑中加入本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外的活性成分。
被給藥于患者的活性成分的數(shù)量隨著患者的體重、應(yīng)用方法、適應(yīng)征和疾病的嚴重程度而進行變化。通常應(yīng)用0.00005至50mg/kg，優(yōu)選0.001至0.5mg/kg至少一種本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物。
對于本發(fā)明上述所有形式的藥物組合物而言，除至少一種螺環(huán)環(huán)己烷衍生物外，該藥物組合物還特別優(yōu)選地包含另外的活性成分，特別是阿片樣物質(zhì)，優(yōu)選強效阿片樣物質(zhì)，特別是嗎啡，或者麻醉劑，優(yōu)選環(huán)己烯巴比要或氟烷。
在該藥物組合物優(yōu)選的形式中，本發(fā)明所包含的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物是以純非對映體和/或?qū)τ丑w、外消旋體或非對映體和/或?qū)τ丑w的非等摩爾或等摩爾混合物的形式存在的。
如現(xiàn)有技術(shù)中所介紹的那樣，特別是已經(jīng)確定了在出現(xiàn)疼痛時有ORL1-受體的參與。因此，本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物可用于制備治療疼痛，特別是急性、神經(jīng)性或慢性疼痛的藥物組合物。
因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物用于制備治療疼痛，特別是急性、內(nèi)臟性、神經(jīng)性或慢性疼痛的藥物組合物的應(yīng)用。
在藥理學研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物特別適用于治療阿片樣物質(zhì)濫用，但是也可用作肌肉松弛藥或麻醉劑。因此，本發(fā)明還涉及本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物用于制備治療戒斷癥狀、醇和/或毒品和/或藥品濫用和/或依賴性的藥物組合物、用作肌肉松弛藥或麻醉劑、用于與阿片樣鎮(zhèn)痛劑或麻醉劑在治療時聯(lián)合給藥用于治療戒斷癥狀和/或用于降低阿片樣物質(zhì)成癮性可能性的應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物用于制備用來治療焦慮、應(yīng)激和與應(yīng)激有關(guān)的綜合征、抑郁、癲癇、阿耳茨海默氏病、老年癡呆、一般的認識力機能障礙、學習和記憶力病癥(作為益智藥)(Nootropikum)、性機能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙氧癥、偏頭痛、耳聾、腸能動性不足、營養(yǎng)物吸收受損、厭食癥、肥胖、運動病癥、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁、或用作抗驚厥劑、用于利尿或抗尿鈉排泄、抗焦慮(anxiolysis)、用于調(diào)節(jié)運動活性和用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和治療與其有關(guān)的神經(jīng)變性疾病的藥物的應(yīng)用。
其中，如果所用的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物為純非對映體和/或?qū)τ丑w、外消旋體或非對映體和/或?qū)τ丑w的非等摩爾或等摩爾混合物的形式時，其優(yōu)選地為本發(fā)明的一種應(yīng)用。
本發(fā)明還涉及一種通過施用治療有效劑量的本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物或本發(fā)明的藥物來對需要對疼痛，特別是慢性疼痛進行治療的非人的哺乳動物或人進行治療的方法，特別是對一種所說的適應(yīng)征進行治療的方法。
本發(fā)明還涉及一種如下面的說明書和實施例所詳細描述的制備本發(fā)明的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物的方法。在這里特別是適合的是一種在下文被稱為主要方法的用于制備本發(fā)明螺環(huán)環(huán)己烷衍生物的方法，其包括下面的步驟，其中X、W、R1、R2、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有本發(fā)明式I化合物中所給出的含義，和R01和R02具有本發(fā)明式I化合物中對R1和R2所給出的含義，并且此外，其還可以彼此獨立地表示一種保護基團
為了制備通式Ia的化合物，加入酸或其三甲基甲硅烷基酯，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、醋酸、磷酸、甲磺酸或三氟醋酸，在適宜的溶劑，例如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基甲烷中將通式A的酮與通式B的雜芳族化合物進行反應(yīng)。
可以從文獻中獲知適宜4-氨基環(huán)己酮的制備方法(Lednicer等人，J.Med.Chem.，23，1980，424-430；WO 0290317；US 4065573)。
或者，其可以按照下面的路線來進行制備，其中X、W、R3、R5、R6、R7、R8、R9和R10具有本發(fā)明式I化合物所給出的含義，和R01和R02具有本發(fā)明式I化合物中對于R1和R2所給出的含義，并且此外，還可彼此獨立地表示一種保護基團。
其中X表示NR17和R17表示COR12或SO2R12的通式I的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物可以通過加入堿，例如三乙胺將其中X表示NH的通式I的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物與酸酐或?；冗M行反應(yīng)來獲得。該反應(yīng)優(yōu)選地是用微波輻射進行的。
其中X表示SO或SO2的通式I的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物可以通過將其中X表示S的通式I的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物與氧化劑，例如H2O2進行反應(yīng)來獲得。
其中R3表示3-噻吩基和R1表示CH3以及R2表示H的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物可以按照下面的描述來進行制備，其中R’和R”彼此獨立地表示一種保護基團
對于這種方法而言，用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法，例如通過加入引發(fā)劑如例如過氧化苯甲酰并任選地進行加熱用N-溴代琥珀酰亞胺在惰性溶劑如例如苯中進行溴化來向3-甲基噻吩的甲基上引入一種離去基團如例如鹵素，優(yōu)選溴。
用氰化物源如例如氰化鈉，例如在存在季銨鹽如例如溴化四丁基銨的情況下，任選地在加熱的情況下將所得的產(chǎn)物，例如3-溴甲基-噻吩轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的腈。
使所得的噻吩-3-基-乙腈在存在丙烯酸酯或3-溴丙酸酯的情況下與過量，優(yōu)選2，3mol當量3-溴丙酸乙酯進行反應(yīng)，該反應(yīng)是在存在堿，例如氨基化鈉的情況下，在非質(zhì)子傳遞溶劑，例如甲苯中進行的，并且可任選地對其進行加熱。
可以將所得的5-氰基-2-氧代-5-噻吩-3-基-環(huán)己烷羧酸酯用本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的方法皂化，優(yōu)選地通過在濃鹽酸和冰醋酸的混合物中在回流下加熱將其脫羧。
可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用保護基團對所得的4-氧代-1-噻吩-3-基-環(huán)己烷腈的酮基進行保護，例如可以通過縮醛化作用來進行，特別優(yōu)選地是通過將其轉(zhuǎn)化成亞乙基二氧基保護基，更特別優(yōu)選地是通過將該酮在甲苯中在存在乙二醇和酸催化劑例如對-甲苯磺酸的情況下加熱(優(yōu)選地在回流下加熱)來進行的。
可以通過用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法對該腈基進行皂化來將所得的8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸-8-腈轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的羧酸，例如可以在堿性介質(zhì)中，優(yōu)選地用氫氧化鈉在乙二醇中在回流下來進行這種轉(zhuǎn)化?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法將所得的8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-羧酸轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異氰酸酯，優(yōu)選地通過以Curtius重排發(fā)生的反應(yīng)來進行轉(zhuǎn)化。優(yōu)選地用疊氮磷酸二苯酯在存在三乙胺的情況下在茴香醚中在加熱至回流下將該羧酸轉(zhuǎn)化成所說的異氰酸酯。
可以將所得的8-異氰酸根合-8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸烷轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的甲基氨基化合物，例如可以用氫化鋰鋁在非質(zhì)子傳遞溶劑，優(yōu)選四氫呋喃中來進行轉(zhuǎn)化?？梢酝ㄟ^酸催化將所得的甲基-(8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-基)胺去保護，從而得到4-甲基氨基-4-噻吩-3-基-環(huán)己酮，然后使其例如與通式B的化合物進行反應(yīng)，從而得到螺環(huán)環(huán)己烷衍生物。
具體實施例方式
實施例用下面的實施例來對本發(fā)明進行更詳細的說明，但是并不是要用這些實施例對本發(fā)明的一般理念進行限制。
沒有對所制得化合物的收率進行優(yōu)化。
所有的溫度都是未進行修正的。
術(shù)語“醚”表示乙醚，“EE”表示乙酸乙酯，“DCM”表示二氯甲烷，“DMF”表示二甲基甲酰胺，“DMSO”表示二甲基亞砜，和“THF”表示四氫呋喃。術(shù)語“當量”表示物質(zhì)用量的當量，“mp”表示熔點或熔化范圍，“decomp.”表示分解，“RT”表示室溫，“abs.”表示絕對的(無水的)，“rac.”表示外消旋的，“conc.”表示濃的，“min”表示分鐘，“h”表示小時，“d”表示天，“vol％”表示體積百分比，“m％”表示質(zhì)量百分比和“M”是以mol/l為單位的濃度。
用得自E.Merck，Darmstadt的硅膠60(0.04O-0.063mm)作為柱色譜的固定相。
薄層色譜試驗是用得自E.Merck，Darmstadt的HPTLC色譜板，硅膠60F 254進行的。
用于色譜試驗的流動相溶劑的混合比例總是以體積/體積為單位給出的。
實施例實施例11，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜芴，非對映異構(gòu)體混合物在氬氣下，將4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮(4,37g，20mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)-乙胺(“色胺”，3,2g，20mmol)溶解于無水MeOH(200ml)中。在反應(yīng)時間為24h后，蒸餾掉MeOH，將黃色的油狀殘余物混懸于1，2-二氯乙烷(200ml)中，向其中加入三氟醋酸(20ml)并將該混合物在RT下攪拌2h。通過用水(100ml)進行稀釋并用NaOH(5mol/l)將其pH調(diào)至11來對該混合物進行后處理。在加入EE(50ml)后，在攪拌期間沉淀出一種白色固體并在玻璃料(frit)上對其進行抽濾。將該固體用水(3×25ml)洗滌并將其在真空下進行干燥。得到非對映異構(gòu)體混合物形式的1，1-(3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基)-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜芴(4.9g白色固體，mp 122-125℃)。
實施例22-乙?；?1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜芴將得自實施例1的1，1-(3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基)-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜芴(200mg，0.56mmol)溶解于吡啶(5ml)中，向其中滴加乙酸酐(acetanhydride)(484μl，5,6mmol)并將該混合物在RT下攪拌5d。為了對該混合物進行后處理，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上蒸餾掉吡啶，將殘余物用水(10ml)稀釋，用5M NaOH將其pH調(diào)至11并用EE(3×10ml)對其進行萃取。從所合并的有機萃取物中沉淀出一種固體，抽濾，并對其進行干燥。得到160mg非對映異構(gòu)體純的白色固體。將150mg(0.37mmol)該固體溶解于熱乙醇(10ml)中并使其與同樣熱的檸檬酸(72mg，0.37mmol)在乙醇(1ml)中的溶液進行反應(yīng)。將該混合物冷卻至約5℃，然后使其靜置4h，隨后將其濃縮至干燥。由此以222mg的產(chǎn)量得到了2-乙?；?1，1-(3二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基)-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜芴的檸檬酸鹽(白色泡沫，mp 108-112℃)。
實施例31，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2-氧雜-9-硫雜芴檸檬酸鹽在氬氣下，將4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮(218mg，1mmol)和2-苯并[b]噻吩-2-基乙醇(178mg，1mmol)溶解于abs.DCM(5ml)中，向其中加入甲磺酸(3ml)并將該混合物在RT下攪拌3d。通過加入冰(5g)和水(30ml)來對該反應(yīng)混合物進行后處理。在用碳酸氫鈉(4,4g，52mmol)中和并加入5M NaOH(1ml)后，向其中加入DCM(10ml)，分離出有機相并將水相用DCM(2×30ml)進行萃取。將所合并的有機相干燥，然后濃縮，用硅膠色譜(45g，洗脫劑EE/甲醇 10∶1，然后將其比例調(diào)至4∶1，然后使用甲醇)對殘余物(375mg)進行色譜分離。以143mg(0.377mmol)的產(chǎn)量得到了白色固體形式的粗產(chǎn)品(mp 155-168℃)，將其在50℃溶解于乙醇(10ml)中，加入檸檬酸(72mg，0.377mmol)，溶解于溫熱的乙醇(3ml)中，將其在RT下攪拌2h，然后將其濃縮至5ml。將沉淀出來的固體抽濾濾出，用乙醇(2×1ml)對其進行洗滌。得到1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2-氧雜-9-硫雜芴的檸檬酸鹽，產(chǎn)量為179mg(白色固體，mp 189-191℃)。
實施例41，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚半檸檬酸鹽，極性較低的非對映異構(gòu)體將4-二甲基氨基-4-吡啶-2-基環(huán)己酮(654mg，3mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(“色醇”，483mg，3mmol)放到DCM(50ml)中，在3min內(nèi)將其加入到甲磺酸(400μl，6,2mmol)中并將其在RT下攪拌70h。對于后處理而言，將該反應(yīng)混合物與2M NaOH(15ml)進行反應(yīng)，將其攪拌20min，將有機相分離出來并將剩余的水相與二氯甲烷(3×20ml)一起振動搖出。將所合并的有機相用水(2×30ml)進行洗滌，干燥，過濾和濃縮。將所得的殘余物用硅膠(60g，EE/乙醇2∶1)色譜進行處理，以123mg的產(chǎn)量得到了目標產(chǎn)物的極性較低的非對映異構(gòu)體的堿。將108mg(0.3mmol)該產(chǎn)物溶解于熱乙醇(15ml)中，使其與同樣熱的檸檬酸乙醇溶液(58mg，0.3mmol，1ml)進行反應(yīng)并將該混合物在5℃下放置12h。將所得的固體抽濾濾出。從而以79mg的產(chǎn)量得到1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚的極性較低的非對應(yīng)異構(gòu)體的半檸檬酸鹽(白色固體，mp 255-260℃)。
實施例51，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽，極性較高的非對映異構(gòu)體如實施例4所述的那樣，也得到415mg 1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚的極性較高的非對映異構(gòu)體。將400mg(1.1mmol)這種非對映異構(gòu)體溶解于熱乙醇(12ml)中并向其中加入熱的檸檬酸乙醇溶液(共計211mg，1.1mmol，2ml)。使該混合物在5℃下放置2h，然后將其濃縮至干燥。以612mg的產(chǎn)量得到了1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚極性更高的非對應(yīng)異構(gòu)體的檸檬酸鹽(白色玻璃狀固體，mp 96-100℃)。
實施例61，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚二甲磺酸鹽和實施例71，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽將4-二甲基氨基-4-(2-噻吩基)-環(huán)己酮(223mg，1mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(161mg，1mmol)溶解于無水DCM中并向其中加入甲磺酸(0,071ml，1.1mmol)。將該混合物在RT下攪拌16h，由此1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚極性較高的非對映體以二甲磺酸鹽形式(實施例6)沉淀出來。以25％的收率得到一種淡灰色固體(117mg；mp 132℃)。
將濾液與1M NaOH(20ml)進行反應(yīng)并將其在RT下攪拌16h。將有機相分離出來，將水相用DCM進行萃取并將所合并的有機相濃縮。得到一些物質(zhì)的混合物，用色譜法對其進行分離[硅膠G(20g)；EE/甲醇 8∶1]。以54％的收率得到了1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚的極性較低的非對應(yīng)異構(gòu)體(196mg，mp 235-238℃)，并且以10％的收率得到了其極性更高的非對映異構(gòu)體(38mg)。
為了制備其檸檬酸鹽，通過加熱使1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚極性較低的非對映異構(gòu)體(170mg，0.46mmol)溶解于乙醇(50ml)中并使其與位于乙醇(5ml)中的檸檬酸(98mg，0.51mmol)進行反應(yīng)。將該混合物在RT下攪拌1h。以60％的收率得到了無色化合物形式的檸檬酸鹽(實施例7)(153mg；mp 222-225℃)。
實施例81，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚半檸檬酸鹽和實施例91，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽將4-二甲基氨基-4-(3-噻吩基)-環(huán)己酮(223mg，1mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(161mg，1mmol)溶解于無水DCM(50ml)中并使其與甲磺酸(0.13ml，2.0mmol)進行反應(yīng)。將該混合物在RT下攪拌2d，以甲磺酸鹽的形式沉淀出一定比例1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚極性更高的非對映異構(gòu)體。將該固體抽濾濾出，用DCM對其進行洗滌，該固體的收率為12％(55mg)。使該濾液與0.5M NaOH(20ml)進行反應(yīng)并將其在RT下攪拌2h。在過濾后，以38％的收率得到了mp為291-294℃的沉淀出的1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚的極性更低的非對應(yīng)異構(gòu)體為無色固體(138mg)。將該濾液的有機相分離出來并將水相用DCM(2×20ml)進行萃取。所合并的有機相產(chǎn)生了一種非對映異構(gòu)體混合物(184mg，50％)。在與甲醇(10ml)進行反應(yīng)后，僅1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚極性更高的非對映異構(gòu)體(45mg，12％，fp.235-238℃)被溶解，殘余物為其極性較低的非對映異構(gòu)體。
為了制備其檸檬酸鹽，在50℃下進行加熱的情況下將1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚(111mg，0.3mmol)極性較低的非對映異構(gòu)體懸浮于乙醇(35ml)中，使其與位于乙醇(5ml)中的檸檬酸(60mg，0.31mmol)進行反應(yīng)。將該混合物在RT下攪拌16h。將沉淀出來的半檸檬酸鹽(實施例8)抽濾濾出并用乙醇(2×5ml)對其進行洗滌。以79％的收率得到了無色化合物(110mg；mp246-250℃)。
將極性較高的非對映異構(gòu)體(81mg，0.22mmol)溶解于乙醇(20ml)中，使其與位于乙醇(3ml)中的檸檬酸(46mg，0.24mmol)進行反應(yīng)并將其在RT下攪拌16h。將該澄清的混合物濃縮至3ml，使其與乙醚(40ml)進行反應(yīng)并將其在室溫下攪拌15min。極性較高的檸檬酸鹽以無色固體的形式沉淀出來，收率為63％(77mg；mp 245-248℃)。
實施例101，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚半檸檬酸鹽和實施例111，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽將4-二甲基氨基-4-(2-噻吩基)-環(huán)己酮(223mg，1mmol)和5-氟-2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(179mg，1mmol)放置到無水DCM(50ml)中并使其與甲磺酸(0.13ml，2.0mmol)進行反應(yīng)。將該混合物在RT下攪拌20h，然后使其與0.5M NaOH(20ml)進行反應(yīng)并將其在RT下攪拌2h。將有機相分離出來并將水相用DCM進行萃取。由有機相得到了1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚的非對映異構(gòu)體混合物(382mg)。將其用丙-2-醇(70ml)重結(jié)晶。極性較低的非對應(yīng)異構(gòu)體沉淀出來(165mg，43％)。在蒸發(fā)后，由濾液中分離出一種非對應(yīng)異構(gòu)體混合物(211mg)。在用色譜法對這種混合物進行分離[硅膠G(40g)；EE/環(huán)己烷 1∶1(400ml)，EE(400ml)，EE/甲醇 4∶1(300ml)]后，以無色固體形式得到了極性較低的非對映異構(gòu)體(67mg，17％，mp225-230℃)和極性較高的非對映異構(gòu)體(110mg，29％，mp 197-202℃)。
為了制備其檸檬酸鹽，在加熱的情況下將極性較低的非對映異構(gòu)體(165mg，0.43mmol)混懸于乙醇(50ml)中并使其與位于乙醇(5ml)中的檸檬酸(93mg，0.48mmol)進行反應(yīng)。將該混合物在50℃下攪拌30min和在RT下攪拌16h。將該半檸檬酸鹽抽濾濾出并用乙醇對其進行洗滌。以54％的收率得到了該無色的化合物(111mg；mp 199-201℃)(實施例10)。
在40℃下，將極性較高的非對映異構(gòu)體(91mg，0.236mmol)溶解于乙醇(15ml)中，使其與位于乙醇(5ml)中的檸檬酸(52mg，0.27mmol)進行反應(yīng)并將其在RT下攪拌2h。該溶液濃縮至3ml，與乙醚(40ml)反應(yīng)并在RT下攪拌16h。極性更高的半檸檬酸鹽以無色固體形式沉淀出來，收率為93％(106mg；mp 137-140℃)(實施例11)。
實施例121，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚二甲磺酸鹽和實施例131，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚半檸檬酸鹽將4-二甲基氨基-4-(3-噻吩基)-環(huán)己酮(446.6mg，2mmol)和5-氟-2-(1H-吲哚-3-基)乙醇(394.4mg，2mmol)溶解于無水1，2-二氯乙烷(30ml)中并使其與甲磺酸(0.13ml，2mmol)進行反應(yīng)。將該混合物在RT下攪拌20h。然后，將沉淀出來的極性較高的非對映異構(gòu)體的甲磺酸鹽抽濾濾出，用1，2-二氯乙烷對其進行洗滌。以76％的收率得到了淡灰色的固體(733mg；mp 143-145℃)(實施例12)。
將濾液與1M NaOH(30ml)進行反應(yīng)并將其在RT下攪拌2h。極性較低的非對映異構(gòu)體以無色固體沉淀出來，收率為8％(58,5mg)。對該濾液進行相分離，將水相用DCM進行萃取。所合并的有機相包含一種非對映異構(gòu)體混合物(300.3mg)。
為了制備其檸檬酸鹽，在將其在50℃下進行加熱的情況下，將該非對映異構(gòu)體混合物(126mg，0.33mmol)混懸于乙醇(100ml)中并使其與位于乙醇(5ml)中的檸檬酸(69,2mg，0.36mmol)進行反應(yīng)。將該混合物在RT下攪拌2h并將其在10℃下儲存一整夜。沉淀出的極性較低的非對映異構(gòu)體的半檸檬酸鹽進行抽濾。以60％的收率得到了無色的標題化合物(94mg；mp 227-229℃)(實施例13)。
實施例141，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽將4-甲基氨基-4-噻吩-2-基-環(huán)己酮(418.6mg，2.0mmol)和2-(1H-吲哚-3-基)-乙醇(322.4mg，2.0mmol)溶解于50ml DCM中并迅速將其與三氟甲磺酸(0.18ml，2.03mmol)進行反應(yīng)。在將其在RT下攪拌20h后，將該混合物與20ml 2M NaOH一起攪拌20min。將有機相分離出來并將水相用DCM進行萃取。將所合并的有機相真空濃縮至干燥并將殘余物混懸于25ml甲醇中。將無色的固體抽濾濾出，由此以363mg的產(chǎn)量(51％)得到了1，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚。
為了制備其檸檬酸鹽，將1，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚(352mg，1.0mmol)溶解于熱甲醇(30ml)中并將其與位于熱乙醇(5ml)中的檸檬酸(200mg，1.04mmol)進行反應(yīng)。使該混合物在5℃下靜置15h。將沉淀出來的檸檬酸鹽抽濾濾出，以69％的收率得到了無色的所述化合物(377mg；mp 201-203℃)(實施例14)。
實施例151，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽將4-甲基氨基-4-噻吩-2-基-環(huán)己酮(418.6mg，2.0mmol)和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇(358.3mg，2.0mmol)溶解于50ml中并迅速將其與三氟甲磺酸(0.18ml，2.03mmol)進行反應(yīng)。在將其在RT下攪拌20h后，將該混合物與20ml 2M NaOH一起攪拌20min。將有機相分離出來并將水相用DCM進行萃取。將所合并的有機相真空濃縮至干燥，將殘余物混懸于甲醇中。將無色的固體抽濾濾出，由此以697mg(94％)的產(chǎn)量得到了1，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚。
為了制備其檸檬酸鹽，將該螺環(huán)醚(680mg，1.84mmol)溶解于熱乙醇(50ml)中并將其與位于熱乙醇(10ml)中的檸檬酸(384mg，2.0mmol)進行反應(yīng)。使該混合物在5℃下靜置15h。將沉淀出來的檸檬酸鹽抽濾濾出，以67％的收率得到了無色化合物(694mg；mp 207-209℃)(實施例15)。
3-溴甲基-噻吩在90℃下，在90min內(nèi)，將N-溴代琥珀酰亞胺(35.6g；0.20mol)和過氧化苯甲酰(0.4g；0.0013mol)分批加入到位于無水苯中的3-甲基噻吩(22g；0.203mol)和過氧化苯甲酰(0.4g；0.0013mol)的混合物中。在該反應(yīng)完成(用薄層色譜來對該反應(yīng)進行控制)時，將該混合物冷卻至0℃并對其進行過濾。將濾液真空濃縮。得到34g 3-溴甲基-噻吩(微紅褐色的液體)。
噻吩-3-基-乙腈將氰化鈉(12,03g；0,25mol)和催化量溴化四-正-丁基銨加入到位于二氯甲烷(175ml)和水(50ml)中的3-溴甲基-噻吩(29g；0.16mol)混合物中。將該反應(yīng)混合物在回流下進行攪拌。在該反應(yīng)完成(用薄層色譜來對該反應(yīng)進行控制)時，將有機相分離出來，用水對其進行洗滌(3×500ml)，干燥(硫酸鈉)并將其真空濃縮。用柱色譜對其進行純化(硅膠，用3％乙酸乙酯的己烷溶液進行洗脫)，得到9g噻吩-3-基-乙腈(44％；微紅褐色的液體)。
5-氰基-2-氧代-5-噻吩-3-基-環(huán)己烷甲酸乙酯向溶解于350ml甲苯中的噻吩-3-基-乙腈(27.5g；0.22mol)中加入3-溴丙酸乙酯(96.14g；0.53mol)。然后，在0至10℃下，在1h內(nèi)分批向其中加入氨基化鈉(74.03g；1.9mol)。然后，將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌約1h。在該反應(yīng)完成(用薄層色譜來對該反應(yīng)進行控制)時，在0至5℃下，用冰醋酸/水(500ml；2∶1)使過量的氨基化鈉分解。將有機相分離出來并用碳酸氫鈉溶液(300ml)對其進行中和，干燥(硫酸鈉)并將其真空濃縮。得到40g 5-氰基-2-氧代-5-噻吩-3-基-環(huán)己烷甲酸乙酯(黃色液體)。
4-氧代-1-噻吩-3-基-環(huán)己烷腈在攪拌的情況下將溶解于濃鹽酸(200ml)和冰醋酸(400ml)混合物中的5-氰基-2-氧代-5-噻吩-3-基-環(huán)己烷甲酸乙酯(40g；0.14mol)加熱約4小時加熱至回流。在該反應(yīng)完全(用薄層色譜來對該反應(yīng)進行控制)時，向其中加入水(100ml)并用氫氧化鈉水溶液(200ml)對其進行中和，乙酸乙酯(2×400ml)對其進行萃取。用碳酸氫鈉溶液(200ml)和水(100ml)對有機相進行洗滌，干燥(硫酸鈉)并將其真空濃縮。用柱色譜進行純化(硅膠，25％乙酸乙酯的正己烷溶液)，得到12.5g 4-氧代-1-噻吩-3-基-環(huán)己烷腈(42％；淡黃色固體)。
8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-腈將催化量的對-甲苯磺酸和乙二醇(13.3g；0.21mol)加入到被溶解于甲苯(500ml)中的4-氧代-1-噻吩-3-基-環(huán)己烷腈(22g；0.107mol)中。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌約2h。在該反應(yīng)完成(用薄層色譜來對該反應(yīng)進行控制)時，將甲苯相分離出來，用碳酸氫鈉溶液(200ml)對其進行洗滌，干燥(硫酸鈉)并將其真空濃縮。得到25g 8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-腈(95％；無色固體)。
8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-甲酸向被溶解于乙二醇(226ml)中的8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-腈(25g；0.095mol)中加入氫氧化鉀(28g；0.5mol)。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌約12h。在該反應(yīng)完成(用薄層色譜來對該反應(yīng)進行控制)時，用稀鹽酸將該反應(yīng)混合物的pH調(diào)至約1。將所得的沉淀濾除并對其進行干燥。得到15g 8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-甲酸(55％；淡黃色固體)。
8-異氰酸根合-8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸烷向被溶解于茴香醚(160ml)中的8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-甲酸(15g；56mmol)中加入疊氮基磷酸二苯酯(15.4g；56mmol)和三乙胺(5.66g；55mmol)。將該反應(yīng)混合物在90至100℃下加熱2h。在該反應(yīng)完全(用薄層色譜來對該反應(yīng)進行控制)時，用柱色譜對所得的混合物進行純化(硅膠，10％乙酸乙酯的正己烷溶液)。得到6g 8-異氰酸根合-8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸烷(41％；無色液體)。甲基-(8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-基)胺在0至5℃下，向被溶解于無水THF(70ml)中的8-異氰酸根合-8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸烷(6g；22.6mmol)中分批加入氫化鋰鋁(1.7g)。將該反應(yīng)混合物在回流下攪拌約1.5h。在該反應(yīng)完成(用薄層色譜來對該反應(yīng)進行控制)時，用飽和硫酸鈉水溶液(20ml)消滅掉過量的氫化鋰鋁。將所形成的沉淀用硅藻土濾出。將濾液濃縮并用乙酸乙酯對其進行萃取(3×100ml)。將有機相分離出來，干燥(硫酸鈉)并將其真空濃縮。用柱色譜進行純化(硅膠，50％乙酸乙酯的正己烷溶液)，得到2.5g甲基-(8-噻吩-3-基-1，4-二氧雜-螺環(huán)[4.5]癸-8-基)-胺(43％；低熔點的白色固體)。
實施例161，1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽實施例16是與實施例14相似地由4-甲基氨基-4-噻吩-3-基環(huán)己酮和2-(1H-吲哚-3-基)-乙醇進行制備的。
實施例171，1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽實施例17是與實施例15相似地由4-甲基氨基-4-噻吩-3-基環(huán)己酮和2-(5-氟-1H-吲哚-3-基)-乙醇進行制備的。
本發(fā)明化合物的功效研究測量ORL1結(jié)合用3H-痛敏肽/FQ孤啡肽，用重組CHO-ORL1細胞的膜，在受體結(jié)合試驗中對通式I的環(huán)己烷衍生物進行研究。根據(jù)Ardati等人(Mol.Pharmacol.，51，1997，第816-824頁)所述的方法來實施這種試驗系統(tǒng)。3H-痛敏肽/FQ孤啡肽的濃度在該研究中為0.5nM。在50mM Hepes，pH7.4，10mM MgCl2和1mM EDTA中以20μg膜蛋白/200μl批量的數(shù)量來進行所說的結(jié)合試驗。用一些1mg份的WGA-SPA小珠(Amersham-Pharmacia，F(xiàn)reiburg)，通過將該批量在室溫下培養(yǎng)1小時，隨后在Trilux閃爍計數(shù)器(Wallac，F(xiàn)innland)中對其進行測量來對其與ORL1受體的結(jié)合來進行測定。用c＝1μM下的納摩爾Ki值或抑制％來表示親合力，結(jié)果如表1所示。
μ-結(jié)合的測量在微量滴定板中在同質(zhì)批量中測定與人μ-阿片受體的受體親合力。為此，將進行試驗的各自被取代的取代環(huán)己基-1，4-二胺-衍生物的系列稀釋物用表達人μ-阿片受體的CHO-K1細胞的受體膜制劑(得自NEN，Zaventem，Belgium的RB-HOM-受體膜制劑)(15-40μg蛋白/250μl培養(yǎng)批量)在存在1nmol/l放射性配體[3H]-納洛酮(Naloxon)(NET719，NEN Zaventem，Belgium)和1mg WGA-SPA小珠(得自Amersham/Pharmacia，F(xiàn)reiburg，德國的小麥胚凝集素SPA小珠)的情況下以250μl的總體積在室溫下培養(yǎng)90分鐘。用50mmol/l補加了0.05％重量疊氮化鈉和0.06％重量牛血清白蛋白的Tris-HCl作為培養(yǎng)緩沖液。再向其中加入25μmol/l納洛酮來對非特異性結(jié)合進行測定。在90-分鐘的培養(yǎng)時間結(jié)束后，將該微量滴定板在1000g下離心20分鐘并在β計數(shù)器(Microbeta-Trilux，PerkinElmer Wallac，F(xiàn)reiburg，德國)中對其放射活性進行測量。測定在1μmol/l的試驗物質(zhì)濃度下放射性配體由其與人μ-阿片受體的結(jié)合的置換百分比并將其表示為特異性結(jié)合的抑制百分比(抑制％)。誘導50％放射性配體置換的IC50抑制濃度有時是以所試驗通式I化合物不同濃度的置換百分比為基礎(chǔ)來進行計算的。通過用Cheng-Prusoff方程進行轉(zhuǎn)化來獲得試驗物質(zhì)的Ki值。
用小鼠尾部輕彈試驗進行的鎮(zhèn)痛試驗將小鼠單獨放置到試驗籠子中并將其尾部暴露于得自電燈(tailflick 50/08/1.bc型，Labtec，Dr.Hess)的聚光的熱通量下。將光密度設(shè)定為未進行處理的小鼠從燈接通直至尾部突然彈開的時間為3至5秒(疼痛潛伏期)。在給予包含本發(fā)明化合物的溶液或各比較溶液之前，在5分鐘內(nèi)對小鼠進行兩次預試驗，并以預試驗均值的形式來計算這些測量的均值。
然后，將本發(fā)明通式I化合物的溶液和比較溶液靜脈內(nèi)給藥。在各種情況中，在靜脈內(nèi)給藥后10、20、40和60分鐘對疼痛進行測量。根據(jù)下面的公式，以疼痛潛伏期(可能的最大抗感受傷害作用的％)增加的形式來對鎮(zhèn)痛作用進行測定[(T1-T0)/(T2-T0)]×100在這種公式中，時間T0是給藥前的潛伏時間，時間T1是給予所說的活性成分組合后的潛伏時間，時間T2是最長暴露期間(12秒)。
在實施例7中觀察到對小鼠具有更進一步的作用，其觸發(fā)了肌肉松弛和麻醉。
實施例7具有低于純μ-阿片樣物質(zhì)(如嗎啡)的減少的位置優(yōu)選性(Platzprferenz，參見Tzschentke，T.M.1998，Prog.Neurobiol.，56，613672)。
小鼠撤退跳躍(withdrawal jumping)小鼠的跳躍試驗用Saelens等人，1971所述的方法來確定物理依賴性的試驗。
在兩天內(nèi)將試驗物質(zhì)總共腹膜應(yīng)用7次。在第一天，在9:00、10:00、11:00、13:00和15:00點應(yīng)用五次，在第二天，在9:00和11:00點時應(yīng)用。前三次應(yīng)用是以增加的劑量(給藥方案)給予的，剩余的應(yīng)用是以與第三次的劑量相同的劑量進行的。在用納洛酮30mg/kg(i.p.)最后一次應(yīng)用該物質(zhì)后2小時促成撤退。其后，立即將動物各自放在透明的觀察箱(高40cm，直徑為15cm)并在15分鐘內(nèi)以各自5分鐘周期對其跳躍反應(yīng)進行計數(shù)。用一定劑量的嗎啡作為比較/標準物。
在應(yīng)用納洛酮后0至10min對跳躍數(shù)目進行定量。測定每組高于10次跳躍/10min的動物數(shù)并將其標記為“陽性動物％”。還計算每組中的平均跳躍頻率。每組使用12只動物。
下圖表示對于實施例7而言，納洛酮誘導的撤退跳躍的劑量依賴特性。
實施例7 完全抑制了撤退跳躍。
權(quán)利要求
1.通式I的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其呈外消旋體；對映體、非對映體、對映體或非對映體或各對映體或非對映體的混合物；堿和/或生理學可接受酸或陽離子的鹽形式， 其中R1和R2彼此獨立地表示H；CHO；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、被單或多取代或未被取代的C1-5烷基；各自飽和或不飽和、被單取代或多取代或未被取代的C3-8環(huán)烷基；或者各自被單取代或者多取代或者未被取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；或者殘基R1和R2一起表示CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR11CH2CH2或(CH2)3-6，其中R11表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、被單或多取代或未被取代的C1-5烷基；各自飽和或不飽和、被單取代或多取代或未被取代的C3-8環(huán)烷基；各自被單取代或多取代或未被取代的芳基或雜芳基；或者各自被單取代或多取代或者未被取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；R3表示各自被單取代或多取代的雜芳基或C1-3雜芳基；W表示NR4、O或S和R4表示H；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；各自被取代或未被取代的芳基或雜芳基；各自被單取代或多取代或者未被取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、雜芳基或環(huán)烷基；COR12；SO2R12，其中R12表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、被單或多取代或未被取代的C1-5烷基；各自飽和或不飽和、被單取代或多取代或未被取代的C3-8環(huán)烷基；各自被單取代或多取代或未被取代的芳基或雜芳基；或者各自被單取代或多取代或未被取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；OR13；NR14R15；R5表示＝O；H；COOR13、CONR13、OR13；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；飽和或不飽和、未被取代或者被單取代或多取代的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；R6表示H；F、Cl、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；飽和或不飽和、未被取代或者被單取代或多取代的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；或者R5和R6一起表示(CH2)n，其中n＝2、3、4、5或6，其中各氫原子還可以被F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、CN或C1-5烷基替換；R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H、F、Cl、Br、I、NO2、CF3、OR13、SR13、SO2R13、SO2OR13、CN、COOR13、NR14R15；未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基、C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；其中R13表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；各自飽和或不飽和、未被取代或者被單取代或多取代的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3-烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；R14和R15彼此獨立地表示H；各自飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；或各自飽和或不飽和、未被取代或者被單取代或多取代的C3-8環(huán)烷基；未被取代或者被單取代或多取代的芳基或者雜芳基；或者未被取代或者被單取代或多取代的與C1-3烷基結(jié)合的芳基、C3-8環(huán)烷基或雜芳基；或者R14和R15一起形成CH2CH2OCH2CH2、CH2CH2NR16CH2CH2或(CH2)3-6，其中R16表示H；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；X表示O、S、SO、SO2或NR17；R17表示H；飽和或不飽和、支鏈或無支鏈的C1-5烷基；COR12或SO2R12。
2.如權(quán)利要求1所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于R1和R2彼此獨立地表示H、支鏈或無支鏈、飽和或不飽和的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基、或CHO，和/或R3各自表示未被取代或者被單取代或多取代的雜芳基。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于，R5表示H、支鏈或無支鏈、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基或CO0R13和R6表示H或C1-5烷基。
4.如權(quán)利要求1至3中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于，R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、I、CF3OH、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
5.如權(quán)利要求1所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于W表示NR4、O或S和X表示O、S、SO、SO2或NR17，R1和R2彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、被單取代或多取代或者未被取代的C1-4烷基；或CHO；R3表示未被取代或者被單取代或多取代的雜芳基；R4表示H；被單取代或多取代或者未被取代的C1-3烷基；CO(CH2)mH，其中m＝0至2，和/或R5和R6各自表示H和/或R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H；各自為支鏈或無支鏈、飽和或不飽和的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基、OC1-3烷基；F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、SCH3、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
6.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于，R1和R2彼此獨立地表示H或CH3，其中R1和R2不同時表示H。
7.如權(quán)利要求1至5中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于，W表示NR4，和X表示O；R1和R2彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、被單取代或多取代或者未被取代的C1-4烷基；或CHO；R3表示未被取代或者被單取代或多取代的雜芳基，R4表示H；被單取代或多取代或者未被取代的C1-3烷基；CO(CH2)mH，其中m＝0至2，R5和R6各自表示H和/或R7、R8、R9和R10彼此獨立地表示H；各自為支鏈或無支鏈、飽和或不飽和的、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基、OC1-3-烷基；F、Cl、Br、I、CF3、OH、SH、SCH3、OCH3、NH2、COOH、COOCH3、NHCH3或N(CH3)2或NO2。
8.如權(quán)利要求1至6中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于，R3表示噻吩基或吡啶基。
9.如權(quán)利要求1至8中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于，基團R5表示H、CH3、COOCH3或CH2OH，基團R6表示H，基團R7、R8、R9和R10表示H，或者基團R7、R8、R9和R10中的一個表示H；支鏈或無支鏈、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2，而其它基團表示H，或者基團R7、R8、R9和R10中的兩個彼此獨立地表示H；支鏈或無支鏈、未被取代或者被單取代或多取代的C1-5烷基；F、Cl、Br、I、OH、OCH3、COOH、COOCH3、NH2、NHCH3或N(CH3)2或NO2，而其它基團表示H。、
10.如權(quán)利要求1至9中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于，R1和R2表示CH3，和R3表示噻吩基或吡啶基。
11.如權(quán)利要求1至10中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其特征在于W表示NR4，X表示O和R4表示H、CH3、C2H5、乙?；?、苯基、芐基或COR12。
12.如權(quán)利要求1至11中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，其選自1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜-芴，2-乙酰基-1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2，9-二氮雜芴，1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-3，4-二氫-1H-2-氧雜-9-硫雜芴，1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚半檸檬酸鹽，極性較低的非對映異構(gòu)體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(吡啶-2-基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽，極性較高的非對映異構(gòu)體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚二甲磺酸鹽；極性較高的非對映體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽；極性較低的非對映體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚半檸檬酸鹽；極性較低的非對映體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽；極性較高的非對映體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚半檸檬酸鹽；極性較低的非對映體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽；極性較高的非對映體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚二甲磺酸鹽；極性較高的非對映體，1，1-[3-二甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚半檸檬酸鹽；極性較低的非對映體，1，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽，1，1-[3-甲基氨基-3-(2-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽，1，1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]吲哚檸檬酸鹽，1，1-[3-甲基氨基-3-(3-噻吩基)亞戊基]-1，3，4，9-四氫吡喃并[3，4-b]-6-氟吲哚檸檬酸鹽，其還可以任選地為其混合物形式。
13.一種用于制備如權(quán)利要求1至12中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物的方法，其特征在于，通過加入酸、或其三甲基甲硅烷基酯，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、醋酸、磷酸、甲磺酸或三氟醋酸而使其中基團R01和R02具有R2所給出的含義并且也可以表示一種保護基團的通式A的離析物 在適宜的溶劑，例如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基甲烷中與通式B的離析物進行反應(yīng)，Z＝XYY＝H，SiMe3 其中基團R1-R10具有權(quán)利要求1中所給出的含義。
14.一種用于制備如權(quán)利要求1所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物的方法，其中X表示NR17和R17表示COR12或SO2R12，其特征在于，通過加入堿，例如三乙胺來使其中X表示NH的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物與酸酐或酰基氯進行反應(yīng)，優(yōu)選地用微波輻射來使其進行反應(yīng)。
15.一種用于制備如權(quán)利要求1所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物的方法，其中X表示SO或SO2，其特征在于，用氧化劑例如H2O2對其中X表示S的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物進行氧化。
16.一種用于制備通式Ib的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物的方法， 其特征在于，將噻吩-3-基-乙腈與丙烯酸酯或3-溴丙酸酯進行反應(yīng)，皂化，脫羧，用保護基團對其進行保護，將腈基通過皂化轉(zhuǎn)化成羧酸，然后將其轉(zhuǎn)化成異氰酸酯，然后將其與還原劑例如氫化鋰鋁進行反應(yīng)，并且在通過加入酸或其三甲基甲硅烷基酯，例如三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯、三氟甲磺酸、醋酸、磷酸、甲磺酸或三氟醋酸在適宜的溶劑，例如二氯乙烷、二氯甲烷、氯仿、乙腈、乙醚或硝基甲烷中除去保護基團后，將其與通式B的離析物進行反應(yīng)，Z＝XYY＝H，SiMe3
17.藥物組合物，其包含至少一種如權(quán)利要求1至12中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物，并任選地包含適宜的添加劑和/或助劑和/或任選的另外的活性成分，其中所說的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物任選地為其外消旋體、純立體異構(gòu)體，特別是對映體和非對映體，其可以為任何混合比例，形式；其酸或其堿或其鹽，特別是生理學可接受的鹽或生理學可接受的酸或陽離子的鹽的形式；或者為其溶劑化物，特別是水合物的形式。
18.如權(quán)利要求1至12中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物在制備用于治療疼痛，特別是急性、神經(jīng)性或慢性疼痛的藥物組合物中的應(yīng)用，其中所說的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物任選地為其外消旋體、純立體異構(gòu)體，特別是對映體和非對映體，其可以為任何混合比例，形式；其酸或其堿或其鹽，特別是生理學可接受的鹽或生理學可接受的酸或陽離子的鹽的形式；或者為其溶劑化物，特別是水合物的形式。
19.如權(quán)利要求1至12中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物在制備用于治療酒精和/或毒品和/或藥物濫用和/或依賴性的藥物組合物、用作肌肉松弛藥或麻醉劑、或用于與阿片類鎮(zhèn)痛劑或與麻醉劑聯(lián)合給藥來進行治療、或用于治療戒斷癥狀和/或用于降低阿片樣物質(zhì)成癮可能性中的應(yīng)用。
20.如權(quán)利要求1至12中任意一項所述的螺環(huán)環(huán)己烷衍生物在制備用于治療焦慮、應(yīng)激和與應(yīng)激有關(guān)的綜合征、抑郁、癲癇、阿耳茨海默氏病、老年癡呆、一般的認識力機能障礙、學習和記憶力困難(作為益智藥)、性機能障礙、心血管疾病、低血壓、高血壓、耳鳴、瘙氧癥、偏頭痛、耳聾、腸能動性不足、營養(yǎng)物吸收受損、厭食癥、肥胖、運動病癥、腹瀉、惡病質(zhì)、尿失禁、或用作抗驚厥劑、用于利尿或抗尿鈉排泄、抗焦慮、用于調(diào)節(jié)運動活性、用于調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放和治療與其有關(guān)的神經(jīng)變性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及螺環(huán)環(huán)己烷衍生物、其制備方法、包含所說化合物的藥物以及這些螺環(huán)環(huán)己烷衍生物用于制備藥物的應(yīng)用。
文檔編號C07D471/10GK1922189SQ200480042036
公開日2007年2月28日 申請日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者C·欣澤, B·宗德爾曼, H·?？? B·亨克爾, W·恩格爾伯格, S·奧伯貝爾施, E·弗里德里希斯, S·弗羅爾曼, B·-Y·克格爾, K·林茨, B·默拉, D·紹恩德斯, W·施勒德, H·宗南謝因 申請人:格呂倫塔爾有限公司