專利名稱：將雜環(huán)酮轉(zhuǎn)化成酰氨基取代雜環(huán)的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及從4-到6-元雜環(huán)酮制備酰氨基取代的4-到6-元雜環(huán)化合物的改進方法。酰氨基取代的4-到6-元雜環(huán)化合物是合成大麻素(CB-1)拮抗劑的有用中間體。
背景通過醛與氨和氰化氫的反應，隨后水解所得的α-氨基腈來合成α-氨基酸被稱為Strecker氨基酸合成。參見A.Strecker，Ann，75，27(1850)；和A.Strecker，Ann，91，349(1854)。這些年來，已經(jīng)發(fā)展了更安全、更溫和和更加選擇性的反應條件，尤其是關于不對稱合成。另外，反應的范圍也已經(jīng)擴展到了包括伯胺和仲胺。參見例如J.P.Greenstein，M.Winitz，Chemistry of the Amino Acids，第3卷(紐約，1961)第698-700頁；G.C.Barrett，“Asymmetricsynthesis using enantiopure sulfinimines”，Chemistry andBiochemistry of the Amino Acids(Chapman and Hall，紐約，1985)第251，261頁；F.A.Davis，等人，“Review of StereoselectiveSynthesis”，Tetrahedron Letters，35，9351(1994)；R.O.Duthaler，Tetrahedron，50，1539-1650各處(1994)。
盡管Strecker反應為制備α-氨基腈提供了方便的方法，但是由于反應混合物中任何殘留氰化物的高毒性，因此氰化物試劑的使用增加了安全問題。因此，需要從相應α-氨基腈生產(chǎn)α-氨基酰胺的有效方法，而從中間體α-氨基腈的制備中不存在暴露于殘留氰化物的風險。
概要本發(fā)明提供了制備式(I)化合物的方法，而具有極少或不具有暴露于殘留氰化物的風險。
其中R4b和R4b’各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；X是鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；R4d是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基，或與R4d’一起形成任選包含另外選自N、O或S雜原子的4-到6-元雜環(huán)；R4d’是氫、(C1-C6)烷基，或與R4d一起形成任選包含另外選自N、O或S雜原子的4-到6-元雜環(huán)；Z是鍵、-CH2CH2-、或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；和R4f和R4f’各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；或其藥學可接受的鹽；包括以下步驟(1)將式R4d-NH-R4d’化合物和氰化物源與式(Ia)化合物反應，生成式(Ib)中間體 其中Pg是氨基保護基，R4b、R4b’、X、Z、R4d、R4d’、R4f和R4f’如上定義；(2)在二甲亞砜的存在下用堿性過氧化氫水解式(Ib)化合物的氰基，生成式(Ic)化合物
其中Pg、R4b、R4b’、X、Z、R4d、R4d、R4d’、R4f和R4f’如上定義；(3)除去氨基保護基，生成式(I)化合物；和(4)任選形成所述式(I)化合物的藥學可接受的鹽。
優(yōu)選地，不分離式(Ib)化合物，將式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ic)化合物。對于式(I)化合物和相應的中間體來說，R4b、R4b’、R4f、R4f’優(yōu)選都是氫。X優(yōu)選是-CH2-或鍵。Z優(yōu)選是-CH2-或鍵(更優(yōu)選地，X和Z都是鍵)。R4d優(yōu)選是(C1-C6)烷基(更優(yōu)選地，R4d是乙基)，和R4d’優(yōu)選是氫。
定義當用于本文中時，術語“烷基”指的是通式CnH2n+1的烴原子團。烷烴原子團可為直鏈或支鏈。例如，術語″(C1-C6)烷基″指的是包含1-6個碳原子的單價、直鏈或支鏈的脂肪族基團(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、s-丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、3，3-二甲基丙基、己基和2-甲基戊基等)。類似地，烷氨基的烷基段(即烷基部分)具有如上相同的定義。術語“二(C1-C6)烷基”指的是兩個(C1-C6)烷基，其可相同或不同。
術語“環(huán)烷基”指的是碳環(huán)系，其可包括烷基取代基。例如，(C3-C6)環(huán)烷基包括環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基、環(huán)丁基、甲基環(huán)丁基、二甲基環(huán)丁基、環(huán)戊基、甲基環(huán)戊基和環(huán)己基。
術語“氰化物源”指的是在反應條件下可以提供氰根離子的任何試劑。例如氰化鉀、氰化鈉、三甲基甲硅烷基氰化物和氰化氫等。
短語″藥學可接受的″表示物質(zhì)或組合物與其它成分必須是化學和/或毒理學相容的。
術語“保護基”或“pg”指的是當化合物上的其它官能團反應時，通常用于阻斷或保護特定官能團的取代基。例如，“氨基保護基”是與氨基相連的取代基，它阻斷或保護化合物中的氨基官能團。優(yōu)選的氨基保護基是二苯甲基。
詳細說明本發(fā)明的方法為制備中間體提供了方便有效的方法，該中間體在制備已經(jīng)發(fā)現(xiàn)是大麻素(CB-1)拮抗劑的化合物中是有用的。本文所述方法的原料通常從商業(yè)來源例如Aldrich Chemicals(Milwaukee，WI)是可以得到的，或使用本領域技術人員熟知的方法是很容易制備的(例如通過通常描述于Louis F.Fieser and Mary Fieser，Reagents forOrganic Synthesis，第1-19卷，Wiley，New York(1967-1999ed.)，或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie，4，Aufl.ed.Springer-Verlag，Berlin，包括增刊(經(jīng)由Beilstein聯(lián)機數(shù)據(jù)庫也可以得到)中的方法制備)。
以下流程圖I圖解說明了本發(fā)明的一般方法。
流程圖I在氧化成酮中間體1(a)之前，原料羥基化合物的氨基要首先被保護。擇一地，當想把二苯甲基作為保護基時，可直接使二苯甲胺與表氯醇反應制備受保護的氨基醇?？墒褂闷渌被Ｗo基，只要在上述整個過程中保護基是保持完整的。例如，它在用于形成腈1(b)的Strecker反應的酸性醇條件下不裂解，和在水解腈1(b)形成酰胺1(d)過程中的堿性含水條件下不裂解。受氨基保護的原料羥基可用常規(guī)氧化過程氧化成酮。例如，可在堿(例如三乙胺)的存在下用草酰氯和二甲亞砜處理羥基化合物生成酮1(a)(也稱為Swern氧化)。酮1(a)在質(zhì)子溶劑(例如甲醇和/或水)中與想要的氨基化合物(R4d-NH-R4d’，其中R4d和R4d’如上定義)和氰化物源反應，生成腈1(b)。合適的氨基化合物包括烷基胺(例如甲胺、乙胺、正丙胺、異丙胺、正丁胺、仲丁胺和異丁胺等)，二烷基胺(例如二甲胺、二乙胺和甲基乙基胺等)，環(huán)烷基胺(例如環(huán)丙胺、甲基環(huán)丙胺、環(huán)丁胺、甲基環(huán)丁胺、二甲基環(huán)丁胺、環(huán)戊胺、甲基環(huán)戊胺、環(huán)己胺等)，和雜環(huán)胺(例如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、咪唑烷、噁唑烷、噻唑烷、哌啶、哌嗪、嗎啉、硫嗎啉等)。當氰化物鹽用作氰化物源時，那么反應介質(zhì)就需要是酸性的，以生成氰化氫。例如，乙酸或鹽酸通常與氰化鉀相加使用。然后用類似于Yasuhiko Sawaki and Yoshiro Ogata inBull Chem Soc Jpn，54，793-799(1981)所述的方法將腈中間體1(b)水解成酰胺1(c)。例如，在質(zhì)子溶劑(例如甲醇)中，在約1.2當量二甲亞砜(DMSO)的存在下，用約1.1當量的堿性過氧化氫(例如存在強堿(例如氫氧化鈉或氫氧化鉀)的過氧化氫)處理腈中間體1(b)。一般地，相對于Strecker反應中所用的總酸量(例如胺鹽酸鹽的mol乙酸加mol HCl)，所加氫氧化鈉的量約是3mol％。pH約是13。優(yōu)選地，將前步反應的粗反應混合物水解成酰胺1(c)，而不分離α-氨基腈中間體1(b)。最后，可使用適合于所用特定保護基的方法去除保護基。例如，當二苯甲基是保護基時，它可在催化劑(例如Pd(OH)2)的存在下通過氫化去除。
本發(fā)明的方法相對于可以用于這種轉(zhuǎn)化的其它方法存在很多優(yōu)點。例如，將氰基引入分子和后來水解成酰胺可以在一個反應瓶中進行。當X和Z都是鍵，且R4d是乙氨基時，從粗反應混合物中以足夠的純度直接分離酰胺1(c)用于下個步驟，而不用任何其它純化，從而給制造提供了效率優(yōu)點。另外，氧化劑(堿性過氧化氫)很有可能分解任何殘留的氰化物，假定分解成氰酸鹽，然后再轉(zhuǎn)變成二氧化碳和氨，從而消除了與氰化物暴露和廢水處理有關的安全問題。堿性過氧化物水解作用的使用允許反應在胺官能團的存在下發(fā)生，其在中性或微酸性條件下，H2O2-將有可能把叔胺氧化成N-氧化物，把仲胺氧化成肟。在本發(fā)明中，腈水解的速度基本是瞬時發(fā)生的，以致于氧化副反應相對較慢，如果存在的話。
實施例除非特別說明，原料通常從商業(yè)來源例如Aldrich Chemicals Co.(Milwaukee，WI)、Lancaster Synthesis，Inc.(Windham，NH)、AcrosOrganics(Fairlawn，NJ)、Maybridge Chemica1 Company，Ltd.(Cornwall，England)、Tyger Scientific(Princeton，NJ)和AstraZeneca Pharmaceuticals(London，England)是可以得到的。
一般實驗過程在室溫下，NMR譜分別以400和500MHz1H記錄在Varian UnityTM400或500(購自Varian Inc.，Palo Alto，CA)上?；瘜W位移表示為相對于作為內(nèi)標的殘留溶劑的百萬分率(δ)。峰形表示如下s，單峰；d，雙峰；t，三峰；q，四峰；m，多峰；br s，寬單峰；v br s，非常寬的單峰；br m，寬多峰；2s，兩個單峰。在一些情況下，只給出有代表性的1H NMR峰。
使用正負大氣壓化學電離(APcI)掃描方式，通過直接流動分析記錄質(zhì)譜。使用裝備有Gilson 215液體處理系統(tǒng)的Waters APcI/MS型ZMD質(zhì)譜儀進行該實驗。
也通過用于色譜分離的RP-HPLC梯度法獲得質(zhì)譜分析。通過正負電噴射離子化(ESI)掃描方式記錄分子量的鑒定。使用裝備有Gilson215液體處理系統(tǒng)和HP 1100 DAD的Waters/Micromass ESI/MS型ZMD或LCZ質(zhì)譜儀進行該實驗。
1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇購自DCI Pharmtech，Inc.(臺灣)。
實施例11-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-酮(I-1a)的制備 將草酰氯(145.2g，1.121mol)加到二氯甲烷(3.75升)中，將所得溶液冷卻至-78℃。然后用20分鐘的時間加入二甲亞砜(179.1g，2.269mol)(在加入過程中維持內(nèi)部溫度＜-70℃)。然后用40分鐘的時間將1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-醇(250.0g，1.045mol)的二氯甲烷(1.25升)溶液加到-78℃溶液中(在加入過程中維持內(nèi)部溫度＜-70℃)。在-78℃下攪拌溶液1小時，接著用30分鐘的時間加入三乙胺(427.1g，4.179mol)(在加入過程中維持內(nèi)部溫度＜-70℃)。然后允許反應緩慢回復到室溫，并攪拌20小時。用30分鐘的時間將1.0M鹽酸(3.2升，3.2mol)加到粗反應溶液中，接著在室溫下攪拌10分鐘。然后分離并丟棄較重的二氯甲烷層(顏色是澄明的黃色)。用50％氫氧化鈉(150ml，2.1mol)處理剩余的酸性水相(澄明，無色)，同時攪拌30分鐘。最終的水溶液pH＝9。在該pH下，想要的產(chǎn)物作為白色固體從溶液中沉淀出來。攪拌pH＝9的溶液30分鐘，然后過濾收集沉淀產(chǎn)物。用1.0升水洗滌收集的固體，然后風干36小時得到1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-酮(I-1a)(184.1g，74％)的灰白色固體。
+ESI MS(M+1)256.3(水合酮的M+1)；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ7.47-7.49(m，4H)，7.27-7.30(m，4H)，7.18-7.22(m，2H)，4.60(s，1H)，3.97(s，4H)。
1-二苯甲基-3-乙氨基-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-1c)的制備
將1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-酮I-1a(53.43g，0.225mol)溶于甲醇(750ml)得到澄明淺黃色溶液。加入1份固體鹽酸乙胺(20.23g，0.243mol)(反應溶液仍然澄明)，接著加入1份固體氰化鉀(15.38g，0.229mol)(氰化鉀在甲醇中不是非常易溶——以白點混懸)。加入乙酸(14.86g，0.246mol)，接著在室溫下攪拌2.5小時，得到均一混懸液(均勻的小白色結(jié)晶固體)。LCMS顯示幾乎完全耗盡了氮雜環(huán)丁烷酮原料以及1-二苯甲基-3-羥基-氮雜環(huán)丁烷-3-腈(羥腈)和1-二苯甲基-3-乙氨基-氮雜環(huán)丁烷-3-腈(Strecker產(chǎn)品)的混合物。然后將反應混合物升溫至55℃并攪拌15小時，LCMS分析顯示Strecker產(chǎn)物羥腈的～90∶10混合物(比例似乎是等比)。
將粗反應混合物冷卻至50℃，接著用10分鐘的時間加入二甲亞砜(21.10g，0.269mol)，然后加入2N氫氧化鈉水溶液(251ml，0.502mol)(維持內(nèi)部溫度＞45℃)。用LCMS再次分析顯示所有羥腈都轉(zhuǎn)化回了1-二苯甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-酮原料，顯示Strecker產(chǎn)物氮雜環(huán)丁烷酮～90∶10的比例。溶液pH等于13。在50℃下用5分鐘的時間向堿性反應溶液中加入11％過氧化氫水溶液(80ml，0.247mol)，同時維持內(nèi)部溫度在50到65℃之間。在過氧化加成過程中，產(chǎn)物開始沉淀，完全加成以后加入水(270ml)以便于攪拌。將反應混合物保持在50℃30分鐘，然后經(jīng)1個小時冷卻至室溫，接著室溫攪拌1小時。過濾收集沉淀產(chǎn)物，用1.0升水沖洗，接著在過濾器上簡單風干1小時。真空進一步干燥后，分離1-二苯甲基-3-乙氨基-氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-1c)的灰白色固體(55.31g，經(jīng)兩個步驟79％)。
+ESI MS(M+1)310.5；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.41(d，J＝7.1Hz，4H)，7.25(t，J＝7.5Hz，4H)，7.16(t，J＝7.5Hz，2H)，4.49(s，1H)，3.44(d，J＝8.3Hz，2H)，3.11(d，J＝8.3Hz，2H)，2.47(q，J＝7.1Hz，2H)，1.10(t，J＝7.3Hz，3H)。
3-乙氨基 氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺鹽酸鹽(I)的制備 在室溫下向1-二苯甲基-3-乙氨基氮雜環(huán)丁烷-3-羧酸酰胺(I-1c；36.1g，117mmol)的甲醇(560ml)混懸液中加入濃HCl水溶液(19.5ml，234mmol)，得到澄明溶液。向吸附于碳(3.75g)的20％Pd(OH)2中加入甲醇(85ml)，接著加入I-1c的甲醇溶液。將混合物放在Parr混合器中，然后室溫還原(50psi H2)20小時。然后反應經(jīng)Celite過濾，然后減壓濃縮至較小體積，在此情況下形成沉淀。用500ml甲基叔丁醚(MTBE)稀釋混懸液，再攪拌1小時，真空過濾收集沉淀。用MTBE洗滌固體，然后真空干燥得到(I)(24.8g，98％)的無色固體。
+APcI MS(M+1)144.1；1H NMR(400MHz，CD2Cl2)δ4.56(brs，4H)，3.00(q，J＝7.2Hz，2H)，1.36(t，J＝7.1Hz，3H)。
權(quán)利要求
1.制備式(I)化合物的方法 其中R4b和R4b’各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；X是鍵、-CH2CH2-或-C(R4c)(R4c’)-，其中R4c和R4c’各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；R4d是氫、(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基，或與R4d’一起形成任選包含另外選自N、O或S雜原子的4-到6-元雜環(huán)；R4d’是氫、(C1-C6)烷基，或與R4d一起形成任選包含另外選自N、O或S雜原子的4-到6-元雜環(huán)；Z是鍵、-CH2CH2-、或-C(R4e)(R4e’)-，其中R4e和R4e’各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；和R4f和R4f’各自獨立地是氫或(C1-C6)烷基；或其藥學可接受的鹽；包括以下步驟(1)將式R4d-NH-R4d’化合物和氰化物源與式(Ia)化合物反應，生成式(Ib)中間體 (Ia)(Ib)其中Pg是氨基保護基，R4b、R4b’、X、Z、R4d、R4d’、R4f和R4f’如上定義；(2)在二甲亞砜的存在下用堿性過氧化氫水解式(Ib)化合物的氰基，生成式(Ic)化合物 其中Pg、R4b、R4b’、X、Z、R4d、R4d、R4d’、R4f和R4f’如上定義；(3)除去氨基保護基，生成式(I)化合物；和(4)任選形成所述式(I)化合物的藥學可接受的鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中，所述式(Ia)化合物轉(zhuǎn)化成所述式(Ic)化合物，而不分離所述式(Ib)化合物。
3.權(quán)利要求2的方法，其中，R4b、R4b’、R4f、R4f’都是氫。
4.權(quán)利要求3的方法，其中，X是-CH2-或鍵；且Z是-CH2-或鍵。
5.權(quán)利要求4的方法，其中，R4d是(C1-C6)烷基，且R4d’是氫。
6.權(quán)利要求5的方法，其中，X和Z都是鍵。
7.權(quán)利要求5或6的方法，其中，R4d是乙基。
全文摘要
本發(fā)明提供了從相應的雜環(huán)酮制備式(I)化合物的安全方便的方法。
文檔編號C07B43/08GK1886369SQ200480035205
公開日2006年12月27日 申請日期2004年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月2日
發(fā)明者T·A·布蘭德特 申請人:輝瑞產(chǎn)品公司