專利名稱：作為β－分泌酶抑制劑的特侖酸和特拉氨酸的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有β-分泌酶抑制活性的新的特侖酸(tetronic acid)和特拉氨酸(tetramic acid)衍生物、其制備方法、含有所述特侖酸和特拉氨酸衍生物的組合物及其在治療和預(yù)防疾病中的用途。
本發(fā)明的一個(gè)目的是式I化合物及其可藥用鹽 其中X 是O或NH；R1是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被芐氧基取代；R2是H、低級(jí)烷基或芳基；R3是低級(jí)烷基、-SCH3、乙?；?其中Ra是H或低級(jí)烷基，Rb是低級(jí)烷基、雜芳基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或芳基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、芐氧基、鹵素、乙?；?(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3、-(CH2)2NHCOC6H3OCH3Cl所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，o是0或1；R’是H或低級(jí)烷基，
芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或烷氧基取代，或(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、乙?；?、烷氧基、鹵素、-COOC(CH3)3或被鹵素取代的芐基所取代；或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代；q是0或1；R4是H、低級(jí)烷基、-(CH2)2SCH3、-NHCOCH3、-NHSO2p-Cl-Ph、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、芳基、芐基或鹵素取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或芳基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或-SCH3；m 是1、2或3；n 是0或1；并且p 是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙?；?4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮或3-乙?；?5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
化合物3-乙酰基-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮和3-乙酰基-5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮公開于EP 0841063 A1。在所述歐洲專利申請(qǐng)中，記載了所述化合物可有效預(yù)防和治療由癌癥的化療、放療等所引起的血細(xì)胞減少癥。
除非另有說明，本申請(qǐng)中所用的下列術(shù)語具有以下所給出的定義。必須指出的是，說明書和權(quán)利要求書中所用的單數(shù)形式均包括復(fù)數(shù)的情況，除非上下文中另有清楚地說明。
“烷基”是指僅由碳和氫原子組成、具有1至12個(gè)碳原子的單價(jià)的直鏈或支鏈飽和烴部分。“低級(jí)烷基”是指1至6個(gè)碳原子的烷基。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、正己基、辛基、月桂基等或本文中所具體列舉的那些。
“烷氧基”是指式-ORz的部分，其中Rz是本文所定義的烷基部分。烷氧基部分的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、異丙氧基等或本文中所具體列舉的那些。
“芳基”是指由一個(gè)或多個(gè)稠環(huán)組成的單-、二-或三環(huán)芳香族基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳香性的。芳基可任選地被一個(gè)、兩個(gè)、三個(gè)或四個(gè)取代基所取代，其中各取代基彼此獨(dú)立地是羥基、氰基、烷基、烷氧基、硫醇、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、硝基、氨基、單烷基氨基、苯基氧基、芐氧基、乙酰基、(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3、-(CH2)2NHCOC6H3OCH3Cl，或者，稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，除非另有具體指示。芳基部分的例子包括但不限于任選取代的苯基、任選取代的萘基、任選取代的10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基、任選取代的9H-芴-9-基、任選取代的茚滿-1-基等或本文中所具體列舉的那些。
“芳氧基”是指式-ORy的部分，其中Ry是本文所定義的芳基部分。芳氧基部分的例子包括但不限于任選取代的苯氧基和任選取代的萘氧基。
“環(huán)烷基”是指由單-或二環(huán)組成的單價(jià)或二價(jià)飽和碳環(huán)部分。環(huán)烷基可任選地被一、二、三或四個(gè)取代基所取代，其中各取代基彼此獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、鹵素、氨基，除非另有具體指示。環(huán)烷基部分的例子包括但不限于任選取代的環(huán)丙基、任選取代的環(huán)丁基、任選取代的環(huán)戊基、任選取代的環(huán)戊烯基、任選取代的環(huán)己基、任選取代的環(huán)己烯、任選取代的環(huán)庚基等或本文中所具體列舉的那些。
“鹵素”是指取代基氟、氯、溴或碘。
“雜芳基”是指具有至少一個(gè)芳環(huán)并且還含有一、二或三個(gè)選自N、O或S的環(huán)雜原子、剩余的環(huán)原子是C的5至12個(gè)環(huán)原子的單環(huán)、二環(huán)或三環(huán)基團(tuán)。雜芳基可任選地被一、二、三或四個(gè)取代基所取代，其中各取代基彼此獨(dú)立地是羥基、氰基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基、乙?；?、-NHCOOC(CH3)3或鹵素取代的芐基，或者環(huán)的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，除非另有具體指示。雜芳基部分的例子包括但不限于任選取代的咪唑基、任選取代的唑基、任選取代的噻唑基、任選取代的吡嗪基、任選取代的吡咯基、任選取代的吡嗪基、任選取代的吡啶基、任選取代的嘧啶基、任選取代的二氫茚酮基(indonyl)、任選取代的異喹啉基、任選取代的咔唑-9-基、任選取代的呋喃基、任選取代的苯并呋喃基、任選取代的苯并[1，2，3]噻二唑基、任選取代的苯并[b]噻吩基、任選取代的9H-噻噸基、任選取代的噻吩并[2，3-c]吡啶基等或本文中所具體列舉的那些。
“雜環(huán)烷基”是指由一、二或三個(gè)環(huán)組成的、摻有一、二或三個(gè)雜原子(選自氮、氧或硫)的單價(jià)飽和部分。雜環(huán)烷基可任選地被一、二、三或四個(gè)取代基所取代，其中各取代基彼此獨(dú)立地是羥基、烷基、烷氧基、烷硫基、鹵素、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基羰基或羰基氨基，除非另有具體指示。雜環(huán)部分的例子包括但不限于任選取代的四氫呋喃基、任選取代的哌啶基、任選取代的吡咯烷基、任選取代的嗎啉基、任選取代的哌嗪基等或本文中所具體列舉的那些。
化合物的“可藥用鹽”是指本文所定義的可藥用的并且具有所需的母體化合物的藥理學(xué)活性的鹽。所述的鹽包括當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子或者被金屬離子例如堿金屬離子、堿土金屬離子或鋁離子所代替或者與有機(jī)或無機(jī)堿配位時(shí)所形成的鹽?？山邮艿挠袡C(jī)堿包括二乙醇胺、乙醇胺、N-甲基葡糖胺、三乙醇胺、氨丁三醇等?？山邮艿臒o機(jī)堿包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉和氫氧化鈉；或者與無機(jī)酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等所形成的或者與有機(jī)酸諸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、乙醇酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、丙二酸、杏仁酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸、三甲基乙酸等所形成的加成鹽。
“LDA”是指二異丙基氨化鋰。
“DCC”是指二環(huán)己基碳二亞胺。
“EDC”是指N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
“DMAP”是指4-二甲基氨基吡啶。
“BOC”是指叔丁氧基羰基。
已發(fā)現(xiàn)，通式I化合物是β-分泌酶抑制劑，相關(guān)化合物可用于治療阿耳茨海默氏病。
阿耳茨海默氏病(AD)是老年人癡呆的最常見的病因。在病理學(xué)上，阿耳茨海默氏病的特征在于淀粉樣物質(zhì)在腦內(nèi)以細(xì)胞外斑塊和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)纖維纏結(jié)的形式沉積。淀粉樣斑塊主要由淀粉樣肽(A-β肽)組成，所述淀粉樣肽由β-淀粉樣前體蛋白(APP)通過一系列蛋白水解步驟生成。已經(jīng)鑒定出了多種形式的APP，其中含量最多的是695、751和770個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的蛋白質(zhì)。它們均由單一的基因通過不同的剪接而產(chǎn)生。各種A-β肽均來自于APP的同一結(jié)構(gòu)域，但它們的N和C末端有所不同，主要的類型是40和42個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的肽。
A-β肽通過被稱為β-和γ-分泌酶的2種蛋白水解酶的連續(xù)的作用由APP產(chǎn)生。β-分泌酶首先剛好在跨膜結(jié)構(gòu)域(TM)的外側(cè)將APP的胞外結(jié)構(gòu)域裂解而產(chǎn)生含有TM結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的APP的C末端片斷(CTFβ)。CTFβ是γ-分泌酶的底物，該酶裂解TM內(nèi)的多個(gè)相鄰的位置而產(chǎn)生A-β肽和胞質(zhì)片段。β-分泌酶是一種典型的天冬氨酰蛋白酶。
有人推測(cè)，抑制A-β的生產(chǎn)可以通過控制淀粉樣斑塊的形成、降低神經(jīng)毒性以及更概括地講，通過調(diào)節(jié)與A-β生產(chǎn)有關(guān)的疾病來防止和減輕神經(jīng)變性。抑制β-或γ-分泌酶活性的化合物可直接或間接地控制A-β的生產(chǎn)。
因此，本發(fā)明的化合物可通過阻斷β-分泌酶的活性并且減少或防止A-β肽的形成而用于治療AD。
本發(fā)明的目的是式I化合物本身、式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療涉及β-分泌酶抑制作用的疾病的藥物中的用途、它們的制備方法、基于本發(fā)明的化合物的藥物及其制備以及式I化合物在控制或預(yù)防阿耳茨海默氏病中的用途。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是式I化合物的所有形式的對(duì)映體、外消旋體或非對(duì)映體混合物。
在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式Ia化合物及其可藥用鹽
其中R1是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基、其中芳基環(huán)是未取代的或者被芐氧基取代；R2是H、低級(jí)烷基或芳基；R3是低級(jí)烷基、-SCH3、乙?；?、 其中Ra是H或低級(jí)烷基，Rb是低級(jí)烷基、雜芳基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或芳基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、芐氧基、鹵素、乙酰基、-(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3、-(CH2)2NHCOC6H3OCH3Cl所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，o是0或1；R’是H或低級(jí)烷基，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或烷氧基取代，或(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、乙?；?、烷氧基、鹵素、-COOC(CH3)3或被鹵素取代的芐基所取代；或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代；q是0或1；R4是H、低級(jí)烷基、-(CH2)2SCH3、-NHCOCH3、-NHSO2p-Cl-Ph、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、芳基、芐基或鹵素取代的芐基；
R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或芳基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或-SCH3；m 是1、2或3；n 是0或1；并且p 是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙酰基-5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ia化合物及其可藥用鹽，其中R1是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被芐氧基取代；R2是H、低級(jí)烷基或芳基；R3是低級(jí)烷基、-SCH3、乙?；h(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或芳基取代，雜環(huán)烷基、(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、芐氧基、鹵素、乙?；?、-(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3或-(CH2)2NHCOC6H6OCH3Cl所取代，o是0或1；R’是H或低級(jí)烷基，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或烷氧基取代，或(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、乙酰基、烷氧基、鹵素或被鹵素取代的芐基所取代；q是0或1；R4是H、低級(jí)烷基、-(CH2)2SCH3、-NHSO2p-Cl-Ph、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、芳基、芐基或鹵素取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或芳基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或-SCH3；m是1、2或3；
n 是0或1；并且p 是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙?；?5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ia化合物及其可藥用鹽，其中R1是甲基、環(huán)己基、苯基、嗎啉-4-基或4-芐氧基-苯基；R2是H、甲基或苯基；R3是甲基、-SCH3、乙?；?、環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被甲基、叔丁基或苯基取代，四氫-呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基，(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被甲基、叔丁基、甲氧基、羥基、芐氧基、氯、氟、乙酰基、-(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3或-(CH2)2NHCO-3-氯-2-甲氧基苯所取代，o是0或1；R’是H或甲基，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被甲基或甲氧基取代，或(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被甲基、乙?；?、甲氧基、氯或被氯或氟取代的芐基所取代；q是0或1；R4是H、甲基、乙基、-(CH2)2SCH3、-NHSO2p-Cl-苯基、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、苯基、芐基或氯取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、甲基或苯基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、甲基或-SCH3；m 是1、2或3；n 是0或1；并且p 是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙?；?5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ia化合物及其可藥用鹽，其中R1是甲基、環(huán)己基、苯基、嗎啉-4-基或4-芐氧基-苯基；R2是H、甲基或苯基；R3是甲基、-SCH3、乙?；?、環(huán)丙基、2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙基、2-苯基-環(huán)丙基、環(huán)戊-2-烯基、環(huán)己基、4-叔丁基-環(huán)己基、四氫-呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基哌啶-2-基、1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基、苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-叔丁基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-羥基-苯基、4-芐氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、-CH＝C-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、4，5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、-苯基-4-(CH2)2NHSO2Ph、-苯基-4-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3、-苯基-4-(CH2)2NHCO-3-氯-2-甲氧基苯、萘-2-基、6-甲氧基-萘2-基、2-乙酰基-萘-1-基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基、9H-芴-9-基、苯氧基、3-二甲基-苯氧基、2，3-二甲基-苯氧基、2-甲氧基-苯氧基、3-甲氧基-苯氧基、萘-1-基氧基、-CH＝CH-吡啶-3-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、4-氟-芐基-1H-吲哚-3-基、1-(4-氯-芐基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(4-氯-苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、2-乙?；?1，2-二氫-異喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基、(3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯)-3-基、2-甲基-苯并呋喃-3-基、5-氯-苯并呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基或9H-噻噸-9-基，R4是H、甲基、乙基、-(CH2)2SCH3、-NHSO2p-Cl-苯基、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、苯基、芐基或氯取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、甲基或苯基；
R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、甲基或-SCH3；m 是1、2或3；n 是0或1；并且p 是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙?；?5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了通式Ib化合物及其可藥用鹽 其中R1是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被芐氧基取代；R2是H、低級(jí)烷基或芳基；R3是低級(jí)烷基、-SCH3、乙?；?、 其中Ra是H或低級(jí)烷基，Rb是低級(jí)烷基、雜芳基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或芳基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、芐氧基、鹵素、乙?；?、-(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3或-(CH2)2NHCOC6H6OCH3Cl所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，o是0或1；R’是H或低級(jí)烷基，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或烷氧基取代，或(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、乙?；?、烷氧基、鹵素、-COOC(CH3)3或被鹵素取代的芐基所取代；或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，q是0或1；R4是H、低級(jí)烷基、-(CH2)2SCH3、-NHCOCH3、-NHSO2p-Cl-Ph、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、芳基、芐基或鹵素取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或芳基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或-SCH3；m 是1、2或3；n 是0或1；并且p 是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙酰基-4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ib化合物及其可藥用鹽，其中R1是芳基；R2是H；R3是-SCH3， 其中Ra是H或低級(jí)烷基，Rb是低級(jí)烷基、雜芳基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、芐氧基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被烷氧基取代，或雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、-COOC(CH3)3或被鹵素取代的芐基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代；R4是H、低級(jí)烷基、-NHCOCH3、氨基、-NHCOOC(CH3)3、芳基或芐基；R5、R5是H；R6、R6’是H；m 是2；n 是0或1；并且p 是0、1、2或3。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ib化合物及其可藥用鹽，其中R1是苯基；R2是H；R3是-SCH3， 其中Ra是H或甲基，Rb是甲基、1H-吡咯-3-基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被甲基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被甲基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被甲基、叔丁基、甲氧基、芐氧基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，芳氧基，其中芳基環(huán)被甲氧基取代，或雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被甲基、-COOC(CH3)3或4-氟-芐基-1-基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代；R4是H、甲基、-NHCOCH3、氨基、-NHCOOC(CH3)3、苯基或芐基；
R5、R5’是H；R6、R6’是H；m 是2；n 是0或1；并且p 是0、1、2或3。
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式Ib化合物及其可藥用鹽，其中R1是苯基；R2是H；R3是-SCH3、-NHCOCH3、-NHCO-苯基、-NHCO-(4-甲基-苯基)、-NHCO-(2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)、NHCOOC(CH3)3、環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、環(huán)己基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基、四氫-呋喃-2-基、苯基、甲苯基、4-叔丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-苯甲酰氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、萘-2-基、6-甲氧基-萘-2-基、3-氧代-茚滿-1-基，2-甲基-苯氧基，1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-2，4-二氧代-1H-pyriminine-1-基、3-甲基-呋喃-2-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基、異喹啉-3-基、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯、噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-7-基、2-苯并[b]噻吩-3-基或咔唑-9-基，R4是H、甲基、-NHCOCH3、氨基、-NHCOOC(CH3)3、苯基或芐基；R5、R5是H；R6、R6’是H；m 是2；n 是0或1；并且p 是0，1，2或3。
本發(fā)明的式I的代表性化合物如下表1所示。
表1











在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物，該化合物是外消旋-4-羥基-5-異丁基-3-[(9H-噻噸-9-基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2(R，S)-甲基-丙?；鵠-5(R，S)-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-氯-N-(2-{4-[3-(5(R，S)-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2(R，S)-甲基-3-氧代-丙基]-苯基}-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；外消旋-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；外消旋-5-環(huán)己基甲基-3-{[1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-5-環(huán)己基甲基-3-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(咔唑-9-基-乙酰基)-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5(R，S)-芐基-3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2(R，S)-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(3，3-二苯基-丙酰基)-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3(R，S)-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5(R，S)-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；[1-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2(R，S)-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；外消旋-4-羥基-3-(吲哚-1-基-乙酰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；或外消旋-3-(咔唑-9-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可通過本領(lǐng)域已知的方法例如通過以下所述的方法制得，該方法包括將式II化合物
其中X 是O或NH；R1是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被芐氧基取代；R2是H、低級(jí)烷基或芳基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或-SCH3；m 是1、2或3；用式III的羧酸?；疕OOC-(CHR4)n-(CR5R5’)p-R3(III)其中R3是低級(jí)烷基、-SCH3、乙酰基、 其中Ra是H或低級(jí)烷基，Rb是低級(jí)烷基、雜芳基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或芳基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、芐氧基、鹵素、乙?；?(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3、-(CH2)2NHCOC6H3OCH3Cl所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，o是0或1；R’是H或低級(jí)烷基，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或烷氧基取代，或(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、乙酰基、烷氧基、鹵素、-COOC(CH3)3或被鹵素取代的芐基所取代；或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代；q是0或1；R4是H、低級(jí)烷基、-(CH2)2SCH3、-NHCOCH3、-NHSO2p-Cl-Ph、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、芳基、芐基或鹵素取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或芳基；n 是0或1；并且p 是0、1、2或3；以生成式I化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6、R6’、m、n和p如以上所定義，并且，如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用酸加成鹽。
式Ia化合物可按照下面的方案1制得
方案1 將醛或酮IV與3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯V(Miyata，Okiko；Schmidt，Richard R.；Angewandte Chemie(1982)，94(8)651-2)在溶劑如二乙醚或THF中在堿如二異丙基氨化鋰(LDA)的存在下在-100℃至-50℃的溫度下或者在-80℃下反應(yīng)以得到特侖酸衍生物VI。
VI中甲氧基的裂解可以用強(qiáng)無機(jī)酸諸如HI、HBr或HCl、優(yōu)選HBr在水和乙酸中在20℃至100℃的溫度下或者在40℃下來完成以得到特侖酸IIa。
將IIa?；缓筮M(jìn)行Fries重排(Nomura，Keiichi；Hori，Kozo；Arai，Mikio；Yoshii，Eiichi；Chem.Pharm.Bull.(1986)，34(12)，5188-90)可以用羧酸和脫水劑諸如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)或N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC)、優(yōu)選EDC和堿如烷基胺、優(yōu)選NEt3在溶劑如CH2Cl2或THF、優(yōu)選THF中在10至50mol％、優(yōu)選30mol％4-二甲基氨基吡啶(DMAP)的存在下在0℃至35℃、優(yōu)選25℃的溫度下進(jìn)行以得到?；奶貋鏊酙a。
式Ib化合物可按照下面的方案2制得方案2 特拉氨酸IIb可按照J(rèn)ouin，P；Castro，B；J.Chem.Soc.Perkin Trans.I，1987，1177所述的方法制得。
將IIb酰化然后進(jìn)行Fries重排(Nomura，Keiichi；Hori，Kozo；Arai，Mikio；Yoshii，Eiichi；Chem.Pharm.Bull.(1986)，34(12)，5188-90)可以用羧酸和脫水劑諸如DCC或EDC、優(yōu)選EDC和堿如烷基胺、優(yōu)選NEt3在溶劑如CH2Cl2或THF、優(yōu)選THF中在10至50mol％、優(yōu)選30mol％DMAP的存在下在0℃至35℃、優(yōu)選25℃的溫度下進(jìn)行以得到?；奶乩彼酙b。
關(guān)于制備式I化合物的更詳細(xì)的描述可參見實(shí)施例A1-A46、B1-B39、C1-C33、D1-D7、E1-E52、F1-F7、G1-G30、H1、I1-I7、J1-J5和K1-K46。
式I化合物及其可藥用鹽具有有價(jià)值的藥理學(xué)性質(zhì)。具體地講，已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物可抑制β-分泌酶。
A-β產(chǎn)生的抑制劑的細(xì)胞篩選方法、A-β產(chǎn)生的體內(nèi)抑制實(shí)驗(yàn)方法、用于測(cè)定分泌酶活性的膜或細(xì)胞提取物的分析方法都是本領(lǐng)域中已知的，且已經(jīng)公開在許多出版物中，包括WO 98/22493、US 5,703,129、US 5,593,846和GB 2,395,124，所有這些文獻(xiàn)的全部?jī)?nèi)容都被引入本文作為參考。β-分泌酶在很多公開文獻(xiàn)中被描述過，包括EP 855,444、WO 00/17,369、WO00/58,479、WO 00/47,618、WO 01/00,663和WO 01/00,665。
例如，藥用化合物對(duì)β-分泌酶的抑制可以通過它們例如抑制熒光肽底物的裂解的能力(例如，在如Grueninger-Leitch等所述的FRET分析中)，或者通過它們例如對(duì)β-分泌酶活性結(jié)合位點(diǎn)的肽類β-分泌酶抑制劑的置換能力加以證明，如，根據(jù)下面的實(shí)驗(yàn)方法加以證明。
競(jìng)爭(zhēng)性放射配體結(jié)合分析(RLBA)用純化的BACE蛋白質(zhì)(參見，如GB 2,385,124實(shí)施例1和2)包被96孔微板(Optiplate Packard)，用pH 5.5的30mM檸檬酸鈉緩沖液將濃度調(diào)節(jié)至為1μg/ml。通過于4℃、100μl/孔下溫育1-3天進(jìn)行包被。然后用pH為4.1的10mM檸檬酸鹽以300μl/孔洗滌微板兩次。向每一個(gè)孔中加入100μl結(jié)合緩沖液(30mM檸檬酸鹽，100mM NaCl，0.1％BSA，pH 4.1)。加入5μl實(shí)驗(yàn)化合物的DMSO儲(chǔ)備溶液或適當(dāng)稀釋的溶液。向其中以10μl/孔加入示蹤物(氚標(biāo)記的化合物A，參見GB 2,385,124實(shí)施例4)在結(jié)合緩沖液中的10μCi/ml儲(chǔ)備溶液。在濕潤(rùn)箱中室溫溫育1.5-2小時(shí)后，用水以300μl/孔洗滌微板2次，用干毛巾拍干。然后以50μl/孔加入MicroScint20(Packard)，密封微板并振搖5秒鐘。在Topcount(Packard)上計(jì)數(shù)結(jié)合的放射活性?？偨Y(jié)合一般在2000-10000cpm/孔之間，其主要取決于BACE蛋白質(zhì)的純度和濃度。通過與＞1μM肽抑制劑(Bachem#H-4848)競(jìng)爭(zhēng)所測(cè)定的非特異性結(jié)合一般在30-300cpm/孔之間。IC50值通過Microsoft ExcelFIT進(jìn)行計(jì)算。
下表2給出了關(guān)于β-分泌酶抑制作用的某些示例性的IC50抑制數(shù)據(jù)
表2
在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療涉及β-分泌酶抑制作用的疾病的藥物中的用途。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防CNS疾病的藥物中的用途。在另一種實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了式I化合物及其可藥用鹽在生產(chǎn)用于預(yù)防或治療阿耳茨海默氏病的藥物中的用途。
式I化合物以及式I化合物的可藥用鹽可用作藥物，例如以藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可口服給藥，例如以片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液、乳液或混懸液的形式給藥。然而，還可以例如以栓劑的形式直腸給藥，例如以注射溶液的形式非腸道給藥。
可以將式I化合物與藥學(xué)上惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起加工來生產(chǎn)藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石粉、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片劑、糖衣丸和硬明膠膠囊的載體。軟明膠膠囊的適宜載體為例如植物油、石蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等。根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊中，通?？梢圆患尤胼d體。用于生產(chǎn)溶液劑和糖漿劑的適宜載體為例如水、多元醇、植物油等。用于生產(chǎn)栓劑的適宜載體為例如天然或硬化油、石蠟、脂肪、半液體或液體多元醇等。
此外，藥物制劑也可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香料、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧劑。它們也可以含有其它有治療價(jià)值的物質(zhì)。
含有式I化合物或其可藥用鹽和治療上惰性的載體的藥物以及它們的生產(chǎn)方法也是本發(fā)明的目標(biāo)，上述方法包括將一種或多種式I化合物和/或可藥用酸加成鹽和(如果需要的話)一種或多種其它有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療上惰性的載體一起制成蓋侖給藥形式。
本發(fā)明的式I化合物及其可藥用鹽可用于控制或預(yù)防基于β-分泌酶的抑制作用的疾病、諸如阿耳茨海默氏病。
劑量可以在寬限度內(nèi)變化，當(dāng)然，在每一具體病例中都必須根據(jù)個(gè)體需要進(jìn)行調(diào)節(jié)。在口服給藥的情況下，用于成人的劑量可以是0.01mg至約1000mg/天通式I化合物或相應(yīng)量的其可藥用鹽。日劑量可以以單一劑量的形式或者以分開劑量的形式給藥，另外，當(dāng)需要時(shí)，也可超過上限。
片劑制劑(濕法制粒)項(xiàng) 成分 mg/片5mg25mg100mg500mg1. 式I化合物 5 25 100 5002. 乳糖，無水DTG 125105 30 1503. Sta-Rx 1500 6 6 6304. 微晶纖維素30 30 30 1505. 硬脂酸鎂 1 1 11總量 167167 167 831制備方法1.混合第1、2、3和4項(xiàng)并用純水造粒。
2.在50℃下干燥顆粒。
3.將顆粒通過適宜的磨碎設(shè)備。
4.加入第5項(xiàng)并混合3分鐘；在適宜的壓片機(jī)上壓片。
膠囊制劑項(xiàng) 成分 mg/膠囊5mg25mg100mg500mg1. 式I化合物 5 25 100 5002. 無水乳糖 159123 148 ---3. 玉米淀粉 25 35 40 704. 滑石 10 15 10 255. 硬脂酸鎂 1 2 25總量 200200 300 600制備方法1.在適宜的混合器中將第1、2和3項(xiàng)混合30分鐘。
2.加入第4和5項(xiàng)并混合3分鐘。
3.填充到適宜的膠囊中。
實(shí)施例A1(RS)-4-羥基-5-異丁基-3-(3-甲基-丁酰基)-5H-呋喃-2-酮a)5-異丁基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol 3-甲基丁醛的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5mlHCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到5-異丁基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。MS171.2(M+H)+
b)4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮將5-異丁基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。MS100.1(M-C4H8)+c)(RS)-4-羥基-5-異丁基-3-(3-甲基-丁酰基)-5H-呋喃-2-酮向4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入3-甲基-丁酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到(RS)-4-羥基-5-異丁基-3-(3-甲基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS m/e(％)239.2(M-H)-實(shí)施例A24-羥基-5-異丁基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-甲硫基-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。MS256.9(M-H)-實(shí)施例A34-羥基-5-異丁基-3-(4-甲基-戊酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-甲基-戊酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS253.2(M-H)-實(shí)施例A41-(4-羥基-5-異丁基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-戊烷-1，4-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-甲基-4-氧代-戊酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS268.3(M-H)-實(shí)施例A54-羥基-5-異丁基-3-(2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS279.0(M-H)-實(shí)施例A64-羥基-5-異丁基-3-(四氫-呋喃-2-羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用四氫-呋喃-2-甲酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS252.9(M-H)-實(shí)施例A73-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)己烷甲酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS265.2(M-H)-實(shí)施例A83-(4-叔丁基-環(huán)己烷羰基)-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-叔丁基-環(huán)己烷甲酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS321.1(M-H)-實(shí)施例A93-(環(huán)戊-2-烯基-乙?；?-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)戊-2-烯甲酸(按照Palaty，Jan；Abbott，F(xiàn)rank S.；Journal ofMedicinal Chemistry(1995)，38(17)，3398-406所述的方法制得)代替3-甲基-丁酸。
MS263.1(M-H)-實(shí)施例A103-(2-環(huán)己基-乙酰基)-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)己基-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS281.1(M+H)+實(shí)施例A113-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS307.0(M-H)-實(shí)施例A124-羥基-5-異丁基-3-(2-苯氧基-苯甲?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯氧基-苯甲酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS351.2(M-H)-實(shí)施例A134-羥基-5-異丁基-3-苯基乙?；?5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用苯基-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS275.1(M+H)+實(shí)施例A144-羥基-5-異丁基-3-鄰甲苯基乙酰基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用鄰甲苯基-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS287.2(M-H)-
實(shí)施例A153-[(4-氯-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(4-氯-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS307.2(M-H)-實(shí)施例A164-羥基-5-異丁基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS317.1(M-H)-實(shí)施例A173-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS352.3(M+NH4)+實(shí)施例A183-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS335.2(M+H)+實(shí)施例A193-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(3，4-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS335.2(M+H)+實(shí)施例A203-(2-苯基-丙?；?-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS287.0(M-H)-實(shí)施例A214-羥基-5-異丁基-3-(2-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS303.2(M+H)+實(shí)施例A224-羥基-5-異丁基-3-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS369.2(M+H)+實(shí)施例A234-羥基-5-異丁基-3-(3-苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS287.0(M+H)-實(shí)施例A244-羥基-5-異丁基-3-(3-間甲苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-間甲苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS320.4(M+NH4)+實(shí)施例A254-羥基-5-異丁基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS336.2(M+NH4)+
實(shí)施例A264-羥基-5-異丁基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS336.2(M+NH4)+實(shí)施例A273-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS349.4(M+H)+實(shí)施例A283-[3-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Ferorelli，S.；Loiodice，F(xiàn).；Tortorella，V.；Amoroso，R.；Bettoni，G.；Conte-Camerino，D.；De Luca，A.；Farmaco(1997)，52(6-7)，367-374所述的方法制得)代替3-甲基-丁酸。
MS354.3(M+NH4)+實(shí)施例A293-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Kuchar，Miroslav；Rejholec，Vaclav；Roubal，Zdenek；Nemecek，Oldrich；Collect.Czech.Chem.Commun.(1979)，44(1)，183-93所述的方法制得)代替3-甲基-丁酸。
MS376.5(M+NH4)+實(shí)施例A304-羥基-5-異丁基-3-(3-苯基-丁酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS320.4(M+NH4)+
實(shí)施例A314-羥基-5-異丁基-3-((R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。MS318.3(M+NH4)+實(shí)施例A324-羥基-5-異丁基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS319.1(M-H)-實(shí)施例A334-羥基-5-異丁基-3-[2-(萘-1-基氧基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(萘-1-基氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS339.0(M-H)-實(shí)施例A344-羥基-5-異丁基-3-(2-苯氧基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯氧基-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS322.4(M+NH4)+實(shí)施例A354-羥基-5-異丁基-3-(4-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS301.2(M-H)-實(shí)施例A363-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS380.3(M+NH4)+實(shí)施例A374-羥基-5-異丁基-3-((Z)-2-甲基-5-吡啶-3-基-戊-4-烯?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(Z)-2-甲基-5-吡啶-3-基-戊-4-烯酸(按照Ziegler，F(xiàn)rederick E.；Sobolov，Susan B.Journal of the American Chemical Society(1990)，112(7)，2749-58所述的方法制得)代替3-甲基-丁酸。
MS328.1(M-H)-實(shí)施例A384-羥基-5-異丁基-3-((Z)-2-甲基-5-苯基-己-4-烯?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(Z)-2-甲基-5-苯基-己-4-烯酸(按照Ziegler，F(xiàn)rederick E.；Sobolov，SusanB.Journal of the American Chemical Society(1990)，112(7)，2749-58所述的方法制得)代替3-甲基-丁酸。
MS341.1(M-H)-實(shí)施例A394-羥基-3-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-1H-吲哚-3-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS314.2(M+H)+實(shí)施例A404-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-1H-吲哚-3-基-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS345.3(M+NH4)+
實(shí)施例A414-羥基-5-異丁基-3-(2-萘-2-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-萘-2-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS342.2(M+NH4)+實(shí)施例A423-[2-(2-乙酰基-1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙酰基]-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2-乙酰基-1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。MS368.0(M-H)-實(shí)施例A433-二苯基乙?；?4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用二苯基乙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS368.3(M+NH4)+實(shí)施例A443-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲基-丁酸。
MS363.1(M-H)-實(shí)施例A454-羥基-5-異丁基-3-[(9H-噻噸-9-基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(9H-噻噸-9-基)-乙酸(按照J(rèn)ilek，Jiri O.；Holubek，Jiri；Svatek，Emil；Ryska，Miroslav；Pomykacek，Josef；Protiva，Miroslav.Collection ofCzechoslovak Chemical Communications(1979)，44(7)，2124-38所述的方法制得)代替3-甲基-丁酸。
MS312.4(M+NH4)+
實(shí)施例A463-[(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例A1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-乙酸(按照Tucker，Thomas J.；Lumma，William C.；Lewis，S.Dale；Gardell，Stephen J.；Lucas，BobbyJ.；Sisko，Jack T.；Lynch，Joseph J.；Lyle，Elizabeth A.；Baskin，Elizabeth P.；Woltmann，Richard F.；Appleby，Sandra D.；Chen，I-Wu；Dancheck，Kimberley B.；Naylor-Olsen，Adel M.；Krueger，Julie A.；Cooper，Carolyn M.；Vacca，Joseph P.Journal of Medicinal Chemistry(1997)，40(22)，3687-3693所述的方法制得)代替3-甲基-丁酸。
MS308.4(M+NH4)+實(shí)施例B14-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮a)4-甲氧基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol 3-甲硫基-丁醛的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5ml HCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到4-甲氧基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS202.3(M)+b)4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮將4-甲氧基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS188.0(M)+c)4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮向4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入3-甲硫基-丙酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到4-羥基-3-(3-甲硫基-丙酰基)-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS289.0(M-H)-實(shí)施例B23-環(huán)丙烷羰基-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS255.0(M-H)-實(shí)施例B34-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS311.0(M-H)-實(shí)施例B44-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(四氫-呋喃-2-羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用四氫-呋喃-2-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS285.0(M-H)-實(shí)施例B53-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)己烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS297.2(M-H)-實(shí)施例B63-(4-叔丁基-環(huán)己烷羰基)-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-叔丁基-環(huán)己烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS353.2(M-H)-實(shí)施例B73-(2-環(huán)己基-乙酰基)-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-環(huán)己基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS311.0(M-H)-實(shí)施例B83-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS339.1(M-H)-實(shí)施例B94-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-苯基乙?；?5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用苯基乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS305.0(M-H)-
實(shí)施例B104-羥基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰基]-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.2(M-H)-實(shí)施例B113-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS365.1(M-H)-實(shí)施例B123-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS365.1(M-H)-實(shí)施例B133-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS365.1(M-H)-實(shí)施例B144-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-萘-2-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS355.1(M-H)-實(shí)施例B154-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-苯基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS319.1(M-H)-實(shí)施例B164-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS333.0(M-H)-實(shí)施例B174-羥基-3-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS399.2(M-H)-實(shí)施例B184-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(3-苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS319.1(M-H)-實(shí)施例B194-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(3-間甲苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-間甲苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS333.1(M-H)-實(shí)施例B204-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.2(M-H)-
實(shí)施例B214-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.2(M-H)-實(shí)施例B223-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2，5-二甲氧基-苯酚(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS379.1(M-H)-實(shí)施例B233-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Kuchar，Miroslav；Rejholec，Vaclav；Roubal，Zdenek；Nemecek，Oldrich；Collect.Czech.Chem.Commun.(1979)，44(1)，183-93所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS389.2(M-H)-實(shí)施例B244-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(3-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS333.0(M-H)-實(shí)施例B254-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-((R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-((R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷)甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS331.0(M-H)-
實(shí)施例B264-羥基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS351.1(M-H)-實(shí)施例B273-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.2(M-H)-實(shí)施例B284-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-苯氧基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯氧基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS335.0(M-H)-實(shí)施例B294-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-苯氧基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯氧基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.2(M-H)-實(shí)施例B304-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-[2-(萘-1-基氧基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(萘-1-基氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS371.1(M-H)-實(shí)施例B314-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(4-苯基-丁酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS333.1(M-H)-實(shí)施例B323-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS393.0(M-H)-實(shí)施例B334-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(1H-吲哚-3-基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS344.0(M-H)-實(shí)施例B344-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-1H-吲哚-3-基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS358.0(M-H)-實(shí)施例B353-[2-(2-乙?；?1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙酰基]-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2-乙酰基-1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS400.2(M-H)-實(shí)施例B363-二苯基乙?；?4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用二苯基乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS341.1(M-H)-實(shí)施例B373-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS394.9(M-H)-實(shí)施例B384-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-9H-噻噸-9-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-9H-噻噸-9-基-乙酸(按照J(rèn)ilek，Jiri O.；Holubek，Jiri；Svatek，Emil；Ryska，Miroslav；Pomykacek，Josef；Protiva，Miroslav.Collection ofCzechoslovak Chemical Communications(1979)，44(7)，2124-2138所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS425.2(M-H)-實(shí)施例B393-(2-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基-乙酰基)-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例B1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基-乙酸(按照Tucker，Thomas J.；Lumma，William C.；Lewis，S.Dale；Gardell，Stephen J.；Lucas，BobbyJ.；Sisko，Jack T.；Lynch，Joseph J.；Lyle，Elizabeth A.；Baskin，Elizabeth P.；Woltmann，Richard F.；Appleby，Sandra D.；Chen，I-Wu；Dancheck，Kimberley B.；Naylor-Olsen，Adel M.；Krueger，Julie A.；Cooper，Carolyn M.；Vacca，Joseph P.Journal of Medicinal Chemistry(1997)，40(22)，3687-3693所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS421.2(M-H)-
實(shí)施例C13-環(huán)己烷羰基-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮a)5-環(huán)己基甲基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol環(huán)己基-乙醛的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5mlHCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到5-環(huán)己基甲基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS114.0(M-C7H12)+b)5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮將5-環(huán)己基甲基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS197.2(M+H)+c)3-環(huán)己烷羰基-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮向5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入環(huán)己烷甲酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到3-環(huán)己烷羰基-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS305.1(M-H)-
實(shí)施例C23-環(huán)己基乙酰基-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)己基乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS319.2(M-H)-實(shí)施例C35-環(huán)己基甲基-3-(3-環(huán)己基-丙酰基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-環(huán)己基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS333.3(M-H)-實(shí)施例C43-(4-環(huán)己基-丁?；?-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS347.3(M-H)-實(shí)施例C54-氯-N-[3-環(huán)己基-1-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-羰基)-丙基]-苯磺酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (從可購買到的胺和相應(yīng)的磺酰氯制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS536.3(M-H)-實(shí)施例C65-環(huán)己基甲基-3-(5-環(huán)己基-戊?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用5-環(huán)己基-戊酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS361.3(M-H)-
實(shí)施例C75-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-(2-甲基-3-苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-甲基-3-苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS341.1(M-H)-實(shí)施例C83-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Kuchar，Miroslav；Rejholec，Vaclav；Roubal，Zdenek；Nemecek，Oldrich；Collect.Czech.Chem.Commun.(1979)，44(1)，183-93所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS397.2(M-H)-實(shí)施例C93-[3-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Hitchcock，Janice M.；Sorenson，Stephen M.；Dudley，Mark W.；Peet，Norton P；WO 9419349 A1(1994)所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS447.2(M-H)-實(shí)施例C10(2-{4-[3-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-3-氧代-丙基]-苯基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法并通過用CF3COOH脫保護(hù)從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體以可比收率得到，在步驟c)中用 (從苯胺(Biagi，Giuliana；Dell′omodarme，Giuliana；Giorgi，Irene；Livi，Oreste；Scartoni，Valerio；Farmaco(1992)，47(1)，91-8)和相應(yīng)的酸制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS527.3(M-H)-
實(shí)施例C11N-(2-{4-[3-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-3-氧代-丙基]-苯基}-乙基)-苯磺酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (從胺(Bosies，Elmar；Heerdt，Ruth；Kuhnle，HansFrieder；Schmidt，F(xiàn)elix H.；Stach，Kurt；U.S.4,113,871(1980)，13pp)和相應(yīng)的磺酰氯制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS524.2(M-H)-實(shí)施例C125-氯-N-(2-{4-[3-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-3-氧代-丙基]-苯基}-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法并通過用CF3COOH脫保護(hù)從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體以可比收率得到，在步驟c)中用 (按照Bosies，Elmar；Heerdt，Ruth；Kuhnle，Hans Frieder；Schmidt，F(xiàn)elix H.；Stach，Kurt；U.S.4,113,871(1980)，13pp.所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS552.1(M-H)-實(shí)施例C13[1-(4-芐氧基-芐基)-2-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS567.6(M+NH4)+
實(shí)施例C14[2-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-1-(4-羥基-芐基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS458.4(M-H)-實(shí)施例C153-[2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；與三氟乙酸的復(fù)合物標(biāo)題化合物從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體(實(shí)施例C14)通過用CF3COOH脫保護(hù)制得。
MS360.2(M+H)+實(shí)施例C165-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS359.0(M-H)-實(shí)施例C175-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(1H-吲哚-3-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS352.2(M-H)-實(shí)施例C185-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS366.0(M-H)-
實(shí)施例C195-環(huán)己基甲基-3-{[1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用[1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS462.3(M-H)-實(shí)施例C203-{[1-(4-氯-芐基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用[1-(4-氯-芐基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸(通過用相應(yīng)的對(duì)氯苯基甲基溴烷基化吲哚來制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS520.3(M-H)-實(shí)施例C213-{[1-(4-氯-苯甲酰基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用[1-(4-氯-苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙酸(通過用相應(yīng)的酰氯?；胚醽碇频?代替環(huán)己烷甲酸。
MS534.2(M-H)-實(shí)施例C225-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-(吲哚-1-基-乙酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用吲哚-1-基-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS352.2(M-H)-實(shí)施例C235-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-1H-吲哚-3-基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS366.1(M-H)-實(shí)施例C245-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙酸(按照Wu，Jing等；WO 9828268(1998)，889pp.所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS367.2(M-H)-實(shí)施例C253-[(5-氯-苯并呋喃-3-基)-乙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(5-氯-苯并呋喃-3-基)-乙酸(按照Aeggi，Knut A.；Renner，Ulrich；CH504429(1971)，7 pp.所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS387.2(M-H)-實(shí)施例C263-(苯并[b]噻吩-3-基-乙?；?-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用苯并[b]噻吩-3-基-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS369.1(M-H)-實(shí)施例C275-環(huán)己基甲基-3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS403.3(M-H)-實(shí)施例C285-環(huán)己基甲基-3-(2，3-二苯基-丙酰基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS403.3(M-H)-實(shí)施例C295-環(huán)己基甲基-3-[3-(4-氟-苯基)-2-苯基-丙?；鵠-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-氟-苯基)-2-苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS421.1(M-H)-實(shí)施例C303-(2-芐基-3-苯基-丙?；?-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-芐基-3-苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS417.2(M-H)-實(shí)施例C313-[2-(4-氯-芐基)-3-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(4-氯-芐基)-3-(4-氯-苯基)-丙酸(按照Iizuka，Kinji；Kamijo，Tetsuhide；Kubota，Tetsuhiro；Akahane，Kenji；Umeyama，Hideaki；Kiso，Yoshiaki.EP252727 A1(1988)，21pp.所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS485.2(M-H)-實(shí)施例C325-環(huán)己基甲基-3-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(9H-芴-9-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS401.4(M-H)-實(shí)施例C333-(咔唑-9-基-乙酰基)-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例C1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用咔唑-9-基-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS402.3(M-H)-1H-NMR(300MHz，內(nèi)標(biāo)TMS，J值(Hz)d6-DMSO)8.13(d，J＝7.1，2H)，7.26(s，br.4H)，7.20-7.10(m，2H)，5.49(s，br.2H)，4.33(dd，J＝9.8和2.8，1H)，3.0(s，br.，1H)，1.90-0.80(m，13H)實(shí)施例D15-芐基-3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮a)5-芐基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol苯基-乙醛的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5mlHCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到5-芐基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS205.2(M+H)+b)5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮將5-芐基-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS190.1(M)+5-芐基-3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮向5-芐基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入環(huán)己烷甲酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到5-芐基-3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS299.2(M-H)-實(shí)施例D25-芐基-3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例D1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Kuchar，Miroslav；Rej holec，Vaclav；Roubal，Zdenek；Nemecek，Oldrich；Collect.Czech.Chem.Commun.(1979)，44(1)，183-93所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS391.1(M-H)-實(shí)施例D35-芐基-4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例D1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS353.1(M-H)-實(shí)施例D45-芐基-3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例D1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS341.1(M-H)-實(shí)施例D55-芐基-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例D1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(1H-吲哚-3-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS346.1(M-H)-
實(shí)施例D65-芐基-3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例D1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS397.2(M-H)-實(shí)施例D75-芐基-3-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例D1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(9H-芴-9-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS395.1(M-H)-實(shí)施例E1外消旋-4-羥基-3-(3-甲硫基-丙酰基)-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮a)4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol 3-苯基-丙醛的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5mlHCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS218.0(M)+b)4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮將4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS202.9(M-H)-c)外消旋-4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮向4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入3-甲硫基-丙酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到外消旋-4-羥基-3-(3-甲硫基-丙酰基)-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS305.0(M-H)-實(shí)施例E2外消旋-3-(2(R，S)，4-二甲基-戊?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2(R，S)，4-二甲基-戊酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS315.2(M-H)-實(shí)施例E3外消旋-4-羥基-3-(2(R，S)-甲基-己酰基)-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2(R，S)，4-二甲基-戊酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS315.2(M-H)-實(shí)施例E4外消旋-3-環(huán)丙烷-羰基-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-環(huán)丙烷-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS271.2(M-H)-
實(shí)施例E5外消旋-3-環(huán)己烷-羰基-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)己烷-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS210.1(M-C8H8)+實(shí)施例E6外消旋-3-(2-環(huán)己基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-環(huán)己基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS327.2(M-H)-實(shí)施例E7外消旋-3-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS355.2(M-H)-實(shí)施例E8外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-苯基乙?；?5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用苯基乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS321.1(M-H)-實(shí)施例E9外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(2-鄰甲苯基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-鄰甲苯基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS335.1(M-H)-實(shí)施例E10外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(2(R，S)-苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2(R，S)-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS335.0(M-H)-實(shí)施例E11外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(2(R，S)-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2(R，S)-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.2(M-H)-實(shí)施例E12外消旋-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2，5-二甲氧基-苯酚(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS381.2(M-H)-實(shí)施例E13外消旋-3-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS381.1(M-H)-實(shí)施例E14外消旋-3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS381.1(M-H)-實(shí)施例E15外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(3-苯基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS335.1(M-H)-
實(shí)施例E164-羥基-5-苯乙基-3-((R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS347.2(M-H)-實(shí)施例E17外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(3(R，S)-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3(R，S)-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.2(M-H)-實(shí)施例E18外消旋-4-羥基-3-(2(R，S)-羥基-3-苯基-丙?；?-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2(R，S)-羥基-3-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS351.1(M-H)-實(shí)施例E19外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(3-間甲苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-間甲苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.3(M-H)-實(shí)施例E20外消旋-4-羥基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS369.2(M+H)+實(shí)施例E21外消旋-4-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰基]-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS365.1(M-H)-實(shí)施例E22外消旋-4-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS365.0(M-H)-實(shí)施例E23外消旋-3-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS395.2(M-H)-實(shí)施例E24外消旋-3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2(R，S)-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-叔丁基-苯基)-2(R，S)-甲基-丙酸(按照Kuchar，Miroslav；Rejholec，Vaclav；Roubal，Zdenek；Nemecek，Oldrich；Collect.Czech.Chem.Commun.(1979)，44(1)，183-93所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS405.4(M-H)-實(shí)施例E25外消旋-3-[3-(4-氯-苯基)-2(R，S)-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-氯-苯基)-2(R，S)-甲基-丙酸(按照Ferorelli，S.；Loiodice，F(xiàn).；Tortorella，V.；Amoroso，R.；Bettoni，G.；Conte-Camerino，D.；De Luca，A.；Farmaco(1997)，52(6-7)，367-374所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。MS383.1(M-H)-
實(shí)施例E264-羥基-5-苯乙基-3-(4-苯基-丁酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS349.3(M-H)-實(shí)施例E273-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS409.2(M-H)-實(shí)施例E284-羥基-3-(2-萘-2-基-乙?；?-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-萘-2-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS371.1(M-H)-實(shí)施例E29外消旋-4-羥基-3-[2(R，S)-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2(R，S)-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS415.2(M-H)-實(shí)施例E303-[(2-乙酰基-萘-1-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(2-乙酰基-萘-1-基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS415.2(M-H)-
實(shí)施例E313-[2-(2-乙酰基-1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2-乙?；?1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS416.1(M-H)-實(shí)施例E324-羥基-3-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-1H-吲哚-3-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS360.0(M-H)-實(shí)施例E33外消旋-4-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-1H-吲哚-3-基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS374.2(M-H)-實(shí)施例E34外消旋-4-羥基-3-[2-(萘-1-基氧基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(萘-1-基氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS387.1(M-H)-實(shí)施例E35外消旋-3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS411.2(M-H)-
實(shí)施例E36外消旋-3-(2-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基-乙酸(按照Tucker，Thomas J.；Lumma，William C.；Lewis，S.Dale；Gardell，Stephen J.；Lucas，Bobby J.；Sisko，Jack T.；Lynch，Joseph J.；Lyle，Elizabeth A.；Baskin，Elizabeth P.；Woltmann，Richard F.；Appleby，Sandra D.；Chen，I-Wu；Dancheck，Kimberley B.；Naylor-Olsen，Adel M.；Krueger，Julie A.；Cooper，CarolynM.；Vacca，Joseph P.Journal of Medicinal Chemistry(1997)，40(22)，3687-3693所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS437.3(M-H)-實(shí)施例E37外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(2-9H-噻噸-9-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-9H-噻噸-9-基-乙酸(按照J(rèn)ilek，Jiri O.；Holubek，Jiri；Svatek，Emil；Ryska，Miroslav；Pomykacek，Josef；Protiva，Miroslav.Collection ofCzechoslovak Chemical Communications(1979)，44(7)，2124-38所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS441.6(M-H)-實(shí)施例E38外消旋-3-(2-9H-芴-9-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-9H-芴-9-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS409.2(M-H)-實(shí)施例E39外消旋-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-1(R，S)-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS374.2(M-H)-實(shí)施例E40外消旋-3-(2(R，S)-氨基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體(實(shí)施例E40)通過用CF3COOH脫保護(hù)制得。
MS276.1(M+H)+實(shí)施例E41[1(R)-芐基-2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS450.1(M-H)-實(shí)施例E423-(2(R)-氨基-3-苯基-丙酰基)-4-羥基-5(R，S)-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體(實(shí)施例E42)通過用CF3COOH脫保護(hù)制得。
MS352.2(M+H)+實(shí)施例E43外消旋-[1(R，S)-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS556.2(M-H)-
實(shí)施例E44[1(S)-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS458.2(M+H-C5H9O2)+實(shí)施例E45[1(R)-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS458.2(M+H-C5H9O2)+實(shí)施例E46外消旋-3-[2(R，S)-氨基-3-(4-芐氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體(實(shí)施例E44)通過用CF3COOH脫保護(hù)制得。
MS458.3(M+H)+實(shí)施例E472-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-羰基)-吡咯烷-1(S)-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS400.3(M-H)-
實(shí)施例E484-羥基-5(R，S)-苯乙基-3-(吡咯烷-2(S)-羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體(實(shí)施例E48)通過用CF3COOH脫保護(hù)制得。
MS302.1(M+H)+實(shí)施例E49外消旋-2(R，S)-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS414.2(M-H)-實(shí)施例E50外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3(R，S)-(哌啶-2-羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體(實(shí)施例E50)通過用CF3COOH脫保護(hù)制得。
MS316.1(M+H)+實(shí)施例E51外消旋-3(R，S)-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例E1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS462.2(M-H)-實(shí)施例E52外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3(R，S)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體(實(shí)施例E52)通過用CF3COOH脫保護(hù)制得。
MS364.1(M+H)+
實(shí)施例F13-4-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮a)4-甲氧基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol 4-苯基-丁醛的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5mlHCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到4-甲氧基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS250.3(M+NH4)+b)4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮將4-甲氧基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS218.1(M)+c)3-4-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮向4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入環(huán)己烷甲酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到3-4-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS327.2(M-H)-
實(shí)施例F23-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS369.1(M-H)-實(shí)施例F33-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Kuchar，Miroslav；Rejholec，Vaclav；Roubal，Zdenek；Nemecek，Oldrich；Collect.Czech.Chem.Commun.(1979)，44(1)，183-93所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS419.1(M-H)-實(shí)施例F44-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS381.1(M-H)-實(shí)施例F54-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(1H-吲哚-3-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS374.2(M-H)-實(shí)施例F63-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS425.2(M-H)-
實(shí)施例F73-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(9H-芴-9-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS423.2(M-H)-實(shí)施例G14-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮a)4-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol 4-嗎啉-4-基-丁醛的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5ml HCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到4-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS242.3(M+H)+b)4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮將4-甲氧基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS226.0(M-H)-
c)4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮向4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入3-甲硫基-丙酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS328.1(M-H)-實(shí)施例G23-環(huán)丙烷羰基-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS294.2(M-H)-實(shí)施例G34-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS350.3(M-H)-實(shí)施例G44-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(四氫-呋喃-2-羰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用四氫-呋喃-2-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS324.1(M-H)-實(shí)施例G53-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用環(huán)己烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS338.2(M+H)+
實(shí)施例G63-(2-環(huán)己基-乙?；?-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-環(huán)己基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS350.3(M-H)-實(shí)施例G73-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS378.2(M-H)-實(shí)施例G84-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-苯基乙?；?5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用苯基乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS344.2(M-H)-實(shí)施例G94-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS358.1(M-H)-實(shí)施例G103-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。MS404.4(M-H)-
實(shí)施例G113-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。MS404.3(M-H)-實(shí)施例G123-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS404.2(M-H)-實(shí)施例G134-羥基-3-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS390.3(M+H)+實(shí)施例G144-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS388.2(M-H)-實(shí)施例G154-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(3-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS372.2(M-H)-
實(shí)施例G163-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2，5-二甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS418.2(M-H)-實(shí)施例G174-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(3-間甲苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-間甲苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS372.2(M-H)-實(shí)施例G184-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS388.1(M-H)-實(shí)施例G194-羥基-3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS390.3(M-H)-實(shí)施例G204-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-間甲苯基氧基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-間甲苯基氧基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS376.4(M+H)+實(shí)施例G214-羥基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS392.2(M+H)+實(shí)施例G223-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS390.3(M+H)+實(shí)施例G234-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(4-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS372.2(M-H)-實(shí)施例G244-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-萘-2-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-萘-2-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS396.3(M+H)+實(shí)施例G254-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-[2-(萘-1-基氧基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(萘-1-基氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS410.3(M-H)-實(shí)施例G264-羥基-3-(2-1H-吲哚-3-基-乙酰基)-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-1H-吲哚-3-基-乙酸代替3-甲硫基-丙酸。
MS385.3(M+H)+
實(shí)施例G274-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-1H-吲哚-3-基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS399.4(M+H)+實(shí)施例G283-[2-(2-乙酰基-1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-(2-乙?；?1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS414.4(M+H)+實(shí)施例G293-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS436.4(M+H)+實(shí)施例G304-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-9H-噻噸-9-基-乙酰基)-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例G1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用2-9H-噻噸-9-基-乙酸(按照J(rèn)ilek，Jiri O.；Holubek，Jiri；Svatek，Emil；Ryska，Miroslav；Pomykacek，Josef；Protiva，Miroslav.Collection ofCzechoslovak Chemical Communications(1979)，44(7)，2124-2138所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS466.3(M+H)+實(shí)施例H15-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮a)5-[2-(4-芐氧基-苯基)乙基]-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol 3-(4-芐氧基-苯基)-丙醛的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5ml HCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到5-[2-(4-芐氧基-苯基)乙基]-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS325.2(M+H)+b)5-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮將5-[2-(4-芐氧基-苯基)乙基]-4-甲氧基-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15mlHCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到5-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS310.2(M)+c)5-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-3-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮向5-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入4-環(huán)己基-丁酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到5-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-3-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS463.2(M+H)+
實(shí)施例I13-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮a)4-甲氧基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol 4-苯基-丁-2-酮的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5ml HCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到4-甲氧基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS233.2(M+H)+b)4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮將4-甲氧基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS218.2(M)+c)3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮向4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入環(huán)己烷甲酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS327.2(M-H)-實(shí)施例I23-(4-環(huán)己基-丁酰基)-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用4-環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS369.2(M-H)-實(shí)施例I33-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Kuchar，Miroslav；Rejholec，Vaclav；Roubal，Zdenek；Nemecek，Oldrich；Collect.Czech.Chem.Commun.(1979)，44(1)，183-93所述的方法制得)代替環(huán)己烷甲酸。
MS419.2(M-H)-實(shí)施例I44-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS381.2(M-H)-實(shí)施例I54-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(1H-吲哚-3-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS374.2(M-H)-實(shí)施例I63-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS425.3(M-H)-實(shí)施例I73-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(9H-芴-9-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS423.2(M-H)-實(shí)施例J13-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮a)4-甲氧基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮向20ml LDA(2M的THF溶液)和130ml THF的溶液中于-95℃至-100℃下在1分鐘內(nèi)加入5.47g 3(E)-甲氧基-丙烯酸甲酯的4.5ml THF溶液，在相同的溫度下繼續(xù)攪拌5分鐘，然后在2分鐘內(nèi)加入預(yù)先冷卻(-78℃)的33mmol 1，3-二苯基-丙-1-酮的4.5ml THF溶液，在-100℃下繼續(xù)攪拌30分鐘，然后在-78℃下攪拌1小時(shí)。將冷溶液倒在130ml冰水上，將pH用6.5ml HCl水溶液(37％)調(diào)節(jié)至4，然后將各層分離。將水層用二氯甲烷萃取兩次，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物進(jìn)行硅膠色譜(正庚烷/AcOEt，各種比率)得到4-甲氧基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，收率為30-40％。
MS294.2(M)+b)4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮將4-甲氧基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(10mmol)和15ml HCl水溶液(37％)的混合物在40℃下攪拌至反應(yīng)完成。將懸浮液過濾，將殘余物用冰冷的水洗滌并干燥。將油狀反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，將有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物或者用AcOEt/己烷研制，或者用二氯甲烷/MeOH(各種比率)進(jìn)行色譜純化得到4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，收率為60-90％。
MS176.0(M-C8H8)+
c)3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮向4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入環(huán)己烷甲酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮，收率為10-60％。
MS389.1(M-H)-實(shí)施例J24-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例J1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS443.1(M-H)-實(shí)施例J34-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例J1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(1H-吲哚-3-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS436.1(M-H)-實(shí)施例J43-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例J1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS384.2(M-C8H8)+實(shí)施例J53-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例F1所述的方法以可比收率得到，在步驟c)中用(9H-芴-9-基)-乙酸(可購買到的)代替環(huán)己烷甲酸。
MS485.2(M-H)-
實(shí)施例K14-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮a)外消旋-{1-[(2，2-二甲基-4，6-二氫代-[1，3]二烷-5-亞基)-羥基-甲基]-3-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯向4.00g外消旋-高苯丙氨酸的80ml二氯甲烷溶液中于22℃下依次加入2.17g Meldrum酸和4.02g DMAP，然后在5分鐘內(nèi)加入3.16g DCC的20ml二氯甲烷溶液并繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將懸浮液過濾，將濾液用HCl水溶液和水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物用60ml甲醇研制15分鐘，將懸浮液用60ml二乙醚稀釋，過濾，然后將殘余物用MeOH/二乙醚(1∶1，20ml)洗滌，干燥得到白色固體狀的3.54g外消旋-{1-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二烷-5-亞基)-羥基-甲基]-3-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯。
MS423.2(M+NH4)+.
b)外消旋-3-羥基-5-氧代-2-苯乙基-2，5-二氫-吡咯-1-甲酸叔丁酯將3.40g外消旋-{1-[(2，2-二甲基-4，6-二氧代-[1，3]二烷-5-亞基)-羥基-甲基]-3-苯基-丙基}-氨基甲酸叔丁酯和40ml甲醇的懸浮液在回流溫度下加熱1小時(shí)，然后蒸發(fā)得到無色泡沫狀的2.53g外消旋-3-羥基-5-氧代-2-苯乙基-2，5-二氫-吡咯-1-甲酸叔丁酯。
MS304.1(M+H)+c)外消旋-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮將1.58g外消旋-3-羥基-5-氧代-2-苯乙基-2，5-二氫-吡咯-1-甲酸叔丁酯的32ml二氯甲烷溶液在22℃下用2.0ml三氟乙酸處理，然后繼續(xù)攪拌16小時(shí)。將溶液蒸發(fā)至干，將殘余物溶于8ml二乙醚并繼續(xù)攪拌至開始結(jié)晶。將懸浮液用8ml正庚烷稀釋，攪拌15分鐘并過濾。將殘余物用正庚烷洗滌，干燥得到白色固體狀的0.85g外消旋-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮。
MS204.2(M+H)+
d)4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮向外消旋-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮(0.2mmol)、NEt3(0.68mmol)、DMAP(0.066mmol)和EDC(0.44mmol)的2ml THF懸浮液中于22℃下加入3-甲硫基-丙酸(0.22mmol)(可購買到的)，然后繼續(xù)攪拌至反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物的pH用HCl水溶液(2N)調(diào)節(jié)至3，將水溶液用NaCl飽和，分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥并蒸發(fā)。將殘余物在制備型HPLC上純化(RP-18，CH3CN/H2O，梯度洗脫)得到4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮，收率為20-60％。
MS304.1(M-H)-實(shí)施例K23-環(huán)丙烷羰基-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS270.3(M-H)-實(shí)施例K34-羥基-3-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用1-甲基-環(huán)丙烷甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS283.3(M-H)-實(shí)施例K44-羥基-5-苯乙基-3-(四氫-呋喃-2-羰基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用四氫-呋喃-2-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS302.2(M+H)+實(shí)施例K53-(4-環(huán)己基-丁酰基)-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用4-環(huán)己基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS356.2(M+H)+
實(shí)施例K64-羥基-5-苯乙基-3-(噻吩并[2，3-c]吡啶-7-羰基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用噻吩并[2，3-c]吡啶-7-甲酸(按照Bass，R.J.；Popp，F(xiàn).D.；Kant，J.Journal of雜cyclic Chemistry(1984)，21(4)，1119-20所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS365.1(M+H)+實(shí)施例K74-羥基-3-(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用5-甲基-吡嗪-2-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS324.1(M+H)+實(shí)施例K84-羥基-3-(異喹啉-3-羰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用異喹啉-3-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS358.1(M+H)+實(shí)施例K93-(苯并[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用苯并[1，2，3]噻二唑-5-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS364.1(M-H)-實(shí)施例K104-羥基-3-(3-甲基-呋喃-2-羰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用3-甲基-呋喃-2-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS319.2(M-H)-
實(shí)施例K113-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-羰基)-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用2，3-二氫-苯并呋喃-7-甲酸(按照Voelter，Wolfgang；El-Abadelah，Mustafa M.；Sabri，Salim S.；Khanfar，Monther A.Zeitschrift fuerNaturforschung，BChemical Sciences(1999)，54(11)，1469-1473所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS348.2(M-H)-實(shí)施例K124-羥基-5-苯乙基-3-(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-羰基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-甲酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS337.2(M-H)-實(shí)施例K134-羥基-5-苯乙基-3-苯基乙?；?1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用苯基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS320.1(M-H)-實(shí)施例K144-羥基-3-(2-萘-2-基-乙?；?-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用2-萘-2-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS370.2(M-H)-實(shí)施例K154-羥基-3-[2-(3-氧代-茚滿-1-基)-乙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用2-(3-氧代-茚滿-1-基)-乙酸(按照Thompson，Hugh W.；Brunskull，Andrew P.J.；Lalancette，Roger A.Acta Crystallographica，Section CCrystal Structure Communications(1998)，C54(6)，829-831所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS374.2(M-H)-實(shí)施例K161-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS368.1(M-H)-實(shí)施例K174-羥基-5-苯乙基-3-(2-苯基-丙?；?-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用2-苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS336.2(M+H)+實(shí)施例K184-羥基-3-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS414.2(M-H)-實(shí)施例K194-羥基-5-苯乙基-3-(3-間甲苯基-丙?；?-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用3-間甲苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS348.2(M-H)-實(shí)施例K204-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用3-(3-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS364.2(M-H)-實(shí)施例K214-羥基-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用3-(2-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS364.2(M-H)-實(shí)施例K224-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用3-(4-甲氧基-苯基)-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS364.2(M-H)-實(shí)施例K233-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酸(按照Kuchar，Miroslav；Rejholec，Vaclav；Roubal，Zdenek；Nemecek，Oldrich；Collect.Czech.Chem.Commun.(1979)，44(1)，183-193所述的方法制得)代替3-甲硫基-丙酸。
MS406.4(M+H)+實(shí)施例K244-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用(2-甲氧基-苯氧基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS368.2(M+H)+實(shí)施例K254-羥基-5-苯乙基-3-(4-苯基-丁?；?-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用4-苯基-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS348.2(M-H)-實(shí)施例K263-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS408.3(M-H)-實(shí)施例K27N-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS301.1(M-H)-實(shí)施例K28N-[1-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)-3-甲硫基-丙基]-乙酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS377.2(M+H)+實(shí)施例K29N-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS379.2(M+H)+
實(shí)施例K30N-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS379.2(M+H)+實(shí)施例K31N-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-煙酰胺標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS364.2(M-H)-實(shí)施例K32[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS375.3(M+H)+實(shí)施例K33[1-芐基-2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS451.2(M+H)+
實(shí)施例K342-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS401.4(M+H)+實(shí)施例K352-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS415.3(M+H)+實(shí)施例K363-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS463.3(M+H)+實(shí)施例K37[1-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用 (可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS574.3(M+NH4)+
實(shí)施例K383-[2-氨基-3-(4-芐氧基-苯基)-丙酰基]-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；與三氟乙酸的復(fù)合物標(biāo)題化合物從相應(yīng)的BOC-保護(hù)的前體(實(shí)施例K37)通過用CF3COOH脫保護(hù)制得。
MS457.2(M+H)+實(shí)施例K394-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用(1H-吲哚-3-基)-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS361.1(M+H)+實(shí)施例K403-{[1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用[1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS469.2(M+H)+實(shí)施例K414-羥基-3-(吲哚-1-基-乙酰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用吲哚-1-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS361.2(M+H)+實(shí)施例K424-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用3-1H-吲哚-3-基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS373.1(M-H)-
實(shí)施例K433-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用2-苯并[b]噻吩-3-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS378.2(M+H)+實(shí)施例K443-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用3，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS412.2(M+H)+實(shí)施例K453-(2，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用2，3-二苯基-丙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS412.3(M+H)+實(shí)施例K463-(咔唑-9-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮標(biāo)題化合物按照實(shí)施例K1所述的方法以可比收率得到，在步驟d)中用咔唑-9-基-乙酸(可購買到的)代替3-甲硫基-丙酸。
MS411.3(M+H)+1H-NMR(300MHz，內(nèi)標(biāo)TMS，J值(Hz)，d6-DMSO)9.20(s，br.，1H)，8.15(d，J＝7.7，2H)，7.50-7.10(m，11H)，5.69(s，2H)，4.00(J＝7.6和4，1H)，2.95(s，br.1H)，2.80-2.65(m，2H)，2.20-2.00(m 1H)，1.95-1.80(m，1H)。
權(quán)利要求
1.通式I化合物及其可藥用鹽 其中X是O或NH；R1是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被芐氧基取代；R2是H、低級(jí)烷基或芳基；R3是低級(jí)烷基、-SCH3、乙?；?其中Ra是H或低級(jí)烷基，Rb是低級(jí)烷基、雜芳基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或芳基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、芐氧基、鹵素、乙?；?、-(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3或-(CH2)2NHCOC6H3OCH3Cl所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，o是0或1；R’是H或低級(jí)烷基、芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或烷氧基取代，或者(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、乙?；⑼檠趸?、鹵素、-COOC(CH3)3或被鹵素取代的芐基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代；q是0或1；R4是H、低級(jí)烷基、-(CH2)2SCH3、-NHCOCH3、-NHSO2p-Cl-Ph、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、芳基、芐基或鹵素取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或芳基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或-SCH3；m是1、2或3；n是0或1；并且p是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙?；?4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮或3-乙?；?5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
2.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中所述的化合物具有式Ia 其中R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6、R6’、m、n和p如權(quán)利要求1所定義，條件是該化合物不是3-乙?；?5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
3.權(quán)利要求2所述的式Ia化合物及其可藥用鹽，其中R1是低級(jí)烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被芐氧基取代；R2是H、低級(jí)烷基或芳基；R3是低級(jí)烷基、-SCH3、乙?；?、環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或芳基取代，雜環(huán)烷基、(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、羥基、芐氧基、鹵素、乙?；?(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3或-(CH2)2NHCOC6H3OCH3Cl所取代，o是0或1；R’是H或低級(jí)烷基，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基或烷氧基取代，或(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、乙?；⑼檠趸?、鹵素或被鹵素取代的芐基所取代；q是0或1；R4是H、低級(jí)烷基、-(CH2)2SCH3、-NHSO2p-Cl-Ph、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、芳基、芐基或鹵素取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或芳基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、低級(jí)烷基或-SCH3；m是1、2或3；n是0或1；并且p是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙?；?5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
4.權(quán)利要求3所述的式Ia化合物及其可藥用鹽，其中R1是甲基、環(huán)己基、苯基、嗎啉-4-基或4-芐氧基-苯基；R2是H、甲基或苯基；R3是甲基、-SCH3、乙酰基、環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被甲基、叔丁基或苯基取代，四氫-呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基，(CH＝CR’)o-芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被甲基、叔丁基、甲氧基、羥基、芐氧基、氯、氟、乙?；?、-(CH2)2NHSO2Ph、-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3或-(CH2)2NHCO-3-氯-2-甲氧基苯所取代，o是0或1；R’是H或甲基，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被甲基或甲氧基取代，或(CH＝CH)q-雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被甲基、乙?；?、甲氧基、氯或被氯或氟取代的芐基所取代；q是0或1；R4是H、甲基、乙基、-(CH2)2SCH3、-NHSO2p-Cl-苯基、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、苯基、芐基或氯取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、甲基或苯基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、甲基或-SCH3；m是1、2或3；n是0或1；并且p是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙?；?5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
5.權(quán)利要求4所述的式Ia化合物及其可藥用鹽，其中R1是甲基、環(huán)己基、苯基、嗎啉-4-基或4-芐氧基-苯基；R2是H、甲基或苯基；R3是甲基、-SCH3、乙酰基、環(huán)丙基、2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙基、2-苯基-環(huán)丙基、環(huán)戊-2-烯基、環(huán)己基、4-叔丁基-環(huán)己基、四氫-呋喃-2-基、吡咯烷-2-基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基、哌啶-2-基、1-叔丁氧基羰基哌啶-2-基、苯基、2-甲苯基、3-甲苯基、4-叔丁基-苯基、4-氟-苯基、4-氯-苯基、4-羥基-苯基、4-芐氧基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-甲氧基-苯基、-CH＝C-苯基、2，4-二甲氧基-苯基、2，5-二甲氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、3，5-二甲氧基-苯基、4，5-二甲氧基-苯基、4-甲氧基-2-甲基-苯基、4-甲氧基-3-甲基-苯基、-苯基-4-(CH2)2NHSO2Ph、-苯基-4-NHCO(CH2)2NHCOOC(CH3)3、-苯基-4-(CH2)2NHCO-3-氯-2-甲氧基苯、萘-2-基、6-甲氧基-萘-2-基、2-乙?；?萘-1-基、10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基、9H-芴-9-基，苯氧基、3-二甲基-苯氧基、2，3-二甲基-苯氧基、2-甲氧基-苯氧基、3-甲氧基-苯氧基、萘-1-基氧基，-CH＝CH-吡啶-3-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、1-甲基-1H-吲哚-3-基、4-氟-芐基-1H-吲哚-3-基、1-(4-氯-芐基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、1-(4-氯-苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基、2-乙酰基-1，2-二氫-異喹啉-1-基、1，2，3，4-四氫-異喹啉-2-基、(3，4-氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯)-3-基、2-甲基-苯并呋喃-3-基、5-氯-苯并呋喃-3-基、苯并[b]噻吩-3-基或9H-噻噸-9-基，R4是H、甲基、乙基、-(CH2)2SCH3、-NHSO2p-Cl-苯基、氨基、-NHCOOC(CH3)3、羥基、苯基、芐基或氯取代的芐基；R5、R5’彼此獨(dú)立地是H、甲基或苯基；R6、R6’彼此獨(dú)立地是H、甲基或-SCH3；m是1、2或3；n是0或1；并且p是0、1、2或3；條件是該化合物不是3-乙酰基-5-芐基-4-羥基-1，5-二氫-5H-呋喃-2-酮。
6.權(quán)利要求5所述的式Ia化合物，該化合物是(RS)-4-羥基-5-異丁基-3-(3-甲基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(3-甲硫基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(4-甲基-戊?；?-5H-呋喃-2-酮；1-(4-羥基-5-異丁基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-戊烷-1，4-二酮；4-羥基-5-異丁基-3-(2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(四氫-呋喃-2-羰基)-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-(4-叔丁基-環(huán)己烷羰基)-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-(環(huán)戊-2-烯基-乙?；?-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-(2-環(huán)己基-乙?；?-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(2-苯氧基-苯甲酰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-苯基乙?；?5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-鄰甲苯基乙酰基-5H-呋喃-2-酮；3-[(4-氯-苯基)-乙酰基]-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-(2-苯基-丙酰基-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(2-苯基-丁酰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(3-苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(3-間甲苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-氯-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(3-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-((R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-[2-(萘-1-基氧基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(2-苯氧基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(4-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁?；鵠-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-((Z)-2-甲基-5-吡啶-3-基-戊-4-烯?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-((Z)-2-甲基-5-苯基-己-4-烯?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(2-1H-吲哚-3-基-乙?；?-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-(2-萘-2-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2-乙?；?1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙酰基]-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-二苯基乙?；?4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-異丁基-3-[(9H-噻噸-9-基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮；3-[(10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基)-乙酰基]-4-羥基-5-異丁基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)丙烷羰基-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(四氫-呋喃-2-羰基)-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(4-叔丁基-環(huán)己烷羰基)-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(2-環(huán)己基-乙?；?-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-苯基乙?；?5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[2-(4-甲氧基-3-甲基-苯基)-乙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-萘-2-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-苯基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(3-苯基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(3-間甲苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙酰基]-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(3-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-((R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-苯氧基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-苯氧基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-[2-(萘-1-基氧基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(4-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁酰基]-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2-乙酰基-1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-二苯基乙?；?4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-3-(2-9H-噻噸-9-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮；3-(2-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基-乙?；?-4-羥基-5-(2-甲硫基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)己烷羰基-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)己基乙?；?5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-3-(3-環(huán)己基-丙酰基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；4-氯-N-[3-環(huán)己基-1-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-羰基)-丙基]-苯磺酰胺；5-環(huán)己基甲基-3-(5-環(huán)己基-戊?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-(2-甲基-3-苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-芐氧基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；(2-{4-[3-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-3-氧代-丙基]-苯基氨基甲酰基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯；N-(2-{4-[3-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-3-氧代-丙基]-苯基}-乙基)-苯磺酰胺；5-氯-N-(2-{4-[3-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-甲基-3-氧代-丙基]-苯基}-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；[1-(4-芐氧基-芐基)-2-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；[2-(5-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-1-(4-羥基-芐基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；3-[2-氨基-3-(4-羥基-苯基)-丙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；與三氟乙酸的復(fù)合物；5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-3-{[1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-{[1-(4-氯-芐基)-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-{[1-(4-氯-苯甲?；?-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-(吲哚-1-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(2-甲基-苯并呋喃-3-基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮；3-[(5-氯-苯并呋喃-3-基)-乙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-(苯并[b]噻吩-3-基-乙?；?-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-3-(2，3-二苯基-丙酰基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-3-[3-(4-氟-苯基)-2-苯基-丙酰基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-(2-芐基-3-苯基-丙?；?-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(4-氯-芐基)-3-(4-氯-苯基)-丙?；鵠-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-環(huán)己基甲基-3-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-(咔唑-9-基-乙酰基)-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-芐基-3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-芐基-3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-芐基-4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；5-芐基-3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-芐基-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮；5-芐基-3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-芐基-3-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-(3-甲硫基-丙酰基)-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(2(R，S)，4-二甲基-戊?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-(2(R，S)-甲基-己?；?-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-環(huán)丙烷-羰基-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-環(huán)己烷-羰基-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(2-環(huán)己基-乙酰基)-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-苯基乙?；?5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(2-鄰甲苯基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(2(R，S)-苯基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(2(R，S)-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(3-苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-苯乙基-3-((R)-(R)-2-苯基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(3(R，S)-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-(2(R，S)-羥基-3-苯基-丙?；?-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(3-間甲苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2(R，S)-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-[3-(4-氯-苯基)-2(R，S)-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-苯乙基-3-(4-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(2-萘-2-基-乙?；?-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[2(R，S)-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；3-[(2-乙?；?萘-1-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2-乙?；?1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(2-1H-吲哚-3-基-乙?；?-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[2-(萘-1-基氧基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(2-10，11-二氫-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚烯-5-基-乙酰基)-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3-(2-9H-噻噸-9-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(2-9H-芴-9-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-1(R，S)-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；外消旋-3-(2(R，S)-氨基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；[1(R)-芐基-2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；3-(2(R)-氨基-3-苯基-丙?；?-4-羥基-5(R，S)-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-[1(R，S)-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；[1(S)-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；[1(R)-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；外消旋-3-[2(R，S)-氨基-3-(4-芐氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-羰基)-吡咯烷-1(S)-甲酸叔丁酯；4-羥基-5(R，S)-苯乙基-3-(吡咯烷-2(S)-羰基)-5H-呋喃-2-酮；外消旋-2(R，S)-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3(R，S)-(哌啶-2-羰基)-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3(R，S)-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-呋喃-3-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯；外消旋-4-羥基-5-苯乙基-3(R，S)-(1，2，3，4-四氫-異喹啉-3-羰基)-5H-呋喃-2-酮；3-4-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(4-環(huán)己基-丁酰基)-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙酰基]-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙酰基]-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[(9H-芴-9-基)-乙酰基]-4-羥基-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)丙烷羰基-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2，2，3，3-四甲基-環(huán)丙烷羰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(四氫-呋喃-2-羰基)-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(2-環(huán)己基-乙酰基)-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-苯基乙?；?5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-苯基-丙酰基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(3，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2，5-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2，4-二甲氧基-苯基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[2-(4-甲氧基-2-甲基-苯基)-乙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(3-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(2，5-二甲氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(3-間甲苯基-丙?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[2-(3-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-間甲苯基氧基-乙酰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[2-(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2，3-二甲基-苯氧基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(4-苯基-丁?；?-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-萘-2-基-乙酰基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-[2-(萘-1-基氧基)-乙酰基]-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(2-1H-吲哚-3-基-乙?；?-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙?；?-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-[2-(2-乙?；?1，2-二氫-異喹啉-1-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-5-(3-嗎啉-4-基-丙基)-3-(2-9H-噻噸-9-基-乙?；?-5H-呋喃-2-酮；5-[2-(4-芐氧基-苯基)-乙基]-3-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；3-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；3-[(9H-芴-9-基)-乙酰基]-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；3-環(huán)己烷羰基-4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮；4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮；3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮；或者3-[(9H-芴-9-基)-乙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-5-苯基-5H-呋喃-2-酮。
7.權(quán)利要求6所述的式Ia化合物，該化合物是外消旋-4-羥基-5-異丁基-3-[(9H-噻噸-9-基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮；3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2(R，S)-甲基-丙?；鵠-5(R，S)-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5-氯-N-(2-{4-[3-(5(R，S)-環(huán)己基甲基-4-羥基-2-氧代-2，5-二氫-呋喃-3-基)-2(R，S)-甲基-3-氧代-丙基]-苯基}-乙基)-2-甲氧基-苯甲酰胺；外消旋-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5H-呋喃-2-酮；外消旋-5-環(huán)己基甲基-3-{[1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-5-環(huán)己基甲基-3-[(9H-芴-9-基)-乙酰基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(咔唑-9-基-乙?；?-5-環(huán)己基甲基-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；5(R，S)-芐基-3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2(R，S)-甲基-丙酰基]-4-羥基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮；外消旋-4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-(3-苯基-丙基)-5H-呋喃-2-酮；或者外消旋-3-[(9H-芴-9-基)-乙酰基]-4-羥基-5-甲基-5-苯乙基-5H-呋喃-2-酮。
8.權(quán)利要求1所述的式I化合物及其可藥用鹽，其中所述的化合物具有式Ib 其中R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6、R6’、m、n和p如權(quán)利要求1所定義，條件是該化合物不是3-乙?；?4-羥基-5-異丁基-1，5-二氫-吡咯-2-酮。
9.權(quán)利要求8所述的式Ib化合物，其中R1是芳基；R2是H；R3是-SCH3， 其中Ra是H或低級(jí)烷基，Rb是低級(jí)烷基、雜芳基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、烷氧基、芐氧基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代，芳氧基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被烷氧基取代，或者雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被低級(jí)烷基、-COOC(CH3)3或被鹵素取代的芐基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代；R4是H、低級(jí)烷基、-NHCOCH3、氨基、-NHCOOC(CH3)3、芳基或芐基；R5、R5’是H；R6、R6’是H；m是2；n是0或1；并且p是0、1、2或3。
10.權(quán)利要求9所述的式Ib化合物及其可藥用鹽，其中R1是苯基；R2是H；R3是-SCH3， 其中Ra是H或甲基，Rb是甲基、1H-吡咯-3-基、-OC(CH3)3或芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被甲基取代，環(huán)烷基，其中環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被甲基取代，雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基環(huán)是未取代的或者被-COOC(CH3)3取代；芳基，其中芳基環(huán)是未取代的或者被甲基、叔丁基、甲氧基、芐氧基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代，芳氧基，其中芳基環(huán)被甲氧基取代，或雜芳基，其中雜芳基環(huán)是未取代的或者被甲基、-COOC(CH3)3或4-氟-芐基-1-基所取代，或者稠環(huán)系的非芳香族部分還可以被氧代基團(tuán)所取代；R4是H、甲基、-NHCOCH3、氨基、-NHCOOC(CH3)3、苯基或芐基；R5、R5’是H；R6、R6’是H；m是2；n是0或1；并且p是0、1、2或3。
11.權(quán)利要求10所述的式Ib化合物及其可藥用鹽，其中R1是苯基；R2是H；R3是-SCH3、-NHCOCH3、-NHCO-苯基、-NHCO-(4-甲基-苯基)、-NHCO-(2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)、NHCOOC(CH3)3、環(huán)丙基、1-甲基-環(huán)丙基、環(huán)己基、1-叔丁氧基羰基吡咯烷-2-基、1-叔丁基氧基羰基哌啶-2-基、四氫-呋喃-2-基、苯基、甲苯基、4-叔丁基-苯基、2-甲氧基-苯基、3-甲氧基-苯基、4-苯甲酰氧基-苯基、3，4-二甲氧基-苯基、萘-2-基、6-甲氧基-萘-2-基、3-氧代-茚滿-1-基，2-甲基-苯氧基，1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基、5-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基-2，4-二氧代-1H-嘧啶-1-基、3-甲基-呋喃-2-基、吲哚-1-基、1H-吲哚-3-基、(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基、異喹啉-3-基、3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯、噻吩并[2，3-c]吡啶-7-基、苯并[1，2，3]噻二唑-5-基、2，3-二氫-苯并呋喃-7-基、2-苯并[b]噻吩-3-基或咔唑-9-基，R4是H、甲基、-NHCOCH3、氨基、-NHCOOC(CH3)3、苯基或芐基；R5、R5’是H；R6、R6’是H；m是2；n是0或1；并且p是0、1、2或3。
12.權(quán)利要求11所述的式Ib化合物，該化合物是4-羥基-3-(3-甲硫基-丙?；?-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-環(huán)丙烷羰基-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-(1-甲基-環(huán)丙烷羰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-5-苯乙基-3-(四氫-呋喃-2-羰基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-(4-環(huán)己基-丁?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-5-苯乙基-3-(噻吩并[2，3-c]吡啶-7-羰基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-(5-甲基-吡嗪-2-羰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-(異喹啉-3-羰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-(苯并[1，2，3]噻二唑-5-羰基)-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-(3-甲基-呋喃-2-羰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-(2，3-二氫-苯并呋喃-7-羰基)-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-5-苯乙基-3-(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-羰基)-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-5-苯乙基-3-苯基乙酰基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-(2-萘-2-基-乙酰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-[2-(3-氧代-茚滿-1-基)-乙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；1-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮；4-羥基-5-苯乙基-3-(2-苯基-丙?；?-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-5-苯乙基-3-(3-間甲苯基-丙?；?-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-[3-(2-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-[3-(4-叔丁基-苯基)-2-甲基-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-[(2-甲氧基-苯氧基)-乙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-5-苯乙基-3-(4-苯基-丁?；?-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-[4-(3，4-二甲氧基-苯基)-丁?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；N-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-乙酰胺；N-[1-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)-3-甲硫基-丙基]-乙酰胺；N-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-N-甲基-苯甲酰胺；N-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-4-甲基-苯甲酰胺；N-[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-煙酰胺；[2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-1-甲基-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；[1-芐基-2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯；2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯；3-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-羰基)-3，4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸叔丁酯；[1-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；3-[2-氨基-3-(4-芐氧基-苯基)-丙?；鵠-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；與三氟乙酸的復(fù)合物；4-羥基-3-[(1H-吲哚-3-基)-乙?；鵠-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-{[1-(4-氟-芐基)-1H-吲哚-3-基]-乙?；鶀-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-(吲哚-1-基-乙?；?-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；4-羥基-3-(3-1H-吲哚-3-基-丙酰基)-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-(2-苯并[b]噻吩-3-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-(3，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；3-(2，3-二苯基-丙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；或3-(咔唑-9-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮。
13.權(quán)利要求12所述的式Ib化合物，該化合物是4-羥基-3(R，S)-[2-(6-甲氧基-萘-2-基)-丙酰基]-5(R，S)-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；[1-(4-芐氧基-芐基)-2-(4-羥基-2-氧代-5(R，S)-苯乙基-2，5-二氫-1H-吡咯-3-基)-2(R，S)-氧代-乙基]-氨基甲酸叔丁酯；外消旋-4-羥基-3-(吲哚-1-基-乙?；?-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮；或外消旋-3-(咔唑-9-基-乙?；?-4-羥基-5-苯乙基-1，5-二氫-吡咯-2-酮。
14.制備權(quán)利要求1所述的式I化合物的方法，該方法包括將式II化合物 用式III的羧酸?；疕OOC-(CHR4)n-(CR5R5’)p-R3(III)以生成式I化合物 其中X、R1、R2、R3、R4、R5、R5’、R6、R6’、m、n和p如權(quán)利要求1所定義，并且如果需要的話，將得到的化合物轉(zhuǎn)化成可藥用鹽。
15.通過權(quán)利要求14所述的方法制得的權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽。
16.用于治療疾病的藥物組合物，其包含與一種或多種可藥用載體相混合的治療有效量的至少一種權(quán)利要求1至13中的任何一項(xiàng)所述的式I化合物或其可藥用鹽。
17.用作藥物的權(quán)利要求1所述的式I化合物或其可藥用鹽。
18.權(quán)利要求1所述的一種或多種式I化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防通過β-分泌酶的抑制劑調(diào)節(jié)的疾病狀態(tài)的藥物中的用途。
19.權(quán)利要求18所述的用途，其中所述的疾病狀態(tài)包括CNS的病癥。
20.權(quán)利要求19所述的用途，其中所述的疾病狀態(tài)包括阿耳茨海默氏病。
21.以上所述的本發(fā)明。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的具有β－分泌酶抑制活性的新的特侖酸和特拉氨酸衍生物，其中R
文檔編號(hào)C07D417/06GK1886391SQ200480035020
公開日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2004年11月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日
發(fā)明者T·高得爾, H·海爾伯特, R·胡姆, M·羅格斯-艾溫斯, D·龍巴赫, C·M·斯塔爾, P·維斯, W·沃斯特爾 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司