專利名稱：作為vegf受體酪氨酸激酶抑制劑的喹唑啉衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及喹唑啉衍生物、其制備方法、含有其作為活性成分的藥物組合物、治療與血管生成和/或血管滲透性增加相關的疾病的方法、其作為藥物的用途及其在制備用于在溫血動物例如人體內(nèi)產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的藥物中的用途。
正常的血管生成在包括胚胎發(fā)育、傷口愈合和一些雌性生殖功能組件過程中起著重要的作用。與疾病相關的不需要或病理性血管生成包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、銀屑病、癌癥、類風濕性關節(jié)炎、粉瘤、卡波濟氏肉瘤及血管瘤(haemangioma)(Fan等，1995，TrendsPharmacol.Sci.1657-66；Folkman，1995，Nature Medicine 127-31)。血管滲透性的改變認為在正常和病理生理過程中均扮演一定角色(Cullinan-Bove等，1993，Endocrinology 133829-837；Senger等，1993，Cancer and Metastasis Reviews，12303-324)。確定了幾種具有體外內(nèi)皮細胞生長促進作用的多肽，這些多肽包括酸性和堿性成纖維細胞生長因子(aFGF & bFGF)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。由于其受體的有限表達，與FGF的相反，VEGF的生長因子活性對內(nèi)皮細胞有相對特異性。最近的證據(jù)顯示VEGF是正常和病理性血管生成(Jakeman等，1993，Endocrinology，133848-859；Kolch等，1995，Breast CancerResearch and Treatment，36139-155)和血管滲透性(Connolly等，1989，J.Biol.Chem.26420017-20024)的重要刺激物。由VEGF與抗體的螯合作用產(chǎn)生的VEGF的拮抗作用可導致腫瘤生長的抑制(Kim等，1993，Nature 362841-844)。堿性FGF(bFGF)是血管生成的有效刺激物(例如Hayek等，1987，Biochem. Biophys.Res.Commun.147876-880)并在癌癥患者的血清(Fujimoto等，1991，Biochem.Biophys.Res.Commun.180386-392)和尿(Nguyen等，1993，J.Natl.Cancer.Inst.85241-242)中發(fā)現(xiàn)了FGF的水平升高。
受體酪氨酸激酶(RTKs)在生物化學信號的跨血漿細胞膜傳輸中是重要的。這些跨膜分子的特征在于由通過血漿膜片段與細胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)域連接的細胞外配體結(jié)合區(qū)域組成。配體與受體的結(jié)合導致刺激受體相關的酪氨酸激酶活性，該活性導致受體和其他細胞內(nèi)分子上的酪氨酸殘基磷酸化。酪氨酸磷酸化的這些變化引發(fā)導致各種細胞反應的信號級聯(lián)。迄今為止，至少確定了十九種通過氨基酸序列同源性定義的不同RTK亞族。目前這些亞族之一由fms-樣酪氨酸激酶受體-Flt-1、含激酶插入?yún)^(qū)域的受體-KDR(也稱為Flk-1)及另一個fms-樣酪氨酸激酶受體-Flt-4構成。這些相關的RTK、Flt-1和KDR中的兩個，顯示出對結(jié)合VEGF具有高親合力(De Vries等，1992，Science 255989-991；Terman等，1992，Biochem. Biophys. Res.Comm.1992，1871579-1586)。VEGF與這些在異種細胞中表達受體的結(jié)合與細胞蛋白質(zhì)的酪氨酸磷酸化狀況及鈣流出的變化有關。
本發(fā)明基于抑制VEGF作用的化合物的發(fā)現(xiàn)，其在治療與血管生成和/或增加的血管滲透性相關的疾病中有價值，例如癌癥、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、淋巴水腫、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過度瘢痕形成和粘連、子宮內(nèi)膜異位、機能障礙性子宮出血和包括黃斑變性的視網(wǎng)膜血管增生性眼病。
VEGF是血管發(fā)生和血管生成的關鍵刺激物。該細胞因子通過誘導內(nèi)皮細胞增殖、蛋白酶表達和遷移及隨后形成毛細管的細胞組織來誘發(fā)血管芽生表型(Keck，P.J.，Hauser，S.D.，Krivi，G.，Sanzo，K.，Warren，T.，F(xiàn)eder，J.，and Connolly，D.T.，Science(Washington DC)，2461309-1312，1989；Lamoreaux，W.J.，F(xiàn)itzgerald，M.E.，Reiner，A.，Hasty，K.A.，and Charles，S.T.，Microvasc.Res.，5529-42，1998；Pepper，M.S.，Montesano，R.，Mandroita，S.J.，Orci，L.and Vassalli，J.D.，EnzymeProtein，49138-162，1996)。另外，VEGF誘導明顯的血管滲透性(Dvorak，H.F.，Detmar，M.，Claffey，K.P.，Nagy，J.A.，van de Water，L.，and Senger，D.R.，(Int. Arch. Allergy Immunol.，107233-235，1995；Bates，D.O.，Heald，R.I.，Curry，F(xiàn).E.and Williams，B.J.Physiol.(Lond.)，533263-272，2001)，促進其特征為病理性血管生成的高滲透性、不成熟血管網(wǎng)的形成。
已顯示，單獨激活KDR足以促進所有VEGF的主要表型反應，包括內(nèi)皮細胞增殖、遷移和存活，及誘導血管滲透性(Meyer，M.，Clauss，M.，Lepple-Wienhues，A.，Waltenberger，J.，Augustin，H.G.，Ziche，M.，Lanz，C.，Büttner，M.，Rziha，H-J.，and Dehio，C.，EMBO J.，18363-374，1999；Zeng，H.，Sanyal，S.and Mukhopadhyay，D.，J.Biol.Chem.，27632714-32719，2001；Gill，H.，Kowalski，J.，Li，B.，LeCouter，J.，Moffat，B，Zioncheck，T.F.，Pelletier，N.and Ferrara，N.，J.Biol.Chem.，2763222-3230，2001)。
國際專利申請公開號WO 98/13354、WO 01/32651和WO01/77085描述了VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑。國際專利申請公開號WO 01/21594描述了大量與本發(fā)明化合物具有不同活性的喹唑啉衍生物；WO 01/21594的化合物抑制aurora-2激酶。WO 98/13354和WO 01/32651的化合物具有抗VEGF受體酪氨酸激酶(RTK)的活性，也具有某些抗表皮生長因子(EGF)RTK的活性。國際專利申請公開號WO 02/18372和歐洲專利申請No.EP0566226描述了抑制EGF RTK的苯胺基喹唑啉。國際專利申請公開號WO 00/55141和WO 04/006846也描述了EGF RTK的抑制劑。通常WO 98/13354和WO 01/32651的化合物抗KDR比抗Flt-1更有效，通常它們抗VEGF RTK比抗EGFRTK更有效。某些VEGF RTK抑制劑的潛在問題是，已發(fā)現(xiàn)它們起鉀通道阻滯劑的作用，在hERG測定中為陽性；這種活性可引起體內(nèi)ECG(心電圖)改變。
我們現(xiàn)在驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明化合物是有效的KDR抑制劑和/或Flt-1抑制劑以及有效的EGF RTK抑制劑，但在hERG試驗中無活性或僅有微弱的活性。
本發(fā)明的一個方面提供了式I化合物或其鹽或前藥
其中Z為-NH-、-O-或-S-；R1代表溴或氯；R3代表C1-3烷氧基或氫；R2選自以下三組之一(i)Q1X1-其中X1代表-O-、-S-或-NR4-，其中R4為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，Q1選自以下十組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基，氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺?；?，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2且X1為-O-，則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定義，j為0或1，k為0或1，Q13和Q14各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，該環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；⒀醮⒘u基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13不可為氫，Q13和Q14之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺酰基，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定義且不為氫，Q14n為含有至少一個氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，任選還含有選自N和O的雜原子，其中Q14n通過氮原子或碳原子與C1-6烷基相連，其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；被柞；1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)或Q14n帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；(ii)Q15W3-，其中W3代表-NQ16C(O)-、-C(O)NQ17-、-SO2NQ18-、-NQ19SO2-或-NQ20-(其中Q16、Q17、Q18、Q19和Q20各自獨立代表C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4鹵代烷基)，Q15為C1-6鹵代烷基、C2-5烯基或C2-5炔基；(iii)Q21W4C1-5烷基X1，其中X1如上文定義，W4代表-NQ22C(O)-、-C(O)NQ23-、-SO2NQ24-、-NQ25SO2-或-NQ26-(其中Q22、Q23、Q24、Q25和Q26各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q21代表C1-6鹵代烷基、C2-5烯基或C2-5炔基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，Z為-NH-。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R3為甲氧基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，X1為-O-；根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2選自上文定義的組(i)、(ii)和(iii)的組(i)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2選自上文定義的組(i)、(ii)和(iii)的組(ii)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2選自上文定義的組(i)、(ii)和(iii)的組(iii)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2選自Q1X1-其中X1如上文定義，Q1選自以下十組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基，氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺酰基，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2且X1為-O-，則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定義，j為0或1，k為0或1，Q13和Q14各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，該環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13不可為氫，Q13和Q14之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺酰基，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定義且不為氫，Q14n為含有至少一個氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，任選還含有選自N和O的雜原子，其中Q14n通過氮原子與C1-6烷基相連，其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)或Q14n帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2選自Q1X1-其中X1如上文定義，Q1選自以下十組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺酰基，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2且X1為-O-，則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定義，j為O或1，k為0或1，Q13和Q14各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該C1-3烷基可帶有1或2個選自以下的取代基氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基，該環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；?、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13不可為氫，Q13和Q14之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺?；?，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定義且不為氫，Q14n為含有至少一個氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，任選還含有選自N和O的雜原子，其中Q14n通過氮原子與C1-6烷基相連，其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)或Q14n帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2選自Q1X1-其中X1如上文定義，Q1選自以下九組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺?；撾s環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2且X1為-O-，則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定義，j為0或1，k為0或1，Q13和Q14各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，該環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13不可為氫，Q13和Q14之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺?；?，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2選自Q1X1-其中X1如上文定義，Q1選自以下八組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺?；?，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2，X1為-O-，則則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)。
本發(fā)明的一個方面提供了上文定義的式I化合物或其鹽或前藥，其中Z、R1和R3如上文定義，R2為Q1X1-其中X1代表-O-、-S-或-NR4-，其中R4為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，Q1選自以下十組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1和環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2且X1為-O-，則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4、-SO2NQ5、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如上文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如上文定義，j為0或1，k為0或1，Q13和Q14各自獨立為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13和Q14之一或兩者帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定義，Q14n為含有至少一個氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，任選還含有選自N和O的雜原子，其中Q14n與C1-6烷基通過氮原子或碳原子相連，其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；?、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)或Q14n帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)。
本發(fā)明的另一個方面提供了式Ia的式I化合物或其鹽 其中Za為-NH-、-O-或-S-；R1a代表溴或氯；R3a代表C1-3烷氧基或氫；X1a代表-O-、-S-或-NR4a，其中R4a為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R2a選自下組之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-4烷酰基、C1-4烷基氨基C2-4烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亞甲二氧基和亞乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如上文定義)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如上文定義)；4)C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma為1或2，R6a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可帶有1或2個選自氟、羥基和甲基的取代基，R7a為選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)與(CH2)ma通過氮原子或碳原子相連，該雜環(huán)可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素、C1-4烷?；?、亞甲二氧基和亞乙二氧基)；5)C1-5烷基R6a(CH2)maC(O)R8a(其中ma和R6a如上文定義，R8a為選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)與C(O)通過氮原子或碳原子相連，該雜環(huán)可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素、C1-4烷酰基、亞甲二氧基和亞乙二氧基)。
本發(fā)明的另一個方面提供了式Ia的式I化合物或其鹽 其中Za、R1a、R3a和X1a如上文所述，R2a選自下組之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-4烷?；?、C1-4烷基氨基C2-4烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亞甲二氧基和亞乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如上文定義)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如上文定義)；4)C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma為1或2，R6a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可帶有1或2個選自氟、羥基和甲基的取代基，R7a為選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)與(CH2)ma通過氮原子或碳原子相連，該雜環(huán)可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素、C1-4烷?；?、亞甲二氧基和亞乙二氧基)。
本發(fā)明的另一個方面提供了式Ia的式I化合物或其鹽
其中Za、R1a、R3a和X1a如上文所述，R2a選自下組之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-4烷?；1-4烷基氨基C2-4烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亞甲二氧基和亞乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如上文定義)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如上文定義)；4)C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma為1或2，R6a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可帶有1或2個選自氟、羥基和甲基的取代基，R7a為選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)與(CH2)ma通過氮原子相連，該雜環(huán)可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素、C1-4烷?；?、亞甲二氧基和亞乙二氧基)。
本發(fā)明的另一個方面提供了式Ia的式I化合物或其鹽 其中
Za、R1a、R3a和X1a如上文所述，R2a選自下組之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-4烷?；1-4烷基氨基C2-4烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-4烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亞甲二氧基和亞乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如上文定義)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如上文定義)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2a為C1-5烷基R5a(其中R5a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-4烷?；?、C1-4烷基氨基C2-4烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-4烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷酰基、亞甲二氧基和亞乙二氧基)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2a為C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma為1或2，R6a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)可帶有1或2個選自氟、羥基和甲基的取代基，R7a為選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的5或6元雜環(huán)，該雜環(huán)與(CH2)ma通過氮原子或碳原子相連，該雜環(huán)可帶有一個或多個選自以下的取代基羥基、鹵素、C1-4烷?；?、亞甲二氧基和亞乙二氧基)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，Za為-NH-。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R3a為甲氧基。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，X1a為-O-；本發(fā)明的另一個方面提供了式Ib化合物或其鹽或前藥
其中Z、R1和R3如上文定義，R2b選自以下三組之一(i)Q1bX1-其中X1如上文定義，Q1b選自以下十組之一1)Q2b(其中Q2b為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基和C1-6氟代烷基磺酰基，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2b帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1b為Q2b且X1為-O-，則Q2b必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1和Q2如上文定義)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如上文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如上文定義)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如上文定義，j為0或1，k為0或1，Q13b和Q14b各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，該環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，
條件是Q13b不可為氫，且Q13b和Q14b之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基和C1-6氟代烷基磺?；?，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n(其中Q13和Q14n如上文定義)；(ii)Q15W3-(其中W3和Q15如上文定義)；(iii)Q21W4C1-5烷基X1(其中X1、W4和Q21如上文定義)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，R2b選自Q1bX1-其中X1如上文定義，Q1b選自以下十組之一1)Q2b(其中Q2b為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2b帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1b為Q2b且X1為-O-，則Q2b必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1和Q2b如上文定義)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定義)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如上文定義)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如上文定義，j為0或1，k為0或1，Q13b和Q14b各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，該環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13b不可為氫，Q13b和Q14b之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如上文定義且不為氫，Q14n為含有至少一個氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，任選包含選自N和O的其它雜原子，其中Q14n與C1-6烷基通過氮原子相連，其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)或Q14n帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，R2b選自Q1bX1-其中X1如上文定義，Q1b選自以下八組之一1)Q2b(其中Q2b為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或者Q2b帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1b為Q2b且X1為-O-，則Q2b必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1和Q2b如上文定義)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定義)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如上文定義)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)。
根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，R2b選自Q1bX1-其中X1如上文定義，Q1b選自以下十組之一1)Q2b(其中Q2b為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2b帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1b為Q2b且X1為-O-，則Q2b必須帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任選可還帶有1或2個上文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1和Q2b如上文定義)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定義)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如上文定義)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2b如上文定義，j為0或1，k為0或1，Q13b和Q14b各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，該環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13b不可為氫，Q13b和Q14b之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n(其中Q13和Q14n如上文定義)。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，R2b選自Q1bX1-其中X1如上文定義，Q1b選自以下十組之一1)Q2b(其中Q2b為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，該雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2b帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1和Q2b如上文定義)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如上文定義)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如上文定義)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如上文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2和Q2b如上文定義)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如上文定義，j為0或1，k為0或1，Q13b和Q14b各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，該環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，該雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13b不可為氫，Q13b和Q14b之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13b-C(O)-C1-4烷基Q14b(其中Q13b和Q14b如上文定義，條件是Q13b不可為氫，Q13b和Q14b之一或兩者必須為上文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，該雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，該雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自上文定義取代基的其它取代基)。
本發(fā)明的具體化合物包括1)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-({1-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，2)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，3)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，4)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(哌啶-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，5)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，6)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，7)7-({1-[(4-乙?；哙?1-基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，8)(3S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3-羥基吡咯烷-1-基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，9)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-{[N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，10)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(N-甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，11)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，12)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，13)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，14)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3R)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，15)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3S)-1-[N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，16)4-(4-溴-2-氟苯胺基-6-甲氧基-7-{3-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]丙氧基}喹唑啉，17)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉，和它們的鹽。
為避免疑問，應理解在本說明書中當基團由“上文定義的”限定時，所述基團包括首先出現(xiàn)的和最廣的定義，以及該基團的各種和所有優(yōu)選定義。
在本說明書中，除另有說明外，術語“烷基”包括直鏈和支鏈烷基，但是涉及到個別烷基例如“丙基”時，僅特指直鏈型。類似慣例應用于其他一般術語。除另有說明外，術語“烷基”有利地指具有1-6個碳原子的鏈，優(yōu)選1-4個碳原子。本文中所使用的術語“烷氧基”，除另有說明外，包括“烷基”-O-基團，其中“烷基”如上文所定義。本文中所使用的術語“芳基”，除另有說明外，包括指C6-10芳基，如果需要，該基團可帶有一個或多個選自以下的取代基鹵素、烷基、烷氧基、硝基、三氟甲基和氰基(其中烷基和烷氧基如上文所定義)。本文中所使用的術語“芳氧基”，除另有說明外，包括“芳基”-O-基團，其中“芳基”如上文所定義。本文中所使用的術語“磺酰氧基”指烷基磺酰氧基和芳基磺酰氧基，其中“烷基”和“芳基”如上文所定義。本文中所使用的術語“烷?；?，除另有說明外，包括甲?；屯榛鵆＝O基團，其中“烷基”如上文所定義，例如C2烷?；鶠橐阴；抑窩H3C＝O，C1烷酰基為甲?；抑窩HO。丁?；窩H3-CH2-CH2-C(O)，異丁?；?CH3)2CH-C(O)。在本說明書中，除另有說明外，術語“烯基”包括直鏈和支鏈烯基，但是涉及到個別烯基例如2-丁烯基時，僅特指直鏈型。除另有說明外，“烯基”有利地指具有2-5個碳原子的鏈，優(yōu)選3-4個碳原子。在本說明書中，除另有說明外，術語“炔基”包括直鏈和支鏈炔基，但是涉及到個別炔基例如2-丁炔基時，僅特指直鏈型。除另有說明外，術語“炔基”有利地指具有2-5個碳原子的鏈，優(yōu)選3-4個碳原子。除另有說明外，術語“鹵代烷基”指帶有一個或多個鹵素基團的上文定義的烷基，例如三氟甲基。
在本發(fā)明內(nèi)，應理解，式I化合物或其鹽可存在互變異構現(xiàn)象，本說明書中的結(jié)構式圖可僅代表可能的互變異構形式之一。應理解，本發(fā)明包括抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的任何互變異構形式，并且不僅僅限于結(jié)構式圖中所使用的任何一種互變異構形式。本說明書中的結(jié)構式圖可僅代表可能的互變異構形式之一，并且應理解，本說明書包括所畫化合物所有可能的互變異構形式，而不只是本文中已可能圖示的形式。
將認識到式I化合物或其鹽可能具有不對稱碳原子。該不對稱碳原子也涉及上述互變異構現(xiàn)象，并且應理解，本發(fā)明包括任何手性形式(包括純對映異構體、scalemic和外消旋混合物)以及任何抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的互變異構形式，并且不僅限于任何一種結(jié)構式圖中所用到的互變異構形式或手性形式。應理解，本發(fā)明包括所有抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的旋光異構體和非對映異構體。還應理解，以手性化合物(R，S)命名表示任何scalemic或外消旋混合物，而(R)和(S)表示對映異構體。在名稱中沒有(R，S)、(R)或(S)的情況下，應理解，該名稱指任何scalemic或外消旋混合物，其中scalemic混合物含任何相對比例的R和S對映異構體，而外消旋混合物含50∶50的R和S對映異構體。
也應理解，某些式I化合物及其鹽可以溶劑化物以及非溶劑化物形式存在，例如水合物形式。應理解，本發(fā)明包括所有這種抑制VEGF受體酪氨酸激酶活性的溶劑化物形式。
為避免任何疑問，應理解當X1為-NR4-時，是帶有R4基團的氮原子與喹唑啉環(huán)和Q1相連，類似慣例用于類似的基團。當W1為例如式-NQ3C(O)-的基團時，是帶有Q3基團的氮原子與C1-5烷基相連，羰基(C(O))與Q2相連，而當W1為例如式-C(O)NQ4-的基團時，是羰基與C1-5烷基相連，帶有Q4基團的氮原子與Q2相連。類似慣例用于其它兩原子W1連接基團如-NQ6SO2-和-SO2NQ5-。類似慣例用于其它基團。還應理解，當X1代表-NR4-，R4為C1-3烷氧基C2-3烷基時，是C2-3烷基部分與X1的氮原子相連，類似慣例用于其它基團。
為避免任何疑問，應理解式I化合物中當Q1為例如式C1-4烷基W2C1-4烷基Q2的基團時，是末端C1-4烷基部分與X1相連，X1又與喹唑啉環(huán)相連，類似地，當Q1為例如式C2-5烯基Q2的基團時，是C2-5烯基部分與X1相連，類似慣例用于其它基團。當Q1為基團1-Q2丙-1-烯-3-基時，是第一個碳與Q2相連，第三個碳與X1相連，類似慣例用于其它基團。
為避免任何疑問，應理解式I化合物中當Q1為例如Q2，Q2為帶有基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D的吡咯烷基環(huán)時，是-O-或C1-4烷基與吡咯烷基環(huán)相連，除非f和g均為0，此時環(huán)D與吡咯烷基環(huán)相連，類似慣例用于其它基團。
為避免任何疑問，應理解當Q2帶有C1-4氨基烷基取代基時，是C1-4烷基部分與Q2相連，而當Q2帶有C1-4烷基氨基取代基時，是氨基部分與Q2相連，類似慣例用于其它基團。
為避免任何疑問，應理解當Q2帶有C1-4烷氧基C1-4烷基取代基時，是C1-4烷基部分與Q2相連，類似慣例用于其它基團。
為避免任何疑問，應理解當R2為基團Q15W3時，是W3與喹唑啉環(huán)相連。
為避免任何疑問，應理解當R2為基團Q21W4C1-5烷基X1時，是X1與喹唑啉環(huán)相連。
為避免任何疑問，應理解當本文將短語“5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團”用于值，例如Q2、環(huán)D、Q13、Q14和Q14n時，其不包括值吡啶酮。因此Q2、環(huán)D、Q13、Q14和Q14n不可為吡啶酮。
式I化合物可以前藥形式給予，前藥在人體或動物體內(nèi)降解，產(chǎn)生式I化合物。前藥的實例包括式I化合物的體內(nèi)可水解酯。
前藥的各種形式是本領域已知的。這種前藥衍生物的實例參見a)Design of Prodrugs，H.Bundgaard編，(Elsevier，1985)和Methods inEnzymology，Vol.42，p.309-396，K.Widder，et al.編(Academic Press，1985)；b)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard編，Chapter 5″Design和Application of Prodrugs″，by H.Bundgaard p.113-191(1991)；c)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；d)H.Bundgaard，et al.，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)；和e)N.Kakeya，et al.，Chem Pharm Bull，32，692(1984)。
包含羥基的式I化合物的體內(nèi)可水解酯包括無機酯，例如磷酸酯(包括氨基磷酸環(huán)形酯)和a-酰氧基烷基醚和相關化合物，其作為酯體內(nèi)水解的結(jié)果，降解產(chǎn)生母體羥基基團。a-酰氧基烷基醚的實例包括乙酰氧基甲氧基和2，2-二甲基丙酰氧基-甲氧基。羥基的體內(nèi)可水解酯形成基團的選擇包括烷?；⒈郊柞；⒈交阴；?、取代的苯甲酰基和苯基乙酰基、烷氧基羰基(產(chǎn)生碳酸烷基酯)、二烷基氨基甲?；?、N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲?；?產(chǎn)生氨基甲酸酯)、二烷基氨基乙?；汪然阴；?。苯甲?；先〈膶嵗▎徇?-哌嗪基(piperazino)，環(huán)氮原子通過亞甲基與苯甲?；h(huán)的3-或4-位相連。
本發(fā)明涉及上文定義的式I化合物以及其鹽。用于藥物組合物的鹽是藥物可接受鹽，但是其他鹽可用于式I化合物及其藥物可接受鹽的制備。本發(fā)明的藥物可接受鹽例如可包括上文定義的式I化合物的酸加成鹽，該化合物具有足夠的堿性以形成這種鹽。這種酸加成鹽包括，例如，與提供藥物可接受陰離子的無機或有機酸形成的鹽，例如與鹵化氫(尤其是鹽酸或氫溴酸，其中特別優(yōu)選鹽酸)或與硫酸或磷酸、或與三氟乙酸、檸檬酸或馬來酸形成的鹽。另外，當式I化合物具有足夠酸性時，可與提供藥物可接受陽離子的無機或有機堿形成藥物可接受鹽。這種與無機或有機堿形成的鹽包括例如堿金屬鹽，如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，銨鹽或例如與甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、嗎啉或三-(2-羥乙基)胺形成的鹽。
式I化合物或其鹽及其他本發(fā)明化合物(如本文所定義)可通過已知適用于制備化學相關化合物的任何方法制備。這種方法包括，例如，在國際專利申請公開號WO 98/13354和WO 01/32651、WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和在歐洲專利申請公開No.0520722、0566226、0602851和0635498中說明的方法。這種方法也包括，例如，固相合成。提供這種方法作為本發(fā)明的其它特征，如下文中的描述。必需原料可通過有機化學的標準方法獲得。這種原料的制備描述于所附非限制性實施例中?；蛘弑匦柙峡赏ㄟ^所例舉的有機化學技術人員常規(guī)技能范圍內(nèi)的類似方法獲得。
因此以下方法(a)至(f)和(i)至(iv)構成本發(fā)明的其它特征。
式I化合物的合成(a)可通過使式II化合物與式III化合物反應 (其中R2和R3如上文定義，L1為可置換部分)， (其中R1和Z如上文定義)，獲得式I化合物和其鹽，可制備式I化合物和其鹽。方便的可置換部分L1為例如鹵素、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)、芳氧基或磺酰氧基，例如氯、溴、甲氧基、苯氧基、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。
該反應有利地在酸或堿的存在下進行。這種酸為例如無水無機酸如氯化氫。這種堿為例如有機胺堿，如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、嗎啉、N-甲基嗎啉或二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯，或例如堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽或氫氧化物，例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸鈣、氫氧化鈉或氫氧化鉀?；蛘哌@種堿為例如堿金屬氫化物例如氫化鈉，或堿金屬或堿土金屬的氨化物，例如氨基化鈉、雙(三甲基甲硅烷基)氨基化鈉。該反應優(yōu)選在惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如鏈烷醇或酯，如甲醇、乙醇、2-丙醇或乙酸乙酯，鹵化物溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，醚如四氫呋喃或1，4-二氧六環(huán)，芳烴溶劑例如甲苯，或偶極非質(zhì)子溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮或二甲亞砜。該反應方便地在例如10-150℃，優(yōu)選在20-80℃溫度范圍內(nèi)進行。
本發(fā)明的化合物可從該方法以游離堿形式獲得，或者可以以式H-L1酸的鹽的形式獲得，其中L1具有上文定義的含義。當希望從鹽獲得游離堿時，鹽可使用傳統(tǒng)方法用上文定義的堿處理。
當需要獲得酸式鹽時，游離堿可用酸用常規(guī)方法處理，例如鹵化氫如鹽酸、硫酸、磺酸如甲磺酸、或羧酸如乙酸或檸檬酸。
(b)方便地在上文定義的堿存在下，通過使式IV化合物與式V化合物反應，可制備式I化合物和其鹽 (其中Z、R1和R3如上文定義)，R5-L1(V)(其中R5為Q1、Q15或Q21W4C1-5烷基，X2為X1或W3，L1如上文定義)；L1為可置換部分，例如鹵素或磺酰氧基，例如溴或甲磺酰氧基。方便地L1為基團O-+P(Y)3(其中Y為丁基或苯基)，這種情況下式V化合物方便地原位形成。反應優(yōu)選在堿(如上文方法(a)中的定義)存在下進行，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文方法(a)中的定義)存在下，有利地在例如10-150℃的溫度范圍內(nèi)，方便地在約50℃。
(c)可通過使式VI化合物與式VIIa-c化合物反應，制備式I化合物和其鹽 Q1-X1-H (VIIa)Q15-W3-H (VIIb)Q21-W4-C1-5烷基-X1-H (VIIc)(其中L1、R1、R3、Z、Q1、Q15、Q21W3、W4和X1全部如上文定義)。反應可方便地在堿存在下進行(如上文在方法(a)中定義)，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下，有利地在例如10-150℃的溫度范圍內(nèi)，方便地在約100℃。
(d)可通過去保護式VIII化合物，制備式I化合物和其鹽 其中R1、R3和Z全部如上文定義，R6代表保護的R2基團，其中R2如上文定義，但還帶有一個或多個保護基團P2。保護基團P2的選擇在有機化學人員的標準知識以內(nèi)，例如包括在標準教科書如″ProtectiveGroups in Organic Synthesis″T.W.Greene和R.G.M.Wuts，2nd Ed.Wiley 1991中。優(yōu)選P2為保護基團例如氨基甲酸酯(烷氧基羰基)(例如叔丁氧基羰基、叔戊氧基羰基、環(huán)丁氧基羰基、丙氧基羰基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、烯丙氧基羰基或芐氧基羰基)。更優(yōu)選P2為叔丁氧基羰基。反應優(yōu)選在酸存在下進行。這種酸例如為無機酸如氯化氫、溴化氫或有機酸如三氟乙酸、三氟甲磺酸。反應可在惰性溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷和痕量水存在下進行。反應方便地在例如10-100℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選在20-80℃范圍內(nèi)。
(e)可通過將取代基加入式IX化合物，制備式I化合物和其鹽 其中R1、R3和Z全部如上文定義，R7代表仍待由其最終取代基取代的R2基團。
例如當R2包含帶有取代基的雜環(huán)時，可能在上述方法(a)后使用有機化學的標準方法加入取代基。因此例如上文定義但其中R2包含未取代雜環(huán)的式II化合物可與上文定義的式III化合物反應，獲得其中R2包含未取代雜環(huán)的中間體化合物。然后可使用標準有機化學技術在R2中的雜環(huán)上取代該中間體化合物，獲得式I的最終化合物。
中間體的合成(i)其中L1為鹵素的式III化合物和其鹽例如可通過鹵化式X化合物而制備
(其中R2和R3如上文定義)。
方便的鹵化劑包括無機酰鹵，例如亞硫酰氯、三氯化磷(III)、三氯氧化磷(V)和五氯化磷(V)。鹵化反應方便地在惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如鹵化物溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳，或芳烴溶劑例如苯或甲苯。該反應方便地在例如10-150℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選在40-100℃范圍內(nèi)。
式X化合物和其鹽可例如通過使式XI化合物與上文定義的式VII化合物反應而制備 (其中R3和L1如上文定義)。該反應可方便地在堿(如上文在方法(a)中定義)存在下進行，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下進行，有利地在例如10-150℃的溫度范圍內(nèi)，有利地在約100℃。
式X化合物和其鹽可通過環(huán)化式XII化合物而制備 (其中R2和R3如上文定義，A1為羥基、烷氧基(優(yōu)選C1-4烷氧基)或氨基)，從而形成式X化合物或其鹽。環(huán)化可通過使其中A1為羥基或烷氧基的式XII化合物與甲酰胺或其等價物反應，有效地導致環(huán)化，從而獲得式X化合物或其鹽，例如氯化[3-(二甲基氨基)-2-氮雜丙-2-烯亞基]二甲基銨。該環(huán)化方便地在作為溶劑的甲酰胺存在下進行，或在惰性溶劑或稀釋劑(例如醚如1，4-二烷)存在下進行。該環(huán)化方便地在升高的溫度下進行，優(yōu)選在80-200℃范圍內(nèi)。式X化合物也可通過使其中A1為氨基的式XII化合物與甲酸或其等價物環(huán)化而制備，有效地導致環(huán)化，從而獲得式X化合物或其鹽。有效導致環(huán)化的甲酸等價物包括例如三-C1-4烷氧基甲烷，例如三乙氧基甲烷和三甲氧基甲烷。環(huán)化方便地在催化量的無水酸(例如磺酸如對甲苯磺酸)存在下，并且在惰性溶劑或稀釋劑存在下進行，例如鹵化物溶劑如二氯甲烷、三氯甲烷或四氯化碳、醚例如二乙醚或四氫呋喃或芳烴溶劑例如甲苯。環(huán)化方便地在例如10-100℃的溫度范圍內(nèi)進行，優(yōu)選在20-50℃的范圍內(nèi)。
式XII化合物和其鹽可通過還原式XIII化合物中的硝基而制備 (其中R2、R3和A1如上文定義)，獲得上文定義的式XII化合物。硝基的還原可方便地通過任何已知用于這種轉(zhuǎn)化的方法進行。還原可通過例如在上文定義的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在有效催化氫化反應的金屬例如鈀或鉑存在下，氫化硝基化合物的溶液而進行。其它還原劑為，例如，活化的金屬如活化的鐵(例如通過用酸如鹽酸的稀溶液沖洗鐵粉產(chǎn)生)。因此，例如，還原可通過在溶劑或稀釋劑例如水和醇(例如甲醇或乙醇)的混合物存在下，加熱硝基化合物和活化的金屬至例如50-150℃的溫度范圍內(nèi)而進行，方便地在約70℃。
例如可通過使式XIV化合物
(其中R3、L1和A1如上文定義)與上文定義的式VII化合物反應，獲得式XIII化合物，制備式XIII化合物和其鹽。式XIV化合物和式VII化合物的反應方便地在上文方法(c)所述的條件下進行。
例如可通過使式XV化合物 (其中R3、X2和A1如上文定義)與上文定義的式V化合物反應，得到上文定義的式XIII化合物，制備式XIII化合物和其鹽。式XV化合物和式V化合物的反應方便地在上文方法(b)所述的條件下進行。
例如可通過使式XVI化合物 (其中R3和X2如上文定義，L2代表可置換的保護部分)與上文定義的式V化合物反應，制備式II化合物和其鹽，從而獲得其中L1由L2表示的式II化合物。
方便地使用式XVI化合物，其中L2代表苯氧基，如果需要其可帶有最多5個取代基，優(yōu)選最多2個取代基，所述取代基選自鹵素、硝基和氰基。該反應可方便地在上文方法(b)所述的條件下進行。
上文定義的式XVI化合物和其鹽例如可通過去保護式XVII化合物而制備 (其中R3、X2和L2如上文定義，P1代表酚羥基保護基團)。酚羥基保護基團P1的選擇在有機化學家的標準知識內(nèi)，例如包含在標準教科書例如″Protective Groups in Organic Synthesis″T.W.Greene和R.G.M.Wuts，2nd Ed.Wiley 1991內(nèi)，包括醚(例如甲基、甲氧基甲基、烯丙基和芐基，以及被最多兩個選自C1-4烷氧基和硝基的取代基取代的芐基)、甲硅烷基醚(例如叔丁基聯(lián)苯基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)、酯(例如乙酸酯和苯甲酸酯)和碳酸酯(例如甲酯和芐酯以及被最多兩個選自C1-4烷氧基和硝基的取代基取代的芐酯)。去保護可通過文獻中公知的技術進行，例如當P1代表芐基時，去保護可通過氫解或用三氟乙酸處理來進行。
除去這種酚羥基保護基團可通過任何已知用于這種轉(zhuǎn)化的方法進行，包括例如上文所述的標準教科書中描述的反應條件，或通過相關方法進行。反應條件優(yōu)選為產(chǎn)生羥基衍生物而在起始化合物或產(chǎn)物內(nèi)的其它位置沒有不需要反應的條件。例如，當保護基團P1為乙酸酯時，轉(zhuǎn)化可方便地通過用上文定義的堿處理喹唑啉衍生物而進行，所述堿包括氨和其單烷基化和二烷基化衍生物，優(yōu)選在質(zhì)子溶劑或助溶劑如水或醇(例如甲醇或乙醇)存在下進行。這種反應可在其它上文定義的惰性溶劑或稀釋劑存在下，在0-50℃的溫度范圍內(nèi)進行，方便地在約20℃。
如果需要，一種式II化合物可轉(zhuǎn)化為另一種其中L1部分不同的式II化合物。因此例如其中L1不為鹵素(例如為任選取代的苯氧基)的式II化合物可轉(zhuǎn)化為其中L1為鹵素的式II化合物，通過水解式II化合物(其中L1不為鹵素)，獲得上文定義的式X化合物，然后通過將鹵素引入如上文定義獲得的式X化合物，獲得其中L1代表鹵素的式II化合物。
(ii)上文定義的式IV化合物和其鹽可通過例如以上(i)中描述的方法，通過去保護式XVIII化合物而制備 (其中R1、R3、P1、X2和Z如上文定義)。
式XVIII化合物和其鹽可通過使上文定義的式XVII化合物和式III化合物在以上(a)中所述條件下反應而制備，獲得式XVIII化合物或其鹽。
(iii)上文定義的式VI化合物和其鹽可通過使式XIX化合物 (其中R3和L1如上文定義，4位和7位的L1可相同或不同)與上文定義的式III化合物反應而制備，該反應例如通過上文(a)中描述的方法進行。
(iv)式VIII化合物可通過使上文定義的式IV化合物與式XX化合物在以上(b)中所述條件下反應而制備R6-L1(XX)其中R6和L1如上文定義，獲得式VIII化合物或其鹽。該反應優(yōu)選在堿(如上文在方法(a)中定義)存在下進行，有利地在惰性溶劑或稀釋劑(如上文在方法(a)中定義)存在下，有利地在例如10-150℃的溫度范圍內(nèi)，方便地在20-50℃范圍內(nèi)。
當需要式I化合物的藥物可接受鹽時，例如，可通過使所述化合物與例如酸用常規(guī)方法反應獲得，該酸具有藥物可接受的陰離子。
本文某些中間體是新的，這些作為本發(fā)明的另一方面出現(xiàn)。
期望鑒定的化合物有效抑制與VEGF受體(如Flt和/或KDR)相關的酪氨酸激酶活性，有效抑制與EGF受體相關的酪氨酸激酶活性，在hERG試驗中無活性或僅有微弱活性，這是本發(fā)明的主題。
這些性質(zhì)例如可用一種或多種下列方法評價(a)體外受體酪氨酸激酶抑制試驗本試驗確定受試化合物抑制酪氨酸激酶活性的能力。編碼VEGF或表皮生長因子(EGF)受體胞質(zhì)域的DNA可通過全基因合成(EdwardsM，International Biotechnology Lab 5(3)，19-25，1987)或通過克隆獲得。然后它們可以在合適的表達系統(tǒng)中表達，以獲得具有酪氨酸激酶活性的多肽。例如發(fā)現(xiàn)通過在昆蟲細胞中表達重組蛋白獲得的VEGF和EGF受體胞質(zhì)域顯示內(nèi)在的酪氨酸激酶活性。在VEGF受體Flt-1(Genbank檢索號X51602)的情況下，從cDNA中分離出Shibuya等(Oncogene，1990，5519-524)描述的從甲硫氨酸783開始并包括終止密碼子的編碼大部分胞質(zhì)域的1.7kb DNA片段，并且將其克隆入桿狀病毒置換型載體(例如pAcYM1(參見The BaculovirusExpression SystemA Laboratory Guide，L. A.King and R.D.Possee，Chapman and Hall，1992)或pAc360或pBlueBacHis(得自InvitrogenCorporation))。該重組構建物與病毒DNA(例如Pharmingen BaculoGold)共轉(zhuǎn)染至昆蟲細胞中(例如草地貪夜蛾(Spodoptera frugiperda)21(Sf21))，以制備重組桿狀病毒。(重組DNA分子的裝配方法及重組桿狀病毒的制備和使用的詳細內(nèi)容可查閱標準教材例如Sambrook等，1989，Molecular cloning-A Laboratory Manual，第2版，Cold SpringHarbour Laboratory Press及O′Reilly等，1992，Baculovirus ExpressionVectors-A Laboratory Manual，W.H.Freeman and Co，New York)。對用于試驗的其他酪氨酸激酶，由甲硫氨酸806開始的胞質(zhì)片段(KDR，Genbank檢索號L04947)和由甲硫氨酸668開始的胞質(zhì)片段(EGF受體，Genbank檢索號X00588)可以類似的方式克隆和表達。
為表達cFlt酪氨酸激酶活性，Sf21細胞用噬斑純cFlt重組病毒以感染復數(shù)3感染，并于48小時之后收獲。所收獲的細胞用冰冷卻的磷酸緩沖鹽溶液(PBS)(10mM磷酸鈉pH7.4，138mM氯化鈉，2.7mM氯化鉀)洗滌，然后再懸浮在冰冷卻的HNTG/PMSF中(20mM HepespH7.5，150mM氯化鈉，10％v/v甘油，1％v/v Triton×100，1.5mM氯化鎂，1mM乙二醇-雙(β氨基乙基醚)N，N，N′，N′-四乙酸(EGTA)，1mMPMSF(苯甲磺酰氟)；在使用之前從新鮮配制的100mM甲醇溶液加入PMSF)，每1千萬個細胞使用1ml HNTG/PMSF。該懸浮液以13,000rpm于4℃離心10分鐘，移出上清液(酶儲液)并于-70℃以等分試樣儲存。在該試驗中通過用酶稀釋劑(100mM Hepes pH7.4，0.2mM原釩酸鈉，0.1％v/v Triton×100，0.2mM二硫蘇糖醇)稀釋，滴定各新批次的儲存酶。對典型的批次，儲存酶用酶稀釋劑稀釋2000倍，各試驗孔使用50μl稀釋酶。
底物溶液的儲液由含酪氨酸的無規(guī)共聚物制備，例如聚(谷氨酸、丙氨酸、酪氨酸)6∶3∶1(Sigma P3899)，以1mg/ml PBS儲液儲存于-20℃，并用PBS稀釋500倍用于板涂覆。
試驗的前一天，將100μl稀釋的底物溶液分配到所有試驗板的孔中(Nunc maxisorp 96-孔免疫板)，密封并于4℃放置過夜。
試驗當天，棄去底物溶液并用PBST(含0.05％v/v吐溫20的PBS)洗滌該試驗板各孔一次，并用50mM Hepes pH7.4洗滌一次。
受試化合物用10％二甲亞砜(DMSO)稀釋，將25μl稀釋的化合物轉(zhuǎn)移至洗過的試驗板各孔中?！翱偂睂φ湛缀?0％DMSO代替化合物。除了不含ATP的氯化錳(II)“空白”對照孔外，將25微升含8μM腺苷-5’-三磷酸(ATP)的40mM氯化錳(II)加入到所有試驗孔中。為了開始該反應，向各孔中加入50μl新鮮稀釋的酶并將板于室溫溫育20分鐘。然后棄去液體并用PBST洗滌各孔兩次。向各孔中加入100微升用含0.5％w/v牛血清白蛋白(BSA)的PBST稀釋6000倍的小鼠IgG抗磷酸酪氨酸抗體(Upstate Biotechnology Inc.產(chǎn)品05-321)，板在室溫下溫育1小時，然后棄去液體并用PBST洗滌各孔兩次。加入100微升用含0.5％w/v BSA的PBST稀釋500倍的辣根過氧化物酶(HRP)-綴合的綿羊抗小鼠Ig抗體(Amersham產(chǎn)品NXA 931)，板在室溫下溫育1小時，然后棄去液體并用PBST洗滌各孔兩次。向各孔中加入100微升2，2′-連氮基-雙(3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸)(ABTS)溶液，該溶液用一片50mg ABTS片(Boehringer 1204521)溶于50ml新鮮配制的50mM磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液pH5.0+0.03％過硼酸鈉(用1粒含過硼酸鈉(PCSB)的磷酸鹽-檸檬酸鹽緩沖液膠囊(SigmaP4922)/100ml蒸餾水制備)新鮮配制。然后板室溫溫育20-60分鐘，直到用讀板分光光度計于405nm測定的“總”對照孔的光密度值大約為1.0?！翱瞻住?無ATP)和“總”(無化合物)對照值用于確定產(chǎn)生50％酶活性抑制的受試化合物的稀釋范圍。
(b)體外HUVEC增殖試驗本試驗確定受試化合物抑制人臍靜脈內(nèi)皮細胞(HUVEC)的生長因子刺激增殖的能力。
HUVEC細胞分離在MCDB 131(Gibco BRL)+7.5％v/v胎牛血清(FCS)中，并在96孔板中以1000細胞/孔的濃度在MCDB 131+2％v/vFCS+3μg/ml肝素+1μg/ml氫化可的松中培養(yǎng)(2-8代)。最少4小時后，給予它們適當?shù)纳L因子(即VEGF 3ng/ml、EGF 3ng/ml或b-FGF0.3ng/ml)和化合物。然后該培養(yǎng)物于37℃和7.5％二氧化碳溫育4天。在第4天，培養(yǎng)物用1μCi/孔的氚代胸苷(Amersham產(chǎn)品TRA 61)脈沖(pulse)，溫育4小時。細胞用96孔板收獲儀(Tomtek)收獲，然后β板計數(shù)器測定氚的結(jié)合。以cpm表示的結(jié)合至細胞中的放射性用于測定化合物對生長因子刺激細胞增殖的抑制。
(c)體內(nèi)實體瘤疾病模型本試驗測定化合物抑制實體瘤生長的能力。
在雌性無胸腺Swiss nu/nu小鼠的脅腹，通過皮下注射100μlMatrigel 50％(v/v)無血清培養(yǎng)基溶液中的1×106CaLu-6細胞/小鼠，建立CaLu-6腫瘤異種移植模型。細胞移植十天后，將小鼠分組，一組8-10只，以獲得可比較的組平均體積。用游標卡尺測量腫瘤，按公式(長度×寬度)×√(長度×寬度)×(π/6)計算體積，其中長度為最長直徑，寬度為垂直于最長直徑的直徑。受試化合物每天經(jīng)口給藥一次，連續(xù)至最少21天，對照動物接受化合物稀釋劑。腫瘤每周測量兩次。通過比較對照組和治療組的平均腫瘤體積，計算生長抑制的水平，采用Students T檢驗和/或Mann-Whitney Rank Sum檢驗確定統(tǒng)計學顯著性。當p＜0.05時，認為化合物治療的抑制作用有顯著性。
(d)hERG-編碼的鉀通道抑制試驗本試驗測定受試化合物對流經(jīng)人快速延遲性整流性鉀通道基因(ether-a-go-go-related-gene(hERG))-編碼鉀通道的尾電流的抑制能力。
使表達hERG-編碼通道的人胚腎(HEK)細胞生長于Eagle極限必需培養(yǎng)基(EMEM；Sigma-Aldrich目錄編號M2279)中，補充10％胎牛血清(Labtech International；產(chǎn)品編號4-101-500)，10％M1無血清補充物(Egg Technologies；產(chǎn)品編號70916)及0.4mg/ml遺傳霉素G418(Sigma-Aldrich；目錄編號G7034)。各試驗前一天或兩天，用Accutase(TCS Biologicals)以標準組織培養(yǎng)方法從組織培養(yǎng)瓶中分離細胞。然后將它們置于放在12孔板孔中的玻璃蓋玻片上，并用2ml生長培養(yǎng)基覆蓋。
對各細胞記錄，將含細胞的玻璃蓋玻片于室溫(～20℃)置于含浴液(見下)的Perspex室的底部。將該室固定于反轉(zhuǎn)的相差顯微鏡臺上。將蓋玻片置于該室之后，立即將浴液從重力進料儲器中以～2ml/min的速率灌注進該室2分鐘。之后，停止灌注。
用移液管溶液(見下文)充滿用P-97微量移液管拉出器(SutterInstrument Co.)由硼硅酸鹽玻璃管(GC120F，Harvard Apparatus)制備的膜片移液管。將移液管與膜片鉗放大器頂臺(Axopatch 200B，AxonInstruments)通過銀/氯化銀絲連接。該頂臺基與地電極連接。這由植入含0.85％氯化鈉的3％瓊脂的銀/氯化銀絲組成。
以膜片鉗術的全細胞構型記錄細胞。在-80mV的維持電壓(由放大器設置)下完成“插入(break-in)”及適當調(diào)節(jié)串聯(lián)電阻和電容控制器后，用電生理學軟件(Clampex，Axon Instruments)設置維持電壓(-80mV)及傳送電壓方案。該方案每15秒應用一次，由1秒至+40mV步幅和其后的1秒至-50mV步幅組成。響應各施加電壓方案的電流由放大器以1kHz低通濾波。然后獲得過濾的信號，在線用模擬-數(shù)字轉(zhuǎn)化器將來自放大器的模擬信號數(shù)字化。然后在運行Clampex軟件(Axon Instruments)的計算機上捕獲該數(shù)字化信號。在維持電壓和間距至+40mV期間，電流以1kHz采樣。然后對剩余電壓方案將采樣速率設置為5kHz。
浴液和移液管溶液的組成、pH和摩爾滲透壓濃度列表如下。
用Clampex軟件(Axon Instruments)在線記錄在+40mV至-50mV步幅之后的hERG-編碼鉀通道尾電流振幅。尾電流振幅穩(wěn)定之后，將含受試物質(zhì)載體的浴液應用于細胞。如果載體的應用對尾電流振幅無明顯影響，就建立該化合物的累積濃度效應曲線。
在特定濃度的受試化合物存在下，通過將由尾電流振幅表達為在載體存在下的百分比，定量各濃度受試化合物的作用。
通過使用標準數(shù)據(jù)擬合軟件包，將構成濃度-效應曲線的抑制百分比值擬合至四參數(shù)Hill方程，確定受試化合物的效力(IC50)。如果在最高試驗濃度所觀察的抑制水平未超過50％，就未產(chǎn)生效力，因此引用該濃度下的抑制百分比值。
雖然式I化合物的藥理性質(zhì)隨結(jié)構變化而變化，一般而言，式I化合物所具有的活性可在一個或多個上述試驗(a)、(b)和(c)中以下列濃度或劑量證明試驗(a)-IC50，例如在＜5μM范圍內(nèi)；試驗(b)-IC50，例如在0.001-5μM范圍內(nèi)；試驗(c)-活性，例如在0.1-100mg/kg范圍內(nèi)；本申請的實施例1化合物在酶試驗(a)中的IC50值為抗KDR，0.029μM；抗Flt-1，0.49μM；抗EGFR，0.072μM。
在HUVEC試驗(b)中，本申請的實施例1化合物具有的IC50值為對于VEGF，0.0114μM，對于EGF，0.1。
本申請的實施例1化合物在hERG試驗(d)中具有1.5μM的IC50。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了包含上文定義的式I化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受賦形劑或載體的藥物組合物。
組合物可為適用于口服給藥的形式(例如片劑、錠劑、硬膠囊或軟膠囊、水性或油性混懸劑、乳劑、可分散散劑或顆粒劑、糖漿劑或酏劑)、適合吸入給藥的形式(例如微小分散粉末或液體氣溶膠)、適合吹入給藥的形式(例如微小分散粉末)、適合腸胃外注射的形式(例如用于靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、血管內(nèi)注射或輸液的無菌溶液、混懸液或乳液)、適合局部給藥的形式(例如軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑或水性或油性溶液或混懸液)或適合直腸給藥的形式(例如栓劑)。通常上述組合物可用常規(guī)賦形劑，以常規(guī)方法制備。
本發(fā)明組合物有利地以單位劑型存在。正常地化合物將以每平方米動物體表面積5-5000mg范圍內(nèi)的單位劑量，即約0.1-100mg/kg給予溫血動物。單位劑量預期在例如1-100mg/kg范圍內(nèi)，優(yōu)選1-50mg/kg，這通常提供了治療有效劑量。單位劑型例如片劑或膠囊劑通常含例如1-250mg活性成分。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了上文定義的式I化合物或其藥物可接受鹽在人體或動物體治療方法中的用途。
本發(fā)明進一步的特征是用作藥物的式I化合物或其藥物可接受鹽，合適地講，是用作在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低效果的藥物的式I化合物或其藥物可接受鹽。
因此根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了式I化合物或其藥物可接受鹽在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低效果。
根據(jù)本發(fā)明的進一步特征，提供了在需要這種治療的溫血動物例如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的上文定義的式I化合物或其藥物可接受鹽。
如上所述，治療或預防特定疾病所需的劑量大小將隨治療的宿主、給藥途徑和待治療疾病的嚴重程度變化。優(yōu)選采用日劑量范圍在0.1-50mg/kg。然而必要時日劑量將隨待治療宿主、具體給藥途徑和待治療疾病的嚴重程度變化。因此可由治療任何具體患者的從業(yè)人員確定最佳劑量。
上文定義的抗血管生成和/或血管滲透性降低治療可作為單獨的療法應用，或除了本發(fā)明化合物外還包括一種或多種其他物質(zhì)和/或療法應用。這種聯(lián)合治療可通過同時、依次或分別給予治療的各組分來實現(xiàn)。在醫(yī)療腫瘤學領域，使用不同形式治療的組合治療各癌癥患者是正常的實踐。在醫(yī)療腫瘤學中，除了上文定義的抗血管生成和/或血管滲透性降低治療外，這種聯(lián)合治療的其他組分可為手術、放射療法或化學療法。這種化學療法可包括三個主要類別的治療藥物(i)其他抗血管生成藥物，例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物(例如抗血管內(nèi)皮細胞生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]，和通過與上文所定義不同的機理起作用的藥物(例如利諾胺、整合蛋白αvβ3功能抑制劑、血管生長抑素、razoxin、沙利度胺)，及包括血管靶向藥物(例如磷酸考布他汀及在國際專利申請WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物，及在國際專利申請公布號WO 99/02166中描述的血管破壞劑，所述文件的全部公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中，(例如N-乙?；鵦olchinol-O-磷酸酯))；(ii)細胞生長抑制劑例如抗雌激素劑(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬、iodoxyfene)，雌激素受體下調(diào)劑(例如氟維司群)，孕激素(例如醋酸甲地孕酮)，芳化酶抑制劑(例如阿那曲唑、來曲唑、vorazole、依西美坦)，抗孕激素藥物、抗雄激素劑(例如氟他胺、尼魯米特、比卡魯胺、醋酸環(huán)丙孕酮)，LHRH激動劑和拮抗劑(例如醋酸戈舍瑞林、亮丙瑞林、布舍瑞林)，5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺)，抗侵入劑(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖溶酶原活化劑受體功能抑制劑)及生長因子功能抑制劑(這種生長因子包括例如血小板衍生的生長因子和肝細胞生長因子)，這種抑制劑包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])，法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，酪氨酸激酶抑制劑例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)，N-(3-乙炔基苯基)-6，7-雙(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)及6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑)；及(iii)如用于內(nèi)科腫瘤學的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如抗代謝藥(例如抗葉酸劑例如甲氨蝶呤、氟嘧啶如5-氟尿嘧啶、替加氟、嘌呤和腺苷類似物、阿糖胞苷)；抗腫瘤抗生素(例如安慈拉環(huán)素類如阿霉素、爭光霉素、多柔比星、正定霉素、表柔比星及伊達比星、絲裂霉素-C、更生霉素、光輝霉素)；鉑衍生物(例如順鉑、卡鉑)；烷化劑(例如氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺、亞硝基脲、塞替派)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿如長春新堿、長春堿、長春地辛、長春瑞濱及紫杉醇(taxoids)如泰素、泰索帝)；拓撲異構酶抑制劑(例如表鬼臼毒素類如依托泊苷和替尼泊苷、安丫啶、托泊替康、喜樹堿及伊立替康)；也包括酶類(例如天冬酰胺酶)；及胸苷酸合成酶抑制劑(例如雷替曲塞)；及另外類型的化學治療藥物包括(iv)生物反應修飾劑(例如干擾素)；(v)抗體(例如依決可單抗)；(vi)反義療法，例如直接作用于如上所列靶的療法，例如抗-ras反義藥物ISIS 2503；(vii)基因治療方法，包括例如取代異?；蚶绠惓53或異常BRCA1或BRCA2方法，GDEPT(基因?qū)蛎盖八幹委?方法例如使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細菌硝基還原酶的方法，及增加患者對化學療法或放射療法例如多重耐藥基因療法耐受性的方法；及(viii)免疫療法，包括例如增加患者腫瘤細胞免疫原性的離體和體內(nèi)方法，例如用細胞因子例如白介素2、白介素4或粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染，降低T-細胞無變應性的方法，使用轉(zhuǎn)染免疫細胞例如細胞因子轉(zhuǎn)染的樹枝狀細胞的方法，使用細胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細胞系的方法及使用抗基因型抗體的方法。
例如，該聯(lián)合治療可通過同時、依次或分別給予上文定義的式I化合物及WO 99/02166中描述的血管靶向劑例如N-乙?；鵦olchinol-O-磷酸酯(WO 99/02166的實施例1)來實現(xiàn)。
從WO 01/74360可知，抗血管生成劑可與抗高血壓藥組合。本發(fā)明化合物也可與抗高血壓藥聯(lián)合給藥。抗高血壓藥是降低血壓的藥物，參見WO 01/74360，其通過引用結(jié)合到本文中。
因此根據(jù)本發(fā)明，提供了治療血管生成相關疾病的方法，該方法包括給予溫血動物例如人類有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽與抗高血壓藥的組合。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，提供了本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽與抗高血壓藥的組合在制備藥物中的用途，該藥物用于治療溫血動物例如人類與血管生成相關疾病。
根據(jù)本發(fā)明的其它特征，提供了治療溫血動物例如人中血管生成相關疾病的藥物組合物，該組合物包含本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽與抗高血壓藥。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低效果的方法，該方法包括給予所述動物有效量的本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽與抗高血壓藥的組合。
根據(jù)本發(fā)明的再一方面，提供了本發(fā)明化合物或其藥物可接受鹽與抗高血壓藥的組合在制備藥物中的用途，該藥物用于在溫血動物例如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低效果。
優(yōu)選的抗高血壓藥有鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)、利尿劑、β-腎上腺素能受體阻斷劑(β-阻斷劑)、血管舒張藥和α-腎上腺素能受體阻斷劑(α-阻斷劑)。特定的抗高血壓藥有鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACE抑制劑)、血管緊張素II受體拮抗劑(A-II拮抗劑)和β-腎上腺素能受體阻斷劑(β-阻斷劑)，尤其是鈣通道阻斷劑。
如上所示，本發(fā)明中所定義化合物的目的在于其抗血管生成和/或血管滲透性降低作用。這種本發(fā)明化合物預期可用于廣泛的疾病，包括癌癥、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎、卡波濟氏肉瘤、血管瘤、淋巴水腫、急性和慢性腎病、粉瘤、動脈再狹窄、自身免疫性疾病、急性炎癥、過度瘢痕形成和粘連、子宮內(nèi)膜異位、機能障礙性子宮出血和伴有視網(wǎng)膜血管增生的眼病包括與年齡有關的黃斑變性。癌癥可影響任何組織，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤。具體地說這種本發(fā)明化合物預期有利地減慢例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺和皮膚的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長。更具體地說，這種本發(fā)明化合物預期可抑制與VEGF相關的任何形式癌癥，包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤，以及例如與VEGF相關的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長，尤其是其生長和擴散明顯依賴于VEGF的腫瘤，包括例如結(jié)腸、乳腺、前列腺、肺、外陰和皮膚的某些腫瘤。
在本發(fā)明的另一個方面，預期式I化合物抑制與EGF相關的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長，尤其是其生長和擴散明顯依賴EGF的腫瘤。
在本發(fā)明的另一個方面，預期式I化合物抑制與VEGF和EGF兩者相關的原發(fā)性和復發(fā)性實體瘤的生長，尤其是其生長和擴散明顯依賴VEGF和EGF的腫瘤，例如非小細胞肺癌(NSCLC)。
除了在治療藥物中的用途外，式I化合物及其藥物可接受鹽也作為新治療藥物研究的一部分，用作開發(fā)和標準化體外和體內(nèi)測試系統(tǒng)中的藥理工具，該系統(tǒng)用于在實驗室動物例如貓、犬、兔、猴、大鼠和小鼠中評價VEGF受體酪氨酸激酶活性。
應理解，無論本說明書中何處使用到術語“醚”，均指二乙醚。
除另有規(guī)定外，本發(fā)明現(xiàn)通過下列非限定性實施例舉例說明(i)蒸發(fā)用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)真空進行，并且后處理步驟在過濾除去殘留固體例如干燥劑后進行；
(ii)操作在室溫下，即溫度在18-25℃范圍內(nèi)并在惰性氣體例如氬氣氛中進行；(iii)柱色譜(通過快速方法)和中壓液相色譜(MPLC)用獲自E.Merck，Darmstadt，Germany的Merck Kieselgel硅膠(Art.9385)或MerckLichroprep RP-18(Art.9303)反相硅膠進行；(iv)產(chǎn)率僅示例性給出，并且不必是最高可達到的產(chǎn)率；(v)熔點未經(jīng)校正，并且用Mettler SP62自動熔點測定儀、油浴測定儀或Koffler熱板測定儀測定。
(vi)式I終產(chǎn)物的結(jié)構用核磁共振(NMR)(通常是質(zhì)子)和質(zhì)譜技術確證；質(zhì)子磁共振化學位移值以δ測定，峰的多重性表示如下s，單峰；d，雙重峰；t，三重峰；m，多重峰；br，寬峰；q，四重峰；quin，五重烽；(vii)中間體通常不全部表征，并且純度通過薄層色譜(TLC)、高效液相色譜(HPLC)、紅外(IR)或NMR分析估計；(viii)HPLC按2種不同條件進行1)TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱，20-100％甲醇/水(含1％乙酸)梯度洗脫5分鐘。流速1.4ml/分。
檢測U.V.在254nm及光散射檢測；2)TSK Gel super ODS 2μM 4.6mm×5cm柱，0-100％甲醇/水(含1％乙酸)梯度洗脫7分鐘。流速1.4ml/分。
檢測U.V.在254nm及光散射檢測。
(ix)石油醚指沸點在40-60℃之間的級分。
(x)已使用以下縮寫DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲亞砜TFA 三氟乙酸THF四 氫呋喃LC-MS HPLC偶聯(lián)質(zhì)譜實施例1 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(0.9g，1.95mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(0.89g，2.34mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(241mg，2.34mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二異丙基乙胺(0.68ml，3.90mmol)。反應混合物在室溫攪拌3小時，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水和2N氫氧化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物的柱色譜(甲醇/二氯甲烷中2.5％的7N氨水)獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-({1-[N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(750mg，70％)的白色固體。
LC-MS(ESI)548.0[M(81Br)H]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.17-1.35(m，2H)；1.83(br d，2H)；2.11(m，1H)；2.19(s，6H)；2.62(br t，1H)；3.02(m，2H)；3.12(d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(d，2H)；4.10(br d，1H)；4.40(br d，1H)；7.20(s，1H)；7.47(dd，1H)；7.59(m，1H)；7.65(dd，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制備攪拌2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(10g，0.04mol)，(J.Med.Chem.1977，vol 20，146-149)和Gold試劑(7.4g，0.05mol)在二烷中的混合物(100ml)，在回流下加熱24小時。將乙酸鈉(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)加入反應混合物，再加熱3小時。蒸干混合物，將水加入殘留物，過濾出固體，用水洗滌，干燥(MgSO4)。從乙酸重結(jié)晶，獲得7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
氮氣下將10％碳載鈀(8.3g)加入7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(50g，0.177mol)的二甲基甲酰胺懸浮液(800ml)。然后在5分鐘內(nèi)將甲酸銨(111.8g，1.77mol)分步加入。環(huán)境溫度下攪拌反應混合物1小時，然后加熱至80℃，再持續(xù)1小時。通過硅藻土過濾熱反應混合物，殘留物用二甲基甲酰胺洗滌。然后濃縮濾液，殘留物懸浮在水中。使用2M氫氧化鈉將pH調(diào)節(jié)至7.0，環(huán)境溫度下攪拌所得混合物1小時。過濾固體，用水洗滌，五氧化二磷干燥，獲得7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮的白色固體(20.52g，60％)。
1H NMR波譜(DMSOd6)3.85(s，3H)，6.95(s，1H)，7.40(s，1H)，7.85(s，1H)MS-ESI193[M+H]+。
將吡啶(20ml)加入7-羥基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(20.5g，107mmol)的乙酸酐懸浮液(150ml，1.6mol)。反應混合物加熱至120℃，持續(xù)3小時，其間固體溶解。允許反應混合物冷卻，然后傾入冰水(900ml)。反應混合物攪拌1小時，然后通過過濾取出固體，五氧化二磷干燥，獲得7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮的白色固體(20.98g，84％)。
1H NMR波譜(DMSOd6)2.25(s，3H)，3.85(s，3H)，7.40(s，1H)，7.60(s，1H)，8.00(s，1H)MS-ESI235[M+H]+7-乙酰氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(1g，4.3mmol)懸浮在亞硫酰氯(10.5ml)中。加入一滴N，N-二甲基甲酰胺，反應加熱至80℃持續(xù)2小時，其間固體溶解。冷卻反應混合物，真空除去亞硫酰氯。殘留物與甲苯共沸，然后懸浮在二氯甲烷中。加入10％氨的甲醇溶液(40ml)，反應混合物加熱至80℃，持續(xù)15分鐘。冷卻后真空除去溶劑，殘留物重新溶解于水(10ml)，用2M鹽酸將pH調(diào)節(jié)至7.0。過濾所得固體，用水洗滌，五氧化二磷干燥，獲得4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉的白色固體(680mg，75％)。
1H NMR波譜(DMSOd6)4.00(s，3H)，7.25(s，1H)，7.35(s，1H)，8.75(s，1H)MS-ESI211-213[M+H]+。
保持溫度在0-5℃的范圍內(nèi)，將二碳酸二叔丁酯(41.7g，0.19mol)的乙酸乙酯溶液(75ml)分步加入冷卻在5℃的4-哌啶甲酸乙酯(30g，0.19mol)的乙酸乙酯溶液(150ml)。環(huán)境溫度下攪拌48小時后，混合物傾入水(300ml)。分離有機層，依次用水(200ml)、0.1N鹽酸水溶液(200ml)、飽和碳酸氫鈉(200ml)和鹽水(200ml)洗滌，干燥(MgSO4)，蒸干獲得4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，98％)。
1H NMR波譜(CDCl3)1.25(t，3H)；1.45(s，9H)；1.55-1.70(m，2H)；1.8-2.0(d，2H)；2.35-2.5(m，1H)；2.7-2.95(t，2H)；3.9-4.1(br s，2H)；4.15(q，2H)將1M氫化鋰鋁的THF溶液(133ml，0.133mol)分步加入在0℃冷卻的4-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶)甲酸乙酯(48g，0.19mol)的無水THF溶液(180ml)。0℃下攪拌2小時后，加入水(30ml)，然后加入2N氫氧化鈉(10ml)。通過硅藻土過濾除去沉淀，用乙酸乙酯洗滌。濾液用水、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸干獲得1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基甲基哌啶(36.3g，89％)。
MS(EI)215[M]+1H NMR波譜(CDCl3)1.05-1.2(m，2H)；1.35-1.55(m，10H)；1.6-1.8(m，2H)；2.6-2.8(t，2H)；3.4-3.6(t，2H)；4.0-4.2(br s，2H)4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.5g，7.12mmol)、4-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(也稱為1-(叔丁氧基羰基)-4-羥基甲基哌啶)(1.8g，8.55mmol)和三苯基膦(2.2g，8.55mmol)在二氯甲烷(30ml)中攪拌，在冰/水浴中冷卻。緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.7ml，8.55mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時，然后減壓濃縮。殘留物的柱色譜(2∶1異己烷/乙酸乙酯)獲得4-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.1g，72％)的白色固體。
LC-MS(ESI)408.1和410.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.33(m，2H)；1.52(s，9H)；1.90(d，2H)；2.16(m，1H)；2.89(m，2H)；4.11(m，5H)；4.22(d，2H)；7.50(s，1H)；7.55(s，1H)；8.98(s，1H)4-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.45mmol)和4-溴-2-氟苯胺(0.56g，2.94mmol)在2-丙醇(30ml)中攪拌，加入氯化氫(0.74ml 4M二烷溶液，2.94mmol)?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時，冷卻并過濾。固體溶于甲醇，置于IsoluteSCX柱上，用甲醇洗滌，然后用甲醇中的7N氨洗脫，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(920mg，81％)的淡褐色泡沫。
LC-MS(ESI)463.0[M(81Br)H]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.41(m，2H)；1.89(d，2H)；2.08(m，1H)；2.71(t，2H)；3.16(d，2H)；4.06(m，5H)；7.30(s，1H)；7.62(m，2H)；7.17(d，1H)；7.93(s，1H)；8.46(s，1H)；9.68(br s，1H)。
實施例2 4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1.0g，2.40mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(1.09g，2.88mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(297mg，2.88mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二異丙基乙胺(0.84ml，4.80mmol)。反應混合物在室溫攪拌3小時，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水、2N氫氧化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物的柱色譜(甲醇/二氯甲烷中2.5％的7N氨水)獲得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(940mg，78％)的白色固體。
LC-MS(ESI)502.1和504.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.17-1.35(m，2H)；1.83(br d，2H)；2.11(m，1H)；2.19(s，6H)；2.62(br t，1H)；3.04(m，2H)；3.13(d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(d，2H)；4.08(br d，1H)；4.40(br d.1H)；7.20(s，1H)；7.35(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(m，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制備4-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.45mmol)(如對實施例1中原料的描述制備)和4-氯-2-氟苯胺(0.33ml，2.94mmol)在2-丙醇(30ml)中攪拌，加入氯化氫(0.74ml 4M二烷溶液，2.94mmol)?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時，冷卻并過濾。固體溶于甲醇，置于IsoluteSCX柱上，用甲醇洗滌，然后用甲醇中的7N氨洗脫，獲得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(1.0g，98％)的白色固體。
LC-MS(ESI)417.1和419.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.47(m，2H)；1.93(d，2H)；2.13(m，1H)；2.78(t，2H)；3.20(d，2H)；4.06(m，5H)；7.31(s，1H)；7.45(m，1H)；7.67(m，2H)；7.95(s，1H)；8.46(s，1H)；9.73(br s，1H)實施例3 7-[1-(氯乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(150mg，0.30mmol)懸浮在鄰二氯苯(3ml)中，加入吡咯烷(63μl，0.76mmol)。混合物在120℃加熱1.5小時。冷卻反應混合物，直接置于二氧化硅柱上，用二氯甲烷洗滌以除去鄰二氯苯，然后用甲醇/二氯甲烷中2％的7N氨水洗脫，獲得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(115mg，72％)。
LC-MS(ESI)528.1和530.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.25(m，2H)；1.69(m，4H)；1.82(br d，2H)；2.11(m，1H)；2.50(m，4H)；2.61(br t，1H)；3.03(br t，1H)；3.17(d，1H)；3.34(d，1H)；3.95(s，3H)；4.06(m，3H)；4.39(br d，1H)；7.20(s，1H)；7.34(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制備4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(2.2g，4.85mmol)(如對實施例2中原料的描述制備)懸浮在二氯甲烷(100ml)中，加入二異丙基乙胺(2.1ml，12.1mmol)。緩慢加入氯乙酰氯(0.4ml，5.34mmol)，混合物在室溫下攪拌2小時。再加入0.5當量氯乙酰氯和二異丙基乙胺，反應混合物再攪拌2小時?；旌衔镉?N鹽酸洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物的柱色譜(2％-5％-7％甲醇/二氯甲烷)獲得7-{[1-(氯乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(1.52g，62％)的褐色固體。
LC-MS(ESI)493，495和496.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.15-1.30(m，2H)；1.96(d，2H)；2.15(m，1H)；2.72(m，1H)；3.14(m，1H)；3.90(d，1H)；3.97(s，3H)；4.06(d，2H)；4.39(m，3H)；7.23(s，1H)；7.46(m，1H)；7.72(m，2H)；7.89(s，1H)；8.42(s，1H)；9.84(br s，1H)實施例4-11使用與實施例3中制備所述類似的方法，使7-{[1-(氯乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉與合適的胺反應，獲得表1中所述的化合物。
表1 注釋1)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(哌啶-1-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(95mg，58％)LC-MS(ESI)542.1和544.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.18(m，1H)；1.37(m，3H)；1.50(m，4H)；1.83(m，2H)；2.12(m，1H)；2.35(m，4H)；2.62(m，1H)；3.06(m，2H)；3.20(m，1H)；3.95(s，3H)；4.04(d，2H)；4.14(d，1H)；4.39(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.57(m，2H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)2)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉(98mg，59％)LC-MS(ESI)544.1和546.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.19(m，1H)；1.36(m，1H)；1.84(m，2H)；2.12(m，1H)；2.41(m，4H)；2.63(m，1H)；3.06(m，2H)；3.27(d，1H)；3.58(m，4H)；3.95(s，3H)；4.04(d，2H)；4.10(d，1H)；4.39(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)3)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉(61mg，35％)LC-MS(ESI)572.0和574.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.17(m，1H)；1.32(m，1H)；1.83(d，2H)；2.11(m，1H)；2.24(d，2H)；2.63(m，1H)；3.00(m，3H)；3.13(d，1H)；3.27(d，1H)；3.95(s，3H)；4.04(m，3H)；4.38(d，1H)；4.57(s，2H)；4.89(s，1H)；4.95(s，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.52(s，1H)用作原料的(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷如下制備-攪拌下，將二碳酸二叔丁酯(Boc2O，78.95g)的乙酸乙酯溶液(125ml)滴加至已冷卻至0℃的3-吡咯啉(25g；65％純，含有吡咯烷)和乙酸乙酯(125ml)混合物。加入時將反應溫度保持在5-10℃。所得反應混合物冷卻至環(huán)境溫度過夜。反應混合物依次用水、0.1N鹽酸水溶液、水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，蒸干。如此獲得無色油(62g)，其為3-吡咯啉-1-甲酸叔丁酯，1H NMR(波譜)(CDCl3)1.45(s，9H)，4.1(d，4H)，6.75(m，2H)和吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，1H NMR(波譜)(CDCl3)1.5(s，9H)，1.8(br s，4H)，3.3(br s，4H)的2∶1混合物。
獲得的材料混合物的丙酮溶液(500ml)滴加至N-甲基嗎啉-N-氧化物(28.45g)、四氧化鋨(1g)和水(500ml)的混合物，同時保持反應溫度低于25℃。反應混合物在環(huán)境溫度下攪拌5小時。蒸干溶劑，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用鹽水洗滌有機相，硫酸鎂干燥，蒸干。通過在二氧化硅上使用極性漸增的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行柱色譜，再通過在二氧化硅上使用極性漸增的二氯甲烷和甲醇混合物進行柱色譜，純化殘留物。如此獲得(3RS，4SR)-3，4-二羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的油(34.6g)。
1H NMR(波譜)(CDCl3)1.45(s，9H)，2.65(m，2H)，3.35(m，2H)，3.6(m，2H)，4.25(m，2H).
(3RS，4SR)-3，4-二羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(34.6g)的DMF溶液(400ml)冷卻至0-5℃，分批加入氫化鈉(60％礦物油分散液，0.375mol)。反應混合物在5℃下攪拌1小時。加入二溴甲烷(15.6ml)，反應混合物在5℃攪拌30分鐘。允許反應混合物升至環(huán)境溫度，攪拌16小時。蒸干DMF，殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。用水和鹽水洗滌有機相，硫酸鎂干燥，蒸干。通過在二氧化硅上使用極性漸增的石油醚(b.p.40-60℃)和乙酸乙酯混合物作為洗脫劑進行柱色譜，純化殘留物。如此獲得(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的無色油(19.77g)。
1H NMR(波譜)(CDCl3)1.45(s，9H)，3.35(m，2H)，3.75(br s，2H)，4.65(m，2H)，4.9(s，1H)，5.1(s，1H)。
將冷的5M氯化氫的異丙醇溶液(150ml)加入在冰浴中冷卻的(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(19.7g)的二氯甲烷溶液(500ml)。允許反應混合物升至環(huán)境溫度，攪拌4小時。蒸干溶劑，殘留物在二乙醚下研磨。過濾收集沉淀，用二乙醚洗滌，干燥。如此獲得鹽酸(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷的淡棕色固體(13.18g)。
1H NMR(波譜)(DMSOd6)3.15(m，2H)，3.35(m，2H)，4.65(s，1H)，4.8(m，2H)，5.1(s，1H).
如此獲得的材料懸浮在二乙醚中，加入飽和甲醇氨溶液。所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘。過濾混合物，環(huán)境溫度下真空蒸干溶劑。如此獲得(3RS，4SR)-3，4-亞甲二氧基吡咯烷，其無需進一步純化即可使用。
4)7-({1-[(4-乙?；哙?1-基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(70mg，39％)LC-MS(ESI)585和587[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.20(m，1H)；1.35(m，1H)；1.84(m，2H)；1.98(s，3H)；2.12(m，1H)；2.37(m，2H)；2.43(m，2H)；2.63(m，1H)；3.08(m，2H)；3.30(d，1H)；3.42(m，4H)；3.95(s，3H)；4.05(m，3H)；4.39(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)5)(3S)-7({1-[(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(34mg，20％)LC-MS(ESI)543.9和546.0[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.18(m，1H)；1.32(m，1H)；1.55(m，1H)；1.83(d，2H)；1.96(m，1H)；2.11(m，1H)；2.34(m，1H)；2.50(m，1H)；2.61(m，2H)；2.77(m，1H)；3.02(br t，1H)；3.17(dd，1H)；3.30(dd，1H)；3.95(s，3H)；4.04(m，3H)；4.18(m，1H)；4.38(d，1H)；4.65(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)6)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-{[N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉(65mg，22％)LC-MS(ESI)532和534[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.74(m，2H)；1.84(d，2H)；2.12(m，1H)；2.66(m，3H)；3.02(t，1H)；3.25(s，3H)；3.40(m，4H)；3.85(d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(d，2H)；4.42(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.45(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)7)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(N-甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉(54mg，46％)LC-MS(ESI)488和490[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.24(m，2H)；1.83(d，2H)；2.12(m，1H)；2.29(s，3H)；2.65(m，1H)；3.02(t，1H)；3.30(dd，2H)；3.86(d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(d，2H)；4.42(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.57(m，2H)；7.80(s，1H)；7.36(s，1H)；9.52(s，1H)8)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(45mg，26％)LC-MS(ESI)586.4和570.5[M+Na]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.27(m，2H)；1.83(d，2H)；2.12(m，1H)；2.23(m，2H)；2.63(m，1H)；2.80(t，2H)；2.99(m，3H)；2.30(d，1H)；3.42(d，1H)；3.95(m，4H)；4.03(d，2H)；4.38(d，1H)；7.20(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.35(s，1H)；9.31(s，1H)
實施例12 4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉(310mg，0.72mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N′-四甲基脲(328mg，0.86mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(89mg，0.86mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二異丙基乙胺(0.25ml，1.44mmol)。反應混合物在室溫攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水(x2)、2N氫氧化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物的柱色譜(甲醇/二氯甲烷中3％的7N氨水)獲得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(200mg，54％)的白色固體。
LC-MS(ESI)516.1和518.1[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.03-1.19(m，2H)；1.77(m，5H)；2.19(s，6H)；2.56(br t，1H)；2.99(m，2H)；3.14(br d，1H)；3.95(s，3H)；4.02(br d，1H)；4.20(m，2H)；4.37(br d，1H)；7.22(s，1H)；7.35(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制備4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(1.0g，4.75mmol)(如實施例1中原料的描述制備)、4-(2-羥基乙基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.3g，5.70mmol)和三苯基膦(1.5g，5.70mmol)在二氯甲烷(25ml)中攪拌，在冰/水浴中冷卻。緩慢加入偶氮二甲酸二異丙酯(1.1ml，5.70mmol)，混合物在室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮。殘留物的柱色譜(2∶1異己烷/乙酸乙酯)獲得黏性固體，將其懸浮在二乙醚中，過濾獲得4-{2-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.4g，70％)的白色固體。
LC-MS(ESI)422.0和424.0[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.09(m，2H)；1.40(s，9H)；1.77(m，5H)；2.72(m，2H)；3.93(br d，2H)；4.00(s，3H)；4.28(t，2H)；7.39(s，1H)；7.47(s，1H)；8.87(s，1H)4-{2-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.95mmol)和4-氯-2-氟苯胺(126μl，1.14mmol)在2-丙醇(15ml)中攪拌，加入氯化氫(1.2ml 4M二烷溶液，4.75mmol)。混合物在回流下加熱1.5小時，冷卻，減壓濃縮。殘留物的柱色譜(甲醇/二氯甲烷中10％的7N氨水)獲得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉(320mg，75％)的白色固體。
LC-MS(ESI)431.0和433.0[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.09(m，2H)；1.57(m，1H)；1.69(m，4H)；2.45(dt，2H)；2.92(br d，2H)；3.95(s，3H)；4.18(t，2H)；7.20(s，1H)；7.34(m，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；9.52(br s，1H)實施例13 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉(330mg，6.94mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(317mg，0.83mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(86mg，0.83mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(10ml)，加入二異丙基乙胺(0.24ml，1.39mmol)。反應混合物在室溫下攪拌過夜，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水(x2)、2N氫氧化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物的柱色譜(甲醇/二氯甲烷中3％的7N氨水)獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉(330mg，85％)的白色固體。
LC-MS(ESI)562.1[M(81Br)H]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.03-1.19(m，2H)；1.76(m，5H)；2.18(s，6H)；5.56(br t，1H)；2.98(m，2H)；3.11(br d，1H)；3.95(s，3H)；4.03(br d，1H)；4.20(m，2H)；4.34(br d，1H)；7.22(s，1H)；7.47(dd，1H)；7.54(t，1H)；7.65(dd，1H)；7.79(s，1H)；8.36(s，1H)；9.50(s，1H)原料如下制備4-{2-[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]乙基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4g，0.95mmol)(如實施例12中原料的描述制備)和4-溴-2-氟苯胺(216mg，1.14mmol)在2-丙醇(15ml)中攪拌，加入氯化氫(1.2ml 4M二烷溶液，4.75mmol)。混合物在回流下加熱1.5小時，冷卻，減壓濃縮。殘留物的柱色譜(甲醇/二氯甲烷中10％的7N氨水)獲得4(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[2-(哌啶-4-基)乙氧基]喹唑啉(339mg，75％)的白色固體。
LC-MS(ESI)472.9和474.9[M-H]-1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.10(m，2H)；1.58(m，1H)；1.69(m，4H)；2.46(dt，2H)；2.92(br d，2H)；3.94(s，3H)；4.18(t，2H)；7.20(s，1H)；7.46(m，1H)；7.53(t，1H)；7.59(dd，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)，9.51(br s，1H)實施例14 4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉(150mg，0.36mmol)、六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲(164mg，0.43mmol)和N，N-二甲基甘氨酸(45mg，0.43mmol)溶于N，N二甲基甲酰胺(4ml)，加入二異丙基乙胺(0.125μl，0.72mmol)。反應混合物在室溫下攪拌2小時，用乙酸乙酯稀釋，用鹽水(x2)、2N氫氧化鈉洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。殘留物的柱色譜(甲醇/二氯甲烷中2.5％的7N氨水)獲得4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3R)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉(138mg，76％)的白色固體。
LC-MS(ESI)502和504[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6at 373°K)1.45(m，2H)；1.71(m，1H)；1.91(m，1H)；2.08(m，1H)；2.21(s，6H)；3.05(m，4H)；3.95(m，4H)；4.10(m，2H)；4.20(m，1H)；7.21(s，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，1H)；7.65(t，1H)；7.80(s，1H)；8.37(s，1H)；9.15(s，1H)原料如下制備4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(250mg，1.19mmol)，(如實施例1中原料的描述制備)、(3R)-3-(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(307mg，1.42mmol)和三苯基膦(374mg，1.42mmol)在二氯甲烷(12ml)中攪拌，在冰/水浴中冷卻。緩慢加入二氯甲烷(2ml)中的偶氮二甲酸二異丙酯(280μl，1.42mmol)，混合物在室溫下攪拌2.5小時，然后減壓濃縮。殘留物的柱色譜(2∶1異己烷/乙酸乙酯)獲得(3R)-3-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，82％)的粘性油。
LC-MS(ESI)408和410[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.36(m，11H)；1.60(m，1H)；1.87(m，1H)；1.99(m，1H)；2.90(m，1H)；3.72(m，1H)；4.01(m，7H)；7.40(s，1H)；7.46(s，1H)；8.87(s，1H)(3R)-3-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(400mg，0.98mmol)和4-氯-2-氟苯胺(130μl，1.18mmol)在2-丙醇(12ml)中攪拌，加入氯化氫(294μl 4M二烷溶液，1.18mmol)?；旌衔镌诨亓飨录訜?小時，冷卻并過濾。固體溶于甲醇，吸收在Isolute柱上，用甲醇洗滌，用甲醇中的7N氨洗脫，獲得164mg第一批產(chǎn)物的白色固體。濃縮濾液的柱色譜(甲醇/二氯甲烷中10％的7N氨水)獲得另外41mg 4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(3R)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉，將其與第一批合并(共205mg，50％)。
LC-MS(ESI)417和419[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.25(m，1H)；1.41(m，1H)；1.59(m，1H)；1.84(m，1H)；1.95(m，1H)；2.38(t，1H)；2.50(m，1H)；2.86(d，1H)；3.07(d，1H)；3.95(s，3H)；4.00(d，2H)；7.18(s，1H)；7.34(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)實施例15 使用與實施例14中所述類似的方法，制備4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3S)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉。
LC-MS(ESI)502和504[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6at 373°K)1.45(m，2H)；1.71(m，1H)；1.91(m，1H)；2.08(m，1H)；2.21(s，6H)；3.05(m，4H)；3.95(m，4H)；4.10(m，2H)；4.20(m，1H)；7.21(s，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，1H)；7.65(t，1H)；7.80(s，1H)；8.37(s，1H)；9.15(s，1H)原料如下制備使用與實施例14中原料的描述類似的方法，使4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉與(3S)-3-(羥甲基)哌啶-1-甲酸酯反應，獲得(3S)-3-{[(4-氯-6-甲氧基喹唑啉-7-基)氧基]甲基}哌啶-1-甲酸叔丁酯。
LC-MS(ESI)408和410[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.36(m，11H)；1.60(m，1H)；1.87(m，1H)；1.99(m，1H)；2.90(m，1H)；3.72(m，1H)；4.01(m，7H)；7.40(s，1H)；7.46(s，1H)；8.87(s，1H)使用與實施例14中原料的描述類似的方法，制備4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(3S)-哌啶-3-基甲氧基]喹唑啉。
LC-MS(ESI)417和419[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.25(m，1H)；1.41(m，1H)；1.59(m，1H)；1.84(m，1H)；1.95(m，1H)；2.38(t，1H)；2.50(m，1H)；2.86(d，1H)；3.07(d，1H)；3.95(s，3H)；4.00(d，2H)；7.18(s，1H)；7.34(d，1H)；7.54(dd，1H)；7.59(t，1H)；7.79(s，1H)；8.35(s，1H)；9.51(s，1H)實施例16 4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(986mg，2.71mmol)和碳酸鉀(412mg，2.98mmol)在1-甲基吡咯烷酮(10ml)中攪拌，加入1-溴-3-氯丙烷(295μl，2.98mmol)?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時。加入鹽酸(3aR，6aS)-四氫-3aH-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯(452mg，2.98mmol)(如實施例6中原料的描述制備)、碳酸鉀(412mg，2.98mmol)和催化量的碘化鉀，混合物在90℃下再加熱3小時。冷卻混合物，在水和二氯甲烷之間分配。干燥有機層(MgSO4)，濃縮，通過柱色譜(甲醇/二氯甲烷中1％的1N氨水)和制備型HPLC的組合純化殘留物，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基-6-甲氧基-7-{3-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]丙氧基}喹唑啉(276mg，23％)的白色固體。
LC-MS(ESI)520.9[M(81Br)H]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)1.95(m，2H)；2.15(brd，2H)；2.42(m，2H)；3.01(d，2H)；3.95(s，3H)；4.17(t，2H)；4.57(m，2H)；4.86(s，1H)；4.95(s，1H)；7.17(s，1H)；7.47(m，1H)；7.54(t，1H)；7.65(dd，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)。
原料如下制備攪拌2-氨基-4-芐氧基-5-甲氧基苯甲酰胺(J.Med.Chem.1977，vol20，146-149，10g，0.04mol)和Gold試劑(7.4g，0.05mol)在二烷(100ml)中的混合物，在回流下加熱24小時。將乙酸鈉(3.02g，0.037mol)和乙酸(1.65ml，0.029mol)加入反應混合物，再加熱3小時。蒸干混合物，將水加入殘留物，過濾出固體，用水洗滌，干燥(MgSO4)。從乙酸重結(jié)晶，獲得7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(8.7g，84％)。
攪拌7-芐氧基-6-甲氧基-3，4-二氫喹唑啉-4-酮(2.82g，0.01mol)、亞硫酰氯(40ml)和DMF(0.28ml)的混合物，加熱至回流，持續(xù)1小時。蒸干混合物，將殘留物吸收在甲苯中，蒸干獲得7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(3.45g)。
7-芐氧基-4-氯-6-甲氧基喹唑啉(8.35g，27.8mmol)和4-溴-2-氟苯胺(5.65g，29.7mmol)的2-丙醇溶液(200ml)在回流下加熱4小時。過濾收集所得沉淀，用2-丙醇和醚洗滌，真空干燥，獲得鹽酸7-芐氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.46g，78％)。
1H NMR波譜(DMSOd6；CD3COOD)4.0(s，3H)；5.37(s，2H)；7.35-7.5(m，4H)；7.52-7.62(m，4H)；7.8(d，1H)；8.14(9s，1H)；8.79(s，1H)MS-ESI456[MH]+元素分析 測定值 C 54.0 H 3.7 N 8.7C22H17N3O2BrF 0.9HCl 要求值 C 54.2 H 3.7 N 8.6％
鹽酸7-芐氧基-4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉(9.4g，19.1mmol)的TFA溶液(90ml)在回流下加熱50分鐘。允許混合物冷卻，傾在冰上。過濾收集所得沉淀，溶于甲醇(70ml)。用濃氨水溶液將溶液調(diào)節(jié)至pH9-10。通過蒸發(fā)將混合物濃縮至一半最初體積。過濾收集所得沉淀，用水和醚洗滌，真空干燥，獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(5.66g，82％)。
1H NMR波譜(DMSOd6；CD3COOD)3.95(s，3H)；7.09(s，1H)；7.48(s，1H)；7.54(t，1H)；7.64(d，1H)；7.79(s，1H)；8.31(s，1H)MS-ESI366[MH]+元素分析 測定值 C 49.5 H 3.1 N 11.3C15H11N3O2BrF要求值 C 49.5 H 3.0 N 11.5％實施例17 4-氯-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉(270mg，0.77mmol)懸浮在2-丙醇中(10ml)，加入4-溴-2-氟苯胺(175mg，0.92mmol)。加入氯化氫(230μl 4M二烷溶液，0.92mmol)，混合物在回流下加熱1.5小時，冷卻，過濾出固體。固體溶于甲醇中的7M氨，減壓濃縮，加入水，過濾出固體，干燥獲得4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉(295mg，76％)的白色固體。
LC-MS(ESI)506.9[M(81Br)H]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)2.28(br d，2H)；2.80(t，2H)；3.12(d，2H)；3.95(s，3H)；4.24(t，2H)；4.56(m，2H)；4.82(s，1H)；4.97(s，1H)；7.23(s，1H)；7.47(m，1H)；7.54(t，1H)；7.65(dd，1H)；7.80(s，1H)；8.36(s，1H)；9.51(s，1H)原料如下制備鹽酸(3aR，6aS)-四氫-3aH-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯(0.7g，4.62mmol)(如實施例6中原料的描述制備)、碳酸鉀(1.6g，11.5mmol)和2-溴乙醇(0.33ml，4.62mmol)在乙腈(30ml)中回流下加熱2小時。冷卻混合物，過濾并減壓濃縮。殘留物的柱色譜(5％甲醇/二氯甲烷)獲得淡橙色油，將其溶于甲醇，吸收在IsoluteSCX柱上，用甲醇洗滌，用甲醇中的7N氨洗脫，獲得2-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙醇(313mg，43％)的淡黃色油。
1H NMR(波譜)(CDCl3)2.29(m，3H)；2.59(t，2H)；3.17(d，2H)；3.63(t，2H)；4.60(m，2H)；4.92(s，1H)；5.09(s，1H)4-氯-7-羥基-6-甲氧基喹唑啉(330mg，1.57mmol)(如實施例1中原料的描述制備)、2-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙醇(300mg，1.88mmol)和三苯基膦(494mg，1.88mmol)在二氯甲烷(10ml)中攪拌，在冰/水浴中冷卻。緩慢加入二氯甲烷(2ml)中的偶氮二甲酸二異丙酯(371μl，1.88mmol)，混合物在室溫下攪拌3小時，然后減壓濃縮。殘留物的柱色譜(1％-2％甲醇/二氯甲烷)獲得4-氯-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉(280mg，51％)的白色固體。
LC-MS(ESI)352和354[MH]+1H NMR(波譜)(DMSOd6)2.28(d，2H)；2.82(t，2H)；3.12(d，2H)；4.01(s，3H)；4.33(t，2H)；4.56(m，2H)；4.81(s，1H)；4.96(s，1H)；7.41(s，1H)；7.50(s，1H)；8.88(s，1H)實施例18以下說明含有式I化合物I或其藥物可接受鹽(此后稱為化合物X)的代表性藥物劑型，用于人類中的治療或預防用途。
(a)片劑Img/片化合物X 100乳糖Ph.Eur182.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉12.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(b)片劑IImg/片化合物X 50乳糖Ph.Eur223.75交聯(lián)羧甲基纖維素鈉6.0玉米淀粉 15.0聚乙烯吡咯烷酮(5％w/v糊) 2.25硬脂酸鎂 3.0(c)片劑IIImg/片化合物X 1.0乳糖Ph.Eur93.25交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4.0玉米淀粉糊(5％w/v糊) 0.75硬脂酸鎂 1.0(d)膠囊mg/膠囊化合物X 10乳糖Ph.Eur488.5
硬脂酸鎂 1.5(e)注射劑I(50mg/ml)化合物X 5.0％w/v1M氫氧化鈉溶液15.0％v/v0.1M鹽酸(調(diào)節(jié)pH至7.6)聚乙二醇400 4.5％w/v注射用水至100％(f)注射劑II10mg/ml)化合物X 1.0％w/v磷酸鈉BP 3.6％w/v0.1M氫氧化鈉溶液 15.0％v/v注射用水至100％(g)注射劑III(1mg/ml，緩沖至pH6)化合物X 0.1％w/v磷酸鈉BP 2.26％w/v檸檬酸0.38％w/v聚乙二醇400 3.5％w/v注射用水至100％注釋上述制劑可通過藥學領域內(nèi)公知的傳統(tǒng)方法獲得。片(a)-(c)可通過傳統(tǒng)方式包腸衣，例如提供醋酞纖維素的包衣。
權利要求
1.一種式I化合物或其鹽 其中Z為-NH-、-O-或-S-；R1代表溴或氯；R3代表C1-3烷氧基或氫；R2選自以下三組之一(i)Q1X1-其中X1代表-O-、-S-或-NR4-，其中R4為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基，Q1選自以下十組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺?；鲭s環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2且X1為-O-，則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有本文定義的1或2個取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如本文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如本文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如本文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如本文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如本文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定義)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如本文定義，j為0或1，k為0或1，Q13和Q14各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13不可為氫，Q13和Q14之一或兩者必須為本文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺?；鲭s環(huán)基團任選帶有1或2個選自本文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如本文定義且不為氫，Q14n為含有至少一個氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，任選包含選自N和O的其它雜原子，其中Q14n與C1-6烷基通過氮原子或碳原子相連，其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)或Q14n帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；(ii)Q15W3-其中W3代表-NQ16C(O)-、-C(O)NQ17-、-SO2NQ18-、-NQ19SO2-或-NQ20-(其中Q16、Q17、Q18、Q19和Q20各自獨立代表C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4鹵代烷基)，Q15為C1-6鹵代烷基、C2-5烯基或C2-5炔基；(iii)Q21W4C1-5烷基X1，其中X1如本文定義，W4代表-NQ22C(O)-、-C(O)NQ23-、-SO2NQ24-、-NQ25SO2-或-NQ26-(其中Q22、Q23、Q24、Q25和Q26各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q21代表C1-6鹵代烷基、C2-5烯基或C2-5炔基。
2.權利要求1的化合物，其中Z為-NH-。
3.權利要求1或2的化合物，其中R3為甲氧基。
4.權利要求1、2和3中任一項的化合物，其中X1為-O-。
5.前述權利要求中任一項的化合物，其中R2選自權利要求1中定義的組(i)、(ii)和(iii)的組(ii)。
6.前述權利要求中任一項的化合物，其中R2選自權利要求1中定義的組(i)、(ii)和(iii)的組(iii)。
7.前述權利要求中任一項的化合物，其中R2選自權利要求1中定義的組(i)、(ii)和(iii)的組(i)。
8.權利要求7的化合物，其中R2為Q1X1-，其中X1如權利要求1中的定義，Q1選自以下十組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基和C1-6氟代烷基磺?；鲭s環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺酰基、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2且X1為-O-，則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有1或2個本文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如本文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如本文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如本文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如本文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如本文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定義)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如本文定義，j為0或1，k為0或1，Q13和Q14各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13不可為氫，Q13和Q14之一或兩者必須為本文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；虲1-6氟代烷基磺酰基，所述雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自本文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如本文定義且不為氫，Q14n為含有至少一個氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，任選包含選自N和O的其它雜原子，其中Q14n與C1-6烷基通過氮原子相連，其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)或Q14n帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)。
9.權利要求7的化合物，其中R2為Q1X1-，其中X1如權利要求1的定義，Q1選自以下十組之一1)Q2(其中Q2為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，所述雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；?、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；⒍?C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1為Q2且X1為-O-，則Q2必須帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，任選可還帶有1或2個本文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ3C(O)-、-C(O)NQ4-、-SO2NQ5-、-NQ6SO2-或-NQ7-(其中Q3、Q4、Q5、Q6和Q7各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)，Q2如本文定義；3)C1-5烷基Q2(其中Q2如本文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如本文定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如本文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2代表-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(O)-、-OC(O)-、-NQ8C(O)-、-C(O)NQ9-、-SO2NQ10-、-NQ11SO2-或-NQ12-(其中Q8、Q9、Q10、Q11和Q12各自獨立代表氫、C1-3烷基、C1-3烷氧基C2-3烷基、C2-5烯基、C2-5炔基或C1-4鹵代烷基)和Q2如本文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如本文定義)；9)C1-4烷基Q13(C1-4烷基)j(W2)kQ14(其中W2如本文定義，j為0或1，k為0或1，Q13和Q14各自獨立為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；被鵆2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰基、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1- 4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13和Q14之一或兩者帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1- 6烷基，所述雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自本文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n，其中Q13如本文定義，Q14n為含有至少一個氮原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，任選包含選自N和O的其它雜原子，其中Q14n與C1-6烷基通過氮原子或碳原子相連，其中Q14n任選帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；被柞；?、C1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲酰基、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1- 4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)或Q14n帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)。
10.權利要求1的化合物或其鹽，所述化合物具有式Ia 其中Za為-NH-、-O-或-S-；R1a代表溴或氯；R3a代表C1-3烷氧基或氫；X1a代表-O-、-S-或-NR4a-，其中R4a為氫、C1-3烷基或C1-3烷氧基C2-3烷基；R2a選自下組之一1)C1-5烷基R5a(其中R5a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)帶有至少一個選自以下的取代基氨基C2-4烷酰基、C1-4烷基氨基C2-4烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-4烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-4烷?；?、亞甲二氧基和亞乙二氧基)；2)C2-5烯基R5a(其中R5a如本文定義)；3)C2-5炔基R5a(其中R5a如本文定義)；4)C1-5烷基R6aC(O)(CH2)maR7a(其中ma為1或2，R6a為選自嗎啉、吡咯烷、哌啶和哌嗪的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)可帶有1或2個選自氟、羥基和甲基的取代基，R7a為選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)與(CH2)ma通過氮原子或碳原子相連，所述雜環(huán)可帶有一個或多個選自羥基、鹵素、C1-4烷?；?、亞甲二氧基和亞乙二氧基的取代基)；5)C1-5烷基R6a(CH2)maC(O)R8a(其中ma和R6a如本文定義，R8a為選自吡咯烷、哌啶、哌嗪和嗎啉的5或6元雜環(huán)，所述雜環(huán)與C(O)通過氮原子或碳原子相連，所述雜環(huán)可帶有一個或多個選自羥基、鹵素、C1-4烷?；?、亞甲二氧基和亞乙二氧基的取代基)。
11.權利要求1的化合物或其鹽，所述化合物為式Ib 其中Z、R1和R3如權利要求1中定義，R2b選自以下三組之一(i)Q1bX1-其中X1如權利要求1中的定義，Q1b選自以下十組之一1)Q2b(其中Q2b為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基和C1-6氟代烷基磺?；鲭s環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；?、氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2b帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；條件是如果Q1b為Q2b且X1為-O-，則Q2b必須帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、氨基甲酰基C1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，任選可還帶有1或2個本文定義的取代基；2)C1-5烷基W1Q2(其中W1和Q2如權利要求1中定義)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如本文定義)；4)C2-5烯基Q2(其中Q2如權利要求1中定義)；5)C2-5炔基Q2(其中Q2如權利要求1中定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如權利要求1中定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如權利要求1中定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2(其中W2和Q2如權利要求1中定義)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如權利要求1中定義，j為0或1，k為0或1，Q13b和Q14b各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷酰基、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷?；⒍?C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13b不可為氫，Q13b和Q14b之一或兩者必須為本文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、氨基C2-6烷酰基、C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；?、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、C1-6氟烷酰基、氨基甲?；1-4烷基氨基甲?；?、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基和C1-6氟代烷基磺?；鲭s環(huán)基團任選帶有1或2個選自本文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13-C(O)-C1-4烷基Q14n(其中Q13和Q14n如權利要求1中定義)；(ii)Q15W3-(其中W3和Q15如權利要求1中定義)；(iii)Q21W4C1-5烷基X1(其中X1、W4和Q21如權利要求1中定義)。
12.權利要求11的化合物，其中R2b為Q1bX1-其中X1如權利要求1中定義，Q1b選自以下十組之一1)Q2b(其中Q2b為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基，所述雜環(huán)基團可任選還帶有1或2個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；1-4烷基氨基C2-6烷?；?、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷酰基、C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；1-6氟烷?；?、氨基甲?；?、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；⒀醮?、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺?；鵆1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，或Q2b帶有選自亞甲二氧基和亞乙二氧基的單個取代基)；2)C1-5烷基W1Q2b(其中W1如權利要求1中定義，Q2b如本文定義)；3)C1-5烷基Q2b(其中Q2b如本文定義)；4)C2-5烯基Q2b(其中Q2b如本文定義)；5)C2-5炔基Q2b(其中Q2b如本文定義)；6)C1-4烷基W2C1-4烷基Q2b(其中W2如權利要求1中定義，Q2b如本文定義)；7)C2-5烯基W2C1-4烷基Q2b(其中W2如權利要求1中定義，Q2b如本文定義)；8)C2-5炔基W2C1-4烷基Q2b(其中W2如權利要求1中定義，Q2b如本文定義)；9)C1-4烷基Q13b(C1-4烷基)j(W2)kQ14b(其中W2如權利要求1中定義，j為0或1，k為0或1，Q13b和Q14b各自獨立選自氫、C1-3烷基、環(huán)戊基、環(huán)己基和帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N,所述C1-3烷基可帶有1或2個選自氧代、羥基、鹵素和C1-4烷氧基的取代基，所述環(huán)基團可帶有1、2或3個選自以下的取代基C2-5烯基、C2-5炔基、C1-6氟代烷基、C1-6烷?；?、氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基C2-6烷酰基、二(C1-4烷基)氨基C2-6烷?；1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-6氟烷酰基、氨基甲酰基、C1-4烷基氨基甲酰基、二(C1-4烷基)氨基甲?；被柞；鵆1-6烷基、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基、二(C1-4烷基)氨基甲?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺?；?、C1-6氟代烷基磺?；?、氧代、羥基、鹵素、氰基、C1-4氰基烷基、C1-4烷基、C1-4羥基烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧基C1-4烷基、C1-4烷基磺酰基C1-4烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4氨基烷基、C1-4烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、C1-4烷基氨基C1-4烷基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷基、C1-4烷基氨基C1-4烷氧基、二(C1-4烷基)氨基C1-4烷氧基和基團-(-O-)f(C1-4烷基)g環(huán)D(其中f為0或1，g為0或1，環(huán)D為帶有1-2個雜原子的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，雜原子獨立選自O、S和N，所述雜環(huán)基團可帶有一個或多個選自C1-4烷基的取代基)，條件是Q13b不可為氫，Q13b和Q14b之一或兩者必須為本文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基甲?；鵆1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，所述雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自本文定義取代基的其它取代基)；10)C1-4烷基Q13b-C(O)-C1-4烷基Q14b(其中Q13b和Q14b如本文定義，條件是Q13b不可為氫，Q13b和Q14b之一或兩者必須為本文定義的5-6元飽和或部分不飽和雜環(huán)基團，所述雜環(huán)基團帶有至少一個選自以下的取代基C1-4烷氧基C1-4烷基氨基C2-6烷?；?、C1-4烷基氨基甲酰基C1-6烷基和二(C1-4烷基)氨基甲酰基C1-6烷基，所述雜環(huán)基團任選帶有1或2個選自本文定義取代基的其它取代基)。
13.權利要求1的化合物，所述化合物選自1)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-({1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，2)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，3)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(吡咯烷-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，4)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(哌啶-1-基乙酰基)哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，5)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{[1-(嗎啉-4-基乙?；?哌啶-4-基]甲氧基}喹唑啉，6)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，7)7-({1-[(4-乙?；哙?1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基喹唑啉，8)(3S)-4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3-羥基吡咯烷-1-基)乙酰基]哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，9)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-[(1-{[N-(2-甲氧基乙基)氨基]乙?；鶀哌啶-4-基)甲氧基]喹唑啉，10)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-({1-[(N-甲基氨基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)喹唑啉，11)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({1-[(3，3-二氟吡咯烷-1-基)乙?；鵠哌啶-4-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，12)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，13)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-7-(2-{1-[(N，N-二甲基氨基)乙酰基]哌啶-4-基}乙氧基)-6-甲氧基喹唑啉，14)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3R)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，15)4-(4-氯-2-氟苯胺基)-7-({(3S)-1-[(N，N-二甲基氨基)乙?；鵠哌啶-3-基}甲氧基)-6-甲氧基喹唑啉，16)4-(4-溴-2-氟苯胺基-6-甲氧基-7-{3-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]丙氧基}喹唑啉，17)4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-{2-[(3aR，6aS)-四氫-5H-[1，3]二氧雜茂并[4，5-c]吡咯-5-基]乙氧基}喹唑啉，和其鹽。
14.前述權利要求中任一項的化合物，所述化合物為藥物可接受鹽的形式。
15.一種制備權利要求1的式I化合物或其鹽的方法，所述方法包括(a)使式II化合物與式III化合物反應 式II化合物中R2和R3如權利要求1中定義，L1為可置換部分， 式III化合物中R1和Z如權利要求1中定義；(b)使式IV化合物與式V化合物反應 式IV化合物中Z、R1和R3如權利要求1中定義R5-L1(V)式V化合物中R5為Q1、Q15或Q21W4C1-5烷基，X2為X1或W3，L1如本文定義，其中Q1、Q15、Q21、W4、X1和W3如權利要求1中定義；(c)使式VI化合物與式VIIa-c化合物反應 Q1-X1-H (VIIa)Q15-W3-H(VIIb)Q21-W4-C1-5烷基-X1-H(VIIc)(其中L1如本文定義，R1、R3、Z、Q1、Q15、Q21W3、W4和X1如權利要求1中定義)；(d)使式VIII化合物去保護 其中R1、R3和Z全部如權利要求1中定義，R6代表保護的R2基團，其中R2如權利要求1中定義，但還帶有一個或多個保護基團P2；(e)將取代基加入式IX化合物 其中R1、R3和Z如權利要求1中定義，R7代表待由其最終取代基取代的R2基團；當要求式I化合物的鹽時，使獲得的化合物與酸或堿反應，從而獲得所需的鹽。
16.一種藥物組合物，所述藥物組合物包含權利要求1中定義的式I化合物或其藥物可接受鹽，以及藥物可接受的賦形劑或載體。
17.權利要求1中定義的式I化合物或其藥物可接受鹽在制備藥物中的用途，所述藥物用于在溫血動物中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用。
18.一種在需要治療的溫血動物如人中產(chǎn)生抗血管生成和/或血管滲透性降低作用的方法，所述方法包括給予所述動物有效量的權利要求1中定義的式I化合物或其藥物可接受鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I化合物和其鹽，其中Z為－NH－、－O－或－S－；R
文檔編號C07D401/12GK1863534SQ200480028801
公開日2006年11月15日 申請日期2004年8月5日 優(yōu)先權日2003年8月6日
發(fā)明者L·F·A·埃內(nèi)坎 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司