專利名稱：取代的苯胺衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及作為KCNQ家族鉀離子通道開啟劑的新的取代的苯胺衍生物。這些化合物可用于預防、治療和抑制對KCNQ家族鉀離子通道的開啟有響應的病癥和疾病，一種這樣的疾病是癲癇。
背景技術：
離子通道是調節(jié)進出細胞的離子流的細胞蛋白質，離子包括鉀離子、鈣離子、氯離子和鈉離子。這樣的通道存在于所有的動物和人類的細胞中，并影響包括神經(jīng)傳導、肌肉收縮和細胞分泌的各種過程。
人類具有超過70個在結構與作用方面具有巨大多樣性的鉀通道亞單位(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。在腦部發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)元的鉀通道，主要負責保持負的靜息膜電位，以及在動作電位之后控制膜的復極化。
鉀通道基因的一個子集是KCNQ家族。已經(jīng)顯示，在五個KCNQ基因中的四個突變，是疾病包括心臟心律失常、耳聾和癲癇的原因(Jentsch Nature Reviews Neuroscience 2000，1，21-30)。
據(jù)認為KCNQ4基因編碼在耳蝸的外毛細胞和在前庭器官的類型I毛細胞中發(fā)現(xiàn)的鉀通道分子相關物，在這里突變導致遺傳性耳聾的形成。
KCNQ1(KvLQT1)與KCNE1(最小K(+)-通道蛋白)基因在心臟中的產(chǎn)物相互組裝，形成心臟延遲的類似整流器的K(+)電流。在此通道中突變，可以導致一種形式的遺傳的長QT綜合征類型1(LQT1)，而且與耳聾的形式有關(Robbins Pharnzacol Ther 2001，90，1-19)。
在1988年發(fā)現(xiàn)了基因KCNQ2和KCNQ3，并且在被稱為良性家族性新生兒驚厥的癲癇的遺傳形式中似乎是突變的(Rogawski Trends inNeurosciences 2000，23，393-398)。由KCNQ2和KCNQ3基因編碼的蛋白質，局限性的存在于人類的皮層和海馬的錐形神經(jīng)元中，其是與癲癇發(fā)作的產(chǎn)生和蔓延有關的腦部區(qū)域(Cooper等人，ProceedingsNational Academy of Science USA 2000，97，4914-4919)。
當體外表達時，KCNQ2和KCNQ3是形成“M-電流”的兩個鉀通道亞單位。M-電流是在許多神經(jīng)元細胞類型中發(fā)現(xiàn)的非失活性鉀電流。在每個細胞類型中，在通過動作電位啟動范圍內的唯一的持續(xù)電流來控制膜的興奮性中，它是起支配作用的(Marrion Annual ReviewPhysiology 1997，59，483-504)。M-電流的調節(jié)在神經(jīng)元興奮性上具有驚人的效果，例如電流的激活將會降低神經(jīng)元興奮性。這些KCNQ通道的開啟劑或M-電流的激活劑，將會降低過度的神經(jīng)元活性，并由此可以用于治療、預防或抑制癲癇發(fā)作及其它特征在于過度神經(jīng)元活性的疾病和病癥例如神經(jīng)元的超興奮性包括驚厥性病癥、癲癇和神經(jīng)性疼痛。
瑞替加濱(D-23129；N-(2-氨基-4-(4-氟芐基氨基)-苯基)氨基甲酸乙酯)和其類似物公開在EP554543中。瑞替加濱是一種具有廣譜性的抗驚厥化合物，并在體外和體內具有有效的抗驚厥性能。它在包括下列的大量抗驚厥劑試驗中、在大鼠和小鼠中口服和腹膜內給予后具有活性電誘導的癲癇發(fā)作，由戊撐四唑、印防己毒素和N-甲基-D-天冬氨酸鹽(NMDA)化學誘導的癲癇發(fā)作和在遺傳動物模型DBA/2個小鼠中的試驗(Rostock等人，Epilepsy Research 1996，23，211-223)。另外，瑞替加濱在復雜部分發(fā)作的杏仁核點燃模型中是具有活性的，進一步表明了這種化合物可潛在地用于抗驚闕的治療。最近在臨床試驗中，瑞替加濱顯示了在降低癲癇患者的癲癇發(fā)作的發(fā)生率方面的有效性(Bialer等人，Epilepsy Research 2002，51，31-71)。
已經(jīng)顯示瑞替加濱能夠激活神經(jīng)元細胞的K(+)電流，并且這種感生電流的藥理學顯示了與所公開的M-通道藥理學是一致的，其近來被與KCNQ2/3K(+)通道雜多聚體相關連起來。這樣我們就可以假定KCNQ2/3通道的激活可能是這種試劑的某些抗驚厥活性的原因(Wickenden等人，Molecular Pharmacology 2000，58，591-600)-而且通過同樣的機理起作用的其它試劑，可能具有類似的用途。
另據(jù)報道，KCNQ2和3通道在神經(jīng)性疼痛的模型中被上調了(Wickenden等人，Society for Neuroscience Abstracts 2002，454.7)，并且已經(jīng)假定鉀通道調節(jié)劑在神經(jīng)性疼痛和癲癇中是活性的(Schroder等人，Neuropharmacology 2001，40，888-898)。
還顯示瑞替加濱在神經(jīng)性疼痛的動物模型中是有益的(Blackbum-Munro和Jensen European Journal of Pharmacology 2003，460，109-116)，我們由此建議，在治療疼痛病癥包括神經(jīng)性疼痛中，可以使用KCNQ通道的開啟劑。
據(jù)報道KCNQ通道m(xù)RNA的位置是在腦部及其它與疼痛有關的中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域中(Goldstein等人，Society for NeuroscienceAbstracts 2003，53.8)。
除在神經(jīng)性疼痛中起作用之外，KCNQ2-5的mRNA在三叉神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)以及在三叉神經(jīng)核心尾側的表達，還意味這些通道的開啟劑還可以影響偏頭痛的感覺過程(Goldstein等人，Society forNeuroscence Abstracts 2003，53.8)。
新近的報道表明，KCNQ3和5的mRNA，除用于KCNQ2的之外，在星形膠質細胞和神經(jīng)膠質細胞中表達。由此KCNQ2，3和5通道可以幫助調整在CNS中的突觸的活性，并有助于KCNQ通道開啟劑的神經(jīng)保護效果(Noda等人，Society for Neuroscience Abstracts 2003，53.9)。
由此，瑞替加濱及其它KCNQ調節(jié)劑可以顯示出對癲癇的神經(jīng)變性方面的保護作用，因為在大鼠中、在紅藻氨酸誘導的癲癇持續(xù)狀態(tài)之后，已經(jīng)顯示瑞替加濱能夠預防邊緣神經(jīng)變性和細胞凋亡的標示物的表達(Ebert等人Epilepsia 2002，43 Suppl 5，86-95)。這可能對預防患者的癲癇的發(fā)展具有相關性，即可能是抗致癲癇的。還表明瑞替加濱可在大鼠中，在進一步的癲癇進展模型中，延遲海馬趾點燃的進展(Tober等人，European Journal 0f Pharmacology 1996，303，163-169)。
由此我們建議，瑞替加濱及其它KCNQ調節(jié)劑的這些性能，可以預防由過量的神經(jīng)元激活誘導的神經(jīng)元損傷，并且可以在治療神經(jīng)變性的疾病中使用，可以在癲癇患者中使疾病緩和(或抗致癲癇的)。
鑒于在治療乙醇戒除綜合征中臨床使用抗驚厥化合物例如苯并二氮雜類和氯美噻唑，以及其它抗驚厥化合物例如加巴噴丁，在這種綜合征的動物模型中是非常有效的(Watson等人，Neuropharmacology1997，36，1369-1375)，我們料想其它抗驚厥化合物例如KCNQ開啟劑在這種病癥中也是有效的。
在與焦慮和情感行為例如雙相性精神障礙有關的腦部區(qū)域例如海馬和扁桃體中發(fā)現(xiàn)了KCNQ2和3亞單位的mRNA(Saganich等人，Journal of Neuroscieszce 2001，21，4609-4624)，并且據(jù)報道瑞替加濱在一些焦慮類行為的動物模型中是活性的(Hartz等人，Journal of Psychopharmacology 2003，17 suppl 3，A28，B16)，且其它臨床上使用的抗驚厥化合物可用于雙相性精神障礙的治療。
WO 200196540公開了的M-電流調節(jié)劑在失眠中的用途，M-電流由KCNQ2和KCNQ3基因表達形成，同時WO 2001092526公開了KCNQ5的調節(jié)劑可以用于睡眠障礙的治療。
WO 01/022953描述了瑞替加濱在預防和治療神經(jīng)性疼痛例如異常性疼痛、痛覺過敏的疼痛、幻肢痛，與糖尿病性神經(jīng)病變有關的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛有關的神經(jīng)性疼痛中的用途。
WO 02/049628描述了瑞替加濱在預防、治療、抑制和改善下列焦慮病癥中的用途例如焦慮，廣泛性焦慮障礙，驚恐焦慮，強迫癥，社交恐怖癥，行為焦慮，外傷后的應激反應障礙，急性的應激反應，適應障礙，憂郁癥，分離焦慮障礙，廣場恐怖癥和特定恐怖癥。
WO 97/15300描述了瑞替加濱在治療以下神經(jīng)變性病癥中的用途例如阿爾茨海默氏?。缓噙w頓舞蹈?。挥不Y例如多發(fā)性硬化癥和肌萎縮性側索硬化；克羅伊茨費爾特-雅各布病(Creutzfeld-Jakobdisease)疾病；帕金森氏癥；AIDS誘導的腦病及其它感染相關的由風疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體屬和未知的病原體所引起的腦病，外傷誘導的神經(jīng)變性，神經(jīng)元的興奮過度狀態(tài)例如藥物戒除或中毒，和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性病癥例如多發(fā)性神經(jīng)病和polyneuritides中的用途。
因此，對于作為有效的KCNQ家族鉀通道開啟劑的新的化合物有很大的需求。
同樣需要相對于已知的化合物具有改進性能的、作為KCNQ家族鉀通道開啟劑的新的化合物，例如瑞替加濱。要求改進一個或多個下列參數(shù)半衰期，清除率，選擇性，與其它藥物的相互作用，生物利用度，藥效，制劑性能，化學穩(wěn)定性，代謝穩(wěn)定性，膜滲透性，溶解性和治療指數(shù)。這些參數(shù)的改進可以導致例如下列的改進●通過降低一天需要給藥的次數(shù)改進了給藥方式，●便于患者服用多種藥物，●降低了副作用，
●增大了治療指數(shù)，●改進了耐受性或●改進了順應性。
發(fā)明概述本發(fā)明的一個目的是提供作為有效的KCNQ家族鉀通道開啟劑的新的化合物。
本發(fā)明的化合物是通式I的取代的苯胺衍生物或其鹽。
其中Y，U，X，Z，s，q，R1，R1′，R2和R3如以下所定義。
本發(fā)明進一步涉及包括一種或多種式I化合物的藥物組合物和其用途。
發(fā)明的詳細說明相應地，本發(fā)明涉及通式I的取代的苯胺衍生物或其鹽 其中U是O、S或NR2′；s是0或1；X是CO或SO2；Z是O，S或NR4，其中R4選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基和羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基；q是0或1；R1和R1′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，?；?，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基；R2選自氫，鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，?；u基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基和氰基；條件是當R2是鹵素或氰基時，那么s是0；當s是1且U是NR2′時，那么R2′選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，酰基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基；或R2和R2′一起形成5-8元飽和或不飽和的環(huán)，其任選地含有一個進一步的雜原子；R3選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基；和Y表示式VI，VII，VIII，IX或XXX的基團
其中直線表示連接由Y表示的基團與氮原子的鍵；W是O或S；a是0，1，2或3；b是0，1，2，3或4；c是0或1；d為0，1，2或3；e是0，1或2；f是0，1，2，3，4或5；g是0，1，2，3或4；h是0，1，2或3；和每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，?；?，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，鹵素，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8，或兩個取代基一起形成任選地含有一個或兩個雜原子的、5-8元飽和或不飽和的環(huán)；R6和R6′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；R7和R7′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和?；?；和R8選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和-NR9R9′；其中R9和R9′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；條件是當R5是SO2OR8時，那么R8不是-NR9R9′和當R5是SO2R8時，那么R8不是氫原子；詳細說明本發(fā)明的一個實施方案涉及通式I的化合物，其中R1和R1′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在另一實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1和R1′獨立地選自?；u基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基。
本發(fā)明的一個實施方案涉及通式I的化合物，其中R1選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，和R1′選自?；?，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中R1和R1′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1和R1′中的一個是氫原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1和R1′中的至少一個是氫原子。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1和R1′兩個都是氫原子。
在另一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R1和R1′獨立地選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是0。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中R2選自Ar，?；?，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中R2選自氫，鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基；條件是當R2是鹵素或氰基時，那s是0。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中R2選自氫，鹵素，氰基，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基；條件是當R2是鹵素或氰基時，那s是0。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中R2選自氫，鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；條件是當R2是鹵素時，那么s是0。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中s是0且R2選自氫，鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基和Ar。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2是Ar，典型地是被鹵素或N(C1-6-烷(烯/炔)基)2取代的苯基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2是C1-6-烷(烯/炔)基，典型地是C1-3-烷(烯/炔)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2是C3-8-環(huán)烷(烯)基，典型地是C3-6-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2是C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，典型地是C3-6-環(huán)烷(烯)基-C1-3-烷(烯/炔)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，典型地是Ar-C1-3-烷(烯/炔)基。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中R2是Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，典型地是Ar-C3-6-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是0且R2與氫原子、鹵素原子和C1-6-烷基不同。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2是氫原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是0且R2是氫原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是0且R2與氫原子不同。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是0，U是O且R2與氫原子、C1-6-烷基和?；煌?。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是S或NR2′且R2是氫原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是0且R2是氰基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是0且R2是鹵素原子例如氟原子或氯原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1且U是O或S。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1且U是NR2′。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1且U不是NR2′。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基和Ar。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2′選自Ar，酰基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2′選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′一起形成5-8元飽和或不飽和的環(huán)，該環(huán)任選地含有一個另外的雜原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R2和R2′一起形成吡咯烷，哌啶，哌嗪，嗎啉，吡咯，噁唑烷，噻唑烷或咪唑烷。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2，且R2和R2′都不是氫原子。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′中的至少一個是氫原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2′且R2′是氫原子。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′都是氫原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中s是1，U是NR2′，且R2和R2′中的至少一個與Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基不同。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中X是SO2。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中X是CO。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中q是0。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中q是1。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Z是S或NR4。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Z是0。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3選自Ar，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基。
本發(fā)明的一個實施方案涉及通式I的化合物，其中R3是Ar；條件是Ar與任選取代的苯基、任選取代的縮合苯基例如萘基和任選取代的噻吩基不同。
本發(fā)明的一個實施方案涉及通式I的化合物，其中R3是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基；條件是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基不同于任選取代的苯基-C1-6-烷(烯/炔)基和任選取代的縮合苯基-C1-6-烷(烯/炔)基，例如任選取代的萘基-C1-6-烷(烯/炔)基。
本發(fā)明的另一個實施方案涉及通式I的化合物，其中R3選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基；在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，當R3是Ar-C1-6-烷基時，其中Y不同于任選取代的噻吩基或苯基，其中Ar是任選取代的萘基且C1-6-烷(烯/炔)基是亞乙烯基，1-丙烯撐，亞甲基或亞乙基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式I的化合物，當R3不同于Ar-C1-6-烷基時，其中Y是任選取代的噻吩基或苯基，其中Ar是任選取代的萘基且C1-6-烷基是亞乙烯基，1-丙烯撐，亞甲基或亞乙基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中X是CO，q是0且R3不同于C1-4-烷基、?；腿芜x地被羥基或C1-4-烷氧基取代的苯基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中X是CO，q是0且R3是C1-6-烷(烯/炔)基，條件是R3不同于甲基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是C1-6-烷(烯/炔)基。
在又-個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3不是CH3-基團。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是CH3-基團。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是乙基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是異丙基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是異丙基甲基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是叔丁基甲基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是Ar-C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R3是Ar-甲基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中Y表示式IX或XXX的基團。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個R5獨立地選自Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，鹵素，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-烷(一/烯/炔)基氧基；或兩個R5一起形成任選地含有一個或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)。
在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，鹵素，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基；或兩個R5一起形成任選地含有一個或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)。
在另一種優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，鹵素，氰基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基；或兩個相鄰的取代基一起形成任選地含有一個或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，鹵素，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，鹵素，氰基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中兩個相鄰的R5一起形成任選地含有一或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中兩個相鄰的R5一起形成5-8元飽和或不飽和的碳環(huán)。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中兩個相鄰的R5一起形成-(CH2)n*-CH2-，-CH＝CH-(CH2)m*-，-CH2-CH＝CH-(CH2)p*，-(CH2)p*-O-，-O-(CH2)m*-O-，-CH2-O-(CH2)p*-O-，-CH2-O-CH2-O-CH2-，-(CH2)n*-S-，-S-(CH2)m*-S-，-CH2-S-(CH2)p*-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，-(CH2)n*-NH-，-NH-(CH2)m*-NH-，-CH2-NH-(CH2)p*-NH-，-CH＝CH-NH-，-O-(CH2)m*-NH-，-CH2-O-(CH2)p*-NH-或-O-(CH2)p*-NH-CH2-，-S-(CH2)m*-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m*是1，2或3，n*是2，3或4和p*是1或2。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中兩個相鄰的R5一起形成-(CH2)n*-CH2-，-CH＝CH-(CH2)m*-，-CH2-CH＝CH-(CH2)p*，其中m*是1，2或3，n*是2，3或4和p*是1或2。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中兩個相鄰的R5一起形成-(CH2)n*-CH2-其中n*是2，3或4。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中兩個相鄰的R5一起形成-(CH2)3-。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中一個R5是鹵素原子，典型地是氟或氯原子。
在又一個的實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中兩個取代基R5是獨立地選自鹵素原子。這種鹵素原子典型地選自氟和氯原子。
在又一個的實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中一個R5是氰基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中一個R5是C1-6-烷(烯/炔)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中一個R5是鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，典型地是三氟甲基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中一個R5是C3-8-環(huán)烷(烯)基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中一個R5是Ar，典型地是苯基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中一個R5是C1-6-烷(烯/炔)基氧基。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，其中兩個相鄰的R5形成5-8元飽和碳環(huán)。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，條件是當X是CO、q是0且R3是C1-6-烷(烯/炔)基例如甲基時，那么當R2是氫原子時，s不是0。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，條件是當X是CO、q是0且R3是C1-6-烷(烯/炔)基例如甲基時，那么當s是1時，R2不同于氫原子。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物，條件是當s是0且R2是氫原子時，那么NH-X-(Z)q-R3不是乙酰胺。
在又一個實施方案中，式I的化合物不是N-[4-[[(4-氨基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(4-氨基-2-甲基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；2-[[[4-(乙酰氨基)苯基]甲基]氨基]-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺；N-[4-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(4-氨基-3，5-二氯苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；
N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；或N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺。
在又一個實施方案中，式I的化合物不是2-[[[4-(乙酰氨基)苯基]甲基]氨基]-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)苯甲酰胺；N-[4-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基]甲基]苯基]乙酰胺；N-[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(4-氨基-3，5-二氯苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；或N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺。
本發(fā)明的化合物的分子量在化合物至化合物之間可以存在差異。式I的化合物的分子量典型地大于200和小于600，且更典型地大于250和小于550。
本發(fā)明的一個方面，涉及通式XI的化合物及其鹽 其中f，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地，任一項f，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定義。與式I有關的任一項實施方案，也是式XI的實施方案。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XI的化合物，其不是被R5取代的。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及例如在鄰、間或對位被R5單取代的通式XI的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及例如在鄰和對位、在間和對位與在鄰和間位被R5二取代的通式XI的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5三取代的通式XI的化合物。
本發(fā)明的另一方面，涉及通式XII的化合物或其鹽 其中g，h，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地，任一項g，h，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定義。與式I有關的任一項實施方案，也是式XII的實施方案。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XII的化合物，其中氮原子與萘基的1-位相連接。
在另一種實施方案中，本發(fā)明涉及通式XII的化合物，其中氮原子與萘基的2-位相連接。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XII的化合物，其中g是0，1，2或3，典型地是0，1或2。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XII的化合物，其中h是0，1或2，典型地是0或1。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及不是被R5取代的通式XII的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5單取代的通式XII的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5二取代的通式XII的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5三取代的通式XII的化合物。
本發(fā)明的又一個方面，涉及通式XIII的化合物或其鹽 其中a，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地，任一項a，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定義。與式I有關的任一項實施方案，也是式XIII的實施方案。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XIII的化合物，其中氮原子與雜芳基的2-位相連接。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XIII的化合物，其中氮原子與雜芳基的3-位相連接。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及本通式XIII的化合物，其中a是0，1或2。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及不是被R5取代的通式XIII的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5單取代的通式XIII的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5二取代的通式XIII的化合物。
本發(fā)明的又一個方面，涉及通式XIV的化合物或其鹽
其中b，c，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地，b，c，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′的任一項如式I所定義。與式I有關的任一項實施方案，也是式XIV的實施方案。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XIV的化合物，其中氮原子與雜芳基的2-位相連接。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XIV的化合物，其中氮原子與雜芳基的3-位相連接。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XIV的化合物，其中b是0，1，2或3，典型地是0，1或2。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XIV的化合物，其中c是0或1，典型地是0。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及不是被R5取代的通式XIV的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5單取代的通式XIV的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5二取代的通式XIV的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5三取代的通式XIV的化合物。
本發(fā)明的又一個方面，涉及通式XV的化合物或其鹽
其中d，e，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地d，e，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定義。與式I有關的任一項實施方案，也是式XV的實施方案。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XV的化合物，其中氮原子與雜芳基的4-位相連接。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XV的化合物，其中氮原子與雜芳基的5-位相連接。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XV的化合物，其中氮原子與雜芳基的6-位相連接。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XV的化合物，其中氮原子與雜芳基的7-位相連接。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及通式XV的化合物，其中d是0，1或2，典型地是0或1。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及本通式XV的化合物，其中e是0或1。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及不是被R5取代的通式XV的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5單取代的通式XV的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5二取代的通式XV的化合物。
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及被R5三取代的通式XV的化合物。
下列列舉的化合物和其鹽是優(yōu)選的{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；(2-氨基-4-苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(對-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(聯(lián)苯基-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-環(huán)己基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(茚滿-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-異丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；和{2-氨基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯。
在另一個實施方案中，下列列舉的化合物和其鹽是優(yōu)選的{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；(2-氨基-4-苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(對-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(聯(lián)苯基-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；
{2-氨基-4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-環(huán)己基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(茚滿-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-異丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(間甲苯基氨甲基)苯基]氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；N-{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；
{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4′-二甲基氨基-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯，{4′-二甲基氨基-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯；{4′-氯-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯；{4′-氯-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4[(4-氟-苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；
N-{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氟-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；N-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；和N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺。
按照一個實施方案，本發(fā)明涉及藥物組合物，包括一種或多種可藥用的載體或稀釋劑和式I化合物或其鹽，其中Y，U，X，Z，s，q，R1，R1′，R2和R3如以上所定義，相應地任一項s，q，U，X，Z，Y，W，R4，R1，R1′，R2，R2′，R3，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式I所定義。由此本發(fā)明的藥物組合物可以包括一或多種式I的化合物或其鹽，例如一種式I的化合物或其鹽；或兩種式I的化合物或其鹽；或三種式I的化合物或其鹽。
按照另一個實施方案，本發(fā)明涉及藥物組合物，包括一種或多種可藥用的載體或稀釋劑和式XI化合物或其鹽，其中f，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地f，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′的任一項如式XI所定義。由此本發(fā)明的藥物組合物可以包括一或多種式XI的化合物或其鹽，例如一種式XI的化合物或其鹽；或兩種式XI的化合物或其鹽；或三種式XI的化合物或其鹽。
按照又一個實施方案，本發(fā)明涉及藥物組合物，包括一種或多種可藥用的載體或稀釋劑和式XII化合物或其鹽，其中g，h，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地任一項g，h，s，q，U，X，Z，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式XII所定義。由此本發(fā)明的藥物組合物可以包括一或多種式XII的化合物或其鹽，例如一種式XII的化合物或其鹽；或兩種式XII的化合物或其鹽；或三種式XII的化合物或其鹽。
按照又一個實施方案，本發(fā)明涉及藥物組合物，包括一種或多種可藥用的載體或稀釋劑和式XIII化合物或其鹽，其中a，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地任一項a，s，q，U，X，Z，W，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式XIII所定義。由此本發(fā)明的藥物組合物可以包括一或多種式XIII的化合物或其鹽，例如一種式XIII的化合物或其鹽；或兩種式XIII的化合物或其鹽；或三種式XIII的化合物或其鹽。
按照又一個實施方案，本發(fā)明涉及藥物組合物，包括一種或多種可藥用的載體或稀釋劑和式XIV化合物或其鹽，其中b，c，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地任一項b，c，s，q，U，X，Z，W，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式XIV所定義。由此本發(fā)明的藥物組合物可以包括一或多種式XIV的化合物或其鹽，例如一種式XIV的化合物或其鹽；或兩種式XIV的化合物或其鹽；或三種式XIV的化合物或其鹽。
按照又一個實施方案，本發(fā)明涉及藥物組合物，包括一種或多種可藥用的載體或稀釋劑和式XV化合物或其鹽，其中d，e，s，q，U，W，X，Z，R1，R1′，R2，R3和R5如以上所定義，相應地d，e，s，q，U，X，Z，W，R1，R1′，R2，R2′，R3，R4，R5，R6，R6′，R7，R7′，R8，R9和R9′如式XV所定義。由此本發(fā)明的藥物組合物可以包括一或多種式XV的化合物或其鹽，例如一種式XV的化合物或其鹽；或兩種式XV的化合物或其鹽；或三種式XV的化合物或其鹽。
本發(fā)明提供了用于口服或腸胃外施用的藥物組合物，所述藥物組合物包括至少一種治療有效量的式I的化合物或其鹽以及一或多種可藥用的載體或稀釋劑。
在一方面，本發(fā)明的化合物可以作為僅有的治療有效的化合物給予。
在另一方面，本發(fā)明的化合物可以作為聯(lián)合治療的一部分給予，即本發(fā)明的化合物可以與其它具有例如抗驚厥性質的治療有效的化合物聯(lián)合給予。具有抗驚厥性質的其它化合物的效果可以包括但不局限于在以下方面上的活性●離子通道例如鈉，鉀，或鈣通道●興奮性氨基酸系統(tǒng)例如NMDA受體的阻斷或調整●抑制性神經(jīng)遞質系統(tǒng)例如GABA釋放的增加，或GABA吸收的阻斷或●膜穩(wěn)定效果。
電流抗驚厥藥物包括，但不局限于，噻加賓，卡馬西平，丙戊酸鈉，拉莫三嗪，加巴噴丁，普加巴林(pregabalin)，乙琥胺，左乙拉西坦，苯妥英，托吡酯，唑尼沙胺以及苯并二氮雜和巴比妥酸鹽類的藥物。
在一方面，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物對KCNQ家族、特別是KCNQ2亞單位的鉀通道有影響。
在一個實施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的一或多種化合物在治療方法中的用途。所預防、治療或抑制的疾病或病癥，是對鉀通道例如KCNQ家族鉀離子通道中的增強的離子流起反應的。這樣的疾病或病癥優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥。
本發(fā)明的化合物被認為可用于在哺乳動物例如人類的電位依賴型鉀通道中增強離子流。
本發(fā)明的化合物被認為可用于預防、治療或抑制對鉀通道例如KCNQ家族鉀離子通道中增強的離子流敏感的疾病或病癥。這樣的疾病或病癥優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥。
由此可認為本發(fā)明的化合物可用于預防、治療或抑制病癥或疾病，例如癲癇發(fā)作病癥，神經(jīng)性的和偏頭痛病癥，焦慮病和神經(jīng)變性病。
相應地，可認為本發(fā)明的化合物可用于預防、治療或抑制疾病或病癥，例如驚厥，癲癇，焦慮病，神經(jīng)性的疼痛和神經(jīng)變性癥。
按照一個具體的方面，本發(fā)明的化合物被認為可有效用于預防、治療或抑制癲癇發(fā)作例如驚厥，癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)。
在一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被認為可用于預防、治療和抑制驚厥。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被認為可用于預防、治療和抑制癲癇、癲癇的綜合征和癲癇性的癲癇發(fā)作。
在又一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被認為可用于預防、治療和抑制下列病癥焦慮病例如焦慮和與恐慌攻擊有關的病癥和疾病，廣場恐怖癥，伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙，沒有廣場恐怖癥的驚恐障礙，沒有驚恐障礙病史的廣場恐怖癥，特定恐怖癥，社交恐怖癥及其它特殊的恐怖癥，強迫癥，外傷后的應激障礙，急性應激障礙，廣泛性焦慮障礙，由于通常的醫(yī)學病癥引起的焦慮障礙，實物誘導的焦慮障礙，分離焦慮障礙，適應性障礙，行為焦慮，憂郁癥障礙，由于通常的醫(yī)學病癥引起的焦慮障礙和實物誘導的焦慮障礙和沒有另外具體化的焦慮障礙。
在又一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被認為可用于預防、治療和抑制神經(jīng)性的疼痛和偏頭痛障礙、例如異常性疼痛、痛覺過敏的疼痛、幻肢痛，與糖尿病性神經(jīng)病變有關的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛有關的神經(jīng)性疼痛。
在又一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被認為可用于預防、治療和抑制下列疾病神經(jīng)變性病例如阿爾茨海默氏??；亨廷頓舞蹈??；多發(fā)性硬化癥；肌萎縮性側索硬化；克羅伊茨費爾特-雅各布氏病；帕金森氏癥；由AIDS或風疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體屬和未知病原體的感染誘發(fā)的腦??；外傷誘發(fā)的神經(jīng)變性；神經(jīng)元的興奮過度狀態(tài)例如藥物戒除或中毒；和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)變性疾病例如多發(fā)性神經(jīng)病和polyneuritides。
在又一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被認為可用于預防、治療和抑制神經(jīng)變性病例如阿爾茨海默氏?。缓嗤㈩D舞蹈??；多發(fā)性硬化癥；肌萎縮性側索硬化；克羅伊茨費爾特-雅各布氏?。慌两鹕习Y；由AIDS或風疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體屬和未知病原體的感染誘發(fā)的腦病；和外傷誘發(fā)的神經(jīng)變性。
在又一個實施方案中，本發(fā)明的化合物被認為可用于預防、治療和抑制神經(jīng)元的興奮過度狀態(tài)例如藥物戒除或中毒。
本發(fā)明提供了在一個或多個下列試驗中顯示效果的化合物●“通過KCNQ2通道的相對流出量”其是化合物在靶通道藥效的測定方法●“最大電擊(maximum electroshock)”其是由非特異性的、通過電方法的CNS刺激作用誘發(fā)的癲癇發(fā)作的測定方法●“毛果蕓香堿誘發(fā)的癲癇發(fā)作”由毛果蕓香堿誘發(fā)的癲癇發(fā)作常常難以用許多現(xiàn)有的抗癲癇發(fā)作藥物治療，從而反映了“耐藥的癲癇發(fā)作”的模型●“電引發(fā)的癲癇發(fā)作-閾試驗”和“化學癲癇發(fā)作-閾試驗”這些模型測定了引發(fā)癲癇發(fā)作的閾，因而是檢測化合物是否可以延遲癲癇發(fā)作引發(fā)的模型。
●“杏仁核點燃”(Amygdala kindling)用其測定疾病進展，正如在正常動物中，當動物受到進一步的刺激作用時，該模型中的癲癇發(fā)作變得更嚴重。
按照本發(fā)明的一個具體的方面，化合物是KCNQ2活性的，且通過如下所述的試驗“通過KCNQ2通道的相對流出量”測定，EC50值小于15000nM，例如小于10000nM。
按照本發(fā)明的一個具體的方面，化合物是KCNQ2活性的，且通過如下所述的試驗“通過KCNQ2通道的相對流出量”測定，EC50值小于2000nM，例如小于1500nM。
按照本發(fā)明的一個具體的方面，化合物是KCNQ2活性的，且通過如下所述的試驗“通過KCNQ2通道的相對流出量”測定，EC50值小于200nM，例如小于150nM。
按照本發(fā)明的另一個具體的方面，在如下所述的試驗“最大電擊”中，化合物具有小于15mg/kg的ED50。
按照本發(fā)明的又一個的具體的方面，在如下所述的試驗“最大電擊”中，化合物具有小于5mg/kg的ED50。
按照本發(fā)明的一個具體的方面，在如下所述的試驗“電引發(fā)的癲癇發(fā)作-閾試驗”和“化學癲癇發(fā)作-閾試驗”中，化合物具有小于5mg/kg的ED50。
一些化合物具有很小的或臨床上微不足道的副作用。因而在不希望有的化合物的鎮(zhèn)靜、低體溫和共濟失調作用的模型中對一些化合物加以測定。
通過在旋轉棒上操作測定，一些化合物在抗驚厥效果和副作用例如運動活性損傷或共濟失調作用之間具有很大的治療指數(shù)。這表明在發(fā)現(xiàn)副作用之前，化合物在允許使用高劑量的患者中將具有很好的耐受性。從而治療的順應性將是很好的，并且可以允許給予高劑量，使得在對于其它藥物將會具有副作用的患者中治療更有效。
定義術語雜原子是指氮，氧或硫原子。
鹵素是指氟，氯，溴或碘；措詞C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基是指C1-6-烷基，C2-6-鏈烯基或C2-6-炔基。
術語C1-6-烷基是指具有從一至六個碳原子在內的支鏈或無支鏈的烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基，2-2-二甲基-1-丙基和2-甲基-1-丙基。
類似的，C2-6-烯基和C2-6-炔基分別表示這種基團具有從兩至六個碳原子、分別包括一個雙鍵和一個三鍵，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，丁烯基，乙炔基，丙炔基和丁炔基。
措詞C1-4-烷基和C1-4-烷基(alkanyl)指的是具有從一個至四個碳原子在內的支鏈或無支鏈的烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基，2-丙基，1-丁基，2-丁基，2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
措詞C1-3-烷(烯/炔)基是指C1-3-烷基，C2-3-鏈烯基或C2-3-炔基。
術語C1-3-烷基是指具有一個至三個碳原子在內的支鏈或無支鏈烷基，包括但不局限于甲基，乙基，1-丙基和2-丙基。
類似的，C2-3-鏈烯基和C2-3-炔基分別表示這種基團具有從兩至三個碳原子、分別包括一個雙鍵和一個三鍵，包括但不局限于乙烯基，丙烯基，乙炔基和丙炔基。
措詞C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)(烷/烯)基是指C3-8-環(huán)烷基-或環(huán)烯基。
術語C3-8-環(huán)烷基表示具有三個至八個C原子的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)，包括但不局限于環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基等等。
措詞C3-6-環(huán)烷(烯)基和C3-6-環(huán)(烷/烯)基是指C3-6-環(huán)烷基-或環(huán)烯基。
術語C3-6-環(huán)烷基表示具有三個至六個C原子的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)，包括但不局限于環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基等等。
術語C3-8-環(huán)烯基表示具有三到八個C原子和包含一個雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)碳環(huán)。
措詞C5-8-環(huán)烷(烯)基是指C5-8-環(huán)烷基-或環(huán)烯基。
術語C5-8-環(huán)烷基表示具有五個至八個C原子的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)，包括但不局限于環(huán)戊基，環(huán)己基等等。
術語C5-8-環(huán)烯基表示具有五個到八個C原子和包含一或兩個雙鍵的單環(huán)或雙環(huán)的碳環(huán)。
在術語C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基中，C3-8-環(huán)烷(烯)基和C1-6-烷(烯/炔)基如上所述。
術語Ar是指5-10個碳原子的任選取代的芳香體系，其中0，1，2，3或4個碳原子可以用獨立選擇的雜原子代替。這種Ar基團的例子是任選取代的苯基，任選取代的萘基，任選取代的噻吩，任選取代的呋喃，任選取代的噻唑，任選取代的吡啶，任選取代的嘧啶，任選取代的吡咯和任選取代的噁唑。Ar可以被-個或多個獨立地是下列基團的取代基取代羥基，鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，C3-8-(烷/烯/炔)基氧基，?；杌?，-CO-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-NH-C1-6-烷(烯/炔)基，-N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-NH2，-S-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2-C1-6-烷(烯/炔)基，-SO2N(C1-6-烷(烯/炔)基)2，-SO2NH-C1-6-烷(烯/炔)基和-SO2O-C1-6-烷(烯/炔)基；或兩個取代基可以一起形成任選地含有一或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)。這樣的兩個成環(huán)取代基可以是相鄰的并且可以一起形成下列-(CH2)n**-CH2-，-CH＝CH-(CH2)m**-，-CH2-CH＝CH-(CH2)p**，-(CH2)n*-O-，-O-(CH2)m**-O-，-CH2-O-(CH2)p**-O-，-CH2-O-CH2-O-CH2-，-(CH2)n**-S-，-S-(CH2)m**-S-，-CH2-S-(CH2)p**-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，-(CH2)n**-NH-，-NH-(CH2)m**-NH-，-CH2-NH-(CH2)p**-NH-，-CH＝CH-NH-，-O-(CH2)m**-NH-，-CH2-O-(CH2)p**-NH-或-O-(CH2)p**-NH-CH2-，-S-(CH2)m**-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-或-N＝CH-S，其中m**是1，2或3，n**是2，3或4和p**是1或2。
本文中使用的術語?；侵讣柞；?，C1-6-烷(烯/炔)基羰基，C3-8-環(huán)烷(烯)基羰基，Ar-羰基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基-羰基，其中C1-6-烷(烯/炔)基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和Ar如以上所定義。
術語鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基表示被一個或多個鹵素原子取代的C1-6-烷(烯/炔)基，包括但不局限于三氟甲基。類似地，鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基表示被一個或多個鹵素原子取代的C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基表示被一個或多個鹵素原子取代的C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
術語羥基-C1-6-烷(烯/炔)基、羥基-C3-8-烷(烯/炔)基、羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基、Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基、C1-6-(烷/烯/炔)基氧基、C1-4-烷基氧基、C2-6-鏈烯氧基、C2-6-炔基氧基、C3-8-(烷/烯/炔)基氧基、C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-烷(烯/炔)基羰基、Ar-羰基、Ar-C1-6-烷(烯/炔)基羰基、C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基羰基等等，表示其中C1-6-烷(烯/炔)基、C2-6-鏈烯基、C2-6-炔基、C3-8-環(huán)烷(烯)基和Ar如以上所定義的上述基團。
術語“兩個取代基一起形成任選地含有一或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)”，是指脂肪族或芳香碳環(huán)或雜環(huán)系，其中環(huán)是由5至8個原子形成的，其可以被一個或多個獨立地是下列基團的取代基取代C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素-C3-8-烷(烯/炔)基或C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基。
形成環(huán)的原子選自3-8個碳原子和0-2個選自N、S或O的雜原子。當兩個成環(huán)取代基與相同的氮原子相連接時，那么所述的氮原子成為一個成環(huán)原子。當兩個成環(huán)取代基與脂肪族或芳香碳環(huán)或雜環(huán)基團相連接時，那么兩個成環(huán)取代基很容易相互相鄰連接，并且由兩個取代基形成的環(huán)與脂肪族或芳香碳環(huán)或雜環(huán)基團相稠合。
兩個成環(huán)取代基可以一起通過下列式表示-(CH2)n”-CH2-，-CH＝CH-(CH2)m”-，-CH2-CH＝CH-(CH2)p”，-CH＝CH-CH＝CH-，-(CH2)n”-O-，-O-(CH2)m”-O-，-CH2-O-(CH2)p”-O-，-CH2-O-CH2-O-CH2-，-(CH2)n”-S-，-S-(CH2)m”-S-，-CH2-S-(CH2)p”-S-，-CH2-S-CH2-S-CH2-，-(CH2)n”-NH-，-NH-(CH2)m”-NH-，-CH2-NH-(CH2)p”-NH-，-CH＝CH-NH-，-O-(CH2)m”-NH-，-CH2-O-(CH2)p”-NH-或-O-(CH2)p”-NH-CH2-，-S-(CH2)m”-NH-，-N＝CH-NH-，-N＝CH-O-或-N＝CH-S-，其中m”是1，2或3，n″是2，3或4和p″是1或2。
本發(fā)明的鹽優(yōu)選藥學可接受的鹽。這種鹽包括藥學可接受的酸加成鹽，藥學可接受的金屬鹽，銨鹽和烷基化銨鹽。
本發(fā)明的藥學可接受的鹽優(yōu)選酸加成鹽。
酸加成鹽包括無機酸以及有機酸的鹽。
本發(fā)明的酸加成鹽優(yōu)選是本發(fā)明的化合物與無毒的酸形成的藥學可接受的鹽。
合適的無機酸代表性的例子包括鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，硫酸，氨基磺酸，磷酸和硝酸等等。這種酸的加成鹽可以通過本領域技術人員已知的方法形成。藥學可接受的無機或有機酸加成鹽的進一步例子包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的藥學可接受的鹽，將其引入本文中作為參考。
合適的有機酸的代表性的例子包括甲酸，乙酸，三氯乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，肉桂酸，檸檬酸，富馬酸，羥基乙酸，乳酸，馬來酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，草酸，苦味酸，丙酮酸，水楊酸，琥珀酸，乙磺酸，酒石酸，抗壞血酸，雙羥萘酸，葡糖酸，檸康酸，天冬氨酸，硬脂酸，棕櫚酸，EDTA，羥基乙酸，對氨基苯甲酸，谷氨酸，雙亞甲基水楊酸，甲磺酸，乙烷二磺酸，衣康酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，茶堿乙酸，以及8-鹵代茶堿，例如8-溴茶堿等等。藥學可接受的無機或有機酸加成鹽的進一步例子包括列于J.Pharm.Sci.1977，66，2中的藥學可接受的鹽，將其引入本文中作為參考。
金屬鹽的例子包括鋰，鈉，鉀，鎂鹽等等。
銨和烷基化銨鹽的例子包括銨、甲基-、二甲基-、三甲基-、乙基-、羥乙基-、二乙基-、正丁基-、仲丁基-、叔丁基-、四甲基銨鹽等等。
同樣可以被認為是藥學可接受的酸加成鹽的是本發(fā)明的化合物所能夠形成的水合物。
本發(fā)明的化合物可以具有一個或多個不對稱中心，本發(fā)明的意圖是以單獨的、純的或部分純化的旋光異構體或其外消旋混合物形式存在的任何旋光異構體，都包括在本發(fā)明的范圍內。
此外，當在分子中存在雙鍵或完全或部分飽和的環(huán)系時，可以形成幾何異構體。本發(fā)明意圖是以單獨的、純的或部分純化的幾何異構體或其混合物形式存在的任何幾何異構體，都將包括在本發(fā)明范圍內。同樣地，具有限制性旋轉作用的鍵的分子可以形成幾何異構體。這些也將包括在本發(fā)明范圍內。
此外，本發(fā)明的化合物可以以不同的互變異構形式存在，并且化合物能夠形成的任何互變異構形式將包括在本發(fā)明范圍內。
本發(fā)明的化合物可以以未溶劑合的以及與溶劑例如水、乙醇等等溶劑合的形式存在。通常，對于本發(fā)明的目的溶劑化的形式被認為是與未溶劑化的形式同等的。
本發(fā)明的一些化合物含有手性中心，這樣的化合物是以異構體的形式存在的(即對映體)。本發(fā)明包含所有這些異構體和其包括外消旋混合物的任何混合物。
可將外消旋的形式通過已知的方法拆分成旋光對映體，例如，通過分離其旋光活性酸的非對映體鹽，并通過用堿處理而釋放旋光活性的胺化合物。將外消旋物拆分為旋光對映體的另一個方法是基于在旋光活性基質上的色譜法。還可以例如通過d-或L-(酒石酸鹽，扁桃酸鹽或樟腦磺酸鹽)鹽的分步結晶，將本發(fā)明的外消旋化合物拆分為它們的旋光對映體。還可以通過非對映體衍生物的形成拆分本發(fā)明的化合物。
可以使用為本領域技術人員所知的用于旋光異構體的拆分的其它方法。這些方法包括J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley andSons，New York(1981)中所討論的那些。
還可以由旋光活性的起始原料制備具旋光性的化合物。
本發(fā)明同樣包括所提供的化合物的前藥，其在給藥時通過代謝過程進行化學轉化，而后成為藥理學活性物質。通常，這種前體藥物是通式I、XI、XII、XIII、XIV或XV化合物的官能團衍生物，其很容易在體內轉變?yōu)樗枰氖絀、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物。合適的前體藥物衍生物的選擇和制備的常規(guī)方法在例如“Design ofProdrugs”，ed.H.Bundgaard，Elsevier，1985中作出了描述。
本發(fā)明同樣包括所提供化合物的活性代謝物。
每當提及關于式I、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物時，術語癲癇將包含在下列國際抗癲癇聯(lián)合會(international LeagueAgainst Epilepsy)所引用的任何癲癇、癲癇綜合征和癲癇發(fā)作Proposal for revised clinical and electroencephalographicclassification of epileptic seizures；Commission onClassification and Terminology of the International LeagueAgainst Epilepsy；Epilepsia 1981 22489-501和國際抗癲癇聯(lián)合會的Proposal for revised classification of epilepsies andepileptic syndromes；Commission on Classification andTerminology of the International League Against Epilepsy.Epilepsia 1989 30(4)389-399。
每當提及關于式I、XI、XII、XIII、XIV或XV的化合物時，術語焦慮障礙包括與恐慌攻擊有關的病癥和疾病，廣場恐怖癥，伴有廣場恐怖癥的驚恐障礙，沒有廣場恐怖癥的驚恐障礙，沒有驚恐障礙病史的廣場恐怖癥，特定恐怖癥，社交恐怖癥，強迫癥，外傷后的應激障礙，急性的應激障礙，廣泛性焦慮障礙，由于通常的醫(yī)學病癥引發(fā)的焦慮障礙，實物誘發(fā)的焦慮障礙，分離焦慮障礙，適應性障礙和沒有其他具體原因的焦慮障礙，正如由American PsychiatricAssociation Diagnostic and statistical manual of mentaldisorders，第4版1994110-113，393-444和623-627所定義的。
藥物組合物本發(fā)明的化合物通常以游離堿或其藥學可接受的鹽的形式使用。代表性的例子如上所述。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物可以在與進一步的藥理學活性物質例如上文描述的那些的組合中包括式I的化合物。
本發(fā)明的化合物可以單獨或在與藥學可接受的載體或賦形劑的組合中、以單劑或多劑的形式給予。
按照本發(fā)明的藥物組合物可以按照常規(guī)方法，例如在RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，19版，Gennaro，編輯Mack Publishing Co.，Easton，PA，1995中公開的那些，與藥學可接受的載體或稀釋劑以及任何其它已知的助劑和賦形劑來配制。
可以將藥物組合物具體地配制成用于任何合適的給藥途徑，例如口服，直腸，鼻，肺，局部(包括頰和舌下)，透皮，腦池內，腹膜內，陰道和腸胃外(包括皮下，肌肉內，鞘內，靜脈注射和皮內)途徑，優(yōu)選口服途徑。應理解，優(yōu)選的途徑將根據(jù)通常的病癥和所治療的患者年齡、所治療病癥的性質和選擇的活性組分。
用于口服的藥物組合物包括固體劑型例如膠囊，片劑，糖衣丸，藥丸，糖錠，散劑和顆粒劑。其中恰當?shù)氖?，按照本領域熟知的方法，可以將它們制備成帶有包衣的的制劑，例如腸溶衣，或可以將它們配制，以便提供活性組分的控制釋放，例如持續(xù)或延長釋放。
用于口服的液體劑型包括溶液，乳液，懸浮液，糖漿和酏劑。
用于腸胃外給藥的藥物組合物包括無菌的含水和不含水可注射溶液，分散體，懸浮液或乳液以及使用之前可在無菌注射溶液或分散劑中重新組成的無菌粉末。長效可注射制劑同樣包括在本發(fā)明的范圍之內。
其它合適的給藥形式包括栓劑，噴霧劑，藥膏，乳劑，凝膠劑，吸入劑，皮膚貼片，植入片等等。
本發(fā)明的藥物組合物的或根據(jù)本發(fā)明制造的藥物組合物可以通過任何適宜的途徑給藥，例如以片劑、膠囊、粉末、糖漿等等的形式口服給藥，或以注射溶液的形式胃腸外給藥。就制備這樣的組合物而言，可以使用本領域所熟知的方法，而且可以使用任何藥學可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或本領域所通常使用的其它添加劑。
典型的內服量每天約0.001至約100mg/kg體重的范圍，優(yōu)選每天從約0.01至約50mg/kg體重，且更優(yōu)選每天從約0.05至約10mg/kg體重，以一或多劑量例如1至3劑量給藥。準確的劑量將取決于給藥的頻率和方式，所治療患者的性別、年齡、體重和一般條件，所治療病癥和所治療的任何伴生疾病的性質和嚴重度，及其它對于本領域技術人員明顯的因素。
制劑可以通過本領域技術人員已知的方法方便地存在于單位劑型中。用于每天口服一或多次的，例如每天1至3次的典型單位劑型，可以含有0.05至約1000mg，優(yōu)選約0.1至約500mg，且更優(yōu)選約0.5mg至約200mg。
用于腸胃外途徑例如靜脈注射、鞘內、肌肉內和類似的給藥，典型劑量大約是口服使用劑量的一半。
本發(fā)明的化合物通常以游離物質或其藥學可接受的鹽的形式使用。一個例子是具有游離酸效用的化合物的堿加成鹽。當本發(fā)明的化合物含有游離酸時，這種鹽可以以常規(guī)的方式、通過用化學當量的藥學可接受的堿處理本發(fā)明化合物的游離酸溶液或懸浮液來制備。代表性的例子如上所述。
對于腸胃外給藥，可以使用本發(fā)明的新化合物在無菌含水溶液、含水丙二醇、含水維生素E或芝麻油或花生油中的溶液。如果需要的話，應該將這種含水的溶液適當加以緩沖，并且首先用足夠的生理鹽水或葡萄糖為液體稀釋劑提供等滲作用。含水溶液特別適合于靜脈注射、肌肉內、皮下和腹膜內給藥。使用的無菌水介質可以通過本領域技術人員已知的標準技術很容易地得到。
注射溶液可以通過將活性組分和可能的添加劑溶解在部分注射溶劑中，優(yōu)選無菌水，將溶液調至所需體積，將溶液無菌處理并將其裝到適宜的安瓿或小瓶中來制備?？梢约尤氡绢I域所使用的任何適宜的添加劑，比如張力劑(tonicity agent)，防腐劑，抗氧化劑，等等。
合適的藥學載體包括惰性固體稀釋劑或填料，無菌含水溶液和各種有機溶劑。
固體載體的例子是乳糖，白陶土，蔗糖，環(huán)糊精，滑石粉，凝膠，瓊脂，果膠，阿拉伯樹膠，硬脂酸和纖維素的低級烷基醚，玉米淀粉，馬鈴薯淀粉，滑石粉，硬脂酸鎂，明膠，乳糖，膠質等等。
可以使用通常被用于此目的的任何其它助劑或添加劑，比如著色劑，矯味劑，防腐劑等等，條件是它們與活性組分是相容的。
液體載體的例子是糖漿，花生油，橄欖油，磷脂，脂肪酸，脂肪酸胺，聚氧化乙烯和水。類似地，載體或稀釋劑可以包括任何本領域已知的持續(xù)釋放物質，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，單獨或與石蠟混合。
通過混合本發(fā)明新的化合物和藥學可接受的載體形成的藥物組合物，可以容易地以各種適合于已公開的給藥途徑的劑型給予。制劑可以通過藥學領域已知的方法方便地存在于單位劑型中。
適合于口服的本發(fā)明制劑，可以以分散單位形式提供，例如膠囊或片劑，每個含有預定數(shù)量的活性組分，并且其可以包括一或多種合適的賦形劑。此外，口服適宜的制劑可以是粉末或顆粒劑、在含水或非水液體中的溶液或混懸劑、或水包油或油包水液體乳劑的形式。
如果固體載體用于口服施用，制劑可以是壓片，以粉末或小丸的形式放入硬膠囊中，或它可以是錠劑或糖錠劑的形式。
固體載體的量會在很大程度上改變，但通常從約25mg至約1g。
如果使用液體載體，制劑可以糖漿、乳液、軟膠囊、無菌注射液體例如含水或非水液體混懸劑或溶液劑的形式。
如果需要的話，本發(fā)明的藥物組合物可以包括與其它藥理學活性物質，比如在上文中描述的那些，聯(lián)用的式I，XI，XII，XIII，XIV或XV化合物。
本發(fā)明制劑的配方的典型實例如下
1)按照游離堿計算，含有5.0mg本發(fā)明化合物的片劑式I，XI，XII，XIII，XIV或XV的化合物 5.0mg乳糖60mg玉米淀粉30mg羥丙基纖維素2.4mg微晶纖維素 19.2mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉類型A 2.4mg硬脂酸鎂0.84mg2)按照游離堿計算，含有0.5mg本發(fā)明化合物的片劑式I，XI，XII，XIII，XIV或XV的化合物 0.5mg乳糖46.9mg玉米淀粉23.5mg聚維酮 1.8mg微晶纖維素 14.4mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉類型A 1.8mg硬脂酸鎂0.63mg3)每毫升糖漿含有式I，XI，XII，XIII，XIV或XV的化合物 25mg山梨糖醇500mg羥丙基纖維素15mg甘油50mg對羥基苯甲酸甲酯1mg對羥基苯甲酸丙酯0.1mg乙醇0.005mL矯味劑 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1mL
4)每毫升注射溶液含有式I，XI，XII，XIII，XIV或XV的化合物0.5mg山梨糖醇 5.1mg乙酸 0.05mg糖精鈉 0.5mg水 加至1mL本發(fā)明化合物的制備通式I的本發(fā)明的化合物，其中R1，R1′，R2，R2′，R3，U，Y，X，Z，q和s如以上所定義，可以通過如下方案表示的方法來制備，如下所述
在通式II、IIIa、IIIb、IV、V、XX、XXI、XXII、XXIII、XXIV、XXV、XXVI、XXVII和XXVIII中，R1、R1′、R2、R2′、R3、U、Y、X、Z、q和s如式I所定義，條件是R1在通式XXII、XXIII、XXIV和XXV的化合物中不是?；?。
通式II、XX、XXIII、XXIV和XXVI的化合物可以從商業(yè)渠道獲得，或通過本領域熟練的化學工作者已知的標準方法來制備。
通式IIIa和IIIb的化合物可以從商業(yè)渠道獲得，或通過以下列出的本領域熟練的化學工作者已知的標準方法來制備。
通式XXII的化合物可以通過通式XX的合適取代的對溴-苯胺或對碘-苯胺，在加入或不加入堿例如吡啶、三烷基胺、碳酸鉀、、氧化鎂或醇鋰、醇鈉或醇鉀的條件下，在合適的溶劑例如乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈或乙醚中，在適宜的溫度例如室溫或回流溫度下，與合適的親電試劑例如合適取代的?；取Ⅴ；濉Ⅴ；狻⒒酋Ｂ?、氨甲酰基氯、氯甲酸酯、異氰酸酯反應來制備。然后將通式XXI的衍生物在NH-官能團上使用烷基鹵化鎂，比如甲基鹵化鎂，異丙基鹵化鎂，或使用二烷基鎂，比如二丁基鎂作為堿，在適宜的溶劑比如四氫呋喃或二乙醚中，在適宜的溫度比如-30℃或0℃下進行酸堿反應。然后在原位進行酸堿反應，接著在合適的溶劑例如四氫呋喃或二乙醚中，在適宜的溫度例如-78℃或0℃下，通過加入烷基鋰例如正丁基鋰、仲丁基鋰或叔丁基鋰，進行鋰-鹵素交換。然后使有機金屬化合物與合適的甲?；噭├鏒MF或合適的?；噭├缫阴Ｂ确磻Ｒ话銋⒖嘉墨I見Wakefield(B.J.Wakefield，“Organomagnesium Methodsin Organic Synthesis″，Academic Press，1995)和Brandsma &Verkruijsse(L.Brandsma和H.D.Verlcruijsse，″PreparativePolar Organometallic Chemistry″，Springer-Verlag，1987)。
或者，通式XXII的化合物可以通過鈀催化的、在通式XXIII的合適取代的對溴或對碘衍生物和合適取代的酰胺或氨基甲酸酯之間的C-N鍵形成反應來制備，如S.L.Buchwald等人(J.Yin和S.L.Buchwald，Organic Letters，2000，2，1101)所描述的。
通式XXII的化合物可以通過通式XXIV的合適取代的苯胺，在加入或不加入堿例如吡啶、三烷基胺、碳酸鉀、氧化鎂或醇鋰、醇鈉或醇鉀的條件下，在合適的溶劑例如乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈或乙醚中，在適宜的溫度例如室溫或回流溫度下，與合適的親電試劑例如合適取代的?；取Ⅴ；?、?；?、磺酰氯、氨甲?；?、氯甲酸酯、異氰酸酯反應來制備。
通式XXV的化合物可以在標準硝化條件下，例如乙酸酐/硝酸、硫酸/硝酸、硫酸/硝酸鈉或硝酸鉀、三氟乙酸/硝酸鈉或硝酸鉀，在適宜的溫度例如0℃或室溫下，通過式XXII的硝化來制備，其中(U)s-R2是氫。
通式XXVII的化合物可以通過通式XXVI的化合物，在加入或不加入堿例如吡啶、三烷基胺、碳酸鉀、氧化鎂或醇鋰、醇鈉或醇鉀的條件下，在合適的溶劑例如乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈或乙醚中，在適宜的溫度例如室溫或回流溫度下，與合適的親電試劑例如合適取代的?；?、?；濉Ⅴ；?、磺酰氯、氨甲酰基氯、氯甲酸酯、異氰酸酯反應來制備。
通式XXVIII的化合物可以由通式XXVII的化合物，在合適的溶劑例如四氯化碳或苯中，在適宜的溫度例如回流溫度下，通過本領域熟練的化學工作者已知的游離基鹵化反應，例如與N-溴代琥珀酰亞胺和過氧化二苯甲酰反應來制備。
-些通式V的化合物可以在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸或鹽酸的條件下，在適宜的溫度下，使用還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，通過本領域熟練的化學工作者已知的通式XXV化合物與類型Y-NH2的胺進行還原胺化反應來制備。
或者，通式XXV的化合物可以在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲苯或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的條件下，在適宜的溫度下，與類型Y-NH2的胺反應形成亞胺，其可以通過結晶或通過溶劑的蒸發(fā)來分離。然后在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的條件下，在適宜的溫度下，使用還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，將亞胺還原，產(chǎn)生通式V的化合物。
或者，一些通式V的化合物可以在合適的溶劑例如四氫呋喃、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在加入或不加入堿例如三烷基胺或碳酸鉀的條件下，在適宜的溫度下，通過通式XXVIII的化合物與Y-NH2類型的胺反應來制備。
或者，一些通式V的化合物可以通過下列方法制備在標準硝化條件下，例如乙酸酐/硝酸、硫酸/硝酸、硫酸/硝酸鈉或硝酸鉀、三氟乙酸/硝酸鈉或硝酸鉀，在適宜的溫度例如0℃或室溫下，將通用結構IV其中(U)s-R2是氫的化合物硝化，接著在合適的溶劑例如四氫呋喃、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在加入或不加入堿例如三烷基胺或碳酸鉀的條件下，在適宜的溫度下，與類型Y-NH2的胺例如4-叔丁基苯胺反應。
或者，用合適的還原劑例如甲硼烷將合適的羧酸還原，并用合適的還原劑例如二異丁基氫化鋁將羧酸酯還原。然后使產(chǎn)生的芐基醇與合適的氧化劑例如四丙基銨過釕酸鹽/N-甲基嗎啉-N-氧化物、氯鉻酸吡啶或二甲亞砜/草酰氯反應，得到通式IIIb的化合物。
另外，對于進一步改變的R2，通式IIIa的化合物，其中R2＝甲基，U＝氧，和s＝1，可以在合適的溶劑例如二氯甲烷中，在適宜的溫度例如0℃或室溫下，通過本領域熟練的化學工作者已知的方法例如用三溴化硼處理，進行脫甲基。然后可以將產(chǎn)生的苯酚通過本領域熟練的化學工作者已知的方法轉變成通式IIIa的化合物，其中U＝氧，和s＝1。這種方法包括(a)在合適的堿的例如碳酸鉀存在下，在合適的溶劑例如四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺或1，2-二氯乙烷中，在合適的溫度例如室溫或回流溫度下，與親電試劑例如烷基氯、烷基溴、烷基碘、芐基氯、溴化芐、芐基碘、碳酸氯化物(carbonic acid chlorides)、碳酸溴化物(carbonic acid bromides)或碳酸酐反應；(b)在被稱為Mitsunobu反應的條件下，與烷基、芐基或雜芳烷基醇反應(0.Mitsunobu Synthesis 1981，1)。
或者，通式IIIa的化合物可以通過通用結構II的化合物，在加入或不加入堿例如吡啶、三烷基胺、碳酸鉀、、氧化鎂或醇鋰、醇鈉或醇鉀的條件下，在合適的溶劑例如乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈或乙醚中，在適宜的溫度例如室溫或回流溫度下，與合適的親電試劑例如合適取代的?；取Ⅴ；濉Ⅴ；?、磺酰氯、氨甲?；?、氯甲酸酯、異氰酸酯反應來制備。
通式IV的化合物可以由通式IIIa的化合物，在合適的溶劑例如四氯化碳或苯中，在適宜的溫度例如回流溫度下，通過本領域熟練的化學工作者已知的游離基鹵化反應，例如與N-溴代琥珀酰亞胺和過氧化二苯甲酰反應來制備。
一些通式I的化合物可以在合適的溶劑例如四氫呋喃、二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中，在加入或不加入堿例如三烷基胺或碳酸鉀的條件下，在適宜的溫度下，通過通式IV的化合物與Y-NH2類型的胺例如4-叔丁基苯胺反應來制備。
通式I的化合物可以在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸或鹽酸的條件下，在適宜的溫度下，使用還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，通過本領域熟練的化學工作者已知的、通式IIIb和XXII的化合物與類型Y-NH2的胺的還原胺化反應來制備。
或者，可以使通式IIIb和XXII的化合物在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、二噁烷、二甲苯或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的條件下，在適宜的溫度下，與類型Y-NH2的胺反應，形成亞胺，其可以通過結晶或通過溶劑的蒸發(fā)來分離。然后在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的條件下，在適宜的溫度下，使用還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，將亞胺還原，產(chǎn)生通式I的化合物。
或者，通式I的化合物可以在合適的溶劑例如四氫呋喃或乙醇中，通過通式V的化合物與合適的還原劑例如在鹽酸水溶液或在氯化銨醇溶液或連二亞硫酸鈉水溶液中的鐵粉或鋅粉反應來制備。
為了得到通式I的化合物，其中U是NR2′，s是1，R2和任選地R2′不是氫，在硝基還原之前，通過本領域熟練的化學工作者已知的方法，將保護基例如叔丁基氧基羰基引入到通式V化合物的芐基氮上。引入R2和任選的R2′后，通過已知的方法斷裂保護基，所述的引入是使用-或多種下列方法實現(xiàn)的如上所述，在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的條件下，在適宜的溫度下，使用合適的醛和還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，通過還原烷基化方法引入R2。
如上所述，在合適的溶劑例如甲醇、乙醇、四氫呋喃、水、二噁烷或其混合物中，在加入或不加入催化量的酸例如乙酸的條件下，在適宜的溫度下，使用合適的醛和還原劑例如硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉，通過另外的還原烷基化方法任選地引入R2′。
或者，如上所述，可以在合適的溶劑例如乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃、乙腈或乙醚中，在適宜的溫度下，使用合適的親電試劑，例如?；?，?；?，?；?，磺酰氯和烷基甲酸酯，加入堿例如三烷基胺、碳酸鉀、氧化鎂或醇鋰、醇鈉或醇鉀，通過?；磻隦2′或R2。
實施例分析性LC-MS數(shù)據(jù)是在裝有離子噴射源和Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC體系的PE Sciex API 150EX儀器上獲得的。柱具有3.5μm粒徑的30×4.6mm Waters Symmetry C18柱；溶劑體系A＝水/三氟乙酸(100∶0.05)和B＝水/乙腈/三氟乙酸(5∶95∶0.03)；方法于4分鐘內用90％A到100％B線性梯度洗脫，流速為2毫升/分鐘。純度用％表示，并且通過UV(254納米)和ELSD痕跡聯(lián)合測定。保留時間(RT)以分鐘表示。
1H NMR譜是在500.13MHz處記錄的，13C NMR譜是在125.76MHz處記錄的，二者都在Bruker Avance DRX500儀器上記錄。使用氘化的氯仿(99.8％D)或二甲亞砜(99.8％D)作為溶劑。使用TMS作為內標?；瘜W位移值以ppm-值表示。用下面的縮寫來表示NMR信號的多重性s＝單峰，d＝雙峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝雙二重峰，dt＝雙三重峰，dq＝雙四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰和b＝寬峰。
中間體的制備(4-甲基-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯將4-甲基-2--硝基苯胺(45.7克，0.30摩爾)溶于四氫呋喃(350毫升)中，并加入K2CO3(50克，0.36摩爾)。加入溶于THF(50毫升)中的氯甲酸乙酯(39.1克，0.36摩爾)，將溶液回流18小時。冷卻混合物至環(huán)境溫度，濾出固體。將溶液真空濃縮，并將得到的固體用乙醇重結晶，得到47.1g(70％)的標題化合物黃色晶體。LC/MS(m/z)224.9(MH+)；RT＝3.08。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；2.38(s，3H)；4.28(q，2H)；7.42(d，1H)；8.00(s，1H)；8.45(d，1H)；9.70(s，1H)。13C NMR(CDCl3)14.4，20.4，61.9，120.7，125.6，132.4，133.1，135.9，136.9，153.3。
類似地制備下面的中間體(4-溴-2-氯苯基)氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)278.9(M+)；RT＝3.45。1H NMR(CDCl3)1.38(t，3H)；4.30(q，2H)；7.10(br s，1H)；7.42(d，1H)；7.55(s，1H)；8.12(d，1H)。13C NMR(CDCl3)14.9，62.2，115.5，121.3，123.0，131.2，131.8，134.5，153.4。
(4-溴-2-氟苯基)氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)262.8(M+)；RT＝3.21。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.27(q，2H)；6.80(br s，1H)；7.30(br m，2H)；8.05(br m，1H)。
(4-溴-2-甲基苯基)氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)258.6(M+)；RT＝3.67。1H NMR(CDCl3)1.38(t，3H)；2.35(s，3H)；4.30(q，2H)；7.05(br s，1H)；7.50(d，1H)；7.65(s，1H)；8.20(d，1H)。
(4-乙?；交?氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)207.8(M+)；RT＝2.16。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；2.60(s，3H)；4.27(q，2H)；7.00(br s，1H)；7.50(d，2H)；7.95(d，2H)。13C NMR(CDCl3)14.9，26.8，62.0，118.0，130.3，132.5，142.9，153.5，197.4。
N-(4-溴-2-氯苯基)丁酰胺LC/MS(m/z)277.8(MH+)；RT＝3.00。1H NMR(CDCl3)0.95(t，3H)；1.70(m，2H)；2.35(t，2H)；7.32(d，1H)；7.45(s，1H)；7.50(brs，1H)；8.25(d，1H)。13C NMR(CDCl3)14.1，19.8，40.3，117.1，122.9，123.5，131.2，131.8，134.3，171.6。
N-(4-溴苯基)丁酰胺1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.35(t，2H)；7.15(brs，1H)；7.45(br m，4H)。
N-(4-溴-2-氟苯基)丁酰胺1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.75(m，2H)；2.45(t，2H)；7.30(brm，3H)；8.30(br m，1H)。
N-(4-溴-2-甲基苯基)丁酰胺LC/MS(m/z)256.0(M+)；RT＝2.60。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.25(s，3H)；2.40(t，2H)；6.90(br s，1H)；7.35(br m，2H)；7.80(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)13.8，17.6，19.0，39.5，180.0，124.9，127.0，130.5，132.7，133.1，134.8，171.3。
(4-溴甲基-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯將(4-甲基-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯(22.4克，0.10摩爾)溶于CCl4(300毫升)中，并加入N-溴代琥珀酰亞胺(17.8克，0.10mmol)，接著加入二苯甲酰基過氧化物(0.73克，0.003摩爾)。將混合物在回流下攪拌12小時，然后冷卻到環(huán)境溫度。過濾混合物，并將溶液真空濃縮。將殘留的固體用甲醇重結晶，得到17.0g(56％)的標題化合物，為嫩黃晶體。LC/MS(m/z)304.3(MH+)；RT＝3.22。1HNMR(CDCl3)1.38(t，3H)；4.29(q，2H)；4.50(s，2H)；7.65(d，1H)；8.25(s，1H)；8.58(d，1H)；9.85(s，1H)。13C NMR(CDCl3)14.8，31.5，62.5，121.6，126.5，132.4，135.9，136.0，136.8，153.4。
(2-氯-4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯保持在氬氣氛下，并在冰浴中冷卻，向溶于無水四氫呋喃(100毫升)的(4-溴-2-氯苯基)氨基甲酸乙酯(6.1克，21.9mmol)中加入二丁基鎂(11毫升的1.0M庚烷溶液，11mmol)，將溶液攪拌30分鐘。然后使用丙酮/干冰槽將溶液冷卻至-78℃，用30分鐘加入正丁基鋰(15毫升的1.6M己烷溶液)，同時保持溫度低于-70℃。攪拌混合物1小時，然后滴加加入DMF(3.2克，43.8mmol)。使混合物達到環(huán)境溫度，攪拌1小時，通過加入氯化銨水溶液(50mL)猝滅。分離各相，將有機相在真空中蒸發(fā)。將產(chǎn)物通過在Flashmaster系統(tǒng)上硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(線性梯度從1∶0至5∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份集中，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物白色固體(2.5g，50％)。
LC/MS(m/z)228.1(M+)；RT＝2.55。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；4.22(q，2H)；7.45(br s，1H)；7.70(d，1H)；7.85(s，1H)；8.38(d，1H)；9.80(s，1H)。13C NMR(CDCl3)14.4，62.2，118.9，122.2，129.9，130.2，131.7，140.2，152.7，189.7。
類似地制備下面的中間體(2-氟-4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)211.9(M+)；RT＝2.24。1H NMR(CDCl3)1.38(t，3H)；4.32(q，2H)；7.15(br s，1H)；7.60-7.72(br m，2H)；8.40(br m，1H)；9.90(s，1H)。13C NMR(CDCl3)14.4，62.1，114.2，119.1，128.2，1131.5，132.6，150.7，152.7，190.0。
(4-甲酰基-2-甲基苯基)氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)207.8(M+)；RT＝2.18。1H NMR(CDCl3)1.38(t，3H)；2.40(s，3H)；4.30(q，2H)；6.70(br s，1H)；7.70(d，1H)；7.80(s，1H)；8.25(d，1H)；9.93(s，1H)。13C NMR(CDCl3)14.5，17.5，61.8，118.6，125.7，130.1，131.2，131.4，142.0，153.1，191.3。
N-(4-甲?；交?丁酰胺LC/MS(m/z)192.0(M+)；RT＝1.94。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；7.60(br s，1H)；7.72(d，2H)；7.85(d，2H)；9.95(s，1H)。13C NMR(CDCl3)13.7，18.9，39.8，119.2，131.2，132.2，143.6，171.7，191.1。
N-(2-氯-4-甲?；交?丁酰胺LC/MS(m/z)225.7(M+)；RT＝2.39。1H NMR(CDCl3)1.08(t，3H)；1.82(m，2H)；2.50(t，2H)；7.80(d，1H)；7.90(br s，1H)；7.95(s，1H)；8.70(d，1H)；9.90(s，1H)。13C NMR(CDCl3)13.7，18.8，40.0，120.6，122.8，129.6，130.3，132.2，139.8，171.5，189.8。
N-(2-氟-4-甲?；交?丁酰胺LC/MS(m/z)210.0(M+)；RT＝2.10。1H NMR(CDCl3)1.05(t93H)；1.80(m，2H)；2.45(t，2H)；7.60(m，1H)；；7.70(br m，3H)；8.65(m，1H)；9.90(s，1H)。13C NMR(CDCl3)13.7，18.8，39.8，113.9，120.8，128.3，132.2，151.0，152.9，171.7，190.0。
N-(4-甲?；?2-甲基苯基)丁酰胺LC/MS(m/z)206.0(M+)；RT＝1.98。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.85(m，2H)；2.35(s，3H)；2.45(t，2H)；7.10(br s，1H)；7.70(br m，2H)；7.80(br m，1H)；8.35(b r m，1H)；9.95(s，1H)。13C NMR(CDCl3)13.7，17.6，19.0，39.8，121.1，127.0，129.9，131.2，132.2，141.7，171.3，191.3。
(4-甲?；交?氨基甲酸乙酯在氬氣氛下，將4-溴苯甲醛(9.25克，50mmol)、氨基甲酸乙酯(5.35克，60mmol)、雙(二亞芐基丙酮)鈀(288mg，1.0mol％)、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧雜蒽(435毫克，1.5mol％)和碳酸銫(23.0克，70mmol)懸浮在無水四氫呋喃(100毫升)中，并將混合物加熱至80℃過夜。冷卻至環(huán)境溫度后，用乙酸乙酯(100mL)稀釋混合物，過濾，并濾過短的硅膠填料純化。在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物，為黃色固體(9.3g，96.3％)。
LC/MS(m/z)193.7(M+)；RT＝2.12。1H NMR(CDCl3)1.28(t，3H)；4.20(q，2H)；6.95(br s，1H)；7.50(d，2H)；7.78(d，2H)；9.85(s，1H)。13C NMR(CDCl3)14.9，62.2，118.4，131.7，132.0，144.2，153.4，191.4。
類似地制備下面的中間體(4-甲酰基-2-硝基苯基)氨基甲酸叔丁基酯1H NMR(CDCl3)1.55(s，9H)；8.12(d，1H)；8.70(s，1H)；8.82(d，1H)；9.90(s，1H)；10.05(br s，1H)。
(4-甲?；?2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯將(4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯(6.34克，32.8mmol)溶于使用冰浴冷卻至0℃的濃硫酸(150毫升)中。用20分鐘加入小部分的硝酸鈉(2.92g，34.4mmol)。加入完成后，將混合物在0℃下攪拌3小時，然后倒在碎冰上。濾出黃色沉淀，用水徹底地洗滌，在真空中干燥，得到7.11g(91％)標題化合物。
LC/MS(m/z)238.5(M+)；RT＝2.62。1H NMR(CDCl3)1.40(t，3H)；4.32(q，2H)；8.15(d，1H)；8.75(s，1H)；8.85(d，1H)；9.95(s，1H)；10.15(br s，1H)。13C NMR(CDCl3)14.7，63.0，121.2，128.9，130.5，131.7，135.6，140.7，153.0，189.2。
類似地制備下面的中間體(4-乙?；?2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)252.8(M+)；RT＝2.69。1H NMR(CDCl3)1.40(t，3H)；2.65(s，3H)；4.35(q，2H)；8.22(d，1H)；8.75(d，1H)；8.85(s，1H)；10.10(br s，1H)。13C NMR(CDCl3)14.7，26.7，62.9，120.8，127.0，131.4，135.4，135.6，139.6，153.3，195.2。
(4′-二甲基氨基-5-甲?；?lián)苯基-2-基)氨基甲酸乙酯將(2-溴-4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯(0.50克，1.84mmo l)、4-二甲基氨基-苯基-硼酸(0.90克，5.52mmol)和醋酸鈀(II)(0.040克，0.18mmol)懸浮在丙酮(15毫升)中，加入5M的碳酸鉀(2毫升，10mmol)。在微波爐中，用10分鐘加熱混合物至125℃。冷卻至環(huán)境溫度后，過濾混合物，真空濃縮，并通過在Flashmaster系統(tǒng)上硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(線性梯度從1∶0至3∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份集中，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物，為黃色固體(260mg，45％)。
1H NMR(CDCl3)1.25(t，3H)；3.05(s，6H)；4.20(q，2H)；6.82(d，2H)；7.10(br s，1H)；7.21(d，2H)；7.70(s，1H)；7.82(d，1H)；8.40(d，1H)；9.95(s，1H)。
類似地制備下面的中間體(4′-氯-5-甲?；?lián)苯基-2-基)氨基甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.28(t，3H)；4.20(q，2H)；6.78(br s，1H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)；7.70(s，1H)；7.88(d，1H)；8.45(d，1H)；9.95(s，1H)。
{4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯將(4-溴甲基-2-硝基苯基)-氨基甲酸乙酯(0.5克，1.65mmol)、4-叔丁基-苯胺(0.28克，1.8mmol)和K2CO3(0.35克，2.5mmol)混合在四氫呋喃(15毫升)中，加熱到回流溫度，保持12小時。將混合物冷卻至環(huán)境溫度，過濾，在真空中蒸干。將產(chǎn)物通過在Flashmaster系統(tǒng)上硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(線性梯度從1∶0至5∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份集中，在真空中蒸發(fā)，至得到標題化合物，為黃色固體(400mg，65％)。
LC/MS(m/z)372.2(MH+)；RT＝3.58，UV純度＝97.9，ELS純度＝98.1。
類似地制備下面的中間體(2-硝基-4-苯基氨基甲基苯基)-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)315.0(M+)；RT＝3.12，UV純度＝92.1，ELS純度＝95.0。
{2-硝基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)383.1(MH+)；RT＝3.62，UV純度＝86.0，ELS純度＝98.2。
{4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)349.1(M+)；RT＝3.58，UV純度＝96.0，ELS純度＝98.7。-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)366.3(MH+)；RT＝3.62，UV純度＝87.9，ELS純度＝92.3。-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)330.1(MH+)；RT＝2.87，UV純度＝97.1，ELS純度＝98.4。
{4-[(3-氟苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)332.0(M+)；RT＝3.33，UV純度＝84.8，ELS純度＝96.1。
{4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)332.0(M+)；RT＝3.10，UV純度＝98.2，ELS純度＝98.8。1H NMR(CDCl3)1.33(t，3H)；4.00(br s，1H，NH)；4.28(q，2H)；4.33(s，2H)；6.52(m，2H)；6.88(m，2H)；7.65(m，1H)；8.20(s，1H)；8.55(m，1H)；9.78(s，1H，NH)。
{4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)333.8(MH+)；RT＝3.41，W純度＝93.8，ELS純度＝96.1。-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)392.3(MH+)；RT＝3.74，UV純度＝87.0，ELS純度＝94.5。
{4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)351.3(M+)；RT＝3.45，W純度＝96.1，ELS純度＝97.2。
{4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)346.1(MH+)；RT＝2.16，UV純度＝87.3，ELS純度＝96.9。
{4-[(4-環(huán)己基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)397.2(M+)；RT＝3.87，UV純度＝95.8，ELS純度＝98.6。-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)355.2(M+)；RT＝2.97，W純度＝97.1，ELS純度＝99.2。
{4-[(4-異丙基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)358.1(MH+)；RT＝3.33，UV純度＝98.1，ELS純度＝99.3。
{4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)371.8(M+)；RT＝3.10，W純度＝92.3，ELS純度＝94.1。
{4-[2-(4-氯-3-氟苯基)乙基-]2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯將(4-甲?；?2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(1.40克，5.88mmol)和4-氯-3-氟苯胺(0.86克，5.88mmol)在無水甲苯(30毫升)中的溶液回流12小時，并在真空中除去甲苯。然后將固體再溶解在乙醇(30mL)和乙酸(3mL)中，并用氰基硼氫化鈉(1.50g，23.8mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌1小時后，用第二批硼氫化鈉(1.50g，23.8mmol)處理混合物，并攪拌3小時。用碳酸氫鈉水溶液(50mL)淬滅反應，濾出沉淀，用水洗滌，在真空中干燥，得到標題化合物黃色固體(1.84g，85％)。
LC/MS(m/z)367.1(M+)；RT＝3.70，UV純度＝94.2，ELS純度＝97.7。1H NMR(CDCl3)；1.38(t，3H)；4.15(q，2H)；4.28(d，2H)；4.65(br，1H)；6.28(m，2H)；7.05(m，1H)；7.55(d，1H)；8.10(s，1H)；8.50(d，1H)；9.70(s，1H)。
類似地制備下面的中間體{4-[(2，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.25(q，2H)；4.40(d，2H)；4.82(brt，1H)；6.45(d，1H)；7.02(d，1H)；7.22(m，1H)；7.60(d，1H)；8.15(m，1H)；8.55(d，1H)；9.75(br s，1H)。
{4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.33(t，3H)；4.25(q，2H)；4.45(d，2H)；5.00(brt，1H)；6.40(d，1H)；6.80(d，1H)；6.98(m，1H)；7.60(m，1H)；8.17(m，1H)；8.55(d，1H)；9.70(br s，1H)。
{4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.20-4.40(br m，5H)；6.45(s，2H)；6.70(m，1H)；7.60(d，1H)；8.15(m，1H)；8.58(d，1H)；9.80(brs，1H)。
{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.33(t，3H)；4.22-4.40(m，5H)；6.42(dd，1H)；6.65(d，1H)；7.20(d，1H)；7.58(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.80(br s，1H)。
{2-硝基-4-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.27(q，2H)；4.40(br m，3H)；6.70(d，1H)；6.82(br s，1H)；6.98(d，1H)；7.22(m，1H)；7.62(d，1H)；8.20(s，1H)；8.55(d，1H)；9.75(br s，1H)。
{4-[(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)401.5(M+)；RT＝3.74，UV純度＝92.1，ELS純度＝98.5。1H NMR(CDCl3)1.28(t，3H)；4.15(q，2H)；4.25(d，2H)；4.60(br，1H)；6.18-6.28(br m，2H)；7.32(m，1H)；7.50(d，1H)；8.05(s，1H)；8.45(d，1H)；9.70(s，1H)。
{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)351.1(M+)；RT＝3.53，UV純度＝84.5，ELS純度＝98.2。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；4.20(br，1H)；4.28(q，2H)；4.35(s，2H)；6.22(m，1H)；6.40(m，1H)；6.95(m，1H)；7.60(d，1H)；8.20(s，1H)；8.55(d，1H)；9.75(s，1H)。
{4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)340.5(M+)；RT＝3.20，UV純度＝85.6，ELS純度＝93.1。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.05(br，1H)；4.25(q，2H)；4.40(s，2H)；6.60(d，2H)；7.40(d，2H)；7.55(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.77(s，1H)。
{4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)401.0(M+)；RT＝3.74，UV純度＝92.7，ELS純度＝99.6。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.00(br，1H)；4.25(q，2H)；4.35(s，2H)；6.65(m，1H)；6.75(m，1H)；7.00(m，1H)；7.60(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.80(s，1H)。
{4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)364.1(M+)；RT＝3.87，UV純度＝95.4，ELS純度＝99.2。
{4-[(3-氯苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)351.2(M+)；RT＝3.58，UV純度＝92.3，ELS純度＝98.7。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.18-4.30(m，3H)；4.38(s，2H)；6.45(d，1H)；6.55(s，1H)；6.70(d，1H)；7.05(m，1H)；7.65(d，1H)；8.20(s，1H)；8.55(d，1H)；9.80(b r s，1H)。氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)330.1(M+)；RT＝3.20，UV純度＝96.6，ELS純度＝98.2。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；2.25(s，3H)；4.10(m，1H)；4.25(q，2H)；4.38(m，2H)；6.40(d，1H)；6.45(s，1H)；6.60(d，1H)；7.05(m，1H)；7.65(d，1H)；8.20(s，1H)；8.55(d，1H)；9.80(brs，1H)。
{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)363.2(M+)；RT＝3.68，UV純度＝93.6，ELS純度＝98.0。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；1.55(d，3H)；4.10(s，1H)；4.22(q，2H)；4.45(q，1H)；6.38(d，2H)；7.05(d，2H)；7.60(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.72(s，1H)。
{2-硝基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)397.6(M+)；RT＝3.73，W純度＝97.7，ELS純度＝99.8.1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；1.50(d，3H)；4.10(q，2H)；4.35(d，1H)；4.50(m，1H)；6.15(d，2H)；7.00(d，2H)；7.50(d，1H)；8.15(s，1H)；8.55(d，1H)；9.72(s，1H)。
N-{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-硝基苯基}-2，2-二甲基丙酰胺1H NMR(CDCl3)1.35(s，9H)；4.30(br m，1H)；4.40(d，2H)；6.25(d，1H)；6.35(d，1H)；6.42(br m，1H)；7.08(m，1H)；7.65(d，1H)；8.20(s，1H)；8.80(d，1H)；10.70(br s，1H)。
本發(fā)明的化合物實施例11a{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯將{4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-2-硝基苯基}-氨基甲酸乙酯(400毫克，1.08mmol)溶于四氫呋喃(20毫升)中，并加熱到40℃。加入溶于水(20mL)中的連二亞硫酸鈉(1.13g，6.5mmol)。在40℃下劇烈攪拌混合物，根據(jù)TLC判斷，直至所有的原料耗盡。冷卻至環(huán)境溫度后，加入鹽水(10mL)，用四氫呋喃(2×15mL)提取混合物。將合并的有機相用MgSO4干燥，過濾并真空蒸干。將產(chǎn)物通過在Flashmaster系統(tǒng)上硅膠色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(線性梯度從1∶0至4∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份集中，在真空中蒸發(fā)，至得到標題化合物，為類白色固體(230mg，62％)。LC/MS(m/z)341.1(M+)；RT＝2.12，UV純度＝97.8，ELS純度＝99.1。1H NMR(CDCl3).1.27(s，9H)；1.32(t，3H)；3.75(br，2H，NH2)；3.80(br s，1H，NH)；4.22(brm，4H)；6.22(br s，1H，NH)；6.55(d，2H)；6.80(m，2H)；7.20(brm，3H)。
類似地制備下面的化合物1b(2-氨基-4-苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)285.1(M+)；RT＝1.46，UV純度＝98.2，ELS純度＝99.5。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.75(br s，2H，NH2)；3.95(brs，1H，NH)；4.22(br m，4H)；6.25(br s，1H，NH)；6.60(d，2H)；6.72(t，1H)；6.82(m，2H)；7.15(t，2H)；7.22(br m，1H)。
1c[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)336.2(MH+)；RT 2.20，UV純度＝98.2，ELS純度＝99.4。1H NMR(CDCl3)；1.31(t，3H)；3.80(br，3H，NH2+NH)；4.25(q，2H)；4.35(s，2H)；6.25(br s，1H，NH)；6.82(m，3H)；6.92(m，1H)；7.18(m，1H)；7.22(br m，1H)；7.35(m，1H)；7.65(br m，3H)。
1d[2-氨基-4-(對甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)298.1(M+)；RT＝1.50，UV純度＝98.3，ELS純度＝98.4。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.22(s，3H)；3.78(br，3H，NH2+NH)；4.22(br m，4H)；6.25(br s，1H，NH)；6.55(d，2H)；6.80(m，2H)；6.98(d，2H)；7.21(b rm，1H)。
1e {2-氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)353.1(M+)；RT 2.58，UV純度＝97.9，ELS純度＝99.2。1H NMR(CDCl3)；1.30(t，3H)；3.76(br s，2H，NH2)；4.23(br m，4H)；4.40(br s，1H，NH)；6.28(br s，1H，NH)；6.60(d，2H)；6.75(m，2H)；7.20(br m，1H)；7.40(d，2H)。
1f{2-氨基-4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)319.0(MH+)；RT＝2.24，UV純度＝98.9，ELS純度＝98.7。1H NMR(CDCl3)1.31(t，3H)；3.76(br s，2H，NH2)；4.00(brs，1H，NH)；4.22(br m，4H)；6.23(br s，1H，NH)；6.52(d，2H)；6.76(m，2H)；7.10(d，2H)；7.22(br m，1H)。
1g{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)303.1(M+)；RT＝2.08，UV純度＝98.5，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；3.75(br s，2H，NH2)；4.15(br s，1H，NH)；4.24(br m，4H)；6.20(br s，1H，NH)；6.30(m，1H)；6.38(m，2H)；6.78(m，2H)；7.08(m，1H)；7.22(br m，1H)。
1h{2-氨基-4-[(4-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)304.2(M+)；RT＝1.58，UV純度＝96.1，ELS純度＝98.8。1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；3.82(br s，3H，NH+NH2)；4.18(s，2H)；4.23(q，2H)；6.25(br s，1H，NH)；6.52(m，2H)；6.77(m，2H)；6.88(m，2H)；7.20(br m，1H)。
1i{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)303.0(M+)；RT＝2.16，UV純度＝99.5，ELS純度＝99.8。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.75(br s，2H，NH2)；4.21(q，2H)；4.28(s，2H)；4.38(br s，1H，NH)；6.30(br s，1H，NH)；6.63(m，2H)；6.70(m，2H)；6.95(m，2H)；7.20(br m，1H)。
1j[2-氨基-4-(聯(lián)苯基-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)361.2(M+)；RT＝2.45，W純度＝97.0，ELS純度＝98.3。1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；3.90(br s，3H，NH+NH2)；4.21(q，2H)；4.30(s，2H)；6.25(br s，1H，NH)；6.70(m，2H)；6.82(m，2H)；7.25(m，2H)；7.37(m，2H)；7.44(m，2H)；7.55(m，2H)。
1k(2-氨基-4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)320.1(M+)；RT＝2.24，UV純度＝95.9，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.31(t，3H)；3.75(br s，2H，NH2)；4.12(brs，1H，NH)；4.23(br m，4H)；6.27(br s，1H，NH)；6.55(m，1H)；6.70(m，1H)；6.78(m，3H)；7.22(br m，1H)。
11{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)314.9(M+)；RT＝1.29，UV純度＝95.6，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.31(t，3H)；3.72(br m，6H，OCH3+NH+NH2)；4.18(s，2H)；4.24(q，2H)；6.30(br s，1H，NH)；6.60(d，2H)；6.78(br m，4H)；7.21(br m，1H)。
1m{2-氨基-4-[(4-環(huán)己基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)366.9(MH+)；RT＝2.45，UV純度＝96.2，ELS純度＝99.5。1H NMR(CDCl3)1.30(br m，2H)；1.82(m，4H)；2.40(m，1H)；3.78(br，3H，NH2+NH)；4.22(br m，4H)；6.25(br s，1H NH)；6.57(d，1H)；6.62(d，1H)；6.80(m，2H)；7.02(m，2H)；7.20(br m，1H)。
1n[2-氨基-4-(茚滿-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)325.2(MH+)；RT＝1.75，UV純度＝96.1，ELS純度＝98.4。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.02(m，2H)；2.80(m，4H)；3.75(br，3H，NH2+NH)；4.22(br m，4H)；6.27(br s，1H，NH)；6.42(d，1H)；6.55(s，1H)；6.80(m，2H)；7.00(d，1H)；7.21(br m，1H)。
1o{2-氨基-4-[(4-異丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)326.2(MH+)；RT＝1.91，UV純度＝95.2，ELS純度＝98.5。1H NMR(CDCl3)1.20(d，6H)，1.32(t，3H)；2.80(m，1H)；3.75(br，3H，NH2+NH)；4.22(br m，4H)；6.25(br s，1H，NH)；6.57(d，2H)；6.81(m，2H)；7.05(d，2H)；7.20(br m，1H)。
1p{2-氨基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)340.2(M+)；RT＝2.16，UV純度＝97.2，ELS純度＝99.5。1H NMR(CDCl3)0.90(t，3H)；1.32(m，5H)；1.55(m，2H)；2.52(t，2H)；3.72(br，2H，NH2)；3.88(br，1H，NH)；4.21(brm，4H)；6.22(br s，1H，NH)；6.56(d，2H)；6.80(m，2H)；6.98(d，2H)；7.20(br m，1H)。
實施例21q{2-氨基-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯將{4-[2-(4-氯-3-氟苯基)乙基]-2-硝基苯基}氨基甲酸乙酯(1.80克，4.89mmol)、鋅(1.96g，29.4mmol)和氯化銨(2.60，48.9mmol)的懸浮液在甲醇(50ml)中回流3小時。將混合物濾出，并通過在Flashmaster系統(tǒng)上硅膠色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(線性梯度從1∶0至5∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份集中，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物類白色固體(1.27g，77％)。
LC/MS(m/z)337.3(M+)；RT＝2.58，UV純度＝95.7，ELS純度＝98.3。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.80(br，2H)；4.20(q，2H)；4.35(br m，3H)；6.35(br m，3H)；6.75(m，2H)；7.10(m，1H)；7.22(m，1H)。
類似地制備下面的化合物1r{2-氨基-4-[(2，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)355.1(M+)；RT＝2.83，UV純度＝99.5，ELS純度＝99.7.1H NMR(CDCl3)1.31(t，3H)；3.77(br s，2H)；4.20(q，2H)；4.28(br m，2H)；4.68(br t，1H)；6.27(br s，1H)；6.50(d，1H)；6.75(m，2H)；7.05(d，1H)；7.22(br m，2H)。
1s{2-氨基-4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)355.0(M+)；RT＝2.79，UV純度＝95.9，ELS純度＝99.8。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.75(br s，2H)；4.20(q，2H)；4.30(br m，2H)；4.85(br m，1H)；6.30(br s，1H)；6.48(d，1H)；6.72-6.80(m，3H)；7.05(m，1H)；7.22(br d，1H)。
1t{2-氨基-4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)354.9(M+)；RT＝2.85，UV純度＝98.5，ELS純度＝99.4。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.78(br s，2H)；4.15(m，2H)；4.25(br m，3H)；6.30(br s，1H)；6.45(s，2H)；6.65(s，1H)；6.75(m，2H)；7.22(br d，1H)。
1u{2-氨基-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)354.0(M+)；RT＝2.66，UV純度＝94.5，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.75(br s，2H)；4.15(brm，3H)；4.22(q，2H)；6.27(br s，1H)；6.45(d，1H)；6.65(s，1H)；6.75(m，2H)；7.12(d，1H)；7.20(br d，1H)。
Iv{2-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)353.1(M+)；RT＝2.66，UV純度＝98.8，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.75(br s，2H)；4.18-4.28(br m，5H)；6.32(br s，1H)；6.70-6.80(br m，3H)；6.82(s，1H)；6.90(d，1H)；7.20(b rm，2H)。
1x{2-氨基-4-[(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)371.1(MF)；RT＝2.74，UV純度＝95.2，ELS純度＝99.5。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.70(br，2H)；4.10(m，4H)；4.50(br，1H)；6.30(br m，3H)；6.60(m，2H)；7.20(m，2H)。
1y{2-氨基-4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)321.1(M+)；RT＝2.24，UV純度＝95.3，ELS純度＝98.0。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.80(br，3H)；4.15(s，2H)；4.25(q，2H)；6.22(m，1H)；6.40(brs，1H)；6.45(m，1H)；6.72(m，2H)；6.90(m，1H)；7.20(d，1H)。
1z{2-氨基-4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)310.0(M+)；RT＝2.04，UV純度＝97.8，ELS純度＝99.3。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.75(br，2H)；4.20(m，4H)；4.65(br，1H)；6.35(br，1H)；6.55(d，2H)；6.72(d，2H)；7.20(m，1H)；7.50(m，2H)。
1aa{2-氨基-4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)371.2(M+)；RT＝2.70，UV純度＝98.0，ELS純度＝98.8。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.90(br，3H)；4.15(s，2H)；4.25(q，2H)；6.40(br s，1H)；6.60(m，1H)；6.75(m，3H)；6.95(m，1H)；7.20(d，1H)。
1ba{2-氨基-4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)334.0(M+)；RT＝2.49，UV純度＝97.0，ELS純度＝99.6。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.20(s，3H)；3.75(br，3H)；4.15(s，2H)；4.25(q，2H)；6.30(br，1H)；6.40(d，1H)；6.65(s，1H)；6.72(d，2H)；6.98(d，1H)；7.20(d，1H)。
1ca {2-氨基-4-[(3-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯
LC/MS(m/z)320.0(M+)；RT＝2.33，UV純度＝97.5，ELS純度＝99.7.1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；3.75(br，3H)；4.15(s，2H)；4.20(q，2H)；6.40-6.50(br，2H)；6.55(s，1H)；6.65-6.80(br，3H)；7.00(m，1H)；7.18(d，1H)。
Ida[2-氨基-4-(間甲苯基氨甲基)苯基]氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)298.1(M+)；RT＝1.66，UV純度＝95.0，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.22(s，3H)；3.75(br，3H)；4.20(m，4H)；6.40(br，3H)；6.50(d，1H)；6.72(br，2H)；7.00(m，1H)；7.15(d，1H)。
1ea{2-氨基-4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)333.5(M+)；RT＝2.37，UV純度＝98.1，ELS純度＝99.4。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；1.45(d，3H)；3.70(br，2H)；3.95(br，1H)；4.20(q，2H)；4.40(q，1H)；6.25(br，1H)；6.40(d，2H)；6.75(m，2H)；7.00(d，2H)；7.20(d，1H)。
1fa{2-氨基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)368.2(M+)；RT＝2.70，UV純度＝99.8，ELS純度＝97.7。1H NMR(CDCl3)1.20(t，3H)；1.40(d，3H)；4.05(q，2H)；4.30(q，1H)；4.80(br，2H)；6.55(br，3H)；6.63(s，1H)；6.80(d，1H)；7.10(d，1H)；7.30(d，2H)；8.45(br，1H)。
1cb N-(2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺LC/MS(m/z)316.5(MH+)；RT＝2.15，UV純度＝94.6，ELS純度＝99.7。1H NMR(CDCl3)1.35(s，9H)；3.80(br s，2H)；4.15(brs，1H)；4.25(br m，2H)；6.28(d，1H)；6.40(m，2H)；6.78(m，2H)；7.08(m，1H)；7.15(d，1H)；7.30(br s，1H)。
實施例31ga{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯將(4-甲酰基苯基)氨基甲酸乙酯(0.50克，2.59mmol)和4-氯苯胺(0.43克，3.36mmol)在無水乙醇(10毫升)中的溶液回流12小時，在冰浴中冷卻，濾出沉淀的亞胺。用冷水洗滌一次，并懸浮在甲醇(10mL)和乙酸(1mL)中。加入氰基硼氫化鈉(0.42克，6.75mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時。加入第二部分氰基硼氫化鈉(0.42克，6.75mmol)，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(50毫升)，濾出沉淀并用水洗滌兩次。將產(chǎn)物通過在Flashmaster系統(tǒng)上用硅膠柱色譜純化，用庚烷/乙酸乙酯(線性梯度從1∶0至5∶1)洗脫。將含有產(chǎn)物的餾份集中，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物，為白色固體(0.50g，73％)。
LC/MS(m/z)305.8(MH+)；RT＝2.95，UV純度＝97.2，ELS純度＝99.5。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.05(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.60(br m，3H)；7.15(d，2H)；7.35(br m，4H)。13C NMR(CDCl3)15.0，48.3，61.7，114.3，119.3，122.5，128.6，129.5，134.2，137.6，147.0，154.0。
1ha{4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)339.4(MH+)；RT＝3.45，UV純度＝97.2，ELS純度＝98.3。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.25(q，2H)；4.35(br m，3H)；6.55(br s，1H)；6.65(d，2H)；7.30-7.45(br m，6H)。13CNMR(CDCl3)14.9，47.7，61.7，112.4，119.4，122.5，127.0，128.5，134.2，137.6，150.8，154.0。
1ia{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)318.1(M+)；RT＝3.03，UV純度＝97.5，ELS純度＝98.1。1H NMR(CDCl3)1.28(t，3H)；1.47(d，3H)；4.00(br，1H)；4.20(q，2H)；4.40(q，1H)；6.40(d，2H)；6.55(br，1H)；7.00(d，2H)；7.20(d，2H)；7.33(d，2H)。
1j a{4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)302.1(M+)；RT＝2.20，UV純度＝95.0，ELS純度＝97.3。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.0(br s，1H)；4.25(br m，4H)；6.35(br s，1H)；6.55(br m，2H)；6.87(brm，2H)；7.17(br m，2H)；7.75(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)14.6，17.7，48.6，61.3，113.8，115.6，126.1，129.6，135.1，144.3，156.9。
1ka{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)318.1(M+)；RT＝3.12，UV純度＝98.6，ELS純度＝99.8。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.10(brs，1H)；4.25(br m，4H)；6.35(br s，1H)；6.55(d，2H)；7.15(brm，4H)；7.75(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)14.6，17.7，48.1，61.3，114.1，122.3，126.0，129.1，129.5，134.3，135.2，146.4，153.9。
11a{2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)352.5(M)；RT＝3.45，UV純度＝96.7，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.25(br m，4H)；4.40(br s，1H)；6.35(br s，1H)；6.62(d，2H)；7.15(br m，2H)；7.45(d，2H)；7.75(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)14.6，17.7，47.5，61.4，112.1，123.9，126.0，126.6，129.5，135.3，150.39153.9。
1ma{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)320.2(M+)；RT＝3.12，UV純度＝95.6，ELS純度＝99.1。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.00(br s，1H)；4.20(br m，4H)；6.20-6.35(br m，3H)；6.95(m，1H)；7.15(brm，2H)；7.75(br d，1H)。13C NMR(CDCl3)14.6，17.7，48.3，61.4，101.5，108.1，117.4，121.4，126.0，129.5，129.9，134.1，135.3，142.1，144.9，149.9，153.9。
1na{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)302.4(M+)；RT＝3.08，UV純度＝96.7，ELS純度＝98.0。1H NMR(CDCl3)1.30(t，3H)；2.25(s，3H)；4.25(br m，5H)；6.35(br m，4H)；7.00-7.20(br m，3H)；7.75(br d，1H).13CNMR(CDCl3)14.6，17.7，47.8，61.3，99.6，104.1，108.8，121.4，126.1，129.6，130.2，130.3，134.3，135.2，149.7，153.9，163.1，165.0。
1oa{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)339.1(M+)；RT＝3.58，UV純度＝98.3，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.10(br，1H)；4.30(br，4H)；6.55(d，2H)；7.10(br m，3H)；7.22(d，1H)；7.40(s，1H)；8.15(d，1H)。
1pa{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)372.3(M+)；RT＝3.74，UV純度＝96.5，ELS純度＝99.8。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.25(q，2H)；4.35(s，2H)；4.45(br，1H)；6.65(d，2H)；7.10(br，1H)；7.22(d，1H)；7.35(s，1H)；7.45(d，2H)；8.20(d，1H)。
1qa{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)323.1(M+)；RT＝2.91，UV純度＝99.7，ELS純度＝96.7。1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；4.10(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.55(m，2H)；6.88(m，2H)；7.10(br s，1H)；7.22(d，1H)；7.47(s，1H)；8.15(d，1H)。
1ra{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)322.6(M+)；RT＝3.37，UV純度＝99.9，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.33(t，3H)；4.00(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.28(d，1H)；6.40(m，2H)；7.08(m，2H)；7.22(d，1H)；7.37(s，1H)；8.15(d，1H)。
1s a{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)374.0(M+)；RT＝3.78，UV純度＝99.9，ELS純度＝97.6。1H NMR(CDCl3)1.35(t，3H)；4.15(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.45(d，1H)；6.70(s，1H)；7.10(br s，1H)；7.15(d，1H)；7.20(d，1H)；7.35(s，1H)；8.15(d，1H)。
1ta{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)358.0(M+)；RT＝3.62，UV純度＝99.9，ELS純度＝96.4。1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；4.15(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.35(m，2H)；7.10(m，2H)；7.22(d，1H)；7.35(s，1H)；8.15(d，1H)。
1ua{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)323.1(M+)；RT＝3.24，UV純度＝99.9，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；4.15(br s，1H)；4.23(brm，4H)；6.50(m，2H)；6.78(br s，1H)；7.10(m，4H)；8.05(br m，1H)。
1va{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)340.6(M+)；RT＝3.37，UV純度＝96.8，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；4.10(br s，1H)；4.25(brm，4H)；6.35(m，2H)；6.75(br s，1H)；7.10(m，3H)；8.07(br m，1H)。
1xa{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)356.2(M+)；RT＝3.45，UV純度＝97.1，ELS純度＝97.8。1H NMR(CDCl3)1.32(t，3H)；4.22(q，2H)；4.32(s，2H)；4.40(s，1H)；6.60(d，2H)；6.78(br s，1H)；7.08(m，2H)；7.40(d，2H)；8.05(br m，1H)。
1ya{4′-二甲基氨基-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)408.0(M+)；RT＝2.49，UV純度＝97.9，ELS純度＝99.7。1H NMR(CDC13)1.25(t，3H)；3.00(s，6H)；4.10(br m，1H)；4.17(q，2H)；4.28(br s，2H)；6.30(d，1H)；6.38(m，2H)；6.75(br s，1H)；6.83(d，2H)；7.08(m，1H)；7.17(s，1H)；7.22(m，2H)；7.30(d，1H)；8.10(br m，1H)。
1za{4′-二甲基氨基-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}-氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)458.0(M+)；RT＝3.09，UV純度＝97.2，ELS純度＝99.7。1H NMR(CDCl3)1.25(t，3H)；3.00(s，6H)；4.10(br m，1H)；4.17(q，2H)；4.28(br s，2H)；6.38(m，2H)；6.62(d，2H)；6.75(br s，1H)；6.83(d，2H)；7.17(s，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，2H)；8.10(br m，1H)。
1ab{4′-氯-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)397.4(M+)；RT＝4.22，UV純度＝97.3，ELS純度＝98.7。1H NMR(CDCl3)1.25(t，3H)；3.90(br m，1H)；4.15(q，2H)；4.35(br s，2H)；6.30(d，1H)；6.36(m，2H)；6.50(br s，1H)；7.05(m，1H)；7.20(s，1H)；7.22(s，1H)；7.30(d，1H)；7.40(d，1H)；7.50(d，2H)；8.10(br m，1H)。
1bb{4′-氯-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯LC/MS(m/z)449.2(M+)；RT＝4.09，UV純度＝97.7，ELS純度＝91.9。1H NMR(CDCl3)1.27(t，3H)；3.95(br m，1H)；4.15(q，2H)；4.35(br m，2H)；6.47(br s，1H)；6.62(d，2H)；7.15(s，1H)；7.28(d，2H)；7.35(d，1H)；7.40(d，2H)；7.48(d，2H)；8.10(brm，1H)。
1db N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)303.3(M+)；RT＝2.73，UV純度＝96.6，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.75(m，2H)；2.32(t，2H)；4.19(br s，1H)；4.25(s，2H)；6.55(d，2H)；7.05(br s，sH)；7.10(d，2H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)。
1eb N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)337.6(M+)；RT＝3.22，UV純度＝96.0，ELS純度＝99.6。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.77(m，2H)；2.32(t，2H)；4.10(br s，1H)；4.25(s，2H)；6.45(d，1H)；6.70(s，1H)；7.10(br s，1H)；7.15(d，1H)；7.30(d，2H)；7.50(d，2H)。
1fb N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)320.9(M+)；RT＝3.08，UV純度＝96.9，ELS純度＝99.6.1H NMR(CDCl3)1.03(t，3H)；1.75(m，2H)；2.32(t，2H)；4.15(br s，1H)；4.22(s，2H)；6.32(m，1H)；6.40(m，1H)；7.10(m，2H)；7.30(d，2H)；7.55(d，2H)。
1gb N-{4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)300.6(M+)；RT＝1.89，UV純度＝99.5，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.78(m，2H)；2.22(s，3H)；2.38(t，2H)；4.00(br，1H)；4.20(s，2H)；6.55(m，2H)；6.90(br m，3H)；7.18(m，2H)；7.80(d，1H)。
1hb N-{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)300.5(M+)；RT＝2.79，UV純度＝99.5，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.78(m，2H)；2.22(s，3H)；2.38(t，2H)；4.15(br，1H)；4.23(s，2H)；6.28(m，1H)；6.40(m，2H)；6.95(br s，1H)；7.10(m，1H)；7.18(m，2H)；7.80(d，1H)。
1ib N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)317.2(M+)；RT＝2.72，UV純度＝99.4，ELS純度＝94.8。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.78(m，2H)；2.25(s，3H)；2.40(t，2H)；4.00(br，1H)；4.23(s，2H)；6.55(d，2H)；6.90(br s，1H)；7.10(d，2H)；7.18(d，2H)；7.78(d，1H)。
1jb N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)351.6(M+)；RT＝3.28，UV純度＝98.4，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.75(m，2H)；2.23(s，3H)；2.38(t，2H)；4.00(br，1H)；4.20(s，2H)；6.45(d，1H)；6.70(s，1H)，6.95(br s，1H)；7.15(m，3H)；7.80(d，1H)。
1kb N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)334.7(M)；RT＝3.06，W純度＝99.7，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.78(m，2H)；2.25(s，3H)；2.40(t，2H)；4.00(br，1H)；4.22(s，2H)；6.30(m，1H)；6.40(m，1H)；6.90(br s，1H)；7.10(m，1H)；7.15(m，2H)；7.80(d，1H)。
11b N-{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基)丁酰胺LC/MS(m/z)370.9(M+)；RT＝3.37，UV純度＝99.4，ELS純度＝99.2。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.32(s，2H)；4.45(br，1H)；6.60(d，2H)；7.22(d，1H)；7.38(s，1H)；7.40(d，2H)；7.60(br s，1H)；8.40(d，1H)。
1mb N-{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)320.9(M+)；RT＝2.66，UV純度＝94.8，ELS純度＝99.2。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.10(br，1H)；4.22(s，2H)；6.55(m，2H)；6.85(m，2H)；7.22(d，1H)；7.40(s，1H)；7.60(br s，1H)；8.45(d，1H)。
1nb N-{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)321.0(M+)；RT＝3.03，UV純度＝99.01，ELS純度＝99.8。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.43(t，2H)；4.15(br 1H)；4.28(s，2H)；6.28(m，1H)；6.40(br m，2H)；7.08(m，1H)；7.22(d，1H)；7.38(s，1H)；7.55(br s，1H)；8.48(d，1H)。
1ob N-{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)337.8(M+)；RT＝3.11，W純度＝99.4，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.10(br，1H)；4.30(s，2H)；6.50(d，2H)；7.10(d，2H)；7.22(d，1H)；7.38(s，1H)；7.60(br s，1H)；8.40(d，1H)。
1pb N-{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)371.9(M+)；RT＝3.45，UV純度＝93.5，ELS純度＝95.7。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.12(br，1H)，4.23(s，2H)；6.40(m，1H)；6.65(s，1H)；7.17(d，1H)；7.22(d，1H)；7.35(s，1H)；7.60(br s，1H)；8.38(d，1H)。
1qb N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)355.24(M+)；RT＝3.34，UV純度＝98.1，ELS純度＝99.5。1H NMR(CDCl3)1.05(t，3H)；1.80(m，2H)；2.42(t，2H)；4.25(s，2H)；4.35(br，1H)；6.35(br m，2H)；7.10(m，1H)；7.22(d，1H)；7.35(s，1H)；7.60(br s，1H)；8.35(d，1H)。
1rb N-{2-氟-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)305.0(M)；RT＝2.97，UV純度＝99.4，ELS純度＝99.6。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.75(m，2H)；2.40(t，2H)，4.15(br，1H)；4.30(s，2H)；6.27(d，1H)；6.40(br m，2H)；7.10(br m，3H)；7.30(br s，1H)；8.30(m，1H)。
1sb N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)320.0(M+)；RT＝2.94，W純度＝99.4，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.80(m，2H)；2.40(t，2H)；4.15(br，1H)；4.30(s，2H)；6.50(d，2H)；7.10(br m，4H)；7.30(brs，1H)；8.30(m，1H)。
1tb N-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)354.0(M+)；RT＝3.20，UV純度＝99.6，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.78(m，2H)；2.40(t，2H)；4.15(br，1H)；4.35(s，2H)；6.60(d，2H)；7.10(m，2H)；7.30(br s，1H)；7.40(d，2H)；8.30(m，1H)。
1ub N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)355.0(M+)；RT＝3.29，UV純度＝99.7，ELS純度＝99.9。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.78(m，2H)；2.40(t，2H)；4.20(br，1H)；4.28(s，2H)；6.42(d，1H)；6.65(s，1H)；7.05(m，2H)；7.18(d，1H)；7.30(br s，1H)；8.30(m，1H)。
1vb N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺LC/MS(m/z)339.0(M+)；RT＝3.14，UV純度＝99.4，ELS純度＝97.9。1H NMR(CDCl3)1.00(t，3H)；1.75(m，2H)；2.40(t，2H)；4.00(br，1H)；4.25(s，2H)；6.30(br m，2H)；7.05(br m，3H)；7.30(br s，1H)；8.30(m，1H)。
體外和體內試驗已經(jīng)在一個或多個以下模型中對本發(fā)明的化合物進行了試驗，并顯示了效果通過KCNQ2通道的相對流出量該試驗舉例說明了用于評價本發(fā)明化合物的KCNQ2篩選規(guī)程。該試驗測定通過KCNQ2通道的相對流出量，并且按照Tang等人(Tang，W.等人，J.Biomol.Screen.2001，6，325-331)描述的方法進行，用于HERG鉀通道測定，同時具有如下所述的改進。
在實驗的當天，以足夠得到單融合層的密度，將穩(wěn)定地表達電位門KCNQ2通道的合適數(shù)量的CHO細胞涂覆在平盤上。在實驗前一天接種細胞，并用1μCi/ml[86Rb]裝載過夜。實驗的當天，用含有HBSS的緩沖液洗滌細胞。將細胞用藥物預培養(yǎng)30分鐘，在藥物的持續(xù)存在下，通過低限濃度的15mM KCl刺激86Rb+流出，刺激額外的30分鐘。在合適的培養(yǎng)時間后，除去上清液，并在液體閃爍計數(shù)器(Tricarb)上計數(shù)。將細胞用2mM NaOH溶解，計算86Rb+的量。計算相對流出量((CPM上清液/(CPM上清液+CPM細胞))化合物/(CPM上清液/(CPM上清液+CPM細胞))15mM KCt)*100-100。
本發(fā)明的化合物具有小于20000nM的EC50值，在大多數(shù)情況下小于2000nM，在很多情況下小于200nM。相應地，認為本發(fā)明的化合物可有效用于治療與KCNQ家族鉀通道有關的疾病。
電生理學膜片-鉗記錄在全細胞膜片鉗構造中，使用常規(guī)的膜片鉗記錄技術，由哺乳動物CHO細胞記錄電壓激活的KCNQ2電流(Hamill OP等人，PflugersArch 1981；39185-100)。使具有電壓激活的KCNQ2通道的穩(wěn)定表達的CHO細胞在CO2孵化器中在正常細胞培養(yǎng)條件下生長，并在涂覆1-7天后將其用于電生理學記錄。由擁有-100mV和-40mV之間電位的膜(Tatulian L等人J Neuroscience 2001；21(15)，5535-5545)，以5-20mV的增量(或用斜坡方式)、逐步增加到+80mV的電壓來激活KCNQ2鉀通道。用電壓激活的KCNQ2電流的各種參數(shù)評估化合物誘導的電生理學的結果。研究了關于電流的激活端限值和極限感生電流的特別結果。
在此試驗中對一些本發(fā)明的化合物進行了試驗?；罨摰南蜃笠莆换驑O限誘導鉀電流的增加，預計將降低在神經(jīng)元網(wǎng)狀結構中的活性，因而使化合物在具有增強的神經(jīng)元活性的、類似于癲癇的疾病中是有效的。
最大電擊該試驗是在雄性小鼠的群組中進行的，使用角膜電極并給予0.4秒鐘26mA的矩形波電流，以便誘導特征在于強直性下肢延展的驚厥(Wlaz等人，Epilepsy Research 1998，30，219-229)。
毛果蕓香堿誘導的癲癇發(fā)作毛果蕓香堿誘發(fā)的癲癇發(fā)作，是通過給雄性小鼠群組腹膜內注射250mg/kg的毛果蕓香堿誘發(fā)的，在30分鐘之內觀察導致失態(tài)的癲癇發(fā)作活動(Starr等人，Pharmacology Biochemistry and Behavior1993，45，321-325)。
電致癲癇發(fā)作-閾試驗在雄性小鼠群組中，使用改進的上上下下(up-and-down)方法(Kimball等人，Radiation Research 1957，1-12)測定對角膜電擊響應的誘導強直性下肢延展的中間閾。讓每個群組的第一個小鼠接受14mA的電擊(0.4s，50Hz)，觀察癲癇發(fā)作活動。如果觀察到癲癇發(fā)作，對于下一個小鼠減少1mA電流，然而，如果沒有觀察到癲癇發(fā)作，那么電流增加1mA。
對于試驗組中的所有小鼠重復這種方法。
化學癲癇發(fā)作-閾試驗誘導陣攣性驚厥所需要的戊撐四唑的閾劑量，是通過定時給雄性小鼠群組的側尾部靜脈輸注戊撐四唑(5mg/ml，0.5ml/min)來測定的。(Nutt等人，J Pharmacy and Pharmacology 1986，38，697-698)。
杏仁核點燃對大鼠進行手術，將三極-電極植入背外側的杏仁核中。手術后，在大鼠群組接受變化劑量的試驗化合物或藥物的賦形劑之前，使動物痊愈。將動物用它們的初始放電后閾值每天+25μA刺激3-5周，在每個時機記錄下癲癇發(fā)作嚴重度、癲癇發(fā)作持續(xù)時間和放電后的電持續(xù)時間。(Racine.Electroencephalography and ClinicalNeurophysiology 1972，32，281-294)。
副作用中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用是通過測定小鼠保留在旋轉(rotarod)裝置上的時間來測定的(Capacio等人，Drug and Chemical Toxicology1992，15，177-201)；或通過計算在試驗籠中交叉的紅外線光線的數(shù)目測定它們的運動活動性((Watson等人，Neuropharynacology1997，36，1369-1375).通過能夠測定溫度的直腸探測器或植入的無線電遙測發(fā)射器，測定化合物在動物核心體溫方面的體溫過低作用(Keeney等人，Physiology and Behaviour 2001，74，177-184。
藥物動力學化合物的藥物動力學性能是通過靜脈注射和口服給藥至SpraqueDawley大鼠、而后在20小時抽出血樣來測定的。用LC/MS/MS測定血漿濃度。
權利要求
1.式I的取代的苯胺衍生物或其鹽 其中U是O、S或NR2′；s是0或1；X是CO或SO2；Z是O，S或NR4，其中R4選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基和羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基；q是0或1；R1和R1′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，?；?，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基；R2選自氫，鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，?；u基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基和氰基；條件是當R2是鹵素或氰基時，那么s是0；當s是1且U是NR2′時，那么R2′選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，?；?，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基；或R2和R2′-起形成任選地含有-個另外的雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)；R3選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基；和Y表示式VI，VII，VIII，IX或XXX的基團； 其中直線表示連接由Y表示的基團至氮原子的鍵；W是O或S；a是0，1，2或3；b是0，1，2，3或4；c是0或1；d為0，1，2或3；e是0，1或2；f是0，1，2，3，4或5；g是0，1，2，3或4；h是0，1，2或3；和每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，?；?，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，鹵素，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8，或兩個取代基-起形成任選地含有一或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)；R6和R6′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；R7和R7′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和?；缓蚏8選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和-NR9R9′；其中R9和R9′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；條件是當R5是SO2OR8時，那么R8不是-NR9R9′和當R5是SO2R8時，那么R8不是氫原子；條件是，式I的化合物不是N-[4-[[(4-氨基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(4-氨基-2-甲基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(4-氨基-3-甲基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；2-[[[4-(乙酰氨基)苯基]甲基]氨基]-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺；N-[4-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(4-氨基-3，5-二氯苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；或N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺。
2.按照權利要求1的化合物，其中R1和R1′獨立地選自氫和C1-6-烷(烯/炔)基。
3.按照權利要求2的化合物，其中R1和R1′中的至少一個是氫原子。
4.按照權利要求1-3的任一項的化合物，其中s是1。
5.按照權利要求1-3的任一項的化合物，其中s是0。
6.按照權利要求4-5的任一項的化合物，其中R2選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，A r和鹵素，條件是當R2是鹵素時，那么s是0。
7.按照權利要求4的化合物，其中U是NR2′，且R2和R2′中的至少一個是氫原子。
8.按照權利要求7的化合物，其中R2和R2′兩個都是氫原子。
9.按照權利要求1-8的任一項的化合物，其中X是CO。
10.按照權利要求1-9的任一項的化合物，其中q是0。
11.按照權利要求1-9的任一項的化合物，其中q是1。
12.按照權利要求11的化合物，其中Z是氧原子。
13.按照權利要求1-12的任一項的化合物，其中R3是C1-6-烷(烯/炔)基。
14.按照權利要求1-13的任一項的化合物，其中Y表示式IX或XXX的基團。
15.按照權利要求1-14的任一項的化合物，其中每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，氰基，鹵素，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，或兩個相鄰的取代基一起形成任選地含有一或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)。
16.按照權利要求1-15的任一項的化合物或其鹽，所述化合物選自{2-氨基-4-[(4-叔丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；(2-氨基-4-苯基氨基甲基-苯基)-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(萘-2-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(對-甲苯基氨基-甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氯苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-(氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-(氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2-氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(聯(lián)苯-4-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，4-二氟苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-甲氧基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-環(huán)己基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(茚滿-5-基氨基甲基)-苯基]-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-異丙基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-丁基苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(2，3-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3，5-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氟-4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氰基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(4-氟-3-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氯-4-甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[(3-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；[2-氨基-4-(間甲苯基氨甲基)苯基]氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氨基-4-[1-(4-三氟甲基苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；N-{2-氨基-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}-2，2-二甲基丙酰胺；{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[1-(4-氯苯基氨基)乙基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{2-甲基-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(3，4-二氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-三氟甲基-苯基氨基)-甲基]-苯基}-氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}氨基甲酸乙酯；{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}氨基甲酸乙酯；{4′-二甲基氨基-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯；{4′-二甲基氨基-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯；{4′-氯-5-[(3-氟苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯；{4′-氯-5-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]聯(lián)苯-2-基}氨基甲酸乙酯；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氟-苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-甲基苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氯-4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{2-氟-4-[(3-氟苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(4-氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；N-{2-氟-4-[(4-三氟甲基苯基氨基)甲基]苯基}丁酰胺；N-{4-[(3，4-二氯苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺；和N-{4-[(4-氯-3-氟苯基氨基)甲基]-2-氟苯基}丁酰胺。
17.-種藥物組合物，包括-或多種藥學可接受的載體或稀釋劑和下面式I化合物或其鹽 其中U是O、S或NR2′；s是0或1；X是CO或SO2；Z是O，S或NR4，其中R4選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基和羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基；q是0或1；R1和R1′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基；R2選自氫，鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，?；u基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基和氰基；條件是當R2是鹵素或氰基時，那么s是0；當s是1且U是NR2′時，那么R2′選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C16-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，?；?，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基；或R2和R2′一起形成5-8元飽和或不飽和的環(huán)，其任選地含有一個另外的雜原子；R3選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基；和Y表示式VI，VII，VIII，IX或XXX的基團 其中直線表示連接由Y表示的基團至氮原子的鍵；W是O或S；a是0，1，2或3；b是0，1，2，3或4；c是0或1；d為0，1，2或3；e是0，1或2；f是0，1，2，3，4或5；g是0，1，2，3或4；h是0，1，2或3；和每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，鹵素，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8，或兩個取代基-起形成任選地含有-或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)；R6和R6′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；R7和R7′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和?；?；和R8選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和-NR9R9′；其中R9和R9′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；條件是當R5是SO2OR8時，那么R8不是-NR9R9′和當R5是SO2R8時，那么R8不是氫原子；條件是，式I的化合物不是2-[[[4-(乙酰氨基)苯基]甲基]氨基]-5-氯-N-(5-氯-2-吡啶基)-苯甲酰胺；N-[4-[[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(5，6，7，8-四氫-5，5，8，8-四甲基-2-萘基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[3-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[2-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[[4-(1H-咪唑-1-基甲基)苯基]氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(4-氨基-3，5-二氯苯基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺；或N-[4-[[(2，4-二氨基-6-喹唑啉基)氨基]甲基]苯基]-乙酰胺。
18.藥物組合物在提高哺乳動物例如人類的鉀通道離子流中的用途，該組合物包括一或多種藥學可接受的載體或稀釋劑和下面式I化合物或其鹽 其中U是O、S或NR2′；s是0或1；X是CO或SO2；Z是O，S或NR4，其中R4選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基和羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基；q是0或1；R1和R1′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，?；u基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素-C3-8-環(huán)烷(烯)基；R2選自氫，鹵素，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，酰基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基和氰基；條件是當R2是鹵素或氰基時，那么s是0；當s是1且U是NR2′時，那么R2′選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，?；u基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基；或R2和R2′一起形成5-8元飽和或不飽和的環(huán)，其任選地含有一個另外的雜原子；R3選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C3-8-環(huán)烷(烯)基，羥基-C1-6-烷(烯/炔)基，羥基-C3-8-環(huán)烷(烯)基，鹵素C1-6-烷(烯/炔)基和鹵素C3-8-環(huán)烷(烯)基；和Y表示式VI，VII，VIII，IX或XXX的基團 其中直線表示連接由Y表示的基團至氮原子的鍵；W是O或S；a是0，1，2或3；b是0，1，2，3或4；c是0或1；d是0，1，2或3；e是0，1或2；f是0，1，2，3，4或5；g是0，1，2，3或4；h是0，1，2或3；和每個R5獨立地選自C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，Ar，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar-C1-6-烷(烯/炔)基，酰基，C1-6-(烷/烯/炔)基氧基，鹵素，鹵素-C1-6-烷(烯/炔)基，-CO-NR6R6′，氰基，硝基，-NR7R7′，-S-R8，-SO2R8和SO2OR8，或兩個取代基一起形成任選地含有一個或兩個雜原子的5-8元飽和或不飽和的環(huán)；R6和R6′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基和Ar；R7和R7′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和?；?；和R8選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基，Ar和-NR9R9′；其中R9和R9′獨立地選自氫，C1-6-烷(烯/炔)基，C3-8-環(huán)烷(烯)基和C3-8-環(huán)烷(烯)基-C1-6-烷(烯/炔)基；條件是當R5是SO2OR8時，那么R8不是-NR9R9′，和當R5是SO2R8時，那么R8不是氫原子。
19.按照權利要求18的用途，用于預防、治療或抑制對鉀通道中增強的離子流有響應的疾病或病癥，這種疾病或病癥優(yōu)選中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥。
20.按照權利要求19的用途，其特征在于疾病或病癥選自癲癇發(fā)作病癥例如驚厥、癲癇和癲癇持續(xù)狀態(tài)。
21.按照權利要求19的用途，其特征在于疾病或病癥選自神經(jīng)性和偏頭痛障礙，例如異常性疼痛、痛覺過敏的疼痛、幻肢痛，與糖尿病性神經(jīng)病變有關的神經(jīng)性疼痛和與偏頭痛有關的神經(jīng)性疼痛。
22.按照權利要求19的用途，其特征在于疾病或病癥選自焦慮障礙例如焦慮，廣泛性焦慮障礙，驚恐焦慮，強迫癥，社交恐怖癥，行為焦慮，外傷后的應激反應障礙，急性的應激反應，適應障礙，憂郁癥，分離焦慮障礙，廣場恐怖癥，特定恐怖癥，由于通常的醫(yī)學病癥引起的焦慮障礙和物質誘發(fā)的焦慮障礙。
23按照權利要求19的用途，其特征在于疾病或病癥選自神經(jīng)變性病癥例如阿爾茨海默氏病，亨廷頓舞蹈病，多發(fā)性硬化癥，肌萎縮性側索硬化，AIDS誘導的腦病及其它由風疹病毒、皰疹病毒、疏螺旋體屬和未知病原體所引起的感染涉及的腦病，克羅伊茨費爾特-雅各布氏病，帕金森氏癥，外傷誘導的神經(jīng)變性。
24.按照權利要求19的用途，其特征在于疾病或病癥選自神經(jīng)元的興奮過度狀態(tài)例如在藥物戒除或藥物中毒中的神經(jīng)元興奮過度狀態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式I的苯胺衍生物、或其藥學可接受的鹽與它們的用途。
文檔編號C07C233/43GK1759099SQ200480006775
公開日2006年4月12日 申請日期2004年3月12日 優(yōu)先權日2003年3月14日
發(fā)明者D·R·格雷夫, M·羅特萊恩德, W·P·沃特森 申請人:H·隆德貝克有限公司