專利名稱：咪唑－4－基－乙炔基－吡啶衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的咪唑衍生物、其制備方法、作為藥物的用途和含有它們的藥物組合物。
更具體地講，本發(fā)明第一方面提供新的4-[1-芳基和1-雜芳基-咪唑-4-基乙炔基]-2-烷基-吡啶衍生物及其可藥用鹽。
更具體地講，本發(fā)明提供式I化合物， 其中R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基；R3是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I*化合物及其可藥用鹽
其中R1表示低級(jí)烷基；R2表示低級(jí)烷基；R3表示未取代的或取代的，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-鹵素或氰基的取代基取代的芳基或雜芳基。
現(xiàn)意外地發(fā)現(xiàn)，通式I的化合物是代謝型(metabotropic)谷氨酸受體5拮抗劑。式I化合物具有有價(jià)值的治療性能。它們可以用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病。
在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，刺激的傳導(dǎo)是通過神經(jīng)元釋放的神經(jīng)遞質(zhì)與神經(jīng)受體之間的相互作用進(jìn)行的。
谷氨酸是腦中主要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)并在各種中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)功能中起著獨(dú)特的作用?？梢詫⒐劝彼嵋蕾囆源碳な荏w分為兩個(gè)大組。第一個(gè)大組稱為離子型(ionotropic)受體，其可以形成配體控制的離子通道。代謝型谷氨酸受體(mGluR)屬于第二大組，并屬于G-蛋白偶聯(lián)受體家族。
目前，人們已知mGluR有8個(gè)不同成員，其中某些甚至具有亞型。根據(jù)它們的序列同源性、信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制和激動(dòng)劑選擇性，這8種受體可以再分為三個(gè)亞組mGluR1和mGluR5屬于第I組，mGluR2和mGluR3屬于第II組，而mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8屬于第III組。
屬于第一組的代謝型谷氨酸受體的配體可以用于治療或預(yù)防急性和/或慢性神經(jīng)性疾病，如精神病、癲癇、精神分裂癥、阿爾茨海默氏病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷以及慢性和急性疼痛。
在此方面，可以治療的其他適應(yīng)癥為由旁路手術(shù)或移植引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、懷孕引起的組織缺氧、心臟停搏和低血糖。其他適應(yīng)癥為亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森病或藥物引起的帕金森病，和導(dǎo)致谷氨酸功能缺陷的病癥例如肌痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、藥物濫用/藥物依賴，如尼古丁成癮、鴉片成癮和酒精濫用、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁。
完全或部分由mGluR5介導(dǎo)的疾病為例如急性、創(chuàng)傷性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性過程，例如阿爾茨海默氏病、老年癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化、精神病(如精神分裂癥和焦慮)、抑郁、疼痛和藥物依賴性[Expert Opin.Ther.Patents 1212(2002)]。
選擇性mGluR5拮抗劑特別可用于治療焦慮和疼痛。
本發(fā)明的目的是式I化合物及其可藥用鹽，作為藥物活性物質(zhì)的上述化合物及其生產(chǎn)方法。本發(fā)明進(jìn)一步的目的是基于本發(fā)明化合物的藥物及其制備以及該化合物在控制或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病和制備相應(yīng)的藥物中的應(yīng)用。
不論所述術(shù)語(yǔ)單獨(dú)還是組合出現(xiàn)，本說明書中所使用的下列一般術(shù)語(yǔ)的定義都適用。本說明書中所使用的術(shù)語(yǔ)″低級(jí)烷基″是指具有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選具有1-4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基，如甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、叔丁基等。本說明書中所使用的術(shù)語(yǔ)″環(huán)烷基″是指具有3-12個(gè)碳原子的環(huán)狀飽和烴基。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基和環(huán)戊基。
C1-C6烷氧基的實(shí)例包括甲氧基、甲氧基乙基和甲氧基乙氧基。鹵素甲氧基的實(shí)例包括三氟甲氧基。
C2-C11雜環(huán)烷基的實(shí)例包括吡咯烷基、嗎啉基和硫代嗎啉基。
C1-C6烷基氨基的實(shí)例包括甲基氨基和乙基氨基。二-C1-C6烷基氨基的實(shí)例包括二甲基氨基。C1-C6烷氧基氨基的實(shí)例包括甲氧基-乙基氨基。(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基的實(shí)例包括(甲氧基乙基)甲基-氨基。甲氧基環(huán)烷基氨基的實(shí)例包括環(huán)丙基氨基。
術(shù)語(yǔ)″鹵素″是指氟、氯、溴和碘。
″芳基″表示由一個(gè)單獨(dú)的環(huán)或由一個(gè)或多個(gè)并且其中至少一個(gè)環(huán)為芳香環(huán)的稠合環(huán)組成的芳香碳環(huán)基。芳基的實(shí)例包括苯基。取代的芳基的實(shí)例包括氟苯基、二氟苯基、氯-苯基、二氯苯基、氯氟苯基、氰基苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、氟甲基苯基、三氟甲基苯基和三氟甲氧基苯基。
術(shù)語(yǔ)″雜芳基″是指含有一個(gè)或多個(gè)選自氮、氧或硫的雜原子的芳香5-或6-元環(huán)或一個(gè)或多個(gè)稠合環(huán)。所述雜芳基的實(shí)例為嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡啶基和吲哚基，例如吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡嗪-2-基和嘧啶-2-基。取代的雜芳基的實(shí)例包括甲基嘧啶基、二甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲氧基乙氧基嘧啶基、乙基嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基、溴嘧啶基、甲硫基嘧啶基、環(huán)丙基-嘧啶基、甲基吡嗪基、環(huán)丙基吡嗪基、氯吡嗪基、甲氧基吡嗪基、甲氧基乙氧基吡嗪基、甲基氨基吡嗪基、二甲基氨基吡嗪基、環(huán)丙基-氨基吡嗪基、嗎啉基吡嗪基、氟吡啶基、氯吡啶基、溴吡啶基、碘吡啶基、甲基吡啶基、三氟甲基吡啶基、三氟甲基甲基吡啶基、環(huán)丙基吡啶基、丁基吡啶基、甲氧基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、甲基氨基吡啶基、乙基氨基吡啶基、吡咯烷基吡啶基、嗎啉基吡啶基、硫代嗎啉基吡啶基、(甲氧基乙基)甲基氨基吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、芐基氨基吡啶基和甲基-1H-吲哚基。
術(shù)語(yǔ)″可藥用鹽″是指由無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的任何鹽。
化合物的″可藥用鹽″是指可藥用的，通常是安全、無毒的，不具有生物學(xué)上或其它方面的不希望的性質(zhì)，并且具有母體化合物預(yù)期的藥理學(xué)活性的鹽。
這些鹽是由無機(jī)酸或有機(jī)酸衍生的。如果可能，式I化合物可轉(zhuǎn)化為可藥用鹽。
應(yīng)當(dāng)理解，所有涉及可藥用鹽的內(nèi)容均包括其酸加成鹽的溶劑加合形式(溶劑化物)或結(jié)晶形式(多晶型物)。
可藥用酸加成鹽的實(shí)例包括與無機(jī)酸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成的酸加成鹽；或與有機(jī)酸如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、富馬酸、葡庚糖酸、葡糖酸、谷氨酸、羥基乙酸、羥基萘甲酸、2-羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、苦杏仁酸、甲磺酸、粘康酸、2-萘磺酸、丙酸、水楊酸、琥珀酸、二苯甲?；?L-酒石酸、酒石酸、對(duì)-甲苯-磺酸、三甲基乙酸、三氟乙酸等形成的酸加成鹽。
優(yōu)選的式I*化合物是那些其中R1和R2都為甲基的化合物。
特別優(yōu)選的是那些其中R3是取代的苯基的化合物，其中所述取代基為氟、氯、氰基或CF3。
下列是其中所述取代基為氟或氯的化合物的實(shí)例4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，HCl4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，或4-[1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶。
其中取代基為氰基的化合物的實(shí)例如下4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-芐腈，或3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-芐腈。
下列為其中取代基為CF3的化合物的實(shí)例2-甲基-4-[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶。
特別優(yōu)選的是那些其中R1和R2都為甲基并且R3是嘧啶基的化合物，例如下列化合物2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1是甲基，并且R2、R3和R4獨(dú)立地如上文或下文定義。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2是C1-C6烷基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2是甲基或異丙基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R2是環(huán)丙基。在所有上述具體實(shí)施方案中，R1、R3和R4獨(dú)立地如上文或下文定義。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是未取代的芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、-二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基-氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是苯基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基-氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是苯基或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基和氰基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基和氰基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和氰基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二-氯苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、氟-甲基苯基、氯-氟-苯基、甲基苯基、甲氧基苯基或三氟甲氧基苯基。在所有上述具體實(shí)施方案中，R1、R2和R4獨(dú)立地如上文或下文定義。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是未取代的雜芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是未取代的嘧啶基、未取代的吡嗪基或未取代的吡啶基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是雜芳基，選自嘧啶基、吡嗪基、吡啶基和吲哚基，其中雜芳基被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、-二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基和芐基-氨基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的嘧啶基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基和C3-C12環(huán)烷基；或被一個(gè)取代基取代的吡嗪基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、-二-C1-C6烷基氨基和C3-C12環(huán)烷基氨基；或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜-環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基和芐基氨基；或甲基-1H-吲哚基。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R3是甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、二甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲氧基乙氧基嘧啶基、氟嘧啶基、氯嘧啶基、溴嘧啶基、甲硫基嘧啶基、環(huán)丙基嘧啶基、甲基吡嗪基、環(huán)丙基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、氯吡嗪基、甲基氨基吡嗪基、二甲基氨基吡嗪基、環(huán)丙基吡嗪基、甲基吡啶基、丁基吡啶基、氟吡啶基、氯-吡啶基、溴吡啶基、碘吡啶基、三氟甲基吡啶基、(三氟甲基)-甲基吡啶基、環(huán)丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基乙氧基吡嗪基、甲基氨基吡啶基、乙基氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、吡咯烷基吡啶基、嗎啉基吡啶基、硫代嗎啉基吡啶基、(甲氧基乙基)甲基氨基-吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、芐基氨基吡啶基或甲基-1H-吲哚基。在所有上述具體實(shí)施方案中，R1、R2和R4獨(dú)立地如上文或下文所定義。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4是氫、C(O)H或CH3。在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R4是氫。在所有上述具體實(shí)施方案中，R1、R2和R3獨(dú)立地如上文或下文定義。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1是甲基；R2是C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基；
R3是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基。
在另一具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1是甲基；R2是甲基、異丙基或環(huán)丙基；R3是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1是甲基；R2是甲基、異丙基或環(huán)丙基；R3是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫、C(O)H或甲基。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1是甲基；R2是甲基、異丙基或環(huán)丙基；R3是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是未取代的芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是苯基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是苯基或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基和氰基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的苯基，所述取代基選自氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和氰基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是氟苯基、二氟苯基、氯苯基、二氯苯基、氰基苯基、三氟甲基苯基、氟-甲基苯基、氯-氟苯基、甲基苯基、甲氧基苯基或三氟甲氧基苯基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是未取代的雜芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基-氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是未取代的嘧啶基、未取代的吡嗪基或未取代的吡啶基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是雜芳基，選自嘧啶基、吡嗪基、吡啶基和吲哚基，其中雜芳基被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)-烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基和芐基氨基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的嘧啶基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基和C3-C12環(huán)烷基；或被一個(gè)取代基取代的吡嗪基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基和C3-C12環(huán)烷基氨基；或被一個(gè)或兩個(gè)取代基取代的吡啶基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基和芐基氨基；或甲基-1H-吲哚基；并且R4是氫。
在另一具體實(shí)例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R1和R2是甲基；R3是甲基嘧啶基、乙基嘧啶基、二甲基嘧啶基、三氟甲基嘧啶基、甲氧基嘧啶基、甲氧基乙氧基嘧啶基、氟嘧啶基、氯-嘧啶基、溴嘧啶基、甲硫基嘧啶基、環(huán)丙基嘧啶基、甲基吡嗪基、環(huán)丙基吡嗪基、甲氧基吡嗪基、氯吡嗪基、甲基-氨基吡嗪基、二甲基氨基吡嗪基、環(huán)丙基吡嗪基、甲基吡啶基、丁基吡啶基、氟吡啶基、氯吡啶基、溴吡啶基、碘吡啶基、三氟甲基吡啶基、(三氟甲基)甲基吡啶基、環(huán)丙基吡啶基、甲氧基吡啶基、甲氧基乙氧基吡嗪基、甲基氨基吡啶基、乙基氨基吡啶基、二甲基氨基吡啶基、吡咯烷基吡啶基、嗎啉基吡啶基、硫代嗎啉基吡啶基、(甲氧基乙基)甲基氨基-吡啶基、甲氧基乙基氨基吡啶基、芐基氨基吡啶基或甲基-1H-吲哚基；并且R4是氫。
式I化合物的實(shí)例包括4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶鹽酸鹽，4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-芐腈，3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-芐腈，2-甲基-4-[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，4-[1-(4-氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，
4-[1-(3-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3，5-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3-氟-4-甲基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3-氯-4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，2-甲基-4-(2-甲基-1-對(duì)甲苯基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶，4-[1-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，2-甲基-4-[2-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，4，6-二甲基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，4-甲基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶，4-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，5-乙基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，5-氟-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，2-甲基-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，2-甲基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，2-環(huán)丙基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，2-氯-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，2-甲氧基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，2-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，4-氯-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-2-甲硫基嘧啶，4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-2-三氟甲基嘧啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，6-氟-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-6-甲基吡啶，2-[2-異丙基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-6-甲基吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-6-甲基-4-三氟甲基-吡啶，
2-環(huán)丙基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-丁基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶，2-[2-異丙基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-6-三氟甲基-吡啶，2-甲氧基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶，2-[2-異丙基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-5-甲基-吡啶，5-氯-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，5-溴-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，4-碘-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-4-甲基-吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-吡啶，2-甲氧基-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-氯-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-溴-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-2-甲基-吡啶，2-環(huán)丙基-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-丁基-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，3-氟-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，3-氯-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，二甲基-{5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-胺，二甲基-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-胺，二甲基-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-基}-胺，乙基-{5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-胺，甲基-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-胺，甲基-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-基}-胺，環(huán)丙基-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-基}-胺，1-{5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-吡咯烷，
1-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-吡咯烷，1-{3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-5-基}-哌啶，4-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-嗎啉，4-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪-2-基}-嗎啉，4-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-硫代嗎啉，(2-甲氧基-乙基)-甲基-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-胺，(2-甲氧基-乙基)-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-胺，4-環(huán)丙基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，5-環(huán)丙基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，4-氟-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，5-溴-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，5-甲基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-環(huán)丙基-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，4-環(huán)丙基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-甲基-4-[2-甲基-1-(3-三氟甲氧基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，1-甲基-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-1H-吲哚，芐基-{5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-胺，4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶和3-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-3H-咪唑-4-甲醛。
在一個(gè)具體實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式I化合物，選自4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶鹽酸鹽，
4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-芐腈，3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-芐腈，2-甲基-4-[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基嘧啶，4-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-環(huán)丙基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，4-氯-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-環(huán)丙基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-甲氧基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，二甲基-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-胺，1-甲基-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-1H-吲哚，4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶和3-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-3H-咪唑-4-甲醛。
本發(fā)明還提供制備式I化合物的方法，其中 R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基；R3是未取代的芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；未取代的雜芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基；該方法包括(a)、將式II化合物 其中R1、R2和R4具有如上定義的含義，與式III化合物反應(yīng)R3-Z (III)其中R3具有如上定義的含義并且Z是鹵素或B(OH)2；或者(b)、將式IV化合物 其中R2、R3和R4具有如上定義的含義，與式V化合物反應(yīng)
其中R1具有如上定義的含義并且X是鹵素；或者(c)、將式VI化合物 其中R2、R3和R4具有如上定義的含義并且hal為鹵素，與式VII化合物反應(yīng) 其中R1具有如上定義的含義并且Y為三甲基硅烷基或氫。
(a)中描述的反應(yīng)可按照標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行，例如通過在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中，利用芳香族硼酸和銅催化劑將式II化合物芳基化[例如，見Colmann等人，Org.Lett.21233(2000)]或通過將其中Z是鹵素的式II化合物和式III化合物與堿如碳酸鉀或碳酸銫在溶劑如二甲基甲酰胺中加熱進(jìn)行，或按照Buchwald條件Pd催化[例如，見實(shí)施例8；Buchwald等人，Tetrahedron Lett。402657(1999)]。(b)中描述的反應(yīng)可通過在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N存在下，在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中式IV化合物和式V化合物的Sonogashira偶聯(lián)來進(jìn)行[Sonogashira等人，合成(Synthesis)777(1977)]。在一個(gè)具體實(shí)施方案中，式V化合物中X的含義為溴或碘。上述(c)中描述的反應(yīng)可在例如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N、n-Bu4F的存在下，在溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
鹽形式通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
式II、IV、VI和VII的化合物是新的并且也是本發(fā)明的具體實(shí)施方案。
式III和V的化合物可商購(gòu)或其制備方法是本領(lǐng)域已知的。
式II化合物可通過將式VIII化合物 其中R2和R4具有上述含義并且hal為鹵素，與上述式VII化合物反應(yīng)來制備。
式VIII化合物可按Cliff和Pyne[合成681-682(1994)]所述方法來制備。
式IV化合物可按Ohira[Synth.Comm.19561-564(1989)]所述方法通過將式IX化合物 其中R2、R3和R4定義如上，與二甲基(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸酯反應(yīng)來制備。
式VI化合物通過將上述式VIII化合物與下式X的化合物反應(yīng)來制備R3-B(OH)2(X)其中R3具有如上定義的含義。
該反應(yīng)可以通過使用芳香族硼酸(式X化合物)和銅催化劑在溶劑如二氯甲烷或四氫呋喃中在氧氣氛下將式VIII化合物芳基化來進(jìn)行[例如，見Colmann等人，Org.Lett.21233(2000)]。
式VII化合物可以通過將如上所述的式V化合物與式XI化合物反應(yīng)來制備
該反應(yīng)可以通過在如CuI、(Ph3P)2PdCl2、Et3N和溶劑如四氫呋喃或二甲基甲酰胺存在下的Sonogashira偶聯(lián)[Sonogashira等人，Synthesis 777(1977)]進(jìn)行。
式IX化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過氧化式XII化合物來制備。
式XII化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過將式XIII化合物去保護(hù)來制備。
式XIII化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過使用式XVa的烷化劑R2-hal (XVa)將式XIV化合物烷基化來制備 式XVa的原料化合物可商購(gòu)。
式XIV化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過用叔丁基二甲基氯硅烷處理式XV化合物來制備。

式XV化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過用還原劑處理式XVI化合物來制備。
式XVI化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過水解式XVII化合物來制備。
式XVII化合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法通過用例如原甲酸三乙酯、硝基乙酸乙酯、冰醋酸和鐵粉處理式XVIII化合物來制備。
R3-NH2(XVIII)式XVIII化合物可商購(gòu)。
通式I*化合物及其可藥用鹽可通過兩種通用方法來制備，以下針對(duì)其中R1是甲基并且R2是甲基的化合物對(duì)該方法進(jìn)行了描述，但該方法可用于所有式I*化合物。
合成方案1
合成方案2 本發(fā)明也涉及按照上述制備其中R1是甲基并且R2是甲基的式I*化合物的通用方法來制備通式I*化合物的方法(合成方案2中，R3和R1被分別指定為Ar和Ar′)。
此外，本發(fā)明還涉及含有一種或多種本發(fā)明化合物和可藥用賦形劑的用于治療和預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病如急性和/或慢性神經(jīng)疾病，特別是焦慮和慢性或急性疼痛的藥物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物及其可藥用鹽用于制備治療和預(yù)防上述mGluR5受體介導(dǎo)的疾病的藥物的用途。
式I化合物的可藥用鹽可按照已知的方法并考慮待轉(zhuǎn)化為鹽的化合物的性質(zhì)很容易地制備。無機(jī)或有機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或檸檬酸、甲酸、富馬酸、馬來酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸等適用于和式I的堿性化合物形成可藥用鹽。含有堿金屬或堿土金屬例如鈉、鉀、鈣、鎂等的化合物、堿性胺或堿性氨基酸適用于和酸性化合物形成可藥用鹽。
如上所述，式I化合物及其可藥用鹽(下文藥物化合物)是代謝型谷氨酸受體拮抗劑并且可用于治療或預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病，如急性和/或慢性神經(jīng)性疾病、認(rèn)知障礙和記憶缺陷以及慢性和急性疼痛?？芍委煹纳窠?jīng)性疾病為如癲癇、精神分裂癥、焦慮、急性、創(chuàng)傷性或慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性過程，例如阿爾茨海默氏病、老年癡呆、亨廷頓舞蹈病、ALS、多發(fā)性硬化、AIDS引起的癡呆、眼損傷、視網(wǎng)膜病、特發(fā)性帕金森病或藥物引起的帕金森病，和導(dǎo)致谷氨酸功能缺陷的病癥例如肌痙攣、驚厥、偏頭痛、尿失禁、尼古丁成癮、精神病、鴉片成癮、焦慮、嘔吐、運(yùn)動(dòng)障礙和抑郁。可以治療的其他適應(yīng)癥為由旁路手術(shù)或移植引起的腦功能受限、腦供血不足、脊髓損傷、頭損傷、懷孕引起的組織缺氧、心臟停搏和低血糖。
所述藥物化合物特別適于用作鎮(zhèn)痛劑。可治療的疼痛包括炎性疼痛，如關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性疾病、脈管炎、神經(jīng)性痛(如三叉神經(jīng)痛或皰疹樣神經(jīng)痛)、糖尿病性神經(jīng)痛、灼痛、痛覺過敏、嚴(yán)重慢性疼痛、手術(shù)后疼痛以及與各種病癥如癌癥、心絞痛、腎或膽絞痛、月經(jīng)、偏頭痛和痛風(fēng)有關(guān)的疼痛。
采用下列方法試驗(yàn)藥物化合物的藥理活性
為了進(jìn)行結(jié)合實(shí)驗(yàn)，使用Schlaeger和Christensen[Cytotechnology151-13(1998)]所述方法將編碼人mGlu5a受體的cDNA瞬時(shí)轉(zhuǎn)染到EBNA細(xì)胞中。勻化的細(xì)胞膜在-80℃溫度下儲(chǔ)存直至試驗(yàn)的當(dāng)天，此時(shí)，將其解凍并在15mM Tris-HCl、120mM NaCl、100mM KCl、25mM CaCl2、25mM MgCl2結(jié)合緩沖液(pH 7.4)中重新懸浮和polytronised，使最終測(cè)定濃度為20μg蛋白質(zhì)/孔。
通過將十二個(gè)濃度的[3H]MPEP(0.04-100nM)加入到4℃的所述膜(總體積為200μl)中并保持1小時(shí)來測(cè)定飽和等溫線。使用固定濃度的[3H]MPEP(2nM)進(jìn)行競(jìng)爭(zhēng)實(shí)驗(yàn)并使用11個(gè)濃度(0.3-10,000nM)評(píng)價(jià)試驗(yàn)化合物的IC50值。在4℃下保溫1小時(shí)。
保溫結(jié)束時(shí)，將膜在具有Filtermate 96收集器(Packard BioScience)的Unifilter(96-孔白色微孔板，備有結(jié)合的GF/C濾器，預(yù)先用0.1％PEI的洗滌緩沖液溶液保溫1小時(shí)，Packard Bio-Science，Meiden，CT)上過濾，并用冷的50mM Tris-HCl，pH 7.4的緩沖液洗滌3次。在10μM MPEP存在下測(cè)量非特異性結(jié)合。加入45μl Microscint 40(Canberra Packard S.A.，蘇黎市，瑞士)并振搖20分鐘后，在猝滅校正的Packard Top-count微孔板閃爍計(jì)數(shù)器上記錄濾器上的放射活性(3分鐘)。
為了進(jìn)行功能性測(cè)定，按Porter等人[Br.J.Pharmacol.12813-20(1999)]描述的方法測(cè)量HEK-293細(xì)胞中重組人mGlu 5a受體上的[Ca2+]i。使用Fluo 4-AM(由FLUKA獲得，0.2μM最終濃度)將細(xì)胞染色。使用熒光成像板讀數(shù)器(FLIPR，Molecular Devices Corporation，La Jolla，CA，USA)測(cè)量[Ca2+]i。與試驗(yàn)化合物一起預(yù)保溫5分鐘，然后加入亞最大量的激動(dòng)劑來評(píng)價(jià)拮抗作用。
采用迭代非線性曲線擬合軟件(Xcel擬合)，對(duì)抑制(拮抗劑)曲線進(jìn)行四參數(shù)邏輯方程擬合得到IC50值和Hill系數(shù)。
對(duì)于結(jié)合實(shí)驗(yàn)，給出試驗(yàn)化合物的Ki值。Ki值的定義如下Ki＝IC50/[1+L/Kd]其中IC50值是使競(jìng)爭(zhēng)配體([3H]MPEP)50％抑制的試驗(yàn)化合物的濃度。L是結(jié)合實(shí)驗(yàn)中使用的放射配體的濃度，并且放射配體的Kd值是對(duì)制備的每批膜進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)確定的。
所述藥物化合物是mGluR 5a受體拮抗劑。在上述測(cè)定方法中測(cè)量的藥物化合物的活性范圍為Ki＜150nM。
活性數(shù)據(jù)
Ki(mGluR5)作為抗焦慮劑的特定活性可按照常規(guī)方法來證明，例如Vogel心理沖突飲水試驗(yàn)中所述的方法[例如，參見Millan的綜述，Progress inNeurobiology 7083-244(2003)]Vogel心理沖突飲水試驗(yàn)已被廣泛用作抗焦慮劑的篩選方法。在該方法中，通過電擊來抑制水的攝入，并測(cè)量該條件下口渴大鼠水的攝入情況。在我們的試驗(yàn)中，連續(xù)3天對(duì)大鼠禁水23小時(shí)。第一次禁水一天后，允許大鼠在其圈養(yǎng)的籠中自由飲水1小時(shí)。第二天，允許大鼠在操作箱中從飲水管舔水15分鐘，然后允許大鼠在其圈養(yǎng)的籠中自由飲水1小時(shí)。在試驗(yàn)的第三天，允許大鼠從飲水管再舔水10分鐘，但在舔水時(shí)它們會(huì)受到每秒鐘0.5秒的0.5mA的電刺激(以飲水管前紅外光束的間斷來記錄)。電刺激抑制動(dòng)物的飲水時(shí)間，用藥物化合物處理可部分或完全恢復(fù)正常的飲水持續(xù)時(shí)間。
藥物化合物可以例如藥物制劑的形式用作藥物。藥物制劑可以是口服給藥的，例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬和軟明膠膠囊、溶液劑、乳劑或混懸劑的形式。然而，也可以是直腸給藥的形式，例如栓劑形式或非胃腸道給藥的形式，例如注射液形式。
藥物化合物可以與藥用惰性的無機(jī)或有機(jī)載體一起用于制備藥物制劑。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其鹽等可以用作例如片劑、包衣片、糖衣丸、硬明膠膠囊的載體。合適的軟明膠膠囊的載體為例如，植物油、蠟、脂肪、半固體和液體多元醇等；然而，根據(jù)活性物質(zhì)的性質(zhì)，在軟明膠膠囊中通常并不需要載體。制備溶液劑和糖漿的合適載體為例如，水、多元醇、蔗糖、轉(zhuǎn)化糖、葡萄糖等。就式I化合物的水溶性鹽的注射水溶液而言，可以采用輔料如醇、多元醇、甘油、植物油等，但是通常不是必需的。栓劑的適合載體為如天然油或硬化油、蠟、脂肪、半固體或液體多元醇等。
另外，藥物制劑可含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、矯味劑、改變滲透壓的鹽、緩沖劑、掩蔽劑或抗氧化劑。它們還可以含有其他有治療價(jià)值的物質(zhì)。
如上所述，含有藥物化合物和治療惰性的賦形劑的藥物以及所述藥物的制備方法也是本發(fā)明的目的，所述方法包括將一種或多種藥物化合物和，如果需要的話，一種或多種其他有治療價(jià)值的物質(zhì)與一種或多種治療惰性載體一起制成蓋侖劑型。
劑量可以在寬的范圍內(nèi)變化，其當(dāng)然要符合每個(gè)具體病例的個(gè)體要求。一般來說，對(duì)于所述的所有癥狀來說，口服或非胃腸道給藥的有效劑量為0.01-20mg/kg/天，優(yōu)選0.1-10mg/kg/天。因此，體重為70kg的成人的每日劑量為0.7-1400mg/天，優(yōu)選7-700mg/天。
下列實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明
起始化合物的制備實(shí)施例II-12-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(II-1)方法A1步驟12-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛和2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲醛在0℃下，將2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(5.0g，45mmol)的125mL無水DMF溶液滴加到氫化鈉(1.98g，45mmol)的無水DMF懸浮液中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。在0℃下，滴加2-(三甲基硅烷基)乙氧基甲基氯化物(7.97g，45mmol)的50mL無水THF溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。小心地加入水(100mL)并蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入150mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品(2種異構(gòu)體的混合物，12.5g)不必進(jìn)一步純化即可在下一步中使用，MSm/e241.2(M+H+)。
步驟24-乙炔基-2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑和5-乙炔基-2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑?qū)?1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(10.4g，54mmol)溶解在150mL甲醇中。加入碳酸鉀(12.6g，90mmol)。室溫下滴加粗品2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-甲醛和2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-甲醛(45mmol)的150mmol甲醇溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入150mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品通過硅膠柱色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)得到2種異構(gòu)體混合物形式的所需化合物(8.36g，78％)，MSm/e＝237.0(M+H+)。
步驟32-甲基-4-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基-乙炔基]-吡啶和2-甲基-4-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶將4-溴-2-甲基-吡啶(1.92g，11.2mmol)溶解在50mL無水THF中并加入三乙胺(3.9mL，30mmol)。排空該混合物中的氣體并用氬氣回填數(shù)次以除去溶液中的氧氣。加入三苯基膦(73mg，0.28mmol)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(327mg，0.47mmol)并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。加入碘化亞銅(I)(53mg，0.28mmol)和4-乙炔基-2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑與5-乙炔基-2-甲基-1-(2-三甲基-甲硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑(2.2g，9.3mmol)的混合物。然后，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入50mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次70mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜進(jìn)行純化(庚烷/乙酸乙酯80∶20→0∶100的梯度)得到2種異構(gòu)體混合物形式的所需化合物(2.86g，94％)，MSm/e＝327.2(M+)。
步驟42-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶將2-甲基-4-[2-甲基-1-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶和2-甲基-4-[2-甲基-3-(2-三甲基硅烷基-乙氧基甲基)-3H-咪唑4-基乙炔基]-吡啶(2.85g，8.7mmol)溶解在50mL用HCl飽和的EtOH中。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入50mL水并通過加入氫氧化鈉調(diào)至pH7。水相用乙酸乙酯萃取三次(每次70mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇100∶5→85∶15的梯度)得到灰白色泡沫狀所需化合物(1.19g，69％)，MSm/e＝198.2(M+H+)。
方法A2步驟14-碘-2-甲基-吡啶將4-氯甲基吡啶(10g，78mmol)、碘化鈉(17.8g，118mmol)和氫碘酸(57％，26mL，196mmol)在密閉的玻璃試管中于140℃下加熱7天。將反應(yīng)混合物傾入冰水中并通過加入氫氧化鈉中和。該混合物用二氯甲烷萃取三次(每次300mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。得到灰白色固體狀的所需產(chǎn)物(14.7g，85％)，不必進(jìn)一步純化即可在下一步中使用。
步驟22-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶將4-碘-2-甲基-吡啶(9.5g，41.8mmol)溶解在150mL無水THF和18mL三乙基胺中。排空該混合物中的氣體并用氬氣回填數(shù)次以除去溶液中的氧氣。加入三苯基膦(341mg，1.25mmol)和二(三苯基膦)氯化鈀(II)(1.47g，2.09mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。加入碘化亞銅(I)(248mg，1.3mmol)和三甲基硅烷基-乙炔(6.39g，6.50mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入500mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次500mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜純化(庚烷/乙酸乙酯梯度100∶0→0∶100)。得到淺棕色液體狀的所需產(chǎn)物(8.18g，99％)。
步驟32-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶溶液1將2-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(12g，74mmol)和5-碘-2-甲基-1H-咪唑(13.24g，64mmol，合成Cliff和Pyne，Synthesis 681-682(1994))溶解在75mL無水THF和20mL無水DMF中。排空該混合物中的氣體并用氬氣回填數(shù)次以除去溶液中的氧氣。
溶液2將三苯基膦(223mg，0.85mmol)、二(三苯基膦)-氯化鈀(II)(1.79g，2.55mmol)、碘化亞銅(I)(81mg，0.43mmol)和三乙基胺(8.87mL，64mmol)溶解在75mL無水THF中。排空該混合物中的氣體并用氬氣回填數(shù)次以除去溶液中的氧氣。將溶液2加熱到40℃并滴加溶液1。將反應(yīng)混合物加熱到60℃并在45分鐘內(nèi)滴加四丁基氟化銨溶液(1M的THF溶液，55mL，55mmol)。然后，室溫下攪拌反應(yīng)過夜。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入200mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠色譜(二氯甲烷/甲醇95∶5)純化并用二氯甲烷和乙酸乙酯混合物重結(jié)晶。得到淺棕色固體狀的所需產(chǎn)物(7.44g，59％)。
4-(2-異丙基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-2-甲基-吡啶(II-2)[MSm/e＝226.4(M+H+)]以實(shí)施例II-1，方法A2，步驟3所述的類似方法，用2-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶和5-碘-2-異丙基-1H-咪唑來制備。
實(shí)施例III-12-氯-5-甲基-吡嗪(III-1)將2-羥基-5-甲基吡嗪(0.984g，8.94mmol)在15mL磷酰氯中回流1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物緩慢地傾入冰中并通過加入碳酸鈉調(diào)至pH6?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿×?每次50mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品不必進(jìn)一步純化即可在下一步中使用。
實(shí)施例III-24-氯-2-三氟甲基-嘧啶(III-2)該化合物按照Inoue等人在J.Org.Chem.264504(1961)中的方法制備。
實(shí)施例III-32-溴-6-氟-吡啶(III-3)該化合物按照WO 92/11,241中的方法制備。
實(shí)施例IV-14-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑(IV-1)步驟11-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯將4-氟苯胺(20.0g，175mmol)在室溫下與原甲酸三乙酯(35.4g，233mmol)、硝基乙酸乙酯(28.5g，210mmol)和4mL冰醋酸混合。反應(yīng)混合物在機(jī)械攪拌下回流2小時(shí)。加入更多的原甲酸三乙酯(200mL)和冰醋酸(200mL)。在8小時(shí)內(nèi)分3次加入鐵粉(100g，1.79mol)同時(shí)保持反應(yīng)混合物回流。加入乙酸乙酯(700mL)并且再繼續(xù)回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物通過代卡利特(dicalite)加速墊過濾并用500mL乙酸乙酯洗滌。蒸發(fā)溶劑并且粗品不必進(jìn)一步純化即可在下一步中使用。
步驟21-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸將粗品1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(175mmol)溶解在450mL二噁烷和450mL 2N氫氧化鈉溶液中。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)。加入木炭(1g，Norit SA II)并且再繼續(xù)回流20分鐘?；旌衔锍脽徇^濾并用50mL 2N氫氧化鈉溶液洗滌。濾液用550mL 2N HCl處理并在室溫下攪拌過夜。濾出固體物質(zhì)并在50℃和15 mbar下干燥。得到灰白色固體狀的所需化合物(28g，78％)，MSm/e＝205.1(M-H)。
步驟3[1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇將1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-甲酸(18g，87mmol)溶解在90mL無水THF中。滴加硼烷四氫呋喃復(fù)合物(174mL，1M的THF溶液，174mmol)。反應(yīng)回流2小時(shí)并在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加100mL甲醇。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入100mL 2N HCl并且回流2h。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并滴加120mL 2N氫氧化鈉溶液。濾出固體物質(zhì)并在50℃和15mbar下干燥。得到白色固體狀的所需化合物(13g，78％)，MSm/e＝193.2(M+H)+。
步驟44-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑?qū)1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基]-甲醇(13g，67.5mmol)溶解在65mLDMF中。加入咪唑(11g，162mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(12.2g，81mmol)。將反應(yīng)混合物在45℃下攪拌過夜并傾入500mL水中。水相用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品通過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇98∶2)得到淺棕色油狀的所需化合物(20g，96％)，MSm/e＝291.2(M-CH3)，m/e＝249.1(M-叔丁基)。
步驟54-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑?qū)?-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑(18.2g，59.2mmol)溶解在600mL無水THF中并冷卻到-78℃。滴加正-丁基鋰(55.5mL，1.6M的己烷溶液，88.8mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)岬?25℃，在-25℃保持10分鐘，然后再冷卻到-78℃。滴加碘甲烷(7.4mL，11.9mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)岬绞覝夭⒃谑覝叵聰嚢柽^夜。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入300mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品通過硅膠柱色譜純化(環(huán)己烷/乙酸乙酯50∶50→20∶80梯度)得到橙色油狀的所需化合物(14.7g，77％)，MSm/e＝321.1(M+H+)。
步驟6[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇將4-(叔丁基-二甲基-硅烷氧基甲基)-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑(14.7g，45.7mmol)溶解在200mL THF中。加入四丁基氟化銨(91mL，1M的THF溶液，91mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入200mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次200mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品懸浮在150mL乙酸乙酯中、過濾并干燥。得到白色固體狀的所需化合物(7.16g，76％)，MSm/e＝207.1(M+H+)。
步驟71-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛將[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]-甲醇(7.16g，34.7mmol)溶解在2.3L二氯甲烷中。加入氧化錳(IV)(26.8g，278mmol)并將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3天。懸浮液經(jīng)代卡利特加速墊過濾并用1L二氯甲烷洗滌。蒸發(fā)溶劑得到白色固體狀的所需化合物(5.87g，83％)，MSm/e＝205.1(M+H+)。
步驟84-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑?qū)?1-重氮基-2-氧代-丙基)-膦酸二甲酯(6.51g，33.9mmol)溶解在100mL甲醇中。加入碳酸鉀(7.81g，56.5mmol)。在室溫下滴加1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(5.77g，45mmol)的100mmol甲醇溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入150mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次150mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜純化(庚烷/乙酸乙酯100∶0→0∶100梯度)得到白色固體狀的所需化合物(3.81g，67％)，MSm/e＝200.1(M+)。
1-(3，4-二氯-苯基)-4-乙炔基-2-甲基-1H-咪唑(IV-2)[MSm/e＝252.1(M+)]按實(shí)施例IV-1的方法由3，4-二氯苯胺制備。
實(shí)施例V-12-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-4-碘-1H-咪唑(V-1)步驟12-環(huán)丙基-4，5-二碘-1H-咪唑?qū)?-環(huán)丙基-1H-咪唑(2500mg，23.12mmol)懸浮在46ml 2N NaOH中。在15分鐘內(nèi)，將碘(11.74g，46.23mmol)的45ml二氯甲烷溶液滴加到懸浮液中。室溫下劇烈攪拌該兩層混合物過夜。分出水層，用乙酸中和并加入飽和Na2S2O3-溶液直到溶液保持無色。攪拌懸浮液10分鐘，過濾并在50℃減壓(＜10mbar)干燥固體過夜。得到淺棕色固體狀所需化合物(3.51g，42％)。
步驟22-環(huán)丙基-4-碘-1H-咪唑?qū)a2SO3(10.42g，82.65mmol)懸浮在40ml水和20ml乙醇中。加入2-環(huán)丙基-4，5-二碘-1H-咪唑(3500mg，9.72mmol)，并將混合物攪拌回流16小時(shí)。將反應(yīng)混合物濃縮到20ml，然后過濾。在50℃減壓(＜10mbar)干燥固體5小時(shí)得淺棕色固體(1.50g，66％)，MSm/e＝235.1(M+H+)。
步驟32-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-4-碘-1H-咪唑?qū)?-環(huán)丙基-4-碘-1H-咪唑(500mg，2.14mmol)溶解在20ml THF中。加入4-氟苯硼酸(613mg，4.38mmol)和[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(347mg，0.75mmol)。向反應(yīng)混合物中通入氧氣60分鐘并在室溫下在氧環(huán)境中繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過代卡利特加速墊過濾并用30mL乙酸乙酯洗滌。干燥后，粗品通過快速硅膠色譜純化(庚烷/乙酸乙酯90∶10→50∶50梯度)得到白色固體狀的所需化合物(320mg，46％)，MSm/e＝329.1(M+H+)。
式I化合物的制備實(shí)施例14-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶(1)方法A將2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(II-1)(200mg，1.01mmol)溶解在10mL二氯甲烷中。加入粉狀分子篩(3埃，200mg)、4-氟-苯硼酸(284mg，2.02mmol)和[Cu(OH)TMEDA]2Cl2(47mg，0.10mmol)。向反應(yīng)混合物中通入氧氣60分鐘并在室溫下在氧環(huán)境中繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物通過代卡利特加速墊過濾并用50mL二氯甲烷洗滌。濾液用50ml水洗滌、用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇100∶0→85∶15梯度)，分離出2種區(qū)域異構(gòu)體的混合物。用乙醚重結(jié)晶得到白色固體狀的所需化合物(151mg，51％)，mp＝151℃，MSm/e＝292.1(M+H+)。
方法B將4-碘-2-甲基-吡啶(656mg，3.0mmol)溶解在10mL無水THF和10mL哌啶中。排空該混合物中的氣體并用氬氣回填數(shù)次以除去溶液中的氧氣。加入三苯基膦(20mg，0.07mmol)和二(三苯基-膦)氯化鈀(II)(175mg，0.10mmol)并將反應(yīng)混合物室溫下攪拌1小時(shí)。加入碘化亞銅(I)(14mg，0.07mmol)和4-乙炔基-1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑(IV-1)(500mg，2.5mmol)。然后將反應(yīng)混合物回流3小時(shí)。蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入30mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥、過濾并蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)并且用乙醚重結(jié)晶得到淺黃色固體狀的所需產(chǎn)物(250mg，34％)，mp＝151℃，MSm/e＝292.1(M+H+)。
4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶鹽酸鹽(2)[MSm/e＝341.9(M+H+)]以實(shí)施例1方法B所述的類似方法由1-(3，4-二氯-苯基)-4-乙炔基-2-甲基-1H-咪唑(IV-2)和4-碘-2-甲基-吡啶來制備。為了進(jìn)行進(jìn)一步純化，將化合物以其HCl鹽的形式從醚溶液中沉淀出來。
方法C將4-碘-2-甲基-1H-咪唑(200mg，1.0mmol)、4-氟苯基硼酸(215mg，1.6mmol)、乙酸銅(II)(210mg，1.2mmol)和Et3N(0.16ml，1.2mmol)懸浮在10ml THF中并向反應(yīng)混合物中通入氧氣40分鐘。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌48小時(shí)，然后用代卡利特過濾。濃縮濾液，然后經(jīng)快速色譜純化得到1-(4-氟-苯基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑(120mg，0.40mmol，41％)。
將1-(4-氟-苯基)-4-碘-2-甲基-1H-咪唑(5.0g，17mmol)和2-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(3.2g，17mmol，由4-碘-2-甲基吡啶和商購(gòu)的乙炔基-三甲基-硅烷通過Sonogashire反應(yīng)制備)的15ml THF溶液轉(zhuǎn)移到三苯基膦(88mg，0.34mmol)、二(三苯基膦)氯化鈀(II)(705mg，1.0mmol)和Et3N(3.5ml，25mmol)在80ml THF中的混合物中。加入碘化亞銅(I)(32mg，0.17mmol)并將反應(yīng)混合物在氬環(huán)境下加熱到40℃，在40分鐘內(nèi)加入四丁基氟化銨(1M的THF溶液，25.1ml)溶液。將反應(yīng)混合物在40℃攪拌3小時(shí)，然后在室溫下攪拌48小時(shí)。用水進(jìn)行處理，通過硅膠色譜純化并用乙酸乙酯和己烷結(jié)晶，得到淺黃色固體狀的所需產(chǎn)物(2.8g，57％，mp＝151℃，MSm/e＝292.1(M+H+))。
以類似于上述A的方法來制備下列化合物
*所得區(qū)域異構(gòu)體混合物在室溫下用乙酸乙酯重結(jié)晶實(shí)施例22-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶(8)將2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(II-1)(87mg，0.44mmol)溶解在3mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸鉀(122mg，0.88mmol)和2-氯-嘧啶(76mg，0.66mmol)并將反應(yīng)混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物傾入60mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品用乙酸乙酯(2mL)和二異丙基醚(2mL)處理。過濾固體并用少量二異丙基醚洗滌。得到灰白色固體狀所需化合物(49mg，50％)，mp＝164-165℃，MSm/e＝276.1(M+H+)。
以類似于上述的方法來制備下列化合物
*按Dunaiskis等人，Organic Preparation and ProceduresInternational 2600-602(1995)所述方法制備**以與4-氯-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶的混合物的形式獲得并可以通過色譜來分離
***以與2-氯-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶的混合物的形式獲得并可以通過色譜來分離實(shí)施例34-[2-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶(54)將2-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-4-碘-1H-咪唑(V-1)(150mg，0.46mmol)和2-甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-吡啶(113mg，0.59mmol)溶解在4mL無水THF中。排空該混合物中的氣體并用氬氣回填數(shù)次以除去溶液中的氧氣。在第二個(gè)反應(yīng)容器中，將三苯基膦(4mg，0.01mmol)、二(三苯基膦)-氯化鈀(II)(16mg，0.02mmol)、碘化亞銅(I)(1mg，0.01mmol)和三乙基胺(0.10mL，0.69mmol)溶解在2mL無水THF中。也排空該混合物中的氣體并用氬氣回填數(shù)次以除去溶液中的氧氣。將混合物加熱到40℃并滴加2-環(huán)丙基-1-(4-氟-苯基)-4-碘-1H-咪唑和2-甲基-4-三甲基硅烷基-乙炔基-吡啶溶液。將反應(yīng)混合物加熱到60℃并在5分鐘內(nèi)滴加四丁基氟化銨溶液(1M的THF溶液，0.72mL，0.69mmol)。在40C攪拌反應(yīng)2小時(shí)。向混合物中加入20mL水并用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品經(jīng)硅膠色譜純化(正庚烷/乙酸乙酯1∶4)獲得無色固體狀的所需標(biāo)題化合物(85mg，59％)，MSm/e＝318.1(M+H+)。
實(shí)施例42-甲基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪(55)，從式I化合物開始將2-氯-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪(27)(300mg，0.968mmol)溶解在5mL無水四氫呋喃中。加入二甲基鋅(1.2mL，2M的甲苯溶液)和四(三苯基膦)鈀(23mg，0.02mmol)。將反應(yīng)混合物回流2小時(shí)并傾入50mL飽和碳酸氫鈉溶液中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿∪?每次50mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)得到淺黃色固體狀的所需產(chǎn)物(240mg，85％)，MSm/e＝290.1(M+H+)。
以類似于上述的方法制備下列化合物
*按照De Lang和Brandsma，Synthetic Communications 28225-232(1998)所描述的方法來制備實(shí)施例52-丁基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(65)標(biāo)題化合物，MSm/e＝331.3(M+H+)作為合成2-環(huán)丙基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(57)時(shí)的副產(chǎn)物獲得，這是由于在環(huán)丙基氯化鋅溶液中存在正-丁基鋰雜質(zhì)造成的。
實(shí)施例62-丁基-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(66)標(biāo)題化合物，MSm/e＝331.1(M+H+)作為合成2-環(huán)丙基-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(59)時(shí)的副產(chǎn)物獲得，這是由于在環(huán)丙基氯化鋅溶液中存在正-丁基鋰雜質(zhì)造成的。
實(shí)施例72-甲氧基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪(67)標(biāo)題化合物，MSm/e＝306.5(M+H+)通過用在4mL甲醇中的5當(dāng)量甲醇鈉處理100mg(0.32mmol) 2-氯-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪(27)(3小時(shí)，55℃)來制備。用乙酸乙酯/水萃取后，色譜純化化合物。產(chǎn)量62mg(0.203mmol，63％)。
采用上述類似的方法由6-氟-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(33)制備2-甲氧基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(68)[MSm/e＝305.4(M+H+)]。
實(shí)施例82-甲氧基-4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(69)按照Buchwald方法[Buchwald等，Tetrahedron Lett.402657(1999)]，用氬氣填充嚴(yán)格干燥的Schlenk管并加入三氟甲磺酸銅(I)苯復(fù)合物(101mg，0.2mmol)、菲咯啉(720mg，4.0mmol)、二亞芐基丙酮(47mg，0.2mmol)和碳酸銫(2.86g，8.8mmol)。加入2-甲基-4-(2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基)-吡啶(II-1)(1.18g，6.0mmol)、鄰二甲苯(1.6ml)和4-碘-2-甲氧基吡啶xHCl(1.1g，4.0mmol)[Talik和Plazek，Rocz.Chem.331343(1959)]。在110℃攪拌混合物24小時(shí)，冷卻到室溫并在CH2Cl2和飽和NH4Cl水溶液間分配。濃縮有機(jī)相并經(jīng)硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇100∶0→97∶3梯度)。獲得棕褐色半固體狀標(biāo)題化合物(44mg，4％)。將游離堿轉(zhuǎn)化為HCl鹽。mp＝145-147℃(MeOH/Et2O)，MSm/e＝305.0(M+H+)。
實(shí)施例9二甲基-{5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-3-基}-胺(70)將3-氟-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(48)(100mg，0.34mmol)溶解在5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸鉀(189mg，1.38mmol)和二甲胺鹽酸鹽(42mg，0.52mmol)并將反應(yīng)混合物回流過夜。將反應(yīng)混合物傾入60mL水中并用乙酸乙酯萃取三次(每次50mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品通過快速硅膠色譜純化(二氯甲烷/甲醇100∶0→90∶10梯度)得到灰白色固體狀的所需化合物(22mg，20％)，MSm/e＝318.2(M+H+)。
以類似于上述的方法制備下列化合物
實(shí)施例102-(2-甲氧基-乙氧基)-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪(86)標(biāo)題化合物，MSm/e＝350.4(M+H+)通過使用在5mL THF中的3當(dāng)量2-甲氧基乙醇和3當(dāng)量氫化鈉處理100mg(0.32mmol)2-氯-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪(27)(1小時(shí)，50℃)來制備?；衔锝?jīng)二氯甲烷/水萃取后色譜純化。產(chǎn)量45mg(0.13mmol，40％)。
采用上述類似方法由6-氟-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(33)制備2-(2-甲氧基-乙氧基)-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶(87)[MSm/e＝349.3(M+H+)]。
實(shí)施例114-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶(88)將二異丙胺(0.260mg，2.6mmol)溶解在5mL無水四氫呋喃中，在-78℃下加入正丁基鋰(1.6mL，1.6M的己烷溶液，2.6mmol)，混合物在-78℃下保持10分鐘。在-78℃下加入4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶(1)(500mg，1.72mmol)的5mL無水四氫呋喃液并在該溫度下繼續(xù)攪拌45分鐘。在-78℃下加入碘甲烷(410mg，2.9mmol)并將反應(yīng)混合物緩慢地溫?zé)岬绞覝?。通過加入50mL水終止反應(yīng)并用乙醚萃取三次(每次100mL)。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。粗品通過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇9∶1)得到白色固體狀的所需化合物(325mg，62％)，MSm/e＝306.4(M+H+)。
以類似于如上所述的方法由4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶(1)和N，N-二甲基-甲酰胺制備3-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-3H-咪唑-4-甲醛(89)[MSm/e＝320.4(M+)]。
藥物組合物的制備實(shí)施例I片劑以常規(guī)方法制備具有下列組成的片劑mg/片活性組分 100粉狀乳糖 95白色玉米淀粉 35聚乙烯吡咯烷酮8羧甲基淀粉鈉 10硬脂酸鎂 2片劑總重 250
實(shí)施例II片劑以常規(guī)方法制備具有下列組成的片劑mg/片活性組分 200粉狀乳糖 100白色玉米淀粉 64聚乙烯吡咯烷酮12羧甲基淀粉鈉 20硬脂酸鎂 4片劑總重 400實(shí)施例III膠囊制備具有下列組成的膠囊mg/膠囊活性組分50結(jié)晶乳糖60微晶纖維素 34滑石5硬脂酸鎂1膠囊填充重量150將具有合宜粒度的活性組分、結(jié)晶乳糖和微晶纖維素彼此均勻混合、過篩，然后與滑石粉和硬脂酸鎂混合。所得混合物被填充到合適大小的硬明膠膠囊中。
權(quán)利要求
1.一種化合物，它是4-[1-芳基-咪唑-4-基乙炔基]-2-烷基-吡啶衍生物或4-[1-雜芳基-咪唑-4-基乙炔基]-2-烷基-吡啶衍生物或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其具有式I的結(jié)構(gòu) 其中R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基；R3是芳基或雜芳基，其中芳基或雜芳基為未取代的或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基。
3.權(quán)利要求1的化合物及其可藥用鹽，其具有式I*的結(jié)構(gòu) 其中R1表示低級(jí)烷基；R2表示低級(jí)烷基；R3表示未取代的或取代的，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)選自鹵素、低級(jí)烷基、低級(jí)烷基-鹵素或氰基的取代基取代的芳基或雜芳基。
4.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R1是甲基。
5.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R2是C1-C6烷基。
6.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是未取代的芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基。
7.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R3是未取代的雜芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基。
8.權(quán)利要求2的式I化合物，其中R4是氫、C(O)H或CH3。
9.權(quán)利要求1的化合物，選自4-[1-(4-氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3，4-二氯-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶鹽酸鹽，4-[1-(2，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[1-(3，4-二氟-苯基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶，4-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-芐腈，3-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-芐腈，2-甲基-4-[2-甲基-1-(3-三氟甲基-苯基)-1H-咪唑-4-基乙炔基]-吡啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-4-三氟甲基-嘧啶，4-甲氧基-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-環(huán)丙基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡嗪，4-氯-2-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-嘧啶，2-環(huán)丙基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，2-甲氧基-6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶，二甲基-{6-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-吡啶-2-基}-胺，1-甲基-5-[2-甲基-4-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-咪唑-1-基]-1H-吲哚，4-[1-(4-氟-苯基)-2，5-二甲基-1H-咪唑-4-基乙炔基]-2-甲基-吡啶和3-(4-氟-苯基)-2-甲基-5-(2-甲基-吡啶-4-基乙炔基)-3H-咪唑-4-甲醛。
10.用作治療活性物質(zhì)的，特別是用作抗焦慮活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物。
11.制備式I化合物的方法， 其中R1是C1-C6烷基；R2是C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基；R3是未取代的芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基-氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；未取代的雜芳基或被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)取代基取代的雜芳基，所述取代基選自鹵素、C1-C6烷基、S-C1-C6烷基、C1-C6烷基-鹵素、C1-C6烷氧基、鹵素-C1-C6烷氧基、C3-C12環(huán)烷基、C2-C11雜環(huán)烷基、C1-C6烷基氨基、二-C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基氨基、(C1-C6烷氧基)C1-C6烷基氨基、C3-C12環(huán)烷基氨基、芐基氨基和氰基；并且R4是氫、C(O)H或CH2R5，其中R5是氫、OH、C1-C6烷基或C3-C12環(huán)烷基；該方法包括(a)將式II化合物 其中R1、R2和R4具有如上定義的含義，與式III化合物反應(yīng)R3-Z(III)其中R3具有如上定義的含義并且Z是鹵素或B(OH)2；或者(b)將式IV化合物 其中R2、R3和R4具有如上定義的含義，與式V化合物反應(yīng) 其中R1具有如上定義的含義并且X是鹵素；或者(c)將式VI化合物 其中R2、R3和R4具有如上定義的含義并且hal為鹵素，與式VII化合物反應(yīng) 其中R1具有如上定義的含義。
12.一種藥物組合物，特別是用作抗焦慮劑的藥物組合物，其含有權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物和治療惰性載體。
13.權(quán)利要求1-9任一項(xiàng)所述的化合物在制備用于治療和預(yù)防m(xù)GluR5受體介導(dǎo)的疾病，特別是焦慮癥的藥物中的應(yīng)用。
14.一種治療或預(yù)防代謝型谷氨酸受體亞型5的激活起作用或與之有關(guān)的疾病或病癥的方法，包括給予需要治療的哺乳動(dòng)物治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
15.上文所述的本發(fā)明。
全文摘要
4－[1－芳基－咪唑－4－基乙炔基]－2－烷基－吡啶和4－[1－雜芳基－咪唑－4－基乙炔基]－2－烷基－吡啶衍生物及其可藥用鹽，用于治療或預(yù)防完全或部分由代謝型谷氨酸受體5介導(dǎo)的疾病，如急性、創(chuàng)傷性和慢性神經(jīng)系統(tǒng)變性過程，如阿爾茨海默氏病、老年癡呆、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥和多發(fā)性硬化，精神病如精神分裂癥和焦慮、抑郁，疼痛和藥物依賴性。
文檔編號(hào)C07D417/14GK1759111SQ200480006572
公開日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2004年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年3月10日
發(fā)明者B·巴特爾曼, S·M·切卡雷利, G·加施克, S·科茨威斯基, R·H·P·波特, E·維埃拉 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司