專利名稱：吡啶基鏈烷烴－和吡啶基鏈炔徑－酸酰胺作為細(xì)胞抑制劑和免疫抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新的吡啶化合物及其生產(chǎn)方法、含有這些化合物的藥物及其用途，特別是用于治療癌癥和/或用作細(xì)胞抑制劑或免疫抑制劑。
在抑制細(xì)胞的療法中迫切需要有比許多傳統(tǒng)的癌癥抑制劑活性更強(qiáng)、副作用更小的新的藥品和/或藥物，用該藥所能治療腫瘤的范圍應(yīng)當(dāng)達(dá)到盡可能的寬。而且，有療效的有效的細(xì)胞抑制劑應(yīng)當(dāng)也是可以得到的。如果這種活性成分與其它的細(xì)胞抑制劑或與輻射(例如X-射線、放射性元素如鈷或直線加速器等)、手術(shù)方法、熱處理等結(jié)合使用，它也應(yīng)當(dāng)特別適用于上述病癥的綜合治療。
在這種結(jié)合中，也非常需要用新的化合物來(lái)克服或避免各種障礙，從而強(qiáng)化腫瘤治療。
由于制成下面定義的吡啶烷基羧酰胺衍生物而使這個(gè)目的以完全出人意料的方式成功地得到了解決。
已知以特定方式取代的各種吡啶化合物具有藥理活性，然而它們卻適用于完全不同的領(lǐng)域。
因此，在EP0210782中描述了具有抗過敏活性的ω-吡啶烷基-和/或鏈烯基酰胺，該抗過敏活性是指抑制5-脂質(zhì)氧化酶作用和抗組胺作用，其中這些化合物的酰胺成分含有哌嗪環(huán)或均哌嗪環(huán)，而且該吡啶環(huán)在2-、3-或4-位可以被連接。JP63,179,869還描述了在胺組分中含有取代的哌啶環(huán)并用作有效的抗過敏物質(zhì)的吡啶基酰胺、ω-吡啶烷基-和/或鏈烯基酰胺。在Chem.Pharm.Bull37,100-105(1989)和J.Med.Chem.1989,583-593中還提到了具有同樣性能的這種化合物。
例如在EP-A-0428434或EP-A-0512902中描述了用作神經(jīng)激肽受體和P物質(zhì)拮抗劑的吡啶基脲、吡啶基硫脲和吡啶基碳酰胺，其中酰胺部分通過一個(gè)芳基取代的烷基鏈與一個(gè)哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)相連。另外，在EP-A-0479601中公開了用作具有抗心律失常的活性成分的吡啶基(烷基)碳酰胺、吡啶基(烷基)磺酰胺及其類似物脲，其中酰胺部分通過一個(gè)烷基鏈與一個(gè)哌啶環(huán)或哌嗪環(huán)相連。
在WO91/15485中描述了吡啶-3,5-二羧酸酯和酰胺及其在治療腫瘤中的用途。這些化合物與下述本發(fā)明的化合物在重要的結(jié)構(gòu)特征上不同，例如吡啶環(huán)上的二羧基不同，或者這些化合物在吡啶環(huán)與酰胺基團(tuán)之間沒有烴鏈。在WO89/07443中公開的旋光純的R(-)-Ni-guldipine化合物與其具有細(xì)胞毒性的二氫吡啶類似物具有更大的結(jié)構(gòu)差別。與這些已知的化合物相比，本發(fā)明的化合物雖然結(jié)構(gòu)差別很大，但卻出人意料地具有更好的活性和更廣譜的作用。
結(jié)構(gòu)上緊密相關(guān)的化合物以EP-A-0330026中描述的哌啶化合物為代表。然而，在這篇文獻(xiàn)中除了以下所述的單一化合物之外沒有描述具體的3-吡啶基衍生物，也沒有公開具體的實(shí)施例。這些已知的化合物具有顯著的抗膽堿酯酶活性、抗健忘作用和抗運(yùn)動(dòng)功能亢進(jìn)、老年性癡呆、躁狂和阿耳茨海默氏癥的活性。
就這一點(diǎn)來(lái)說，發(fā)現(xiàn)下面定義的通式(Ⅰ)的化合物具有特別優(yōu)異地適用于治療腫瘤的活性完全是出人意料的。藥理學(xué)發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的化合物除了具有抑制細(xì)胞的活性外還具有免疫抑制性能，這同樣被認(rèn)為是出人意料的。
在說明書的后半部分詳細(xì)說明了得出該結(jié)論的藥理學(xué)試驗(yàn)結(jié)果和具體的腫瘤癥狀及聯(lián)合治療的可能性。
因此，本發(fā)明的主題涉及式(Ⅰ)的化合物及其立體異構(gòu)體和/或其混合物以及其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽，(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺鹽酸鹽除外
其中R1為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、芐氧基、氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、苯基硫基、吡啶氧基、吡啶硫基、烷基(特別是C1-C6-烷基)、鏈烯基(特別是C3-C6-鏈烯基)、鏈炔基(特別是C3-C6-鏈炔基)、羥基烷基(特別是C1-C6-羥基烷基)、烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)、鏈烯氧基(特別是C3-C6-鏈烯氧基)、鏈炔氧基(特別是C3-C6-鏈炔氧基)、烷酰氧基(特別是C1-C7-烷酰氧基)、烷氧基羰基氧基(特別是C2-C7-烷氧基羰基氧基)、烷硫基(特別是C1-C6-烷硫基)、鏈烯硫基(特別是C3-C6-鏈烯硫基)、鏈炔硫基(特別是C3-C6-鏈炔硫基)、環(huán)烷基(特別是C3-C8-環(huán)烷基)、環(huán)烷基氧基(特別是C3-C8-環(huán)烷基氧基)、環(huán)烷基硫基(特別是C3-C8-環(huán)烷基硫基)、烷氧基羰基(特別是C2-C7-烷氧基羰基)、烷基氨基羰基(特別是C2-C7-烷基氨基羰基)、二烷基氨基羰基(特別是C3-C13-二烷基氨基羰基)或NR5R6，其中R5和R6相互獨(dú)立地選自氫、烷基(特別是C1-C6-烷基)、鏈烯基(特別是C3-C6-鏈烯基)、鏈炔基(特別是C3-C6-鏈炔基)；R2為氫、鹵素、氰基、羥基、三氟甲基、芐氧基、烷基(特別是C1-C6-烷基)、烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)、烷酰氧基(特別是C1-C7-烷酰氧基)，R1和R2如果相鄰的話，可以選擇性地形成選自-(CH2)4-、(CH=CH2)-和-CH2O-CR7R8-O-的橋，其中R7和R8相互獨(dú)立地為氫或烷基(特別是C1-C6-烷基)，R3為氫、鹵素、烷基(特別是C1-C6-烷基)、三氟甲基或羥基烷基(特別是C1-C6-羥基烷基)，而R4為氫、羥基、芐氧基、烷基(特別是C1-C6-烷基)、鏈烯基(特別是C3-C6-鏈烯基)、鏈炔基(特別是C3-C6-鏈炔基)、環(huán)烷基(特別是C3-C6-環(huán)烷基)、烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)，k為0或1，A為未取代的或被1-3個(gè)C1-C3-烷基、羥基、C1-C3-烷氧基、氟、氰基或苯基取代的亞鏈烯基(特別是C2-C6-亞鏈烯基)、未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的亞鏈二烯基(特別是C4-C6-亞鏈二烯基)、未取代的或被C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的1,3,5-亞己三烯基、或亞乙炔基，D選自未取代的或被1或2個(gè)烷基(特別是C1-C6-烷基)、羥基或烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)取代的亞烷基(特別是C1-C10-亞烷基)、未取代的或被1或2個(gè)烷基(特別是C1-C6-烷基)、羥基或烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)取代的至少含有兩個(gè)碳原子的亞鏈烯基(特別是C2-C10-亞鏈烯基)(其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連)、未取代的或被1或2個(gè)烷基(特別是C1-C6-烷基)、羥基或烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)取代的至少含有三個(gè)碳原子的亞鏈炔基(特別是C3-C10-亞鏈炔基)、和其中1-3個(gè)亞甲基單元各自被O,S,NR9,CO,SO或SO2等排替換的亞烷基(特別是C1-C10-亞烷基)、至少含有兩個(gè)C原子的亞鏈烯基(特別是C2-C10-亞鏈烯基)或至少含有三個(gè)碳原子的亞鏈炔基(特別是C3-C10-亞鏈炔基)，其中R9選自氫、烷基(特別是C1-C6-烷基)、鏈烯基(特別是C3-C6-鏈烯基)、鏈炔基(特別是C3-C6-鏈炔基)、?；?特別是C1-C6-酰基)或烷基磺?；?、(特別是C1-C6-烷基磺?；?，E選自
(E1)或
(E2),其中雜環(huán)也可以選擇性地有一個(gè)雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤4，而q為2或3，R10為氫、烷基(特別是C1-C6-烷基)、羥基、羥基甲基、羧基或至少含有兩個(gè)C原子烷氧基羰基(特別是C2-C7-烷氧基羰基)，而R11為氫、烷基(特別是C1-C6-烷基)、或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，其中R10和R11選擇性地在形成雙環(huán)體系的情況下，可以共同形成一個(gè)含有1,2,3,4或5個(gè)C原子的亞烷基橋(特別是C1-C3-亞烷基橋)。G選自氫、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)其中r為1-3的整數(shù)或0，而s為0或1，R12選自氫、烷基(特別是C1-C6-烷基)、至少含有3個(gè)C原子的鏈烯基(特別是C3-C6-鏈烯基)、至少含有3個(gè)C原子的鏈炔基(特別是C3-C6-鏈炔基)、至少含有3個(gè)C原子的環(huán)烷基(特別是C3-C8-環(huán)烷基)、可以含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O雜原子的5-7員飽和雜環(huán)、芐基或苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系(其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的雜環(huán)體系(其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)，R13的定義與R12相同，但是獨(dú)立地從其定義中選擇，R14選自氫、羥基、甲基、芐基、苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)飽和雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系(其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且可以直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的雜環(huán)體系(其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)，G2為下列基團(tuán)
(G2a)或
(G2b)其中取代基R12和R14的定義同上，或者下列基團(tuán)-NR12R14也可以是一個(gè)通過氮原子連接的氮雜環(huán)，該氮雜環(huán)選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的4-8員飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)，或者選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的8-16員飽和或不飽和、雙環(huán)或三環(huán)、稠合或橋連的雜環(huán)，G3為下列基團(tuán)-SO2-(CH2)rR12(G3)G4為下列基團(tuán)
(G4)
其中Ar1和Ar2相互獨(dú)立地選自苯基、吡啶基或萘基，而G5為下列基團(tuán)-COR15(G5)其中R15選自三氟甲基、烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)、鏈烯氧基(特別是C3-C6-鏈烯氧基)或芐氧基，其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或環(huán)體系-NR12R14中的任何芳香基團(tuán)和/或芳香環(huán)體系可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、烷基(特別是C1-C6-烷基)、三氟甲基、環(huán)烷基(特別是C3-C8-環(huán)烷基)、苯基、芐基、羥基、烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)、全部或部分被氟取代的烷氧基、取代的烷氧基(特別是C1-C6-烷氧基)、芐氧基、苯氧基、巰基、烷基硫基(特別是C1-C6-烷基硫基)、羧基、烷氧基羰基(特別是C1-C6-烷氧基羰基)、芐氧基羰基、硝基、氨基、單烷基氨基(特別是單C1-C6-烷基氨基)、二烷基氨基(特別是二(C1-C6-烷基)氨基)和代表芳香環(huán)或環(huán)體系上兩個(gè)相鄰基團(tuán)的亞甲基二氧基，其中根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，取代基R1-R13的每個(gè)基團(tuán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基烷基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷酰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷基硫基、鏈烯基硫基、鏈炔基硫基、亞烷基、酰基、烷基磺?；?、亞鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基可以含有1-2或4,6,8,10或12個(gè)C原子和/或2或3-5,7,9,11或13和/或15個(gè)C原子或4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14或15個(gè)C原子。
本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式涉及式(Ⅰ)的化合物及其立體異構(gòu)體和/或其混合物以及其藥理學(xué)上可接受的酸加成鹽，(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺鹽酸鹽除外
其中R1為氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-羥基烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基、芐氧基、C1-C7-烷酰氧基、C2-C7-烷氧基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C6-鏈烯硫基、C3-C6-鏈炔硫基、C3-C8-環(huán)烷基氧基、C3-C8-環(huán)烷基硫基、C2-C7-烷氧基羰基、氨基羰基、C2-C7-烷基氨基羰基、C3-C13-二烷基氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、苯基硫基、吡啶氧基、吡啶硫基、或NR5R6，其中R5和R6相互獨(dú)立地選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基；R2為氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C6-烷氧基、芐氧基或C1-C7-烷酰氧基，其中R1和R2如果相鄰的話，可以選擇性地形成選自-(CH2)4-、(CH=CH2)-和-CH2O-CR7R8-O-的橋，其中R7和R8相互獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基，R3為氫、鹵素、C1-C6-烷基、三氟甲基或C1-C6-羥基烷基，而R4為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C3-C6-環(huán)烷基、羥基、C1-C6-烷氧基或芐氧基，k為0或1，A為未取代的或被1-3個(gè)C1-C3-烷基、羥基、C1-C3-烷氧基、氟、氰基或苯基取代的C2-C6-亞鏈烯基、未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的C4-C6-亞鏈二烯基、未取代的或被C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的1,3,5-亞己三烯基或亞乙炔基，D選自未取代的或被1或2個(gè)C1-C6-烷基、羥基或C1-C6-烷氧基取代的C1-C10-亞烷基、未取代的或被1或2個(gè)C1-C6-烷基、羥基或C1-C6-烷氧基取代的C2-C10-亞鏈烯基)(其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連)、未取代的或被1或2個(gè)C1-C6-烷基、羥基或C1-C6-烷氧基取代的C3-C10-亞鏈炔基、和其中1-3個(gè)亞甲基單元分別被O,S,NR9,CO,SO或SO2等排替換的C1-C10-亞烷基、C2-C10-亞鏈烯基或C3-C10-亞鏈炔基，其中R9選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C1-C6-?；駽1-C6-烷基磺?；珽選自
(E1)或
(E2)其中雜環(huán)可以有一個(gè)雙鍵或沒有雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤4，而q為2或3，R10為氫、C1-C6-烷基、羥基、羥基甲基、羧基或C2-C7-烷氧基羰基，而R11為氫、C1-C6-烷基、或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，其中R10和R11選擇性地在形成雙環(huán)體系的情況下，可以共同形成一個(gè)C1-C3-亞烷基橋，G選自氫、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)其中r為1-3的整數(shù)或0，而s為0或1，R12選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C3-C8-環(huán)烷基、可以含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的5-7員飽和雜環(huán)、芐基或苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系(其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的雜環(huán)體系(其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)，R13的定義與R12相同，但是獨(dú)立地從其定義中選擇，R14選自氫、羥基、甲基、芐基、苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系(其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且可以直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香或部分氫化的雜環(huán)體系(其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)，G2為下列基團(tuán)
(G2a)或
(G2b)其中取代基R12和R14的定義同上，或者下列基團(tuán)-NR12R14也可以是一個(gè)通過氮原子連接的氮雜環(huán)，該氮雜環(huán)選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的4-8員飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)，或者選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的8-16員飽和或不飽和、雙環(huán)或三環(huán)、稠合或橋連的雜環(huán)，G3為下列基團(tuán)-SO2-(CH2)rR12(G3)G4為下列基團(tuán)
(G4)其中Ar1和Ar2相互獨(dú)立地選自苯基、吡啶基或萘基，而G5為下列基團(tuán)-COR15(G5)其中R15選自三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基或芐氧基，而其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或環(huán)體系-NR12R14中的芳香環(huán)體系可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、未取代的或可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基和代表芳香環(huán)或環(huán)體系上兩個(gè)相鄰基團(tuán)的亞甲基二氧基。
本發(fā)明的更加優(yōu)選的實(shí)施方式的特點(diǎn)在于其中用符號(hào)R1、R2、R3、R4、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14和R15以及A和D標(biāo)記的取代基具有下列意義并與下式的給定取代基相關(guān)聯(lián)的本發(fā)明的化合物
其中鹵素為氟、氯、溴或碘，C1-C6-烷基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或己基，亞烷基的例子為亞甲基、亞乙基、亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、1,6-亞己基、1,7-亞庚基、1,8-亞辛基、1,9-亞壬基或1,10-亞癸基，C3-C6-鏈烯基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選為烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基或2，2-二甲基3-丁烯基，亞鏈烯基的例子為亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞庚烯基、亞辛烯基、亞壬烯基或亞癸烯基，C3-C6-鏈炔基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選為炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基或4-甲基-2-丁炔基，亞鏈炔基的例子為亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞壬炔基或亞癸炔基，C3-C8-環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，C1-C6-羥基烷基在上述命名的一個(gè)C1-C6-烷基中含有一個(gè)羥基，特別是羥甲基和羥乙基形式的羥基烷基，其中C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基每個(gè)除了含有氧原子外，還含有一個(gè)上述命名的C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、和/或C3-C6-鏈炔基，并且優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、烯丙氧基和炔丙氧基，并且應(yīng)當(dāng)明白其中包括全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基，例如二氟代甲氧基、三氟代甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，C1-C6-烷基硫基、C3-C6-鏈烯基硫基、C3-C6-鏈炔基硫基每個(gè)除了含有硫原子外，還含有一個(gè)上述命名的C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、或C3-C6-鏈炔基，特別是甲基硫基、乙基硫基、亞丙基硫基和叔丁基硫基，C3-C8-環(huán)烷基氧基和C3-C8-環(huán)烷基硫基優(yōu)選為環(huán)戊基氧基和環(huán)戊基硫基及/或環(huán)己基氧基和環(huán)己基硫基，C1-C7-烷酰氧基除了含有氧原子外，還含有一個(gè)具有1-7個(gè)碳原子的脂肪族?；?，特別是乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基，C2-C7-烷氧基羰基除了含有羰基外，還含有一個(gè)上述的C1-C6-烷氧基，特別是甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，C2-C7-烷氧基羰基氧基除了含有氧原子外，還含有一個(gè)上述的C2-C7-烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、異丙氧基羰基氧基、異丁氧基羰基氧基和叔丁氧基羰基氧基以及烯丙氧基羰基氧基，C2-C7-烷基氨基羰基和C3-C13-二烷基氨基羰基除了含有羰基外，還含有一個(gè)其C1-C6-烷基具有上述定義的烷基氨基和/或二烷基氨基，其中優(yōu)選二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基和二異丙基氨基羰基，而且應(yīng)當(dāng)明白，除了未取代的氨基外，下列C1-C6-烷基氨基和/或二(C1-C6-烷基)氨基也包括在式NR5R6的氨基中，C1-C6-烷基氨基含有一個(gè)上述的C1-C6-烷基，特別是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基，二(C1-C6-烷基)氨基在其氮原子上帶有兩個(gè)相同或不同的上述命名的C1-C6-烷基，特別是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、異丙基甲基氨基、二丁基氨基或叔丁基甲基氨基，C1-C6-酰基為直鏈、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和脂肪族羧酸的殘基，特別是甲?；⒁阴；?、丙?；?、丙烯酰基、丁?；?、異丁?；?、甲基丙烯?；h(huán)丙基羰基、戊酰基、新戊?；?、環(huán)丁基羰基、己?；投谆；?，C1-C6-烷磺?；鶅?yōu)選為甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺?；?、戊磺酰基和己磺?；?，含有一個(gè)或兩個(gè)雜原子的5-7員飽和雜環(huán)特別為四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、六氫氮雜基、哌嗪基、六氫二氮雜基或嗎啉基，含有1-3個(gè)雜原子的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)特別為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或三嗪基，含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系優(yōu)選為苯并環(huán)丁基、2,3-二氫化茚基、茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、亞聯(lián)苯基、芴基、蒽基、二氫蒽基、菲基、二氫菲基、二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)辛烯基或四氫二苯并環(huán)辛烯基，其單氧化或二氧化衍生物，例如其中茚酮基、四氫萘酮基、蒽酮基、蒽醌基、芴酮基、菲酮基、二苯并環(huán)庚烯酮基、二氫二苯并環(huán)庚烯酮基或四氫二苯并環(huán)辛烯酮基也應(yīng)當(dāng)理解為部分氫化的碳環(huán)體系。含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香或部分氫化的雜環(huán)體系的例子為咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋咱基、苯并異噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、苯并二噁烷、喹喔啉基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基、咔唑基、四氫咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、吩噻嗪基、二氫二苯并硫雜基、苯并環(huán)庚噻吩基、二氫噻吩并苯并雜基二氫二苯并雜基、八氫二苯并硫雜基、二氫二苯并氮雜基、二氫二苯并氧雜氮雜基、八氫二苯氮雜基、苯并環(huán)庚吡啶基、二氫吡啶并苯并雜基、二氫二苯并氧雜氮雜基、二氫吡啶并苯并氧雜基、二氫吡啶并苯并氧雜氮雜基、二氫二苯并硫雜氮雜基或二氫吡啶并苯并硫雜氮雜基，其中它們的單氧化或二氧化衍生物和/或它們可能有或沒有的互變異構(gòu)體也應(yīng)當(dāng)理解為部分氫化的雜環(huán)體系，例如二氫吲哚酮基、靛紅基、苯并噁唑酮基和/或其互變異構(gòu)體羥基苯并噁唑基、苯并異噁唑酮基、苯并噻唑酮基、苯并異噻唑酮基和苯并咪唑酮基和/或其互變異構(gòu)體羥基苯并異噁唑基、羥基苯并噻唑基、羥基苯并異噻唑基和羥基苯并咪唑基、吲唑酮基、噁唑并吡啶酮基、噻唑并吡啶酮基、吡唑并吡啶酮基和咪唑并吡啶酮基和/或其互變異構(gòu)體羥基噁唑并吡啶基、羥基噻唑并吡啶基、羥基吡唑并吡啶基和羥基咪唑并吡啶基、苯并二氫吡喃酮基、苯并-γ-吡喃酮基、喹啉酮基、二氫喹啉酮基、四氫咔唑酮基、丫啶酮基、二氫二苯并氧雜酮基、苯并環(huán)庚三烯并硫代苯酮基、二氫噻吩并苯并硫雜酮基、二氫二苯并硫雜酮基、二氫二苯并氮雜酮基、苯并環(huán)庚三烯并吡啶酮基、二氫吡啶并苯并氧雜氮雜酮基、二氫二苯并硫雜氮雜酮基和二氫吡啶并苯并硫雜氮雜酮基，除了含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的代表-NR12R14基團(tuán)的4-8員飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)的例子為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、(1H)四氫吡啶、六氫氮雜、(1H)四氫氮雜、八氫丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氫二氮雜、嗎啉、六氫氧雜氮雜、硫代嗎啉或硫代嗎啉-1,1-二氧化物，除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的代表-NR12R14基團(tuán)的含有8-16個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和、雙環(huán)或三環(huán)、稠合或橋連的雜環(huán)的例子為5-氮雜-雙環(huán)[2.1.1]己烷、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、(1H)-二氫喹啉、(1H)-四氫喹啉、(2H)-四氫異喹啉、(1H)-四氫喹噁啉、(4H)-二氫苯并噁嗪、(4H)-二氫苯并噻嗪、(1H)-四氫苯并[b]氮雜、(1H)-四氫苯并[c]氮雜、(1H)-四氫苯并[d]氮雜、(5H)-四氫苯并[b]氧雜氮雜、(5H)-四氫苯并[b]硫雜氮雜、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、(10H)-二氫丫啶、1,2,3,4-四氫丫啶酮、(10H)-吩噁嗪、(10H)-吩噻嗪、(5H)-二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并氮雜、(5H)-八氫二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并二氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]硫雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]氧雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]硫雜氮雜或(5H)-四氫二苯并丫辛因，以及當(dāng)這樣的雜環(huán)或在稠合體系中的雜環(huán)被羥基、巰基和/或氨基取代時(shí)的典型的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(例如可以使用的順/反異構(gòu)體、內(nèi)式/外式異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(如對(duì)映體、非對(duì)映體)的純粹的異構(gòu)體或混合物和/或旋光異構(gòu)體混合物)及其藥理上可以接受的與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加合鹽，其中鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽是優(yōu)選的與合適的無(wú)機(jī)酸的加合鹽，而乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽是優(yōu)選的與有機(jī)酸的加合鹽。
特別優(yōu)選其中式(Ⅰ)中
標(biāo)記的取代基具有下列定義的化合物R1為氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C4-羥基烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、芐氧基、C1-C4-烷酰氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C5-烷氧基羰基、氨基羰基、C3-C9-二烷基氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、吡啶氧基或NR5R6，其中R5和R6相互獨(dú)立地選自氫和C1-C6-烷基；R2為氫、鹵素、C1-C6-烷基、三氟甲基或羥基，其中R1和R2如果相鄰的話，可以選擇性地形成選自-(CH2)4-、(CH=CH2)-和-CH2O-CR7R8-O-的橋，其中R7和R8相互獨(dú)立地為氫和C1-C6-烷基，R3選自氫、鹵素和C1-C6-烷基，而R4選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、羥基、C1-C6-烷氧基和芐氧基，k為0或1，A為未取代的或被1-3個(gè)C1-C3-烷基、羥基、氟、氰基或苯基取代的C2-C6-亞鏈烯基、未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的C4-C6-亞鏈二烯基、未取代的或被C1-C3-烷基、氟或氰基取代的1,3,5-亞己三烯基或亞乙炔基，D選自未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基或羥基取代的C1-C10-亞烷基、未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基或羥基取代的C2-C10-亞鏈烯基(其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連)、或者未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基或羥基取代的C3-C10-亞鏈炔基、并且可以選自其中1-3個(gè)亞甲基單元分別被O,S,NR9,CO,SO或SO2等排替換的C1-C10-亞烷基、C2-C10-亞鏈烯基或C3-C10-亞鏈炔基，其中R9選自氫、C1-C3-烷基、C1-C6-?；蚣谆酋；珽為
(E1)或
(E2)其中雜環(huán)可以有一個(gè)雙鍵或沒有雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤4，而q為2或3，R10選自氫、C1-C3-烷基、羥基、羥基甲基、羧基或C2-C7-烷氧基羰基，而R11選自氫或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，G選自氫、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)其中r為0,1或2，而s為0或1，R12選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C3-C8-環(huán)烷基、芐基、苯基、含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系(其中可以通過芳香環(huán)或氫化的環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的雜環(huán)體系(其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化的環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)，R13的定義與R12相同，但是獨(dú)立地從其定義中選擇，R14選自氫、羥基、甲基、芐基或苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系(其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且可以直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香或部分氫化的雜環(huán)體系(其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接)，G2選自下列基團(tuán)
(G2a)或
(G2b)其中取代基R12和R14的定義同上，或者下列基團(tuán)-NR12R14也可以是一個(gè)通過氮原子連接的氮雜環(huán)，該氮雜環(huán)選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的4-8員飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)或者除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的8-16員飽和或不飽和、雙環(huán)或三環(huán)、稠合或橋連的雜環(huán)，G3為下列基團(tuán)-SO2-(CH2)rR12(G3)G4為下列基團(tuán)
(G4)其中Ar1和Ar2相互獨(dú)立地選自苯基、吡啶基或萘基，而G5為下列基團(tuán)-COR15(G5)其中R15選自三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基或芐氧基，而其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或環(huán)體系-NR12R14中的芳香環(huán)體系可以相互獨(dú)立地帶有1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、未取代的或可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基，其中芳香環(huán)或環(huán)體系上的兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以通過亞甲基二氧基橋再形成一個(gè)環(huán)。
更特別優(yōu)選其中式(Ⅰ)中
標(biāo)記的取代基具有下列定義的化合物R1為氫、鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、乙基硫基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、羧基和苯氧基，R2為氫、鹵素、三氟甲基或羥基，R3選自氫或鹵素，R4選自氫、C1-C3-烷基、羥基和C1-C3-烷氧基，k為0或1，A為未取代的或被1-3個(gè)C1-C3-烷基、羥基或氟取代的C2-C6-亞鏈烯基、未取代的或被C1-C3-烷基或1或2個(gè)氟原子取代的C4-C6-亞鏈二烯基、未取代的或被氟原子取代的1,3,5-亞己三烯基，以及D為未取代的或被1或2個(gè)甲基或羥基取代的C1-C8-亞烷基、未取代的或被1或2個(gè)甲基或羥基取代的C2-C8-亞鏈烯基(其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連)、未取代的或被1或2個(gè)甲基或羥基取代的C3-C8-亞鏈炔基和其中1-3個(gè)亞甲基單元分別被O,S,NH,N(CH3),N(COCH3),N(SO2CH3),CO,SO或SO2等排替換的C1-C8-亞烷基、C2-C8-亞鏈烯基或C3-C8-亞鏈炔基)，E為
(E1)或
(E2),其中雜環(huán)可以有一個(gè)雙鍵或沒有雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤3，而q為2或3，R10選自氫、C1-C3-烷基、羥基、羥基甲基，而R11選自氫或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，G選自氫、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)其中r為0,1或2，而s為0或1，R12選自氫、C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、芐基或苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的苯并環(huán)丁基、2,3-二氫茚基、茚基、氧代二氫茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、氧代四氫萘基、亞聯(lián)苯基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氫蒽基、氧代二氫蒽基、二氧代二氫蒽基、菲基、二氫菲基、氧代二氫菲基、二苯并環(huán)庚烯基、氧代二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)庚烯基、氧代二氫二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)辛烯基、四氫二苯并環(huán)辛烯基和氧代四氫二苯并環(huán)辛烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、氧代二氫吲哚基、二氧代二氫吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并異噁唑基、氧代苯并異噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并異噻唑基、氧代苯并異噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、吲唑基、氧代吲唑啉基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氫噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氫噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、氧代二氫咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、氧代二氫吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、氧代二氫喹啉基、四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基、咔唑基、四氫咔唑基、氧代四氫咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、氧代二氫丫啶基、吩噻嗪基、二氫二苯并氧雜基、氧代二氫二苯并氧雜基、苯并環(huán)庚三烯并硫雜吩基、氧代苯并環(huán)庚三烯并噻吩基、二氫噻吩并苯并硫雜基、氧代二氫噻吩并苯并硫雜基、二氫二苯并硫雜基、氧代二氫二苯并硫雜基、八氫二苯并硫雜基、二氫二苯并氮雜基、氧代二氫二苯并氮雜基、八氫二苯并氮雜基、苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、氧代苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、二氫吡啶并苯并二氮雜基、二氫二苯并氧雜氮雜基、二氫二苯并氧雜基、二氫吡啶并苯并氧雜基、二氫吡啶并苯并氧雜氮雜基、氧代二氫吡啶并苯并氧雜氮雜基、二氫二苯并硫雜氮雜基、氧代二氫二苯并硫雜氮雜基、二氫吡啶并苯并硫雜氮雜基、氧代二氫吡啶并苯并硫雜氮雜基。R13的定義與R12相同，但是獨(dú)立地從其定義中選擇，R14選自氫、羥基、甲基、芐基、苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的2,3-二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氫吡喃基、喹啉基、或四氫喹啉基，G2選自下列基團(tuán)
(G2a)或
(G2b)
其中取代基R12和R14的定義同上，或者代表通過氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、(1H)四氫吡啶、六氫氮雜、(1H)四氫氮雜、八氫丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氫二氮雜、嗎啉、六氫氧雜氮雜、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1,1-二氧化物、5-氮雜-雙環(huán)[2.1.1]己烷、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、(1H)-二氫喹啉、(1H)-四氫喹啉、(2H)-四氫異喹啉、(1H)-四氫喹噁啉、(4H)-二氫苯并噁嗪、(4H)-二氫苯并噻嗪、(1H)-四氫苯并[b]氮雜、(1H)-四氫苯并[c]氮雜、(1H)-四氫苯并[d]氮雜、(5H)-四氫苯并[b]氧雜氮雜、(5H)-四氫苯并[b]硫雜氮雜、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、(10H)-二氫丫啶、1,2,3,4-四氫丫啶酮、(10H)-吩噁嗪、(10H)-吩噻嗪、(5H)-二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并氮雜、(5H)-八氫二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并二氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]氧雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]硫雜氮雜或(5H)-四氫二苯并丫辛因的環(huán)氮原子連接的下列基團(tuán)-NR12R14G3為下列基團(tuán)-SO2-(CH2)rR12(G3)G4為下列基團(tuán)
(G4),其中Ar1和Ar2相互獨(dú)立地選自苯基、吡啶基或萘基，而G5為下列基團(tuán)
-COR15(G5)其中R15為三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基或芐氧基，而其中取代基可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、C1-C6-烷氧基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基的芳香環(huán)體系可以帶有芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，其中兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以通過亞甲基二氧基橋再形成一個(gè)環(huán)。
本發(fā)明的更加優(yōu)選的實(shí)施方式是式(Ⅰ)中
(Ⅰ)標(biāo)出的取代基具有下列定義的化合物R1為氫、鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基或甲氧基羰基，R2為氫或鹵素，R3為氫，R4選自氫、C1-C3-烷基或羥基，k為0或1，A為未取代的或被1-2個(gè)羥基或氟取代的C2-C6-亞烷基、未取代或被1或2個(gè)羥基或氟取代的C2-C6-亞鏈烯基、未取代的或被1或2個(gè)氟原子取代的C4-C6-亞鏈二烯基或1,3,5-亞己三烯基D為未取代的或被甲基或羥基取代的C2-C8-亞烷基、未取代的或被甲基或羥基取代的C2-C8-亞鏈烯基(其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連)或其中1-3個(gè)亞甲基單元可以被O,NH,N(CH3),N(COCH3),N(SO2CH3)或
CO等排替換的C2-C8-亞烷基、C2-C8-亞鏈烯基，E選自下列基團(tuán)
(E1)或
(E2)其中雜環(huán)可以有一個(gè)雙鍵或沒有雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤3，而q為2，R10為氫、甲基或羥基，而R11選自氫或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，G選自氫、C3-C8-環(huán)烷基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三氟代乙酰基、二苯基膦?；蛳铝谢鶊F(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)和
(G2a)和
(G2b)和-SO2-(CH2)rR12(G3)其中r為0,1或2，而s為0或1，R12為氫、甲基、芐基或苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的苯并環(huán)丁基、2,3-二氫茚基、茚基、氧代二氫茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、氧代四氫萘基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氫蒽基、氧代二氫蒽基、二氧代二氫蒽基、二苯并環(huán)庚烯基、氧代二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)庚烯基、氧代二氫二苯并環(huán)庚烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、氧代二氫吲哚基、二氧代二氫吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并異噁唑基、氧代苯并異噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并異噻唑基、氧代苯并異噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氫噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氫噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、氧代二氫咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、氧代二氫喹啉基、四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基、咔唑基、四氫咔唑基、氧代四氫咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、氧代二氫丫啶基、吩噻嗪基、二氫二苯并氧雜基、苯并環(huán)庚三烯并噻吩基、氧代苯并環(huán)庚三烯并噻吩基、二氫噻吩并苯并硫雜基、氧代二氫噻吩并苯并硫雜基、二氫二苯并硫雜基、氧代二氫二苯并硫雜基、二氫二苯并氮雜基、氧代二氫二苯并氮雜基、八氫二苯并氮雜基、苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、氧代苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、二氫吡啶并苯并氧雜基、二氫二苯并硫雜氮雜基、氧代二氫二苯并硫雜氮雜基，R13為氫、甲基、芐基或苯基，R14選自氫、羥基、甲基、芐基、苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的萘基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氫吡喃基、喹啉基、或四氫喹啉基，其中在式(Ⅰ)中
(G2b)-NR12R14也可以選自吡咯烷、哌啶、(1H)四氫吡啶、六氫氮雜、八氫丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氫二氮雜、嗎啉、六氫氧雜氮雜、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、(1H)-二氫喹啉、(1H)-四氫喹啉、(2H)-四氫異喹啉、(1H)-四氫喹噁啉、(4H)二氫苯并噁嗪、(4H)-二氫苯并噻嗪、(1H)-四氫苯并[b]氮雜、(1H)-四氫苯并[d]氮雜、(5H)-四氫苯并[b]氧雜氮雜、(5H)-四氫苯并[b]硫雜氮雜、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、(10H)-二氫丫啶、1,2,3,4-四氫丫啶酮、(5H)-二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并二氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]硫雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]氧雜氮雜或(5H)-四氫二苯并丫辛因。
非常特別地優(yōu)選式(Ⅰ)中
標(biāo)出的取代基具有下列定義的化合物R1為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或羥基，R2和R3為氫，R4為氫或羥基，k為0或1，A選自未取代的或被氟取代的C2-C6-亞烷基，D選自其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連的C2-C6-亞烷基、C2-C6-亞鏈烯基和其中1個(gè)亞甲基單元可以被O,NH,N(CH3)或CO等排替換或者1個(gè)亞乙基可以被NH-CO和/或CO-NH等排替換或者1個(gè)亞丙基可以被NH-COO和/或O-CO-NH等排替換，E選自吡咯烷、哌啶、1,2,5,6-四氫哌啶、六氫氮雜、嗎啉和六氫-1,4-氧雜氮雜，其中雜環(huán)可以與氮原子相鄰或不相鄰，可以被氧基取代，G選自氫、叔丁氧基羰基、二苯基膦?；蛳铝谢鶊F(tuán)之一-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)和
(G2a)和
(G2b)和
-SO2-(CH2)rR12(G3)其中r為0或1，而s為0或1，R12為氫、甲基、芐基或苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的茚基、氧代二氫茚基、萘基、四氫萘基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氫蒽基、氧代二氫蒽基、二氧代二氫蒽基、二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)庚烯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代二氫吲哚基、二氧代二氫吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、苯并呋咱基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氫噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氫噻唑并吡啶基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、異喹啉基、氧代二氫喹啉基、四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、苯并二噁烷基、喹唑啉基、丫啶基、氧代二氫丫啶基、吩噻嗪基、二氫二苯并氧雜基、苯并環(huán)庚三烯并硫雜吩基、二氫噻吩并苯并硫雜基、二氫二苯并硫雜基、氧代二氫二苯并硫雜基、二氫二苯并氮雜基、氧代二氫二苯并氮雜基、八氫二苯并氮雜基、苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、氧代苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、二氫二苯并硫雜氮雜基，R13為氫、甲基、芐基或苯基，R14選自氫、羥基、甲基、芐基或苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氫吡喃基、喹啉基或四氫喹啉基，其中在下式中
(G2b)-NR12R14可以選自吡咯烷、哌啶、六氫氮雜、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、(1H)-二氫喹啉、(1H)-四氫喹啉、(2H)-四氫異喹啉、(1H)-四氫苯并[b]氮雜、(1H)-四氫苯并[d]氮雜、(5H)-四氫苯并[b]氧雜氮雜、(5H)-四氫苯并[b]硫雜氮雜、1,2,3,4-四氫丫啶酮、(5H)-二氫二苯并氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜或(11H)-二氫二苯并[b,e]硫雜氮雜，而且其中取代基中的芳香環(huán)體系可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基取代，并且可以帶有芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基，其中在芳香環(huán)或環(huán)體系上兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以通過亞甲基二氧基橋再形成一個(gè)環(huán)。
式(Ⅰ)中標(biāo)出的取代基具有下列定義的化合物是特別優(yōu)選的
R1為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R2和R3為氫，R4為氫或羥基，k為0，A為亞乙烯基或亞1,3-丁二烯基，D選自其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連的C2-C6-亞烷基、C2-C6-亞鏈烯基，E選自吡咯烷、哌啶、六氫氮雜或嗎啉，G選自芐基、苯乙基、芴基甲基、蒽基甲基、二苯基甲基、芴基或二氫二苯并環(huán)庚烯基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、苯基噻吩基甲基、苯基吡啶基甲基、二氫二苯并噁基、二氫二苯并噻吩基、乙酰基、新戊?；⒈揭阴；⒍交阴；⒍交；?、萘基乙?；?、苯甲?；⑤良柞；?、蒽基羰基、氧代芴基羰基、氧代二氫蒽基羰基或二氧代二氫蒽基羰基、呋喃甲酰基、吡啶基羰基、苯并吡喃酮基羰基、喹啉基羰基、萘基氨基羰基、二苯基氨基羰基、芐基苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、二氫吲哚基-1-羰基、二氫二苯并氮雜-N-羰基、四氫喹啉基-N-羰基、四氫苯并[b]氮雜基-N-羰基、甲磺酰基、苯磺?；?duì)甲苯磺?；?、萘磺酰基、喹啉磺?；投交Ⅴ；渲蟹枷悱h(huán)體系可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、C1-C6-烷氧基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基取代，其中在芳香環(huán)或環(huán)體系上兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以通過亞甲基二氧基橋再形成一個(gè)環(huán)。
為了說明本發(fā)明，下表1中列出了一系列具有相應(yīng)取代基定義的實(shí)例化合物，但并不限制本發(fā)明的化合物的范圍。
表1本發(fā)明的式(Ⅰ)的化合物的實(shí)例
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
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表1(續(xù))
表1(續(xù))
表1(續(xù))
合成方法本發(fā)明的另一個(gè)主題是生產(chǎn)本發(fā)明的式(Ⅰ)的化合物的相似方法。方法(A)制備式(Ⅰ)的化合物是(a)通過使下式(Ⅱ)的羧酸或其活性衍生物
其中R1,R2,R3,A和k如上所定義，與下式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)
其中D,E,G和R4也如上所定義。
式(Ⅱ)的活性衍生物例如可以是活化的酯、酸酐、酰鹵(特別是酰氯)或簡(jiǎn)單的低級(jí)烷基酯。合適的活化酯的例子為對(duì)硝基苯基酯、2,4,6-三氯苯基酯、五氯苯基酯、氰基甲基酯、N-羥基琥珀酰亞胺的酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的酯、1-羥基苯并三唑的酯、N-羥基哌啶的酯、2-羥基哌啶的酯或2-巰基哌啶的酯等。酸酐可以是對(duì)稱的酸酐或混合酸酐，例如當(dāng)它們是用新戊酰氯或氯代甲酸酯得到時(shí)。在這種情況下可以使用氯代甲酸的芳基酯(例如氯代甲酸苯基酯)、芳基脂肪烴基酯(例如氯代甲酸芐基酯)或脂肪烴基酯(例如氯代甲酸甲基酯、乙基酯或異丁基酯)。
化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)也可以在縮合劑(例如二環(huán)己基碳酰二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亞胺鹽酸鹽、N,N′-羰基二咪唑、1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉等的存在下進(jìn)行。如果使用碳酰二亞胺作縮合劑，可以優(yōu)先使用N--羥基琥珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基苯并三唑、N-羥基哌啶等。
可以使用游離堿形式和酸加合鹽形式的式(Ⅲ)的化合物。在這種情況下優(yōu)選使用無(wú)機(jī)酸的鹽，即鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽。
化合物(Ⅱ)或其活性衍生物與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)一般在一種合適的、優(yōu)選惰性的溶劑下進(jìn)行。例如可以舉出芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯)、醚(例如乙醚、四氫呋喃、二氧噁烷、乙二醇二甲醚)、乙酸乙酯、乙腈或極性非質(zhì)子性溶劑(例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。可以使用純?nèi)軇┖蛢煞N或多種溶劑的混合物。
反應(yīng)在有或沒有輔助堿的存在下進(jìn)行。合適的這種堿的例子為堿金屬碳酸鹽(碳酸鈉、碳酸鉀)、堿金屬碳酸氫鹽(碳酸氫鈉、碳酸氫鉀)或有機(jī)堿(例如三乙胺、乙基二異丙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉或吡啶)。也可以使用適當(dāng)過量的化合物(Ⅲ)作為堿。如果化合物(Ⅲ)以其酸加合鹽形式使用，則考慮使用等當(dāng)量的輔助堿是合適的。
反應(yīng)溫度可以根據(jù)析出物的反應(yīng)活性而在很寬的范圍內(nèi)變化。一般地，反應(yīng)在-40℃-180℃、優(yōu)選-10℃-130℃的溫度下進(jìn)行，特別優(yōu)選在所用溶劑的沸點(diǎn)下進(jìn)行。
反應(yīng)物(Ⅱ)和(Ⅲ)是已知的，并且/或可以按照已知的相似方法生產(chǎn)。下面進(jìn)一步描述具有代表性的化合物實(shí)例的生產(chǎn)。
生產(chǎn)式(Ⅰ)的化合物可以(b)通過使其中G為氫而且本身具有本發(fā)明所找到的活性的式(Ⅰ)的化合物與下式(Ⅳ)的一種化合物反應(yīng)L-G (Ⅳ)其中G如上所定義(除氫外)，而L代表一種合適的離核基團(tuán)或活性基團(tuán)。離核基團(tuán)或活性基團(tuán)L類型和反應(yīng)條件依賴于基團(tuán)G的性質(zhì)。
其中G具有上述定義(除氫以外)的(G1)的式(Ⅰ)的化合物除了可以用方法(a)合成外，也可以(c)通過使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種合適的式(Ⅳ)的烷基化試劑和/或芳基化試劑反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)。其中G為烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基，而離去基團(tuán)L可以代表一種烷醇的活性衍生物，例如一個(gè)鹵素原子如氯、溴或碘或者一種磺酸酯(即例如一個(gè)甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、對(duì)溴苯磺酰氧基或間硝基苯磺酰氧基)等，或者活性基團(tuán)L也可以是一個(gè)環(huán)氧化物基團(tuán)，其中發(fā)生加成反應(yīng)。
其中G為氫的化合物(Ⅰ)與式(Ⅳ)的化合物的反應(yīng)通常在一種合適的惰性溶劑中進(jìn)行?？梢钥紤]使用的這種溶劑的例子為芳香烴(如苯、甲苯、二甲苯)、醚類(例如四氫呋喃、二氧噁烷、乙二醇二甲醚)、乙酸乙酯、乙腈、酮類(丙酮、甲乙酮)極性質(zhì)子性溶劑(例如醇類(乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇單甲基醚))或極性非質(zhì)子性溶劑(例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。也可以使用純?nèi)軇┖蛢煞N或多種溶劑的混合物。該反應(yīng)優(yōu)選在堿的存在下進(jìn)行，其中所說的堿可以與方法(a)所用的堿相同。如果使用氯化物或溴化物形式的化合物(Ⅳ)，可以通過加入堿金屬碘化物(碘化鈉、碘化鉀)來(lái)加速反應(yīng)。反應(yīng)溫度可以根據(jù)析出物的反應(yīng)活性而在很寬的范圍內(nèi)變化，但是優(yōu)選在20℃-130℃的范圍內(nèi)。
其中G代表上述定義的?；?、氨基甲酰基、磺酰基或膦?；氖?Ⅰ)的化合物除了可以用方法(a)合成外，也可以(d)通過使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種式(Ⅴ)的羧酸、氨基甲酸、磺酸和/或膦酸或其能反應(yīng)的衍生物HO-G (Ⅴ)反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)。其中G為上述定義的?；?、氨基甲酰基、磺酰基或膦?；?yōu)選的能反應(yīng)的羧酸和/或磺酸衍生物(Ⅴ)是對(duì)稱或不對(duì)稱的羧酸酐和/或磺酸酐或酰氯和/或磺酰氯，特別優(yōu)選酰氯和/或磺酰氯。優(yōu)選的能反應(yīng)的氨基甲酸和/或膦酸的衍生物是氨基甲酰鹵和/或膦酰鹵，特別優(yōu)選氨基甲酰氯和/或膦酰氯。酸(Ⅴ)和/或其活性衍生物與其中G為氫的化合物(Ⅰ)的反應(yīng)優(yōu)選在與方法(a)中所描述的同樣的輔助堿、溶劑和反應(yīng)條件下進(jìn)行。
其中G代表根據(jù)定義(G2b)和條件是r=0、基團(tuán)為
的氨基甲?；氖?Ⅰ)的化合物除了可以用方法(a)和方法(d)合成外，也可以(e)通過使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種羰基輸送劑反應(yīng)，生成一個(gè)中間體，然后使該中間體直接與下式(Ⅵ)的伯胺或仲胺反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)，而不需要純化或分離中間產(chǎn)物。
H-NR12R14(Ⅵ)其中R12和R14及/或基團(tuán)-NR12R14如上所定義。
碳酸二(三氯甲基)酯(三光氣)和羰基二咪唑被證明是特別活潑的羰基輸送劑。其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與三光氣和/或羰基二咪唑的反應(yīng)典型地在一種無(wú)水的惰性溶劑中、在一種作為輔助堿的有機(jī)叔胺的存在下、以這種方式反應(yīng)使得化合物(Ⅰ)和輔助堿的溶液緩慢倒入等當(dāng)量的羰基輸送劑的溶液中。因此，對(duì)于化合物(Ⅰ)與羰基二咪唑的反應(yīng)，要求反應(yīng)的摩爾比為1∶1，相比之下，使用三光氣時(shí)，反應(yīng)的摩爾比為1∶0.35。當(dāng)組分完全反應(yīng)變?yōu)橹虚g產(chǎn)物后，加入化學(xué)計(jì)量或過量的化合物(Ⅵ)的溶液或固體，反應(yīng)典型地在較高的溫度下進(jìn)行。合適的惰性溶劑的例子為烴(例如己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯)、氯代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯)、醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)、乙腈或極性非質(zhì)子性溶劑(例如甲酰胺或二甲基甲酰胺)?？梢允褂眉兊娜軇┗虿煌軇┑幕旌衔?。有時(shí)在低溫下在低粘度高揮發(fā)性溶劑中進(jìn)行第一步反應(yīng)，生成中間體后除去溶劑并用高沸點(diǎn)溶劑代替更為有利。
胺類(例如三乙胺、乙基二異丙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉或吡啶)是合適的輔助堿的例子。如果使用化合物(Ⅰ)或(Ⅵ)的鹽，則輔助堿的用量要相應(yīng)地增加。第一步反應(yīng)的溫度可以在-40℃-50℃、優(yōu)選0℃-30℃的范圍內(nèi)，第二步反應(yīng)的溫度可以在0℃-150℃、優(yōu)選20℃-120℃的范圍內(nèi)。
其中G代表根據(jù)定義(G2b)和條件r=0及R14=氫，基團(tuán)為
的氨基甲?；氖?Ⅰ)的化合物除了可以用方法(a)、(d)和(e)合成外，也可以(f)通過使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種其中R12如上定義的下式(Ⅶ)的異氰酸酯反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)。
O=C=N-R12(Ⅶ)其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與式(Ⅶ)的異氰酸酯的反應(yīng)在一種無(wú)水的惰性溶劑中進(jìn)行，該惰性溶劑可以是烴(例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯)、氯代烴(例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯)、醚類(例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸丁酯)或極性非質(zhì)子性溶劑(例如甲酰胺或二甲基甲酰胺)。也可以使用各種不同溶劑的混合物。因此，反應(yīng)溫度可以在-20℃-150℃、但優(yōu)選在20℃-120℃的范圍內(nèi)變化。
如前所述，其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物本身就是具有腫瘤生長(zhǎng)抑制活性和/或細(xì)胞抑制作用和免疫抑制作用的化合物。然而，它們除了具有治療用途外，還代表用于生產(chǎn)多種對(duì)應(yīng)于方法(c)-(f)的本發(fā)明的其它化合物的中間體。它們主要可以按照上述的方法A，通過使一種式(Ⅱ)的羧酸與其中G為氫的式(Ⅲ)的胺反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)。然而，由于其中G為氫的式(Ⅲ)的化合物代表a，w-二胺，預(yù)計(jì)它與羧酸(Ⅱ)或其活性衍生物的反應(yīng)常常生成產(chǎn)物的混合物，使得有必要進(jìn)行后續(xù)的分離。
相比之下，在溫和的條件下(即對(duì)應(yīng)于氮保護(hù)基)，從其中G為選擇性離去基團(tuán)的其它式(Ⅰ)的化合物生產(chǎn)其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物更為有利。
在具有腫瘤生長(zhǎng)抑制活性和/或細(xì)胞抑制作用或免疫調(diào)節(jié)作用和/或免疫抑制性能的式(Ⅰ)的化合物中有其中G代表4-甲氧基芐基、三苯基甲基、甲氧基羰基和/或乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、烯丙氧基羰基或三氟乙?；幕衔?。例如，用硝酸鈰(Ⅳ)銨進(jìn)行選擇性氧化，可使其中G為4-甲氧基芐基的式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠫代表氫的式(Ⅰ)的化合物。在式(Ⅰ)的化合物中，作為G基團(tuán)的簡(jiǎn)單烷氧基羰基(例如甲氧基羰基或乙氧基羰基以及三氟乙?；?的消去可在溫和的條件下通過堿水解來(lái)進(jìn)行，而不會(huì)消去連有A和D的酰胺官能團(tuán)。這對(duì)于在酸性介質(zhì)中和溫和條件下進(jìn)行的、式(Ⅰ)的化合物中作為G基團(tuán)的三苯基甲基和的叔丁氧基羰基的消去是合適的、有效的。最后，在中性介質(zhì)中用鈀催化劑可以把其中G為烯丙氧基羰基的式(Ⅰ)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠫為氫的式(Ⅰ)的化合物。所有這些方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說都是十分熟悉的，而且也已記載在專著中(例如參見Greene,Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,New York,1991)。
其中R4為如上定義的烷基、鏈烯基、鏈炔基或環(huán)烷基式(Ⅰ)的化合物除了可以用方法(a)和(b)合成外，也可以(g)通過使其中R4為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種適當(dāng)?shù)南率?Ⅷ)烷基化試劑反應(yīng)來(lái)生產(chǎn)。
L-R4(Ⅷ)其中R4為如上定義的烷基、鏈烯基、鏈炔基或環(huán)烷基，而L為一種合適的離核基團(tuán)(即例如鹵原子(如氯、溴或碘)或一種醇的磺酸酯)。優(yōu)選的磺酸酯(Ⅷ)含有甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、對(duì)溴苯磺酰氧基或間硝基苯磺酰氧基作為L(zhǎng)。
在叔氨基的存在下的酰胺烷基化反應(yīng)需要使用強(qiáng)的輔助堿(例如叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀或丁基鋰)在非質(zhì)子性的惰性溶劑中進(jìn)行。這種惰性溶劑例如可以是脂肪烴或芳香烴(例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯)、醚類(例如四氫呋喃、二噁烷)、或極性溶劑(例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮)。根據(jù)析出物的反應(yīng)活性，反應(yīng)溫度可以在-40℃-140℃、優(yōu)選在-20℃-80℃的范圍內(nèi)變化。
按照方法(a)-(g)生產(chǎn)的式(Ⅰ)的化合物可以用已知的方法分離和純化，例如使蒸去溶劑后的殘留物進(jìn)行分配、萃取、再沉淀或重結(jié)晶或用其它純化方法純化。為了這個(gè)目的，采用合適載體的柱色譜或制備性的中壓或高壓液相色譜是優(yōu)選的。
因分離和純化類型的不同，一般先得到游離堿或水合物或溶劑化物形式的式(Ⅰ)的化合物。在一種合適的溶劑中，用所要的酸使堿轉(zhuǎn)化，按照典型的方式可以得到與藥學(xué)上可接受的酸的加成鹽。根據(jù)化合物(Ⅰ)的堿中心數(shù)的不同，每摩爾的堿可以結(jié)合1當(dāng)量或多當(dāng)量的酸。
合適的溶劑例如為氯代烴(例如二氯甲烷或氯仿)、醚類(例如乙醚、二氧噁烷或四氫呋喃)、乙腈、酮類(例如丙酮或甲乙酮)、酯類(例如乙酸甲酯或乙酸乙酯)或低分子量醇(例如甲醇、乙醇或異丙醇)和水。也可以使用純的溶劑及兩種或三種溶劑的混合物。鹽可以通過結(jié)晶、沉淀或蒸發(fā)溶劑而分離出來(lái)。因此，它們也可以凝聚為水合物或溶劑化物。
通過烷基化(例如用氨水溶液、堿金屬碳酸鹽或稀的氫氧化鈉溶液)，可以從鹽回收得到堿。
下列的化合物和/或其藥學(xué)上可接受的鹽(如果還沒有這樣具體標(biāo)出的話)是特別優(yōu)選的。
N-[4-(1-甲磺?；哙?4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(2-萘磺?；?-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(2-萘磺?；?-哌啶-4-基]-丁基}-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-{4-[1-(1-萘基氨基羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-二苯基氨基羰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-二苯基氨基羰基-哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-{4-[1-(10,11-二氫二苯并[b,f]氮雜-5-基-羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-二苯基膦酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-乙酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-二苯基乙?；?哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(3,3-二苯基丙?；?-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-{4-[1-(9-氧基-9H-氟代-4-基-羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(苯基吡啶-3-基-甲基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(苯基吡啶-4-基-甲基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(6,11-二氫二苯并[b,e]噁-11-基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(6,11-二氫二苯并[b,e]噻-11-基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[7-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-庚基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[8-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-辛基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[3-(1-二苯基甲基哌啶-4-基氧基)-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[3-(1-芐基哌啶-4-基氧基)-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[2-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-乙基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-[4-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-[5-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-戊基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺或N-[6-(1-二苯基甲基哌啶-4-基)-己基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺。
合成實(shí)施例這些實(shí)施例是合成本發(fā)明式(Ⅰ)的最終產(chǎn)物在下列的最終產(chǎn)物的生產(chǎn)實(shí)施例中，縮寫代表下列術(shù)語(yǔ)MP=熔點(diǎn)RT=室溫THF=四氫呋喃DMF=二甲基甲酰胺CDI=羰基二咪唑abs.=無(wú)水的EDC=N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基-碳酰二亞胺鹽酸鹽HOBT=1-羥基苯并三唑TEA=三乙胺1NMR-光譜=在100MHz下測(cè)得的質(zhì)子共振光譜，用TMS作為標(biāo)準(zhǔn)(δ=0.0)給出以ppm為單位化學(xué)位移，其中s=單重峰d=二重峰t=三重峰dt=雙三重峰m=多重峰ar=芳香烴的py=吡啶實(shí)施例1N-{4-[1-(二苯基氨基羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)199)把6.5g(18.0mmol)N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二鹽酸鹽(K22.142)和5.77ml(41.4mmol)TEA置于70ml無(wú)水二氯甲烷中，并在排除濕氣的條件下冷卻到大約0℃。把4.58g(19.8mmol)N,N-二苯基氨基甲酰氯溶于20ml無(wú)水二氯甲烷中，然后滴加。混合物在室溫下攪拌過夜，不需要進(jìn)一步冷卻。加入4ml(28.7mmol)TEA，紅色的懸浮液在室溫下再攪拌2小時(shí)。之后，整批的混合物用80ml水洗滌。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物通過用CHCl3/CH3OH(98/2)作洗脫劑的硅膠柱色譜純化，并重結(jié)晶兩次，每次用60ml乙酸乙酯進(jìn)行重結(jié)晶，吸濾除去溶劑后，得到棕灰色結(jié)晶，熔點(diǎn)132-134℃，產(chǎn)率5.3g(60％)。C30H34N4O2(482.6)IR-光譜(KBr): v(NH)3300cm-1v(C=O)1660cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):0.60-1.75(11H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.40-2.85(2H,m，哌啶)3.33(2H,dt,CONHCH2.J=6.5HzJ=12.7Hz)3.85-4.20(2H,m，哌啶)5.95-6.20(1H,m,NH)6.42(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)6.90-7.45(11H,m,ar,py)7.59(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.65-7.90(1H,m,py)8.45-8.60(1H,m,py)8.65-8.85(1H,m,py)實(shí)施例2N-[4-(1-二苯基乙?；?哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)150)生產(chǎn)與實(shí)施例1相似，但是之后不加入TEA。
批量大小5.0g(13.9mmol)的N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二鹽酸鹽(物質(zhì)14的二鹽酸鹽)，5.8ml(41.6mmol)的TEA和3.9g(15.2mmol)的二苯基乙酰氯。
在純化時(shí)，這次用每次50ml的水洗滌兩次。色譜純化用CHCl3/CH3OH(97/3-95/5)。殘留物先用每次15ml的乙酸乙酯結(jié)晶兩次，然后用18ml的乙醇/乙醚(5/1)結(jié)晶。得到熔點(diǎn)為161℃的無(wú)色結(jié)晶，產(chǎn)率3.6g(53％)。C31H35N3O2(481.6)IR-光譜(KBr): v(NH)3280cm-1v(C=O)1665,1530cm-1v(C=C)1615cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):0.50-1.85(11H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.40-3.10(2H,m，哌啶)3.32(2H,dt,CONHCH2.J=6.5HzJ=12.6Hz)3.80-4.05(1H,m，哌啶)4.55-4.80(1H,m，哌啶)5.23(1H,Ar2CH)6.10-6.35(1H,m,NH)6.44(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.10-7.45(11H,m,ar,py)7.59(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.60-7.85(1H,m,py)8.50-8.65(1H,m,py)8.65-8.80(1H,m,py)實(shí)施例3
N-{4-[1-(2-萘基磺?；?-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)219)生產(chǎn)與實(shí)施例2相似地進(jìn)行。
批量大小6.0g(16.6mmol)的N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二鹽酸鹽(物質(zhì)14的二鹽酸鹽)，5.6ml(40.0mmol)的TEA和2.5g(11.0mmol)在70ml abs二氯甲烷中的萘基-二磺酰氯。
在純化時(shí)，用每次70ml的水洗滌兩次。色譜純化用CHCl3/CH3OH(95/5-94/6)。殘留物用30ml的乙酸乙酯結(jié)晶，再用以CHCl3/CH3OH(95/5)作洗脫劑的色譜純化。產(chǎn)率2.7g(57％)，非晶型固體，熔點(diǎn)85-87℃。C27H31N3O3S(477.5)IR-光譜(KBr): v(NH)3320cm-1v(C=O)1690,1560cm-1v(C=C)1640cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):0.90-1.95(11H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.10-2.50(2H,m，哌啶)3.34(2H,dt,CONHCH2.J=6.5Hz,J=12.5Hz)3.65-4.00(2H,m，哌啶)5.85-6.15(1H,m,NH)6.46(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.15-8.10(9H,m,ar,pyCH=CHCO)8.33(1H,s,Ar)8.50-8.65(1H,m,py)8.65-8.80(1H,m,py)實(shí)施例4N-{4-[1-(1-萘基氨基羰基)-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)195)把2.35g(13.9mmol)的異氰酸-1-萘基酯溶于10ml無(wú)水THF中，在室溫和排除濕氣的情況下滴加4.0g(13.9mmol)N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)14)溶于30ml無(wú)水THF中的溶液。大約1小時(shí)后，生成白色沉淀，懸浮液在室溫下攪拌過夜。吸濾分出固體，通過用CHCl3/CH3OH(95/5-93/7)作洗脫劑的硅膠色譜純化，除去溶劑后，用異丙醇結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為198-200℃的無(wú)色結(jié)晶，產(chǎn)率2.2g(34％)。C28H32N4O2S(456.6)IR-光譜(KBr): v(NH)3240cm-1v(C=O)1660,1560cm-1v(C=C)1615cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):1.00-1.95(11H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.75-3.15(2H,m，哌啶)3.37(2H,dt,CONHCH2.J=6.5Hz,J=12.7Hz)3.95-4.25(2H,m，哌啶)5.75-6.05(1H,m,NH)6.42(1H,d,CH=CHCO,J=15.6Hz)6.70(1H,s,NH)7.20-8.00(10H,m,ar,pyCH=CHCO)8.50-8.65(1H,m,py)8.65-8.80(1H,m,py)實(shí)施例5N-{4-[1-(6,11-二氫-二苯并[b,e]硫雜-11-基)-哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)136)把7.02g(21.5mmol)N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二鹽酸鹽(物質(zhì)14的二鹽酸鹽)懸浮于100ml無(wú)水二氯甲烷中，加入7.08g(40.0mmol)的TEA。在排除濕氣的條件下把混合物冷卻到大約0℃，滴加5.30g(21.5mmol)的11-氯-6,11-二氫二苯并[b,e]硫雜溶于10ml無(wú)水二氯甲烷的溶液。混合物在室溫下攪拌24小時(shí)，不需要再冷卻。之后，整批混合物用50ml 10％氫氧化鈉溶液和30ml水洗滌。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。紅棕色的殘留物通過用CHCl3/CH3OH(100/0、97/3和96/4-94/6)作洗脫劑的硅膠色譜純化三次。然后，再用以CHCl3/CH3OH(98/2)作洗脫劑的MPLC純化，以0.5g(5％)的產(chǎn)率得到脆的透明固體，熔點(diǎn)為89-91℃。C31H35N3OS(497.7)IR-光譜(KBr): v(NH)3280cm-1v(C=O)1660,1550cm-1v(C=C)1620cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):0.90-2.00(13H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.55-2.95(2H,m，哌啶)3.20-3.60(3H,m,CONHCH2.SCH2)4.03(1H,Ar2CH)6.10-6.35(1H,m,NH)5.95-6.30(1H,m,SCH2)6.44(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)6.85-7.40(9H,m,ar,py)7.61(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.65-7.85(1H,m,py)8.50-8.65(1H,m,py)8.65-8.80(1H,m,py)實(shí)施例6N-[4-(1-二苯基甲基-哌啶-4-基)-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺(物質(zhì)70)把3.85g(22.0mmol)5-(3-吡啶)-2,4-戊二烯酸懸浮于90ml無(wú)水二氯甲烷中，加入3滴吡啶后，在冰浴和排除濕氣的條件下把混合物冷卻到大約0℃。滴加3.8g(30.0mmol)的乙二酰氯，混合物在室溫下攪拌過夜。然后用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸去溶劑和過量的乙二酰氯。為了完全除去乙二酰氯，使殘留物在高真空下干燥2小時(shí)。把這樣得到的酰氯懸浮于50ml無(wú)水二氯甲烷中，在冰浴和排除濕氣的條件下把混合物冷卻到大約0℃。向該懸浮液中滴加6.44g(20.0mmol)的溶于40ml無(wú)水二氯甲烷中的4-(1-二苯基甲基-哌啶-4-基)-丁胺。完全加入后，移去冰浴，在室溫下再攪拌反應(yīng)2小時(shí)。然后，混合物用10％氫氧化鈉溶液洗滌。有機(jī)相用水洗滌兩次，每次用40ml水，并通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物通過用CHCl3/CH3OH(98/2-95/5)作洗脫劑的硅膠色譜純化。除去溶劑后，用250ml和200ml的乙腈結(jié)晶兩次，得到熔點(diǎn)為164-166℃的棕灰色結(jié)晶，產(chǎn)率4.7g(49％)。C32H37N3O(479.6)IR-光譜(KBr): v(NH)3280cm-1v(C=O)1650,1550cm-1v(C=C)1600cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):1.00-2.00(13H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.70-3.00(2H,m，哌啶)3.34(2H,dt,CONHCH2.J=6.6Hz,J=12.8Hz)4.21(1H,s,Ar2CH)5.50-5.75(1H,m,NH)6.44(1H,d,CH=CH,J=14.7Hz)6.75-6.95(2H,m,CH=CH)7.05-7.50(1 2H,m,ar,pyCH=CH)7.65-7.85(1H,m,py)8.45-8.55(1H,m,py)8.60-8.75(1H,m,py)實(shí)施例7N-[4-(1-苯甲?；?哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)159)把5.1g(36.2mmol)的苯甲酰氯溶于150ml無(wú)水二氯甲烷中，在排除濕氣的條件下把混合物冷卻到大約0℃。在冰浴冷卻下，滴加10.4g(36.2mmol)的溶于50ml無(wú)水二氯甲烷中的N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(物質(zhì)14)，混合物在室溫和不再冷卻下攪拌過夜。然后，把懸浮液加入60ml2M的氫氧化鈉中，并用80ml(每次)的二氯甲烷洗滌兩次。合并有機(jī)相，用60ml(每次)的水洗滌兩次，并通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物通過用CHCl3/CH3OH(97/3-95/5)作洗脫劑的硅膠色譜純化，用75ml的乙腈進(jìn)行重結(jié)晶，回收得到熔點(diǎn)為100-102℃的無(wú)色結(jié)晶，產(chǎn)率9.8g(69％)。C24H29N3O2(391.5)IR-光譜(KBr): v(NH)3280cm-1v(C=O)1670,1545cm-1v(C=C)1630cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):0.80-2.00(11H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.55-4.00(5H,m，哌啶，CONHCH2)4.40-4.90(1H，哌啶)6.00-6.25(1H,m,NH)6.48(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.15-7.95(8H,m,ar,pyCH=CHCO)8.50-8.65(1H,m,py)8.65-8.80(1H,m,py)實(shí)施例8N-(1-二苯基甲基-氮雜-3-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)1)生產(chǎn)與實(shí)施例6相似。
批量大小4.3g(28.7mmol)的3-(3-吡啶)-丙烯酸、6.7ml(78.4mmol)的乙二酰氯和6.6g(26.1mmol)的(1-二苯基甲基-氮雜-3-基甲基)-胺。
在純化時(shí)，反應(yīng)混合物用10％氫氧化鈉溶液洗滌。水相用50ml(每次)的二氯甲烷洗滌兩次。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物預(yù)先通過用CHCl3/CH3OH(99/1-95/5)作洗脫劑的硅膠色譜純化，然后通過兩個(gè)用CHCl3/CH3OH(98/2-95/5)作洗脫劑的閃蒸色譜純化。除去溶劑后，得到一種熔點(diǎn)為72-74℃的非晶型固體，產(chǎn)率0.75g(7％)。C25H25N3O(383.5)IR-光譜(KBr): v(NH)3320cm-1v(C=O)1680,1570cm-1v(C=C)1640cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):2.40-2.80(1H,m，氮雜環(huán)丁烷)2.80-3.10(2H,m，氮雜環(huán)丁烷)3.10-3.40(2H,m，氮雜環(huán)丁烷)3.60(2H,dd,COHNHCH2,J=5.7Hz)4.36(1H,Ar2CH)6.45-6.75(1H,m,NH)6.50(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.00-7.50(11H,m,ar,py)7.62(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.65-7.90(1H,m,py)8.50-8.70(1H,m,py)8.70-8.85(1H,m,py)實(shí)施例9N-(4-二苯基甲基-嗎啉-2-基甲基)-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)250)生產(chǎn)與實(shí)施例6相似。
批量大小2.3g(15.6mmol)的3-(3-吡啶)-丙烯酸、5.4g(42.5mmol)的乙二酰氯和3.6g(14.7mmol)的2-氨基乙基-4-二苯基甲基嗎啉。
在純化時(shí)，向反應(yīng)溶液中加入40ml 10％氫氧化鈉溶液。水相用15ml的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用15ml(每次)水萃取，通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物通過用CHCl3/CH3OH(95/5、90/10和90/10)作洗脫劑的硅膠色譜純化三次。除去溶劑后，得到一種熔點(diǎn)為71-74℃的非晶型固體，產(chǎn)率0.8g(13％)。C26H27N3O2(413.5)IR-光譜(KBr): v(NH)3270cm-1v(C=O)1655,1540cm-1v(C=C)1620cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):1.70-2.30(2H,m，嗎啉，2.55-2.90(2H,m，嗎啉)3.00-3.35(1H,m，嗎啉)3.50-4.00(4H,m，CONHCH2，嗎啉)4.20(1H,Ar2CH)6.00-6.25(1H,m,NH)6.47(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.00-7.55(11H,m,ar,py)7.60(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.65-7.90(1H,m,py)8.50-8.70(1H,m,py)8.70-8.80(1H,m,py)實(shí)施例10N-{4-[1(9-氧基-9H-芴-4-基-羰基)-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)178)把5.0g(20.0mmol)的95％的9-芴酮-4-甲酰氯溶于70ml無(wú)水二氯甲烷中，加入6.5g(18.2mmol)的N-[4-(哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺二鹽酸鹽(物質(zhì)14的二鹽酸鹽)。在排除濕氣的條件下把混合物冷卻到大約0℃，并滴加4.0g(40.0mmol)的溶于10ml無(wú)水二氯甲烷中的TEA，整批混合物在室溫和不再冷卻下攪拌過夜。純化時(shí)，向反應(yīng)溶液中加入150ml 10％的氫氧化鈉溶液并搖動(dòng)萃取。有機(jī)相用100ml水洗滌，并通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物預(yù)先通過用CHCl3/CH3OH(96/4-95/5)作洗脫劑的硅膠色譜純化，然后通過用CHCl3/CH3OH(95/5)作洗脫劑的閃蒸色譜純化。除去溶劑后，得到一種熔點(diǎn)為80-82℃的黃色透明固體，產(chǎn)率2.3g(25％)。C31H31N3O3(493.6)IR-光譜(KBr): v(NH)3320cm-1v(C=O)1730,1640cm-1v(C=C)1620cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):0.70-2.05(11H,m,哌啶，哌啶-(CH2)3)
2.60-3.80(5H,m，哌啶，CONHCH2)4.70-5.05(1H，哌啶)5.85-6.20(1H,m,NH)6.47(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz,7.15-7.90(10H,m,ar,pyCH=CHCO)8.50-8.65(1H,m,py)8.65-8.85(1H,m,py)實(shí)施例11N-[3-(1-芐基-哌啶-4-基氧基)-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)39)把2.4g(16.2mmol)的3-(3-吡啶基)-丙烯酸和2.3ml(16.2mmol)的TEA懸浮于50ml無(wú)水二氯甲烷中，在排除濕氣和稍微冷卻的條件下，滴加1.5ml(15.5mmol)的溶于20ml無(wú)水甲苯中的氯代甲酸乙酯。在室溫下把該黃色的懸浮液攪拌2小時(shí)，然后滴加3.5g(14.1mmol)的溶于20ml無(wú)水甲苯中的3-(1-芐基哌啶-4-基氧基)丙胺?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，趁熱用10ml(每次)的水、2M氫氧化鈉和水搖動(dòng)萃取三次。在真空下濃縮有機(jī)相，橙色的油狀殘留物通過用CHCl3/CH3OH/NH4OH(90/9/1)作洗脫劑的硅膠色譜純化兩次，用10ml乙酸乙酯結(jié)晶，得到一種熔點(diǎn)為100-102℃的無(wú)色結(jié)晶，產(chǎn)率1.9g(35％)。C23H29N3O2(379.5)IR-光譜(KBr): v(NH)3290cm-1v(C=O)1650,1530cm-1v(C=C)1610cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):1.50-2.45(8H,m，哌啶，C-CH2-C)2.70-3.00(2H,m，哌定)3.25-3.80(7H,m，哌啶，CONHCH2.Ar-CH2.O-CH26.54(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)6.70-6.95(1H,m,NH)
7.25-7.50(6H,m,ar,py)7.69(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.80-8.00(1H,m,py)8.60-8.75(1H,m,py)8.75-8.90(1H,m,py)實(shí)施例12N-[6-(1-二芐基甲基-哌啶-3-基-羰基氨基)-己基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)103)把1.79g(12.0mmol)的3-(3-吡啶基)-丙烯酸和4.0g(39.5mmol)的TEA懸浮于80ml無(wú)水二氯甲烷中，并在排除濕氣的條件下冷卻到大約0℃，在冰浴冷卻下加入2.2g(14.3mmol)88％的HOBT和2.76g(14.4mol)的EDC，并攪拌混合物30分鐘。加入5.6g(12.0mmol)的1-二苯基甲基-哌啶-3-羧酸-(6-氨基-己基)酰胺二鹽酸鹽，混合物在室溫和不再冷卻下攪拌過夜。然后，整批混合物用50ml的2M氫氧化鈉溶液和70ml水洗滌兩次。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物通過用CHCl3/CH3OH(96/4-95/5)作洗脫劑的硅膠色譜純化，用70ml乙腈結(jié)晶，得到一種熔點(diǎn)為129-131℃的無(wú)色結(jié)晶，產(chǎn)率3.9g(62％)。C33H40N4O2(524.7)IR-光譜(KBr): v(NH)3300cm-1v(C=O)1640,1540cm-1v(C=C)1620cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):1.20-2.95(17H,m，哌啶，C-(CH2)4-C)3.15-3.55(4H,m,CONHCH2)4.24(1H,Ar2CH)6.30-6.55(1H,m,NH)6.57(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.05-7.45(11H,m,ar,py)7.62(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)7.65-8.00(2H,m,py.NH)
8.50-8.60(1H,m,py)8.65-8.80(1H,m,py)實(shí)施例13N-[4-(1-二苯基氧膦基哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)232)把1.06ml(5.55mmol)的二苯基次膦酰氯溶于20ml無(wú)水THF中，并在排除濕氣的條件下冷卻到大約0℃，在冰浴冷卻下滴加懸浮于90ml無(wú)水THF中的2.0g(5.55mmol)N-[4-(哌啶-4-基)-丁基]-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺二鹽酸鹽(物質(zhì)14的二鹽酸鹽)和2.3ml(16.6mmol)TEA?；旌衔镌谑覝睾筒辉倮鋮s下攪拌四天。然后，在真空下除去溶劑，殘留物溶于70ml 10％氫氧化鈉，(每次)用100ml的CHCl3洗滌兩次。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物先通過用CHCl3/CH3OH(90/10)作洗脫劑的硅膠色譜純化，然后再用CHCl3/CH3OH(90/10)作洗脫劑的閃蒸色譜純化，用30ml乙酸乙酯結(jié)晶，得到一種熔點(diǎn)為154-155℃的無(wú)色結(jié)晶，產(chǎn)率1.04g(30％)。C29H34N3O2P(487.6)IR-光譜(KBr): v(NH)3260cm-1v(C=O)1650,1550cm-1v(C=C)1610cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):0.90-1.80(11H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.55-2.95(2H,m，哌啶)3.10-3.55(4H,m，哌啶，CONHCH2)6.59(1H,d,CH=CHCO,J=15.7Hz)6.55-6.80(1H,m,NH)7.15-8.00(13H,m,ar,py.
CH=CHCO)8.50-8.60(1H,m,py)8.60-8.80(1H,m,py)實(shí)施例14
N-[4-(1-芐基哌啶-3-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)40)生產(chǎn)與實(shí)施例6相似。
批量大小2.6g(17.4mmol)的3-(3-吡啶)-丙烯酸、1.6ml(19.0mmol)的乙二酰氯和3.9g(15.8mmol)的4-(1-芐基哌啶-3-基)丁胺溶于100ml無(wú)水二氯甲烷。
在室溫下的反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)到6小時(shí)。在純化時(shí)，整批溶液用50ml 1M氫氧化鈉溶液洗滌，水相用50ml的二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相在真空下濃縮，殘留物用15ml(每次)水萃取，通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物先通過用CHCl3/CH3OH(93/7和95/5)作洗脫劑的硅膠色譜純化兩次，然后再用CHCl3/CH3OH(95/5和97/3)作洗脫劑的閃蒸色譜純化兩次，用5ml乙酸乙酯結(jié)晶，得到一種熔點(diǎn)為80-82℃的無(wú)色結(jié)晶，產(chǎn)率0.9g(15％)。C24H31N3O(377.5)IR-光譜(KBr): v(NH)3300cm-1v(C=O)1650,1530cm-1v(C=C)1610cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):1.00-2.10(13H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.65-2.95(2H,m，哌啶)3.37(2H,dt,CONHCH2J=6.5HzJ=12.7Hz)3.50(2H,s,Ar-CH2)5.65-5.95(1H,m,NH)6.46(1H,d,CH=CHCO,J=15.6Hz)7.10-7.40(6H,m,ar,py)7.62(1H,d,CH=CHCO,J=15.6Hz)7.65-7.90(1H,m,py)8.50-8.65(1H,m,py)8.70-8.80(1H,m,py)實(shí)施例15N-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺(物質(zhì)242)生產(chǎn)與實(shí)施例6相似。在加入胺的同時(shí)也滴加TEA。
批量大小16.4g(110mmol)的3-(3-吡啶)-丙烯酸、18.9g(150mmol)的乙二酰氯、25.5g(100mmol)的4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)丁胺和10.1g(100mmol)的TEA溶于300ml無(wú)水二氯甲烷中。
在純化時(shí)，把100ml 10％氫氧化鈉溶液加入反應(yīng)溶液中，水相用30ml二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用25ml(每次)水萃取兩次，在真空下除去溶劑。把殘留物溶于CHCl3/CH3OH(90/10)中，用一薄層硅膠過濾，除去溶劑后，得到紅色油狀的粗產(chǎn)物(44.0g)。該粗產(chǎn)物通過使用CHCl3/CH3OH(95/5)作洗脫劑的硅膠色譜純化，得到黃色粘稠油狀的產(chǎn)物，產(chǎn)率26.5g(68％)。C22H33N3O3(387.50)IR-光譜(KBr): v(NH)3250cm-1v(C=O)1670,1540cm-1v(C=C)1600cm-11H-NMR-光譜(CDCl3):0.80-1.90(20H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3，tert,butyl)2.30-2.90(2H,m，哌啶)3.10-3.60(2H,m，哌啶)3.80-4.30(2H,m,CONHCH2)6.15-6.55(1H,m,NH)6.43(1H,d,CH=CHCO,J=15.6Hz)7.05-7.85(2H,m,py)7.51(1H,d,CH=CHCO,J=15.6Hz)8.35-8.55(1H,m,py)8.55-8.70(1H,m,py)實(shí)施例16N-[4-(哌啶-4-基)丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺二鹽酸鹽(物質(zhì)14的二鹽酸鹽)把44.0g(＜113.5mmol)的粗N-{4-[N-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基]丁基}-3-(吡啶-3-基)丙烯酰胺(物質(zhì)242)溶于400ml乙醇中，加入26.0ml濃鹽酸?；旌衔锛訜岱序v3小時(shí)，冷卻后，在減壓下除去溶劑。黃色的殘留物用500ml異丙醇結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為178-188℃的棕灰色結(jié)晶，產(chǎn)率32.6g(90％)。C17H25N3O·2HCl(360.3)IR-光譜(KBr):v(NH)3260cm-1v(C=O)1670,1545cm-1v(C=C)1630cm-11H-NMR-光譜(D2O):0.95-1.95(11H,m，哌啶，哌啶-(CH2)3)2.60-3.00(2H,m，哌啶)3.00-3.40(4H,m，哌啶，CONHCH2)6.73(1H,d,CH=CHCO,J=15.9Hz)7.41(1H,d,CH=CHCO,J=15.9Hz)7.80-8.00(1H,m,py)8.50-8.65(1H,m,py)8.65-8.90(1H,m,py)使用下表2中所列的其它合成實(shí)施例，可以對(duì)本發(fā)明作更仔細(xì)的說明，而不會(huì)限制本發(fā)明。
表2式(Ⅰ)的化合物的制備
表注1 MeOH=甲醇EE=乙酸乙酯iPOH=異丙醇MeCN=乙腈EtOH=乙醇Et2O=乙醚BuCl=1-氯丁烷MTBE=(甲基，三丁基)醚2二鹽酸鹽形式3通過柱色譜純化為了更好地說明最終產(chǎn)物的生產(chǎn)，下面描述幾個(gè)生產(chǎn)反應(yīng)物的實(shí)施例反應(yīng)物的合成實(shí)施例1A4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)丁烷-1-醇把100g(458mmol)的4-哌啶-4-基-丁烷-1-醇鹽酸鹽溶于120ml水中，加入216ml(1550mmol)TEA中并冷卻到大約5-10℃。在冷卻下，用4個(gè)小時(shí)的時(shí)間滴加122g(559mmol)的溶于400mlTHF的碳酸二叔丁基酯。混合物不再冷卻，在室溫下靜置過夜。然后在真空下除去大部分溶劑，殘留物分別用300ml和200ml的CHCl3萃取兩次。合并的有機(jī)相(每次)用20ml水洗滌兩次，在真空下除去溶劑。殘留物在高真空下干燥，可用于下一步反應(yīng)，不需要進(jìn)一步純化。產(chǎn)率136g(102％)。實(shí)施例2A2-[4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)丁基]-異吲哚-1,3-二酮把136g(＜528mmol)的4-[1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-丁烷-1-醇(粗產(chǎn)物)、135.3g(516mmol)的三苯基膦和75.9g(516mmol)的鄰苯二甲酰亞胺懸浮于1800ml的THF中。在保護(hù)性氣氛和稍微冷卻下，用3個(gè)小時(shí)的時(shí)間滴加89.9g(516mmol)的偶氮二甲酸二乙酯。混合物不再冷卻，在室溫下靜置過夜。然后在真空下除去溶劑，把油狀的殘留物溶于500ml中，在0℃下置過夜。濾去沉淀，溶液在真空下濃縮，油狀的殘留物通過用CHCl3作洗脫劑的硅膠色譜純化，除去溶劑后，用200ml異丙醇結(jié)晶，得到熔點(diǎn)為100-102℃的無(wú)色結(jié)晶，產(chǎn)率108.5g(57％)。實(shí)施例3A4-(1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-基)丁胺把113.0g(292mmol)的2-[4-(1-叔丁氧基羰基哌啶-4-基)-丁烷]-異吲哚-1,3-二酮溶于600ml乙醇中，加入29.3g(585mmol)的肼水合物中，加熱沸騰3小時(shí)。溶液冷卻后，過濾混合物，濾液在真空下濃縮。在加熱(大約50℃)下，把殘留物分散于500ml甲苯和500ml 10％的氫氧化鈉溶液之間，(每次)用500ml水洗滌兩次。在真空下除去溶劑。殘留物在70℃和高真空下干燥，可用于下一步反應(yīng)，不需要進(jìn)一步純化。得到無(wú)水的油狀物，產(chǎn)率64.0g(85％)。實(shí)施例4A(1-二苯基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-基甲基)胺在室溫下，把10.0g(40mmol)溶于20ml無(wú)水THF中的1-二苯基甲基-氮雜環(huán)丁烷-3-腈中的溶液滴加到3.1g(80mmol)溶于80ml無(wú)水THF中的氫化鋁鋰的懸浮液中，并攪拌過夜。小心地將整批混合物加入乙醇中并過濾。濾液在真空下濃縮，并分散于CHCl3和水之間。水相(每次)用50mlCHCl3洗滌兩次。合并的有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物通過用CHCl3/CH3OH/NH4OH(90/10/0-90/10/1))作洗脫劑的硅膠色譜純化，得到緩慢硬化的樹脂，產(chǎn)率5.6g(55％)。實(shí)施例5A3-(1-芐基哌啶-4-基氧基)丙胺把10.0g(40.9mmol)的3-(1-芐基哌啶-4-基氧基)丙腈溶于100ml乙醇中，加入一鏟尖Raney-Ni。混合物在室溫和氫氣氣氛下攪拌，直到吸收了理論量的氫氣(大約2天)。從混合物中濾去催化劑，在真空下除去溶劑。殘留物在球形管裝置中蒸餾，得到無(wú)色的油狀物，產(chǎn)率7.5g(73％)。實(shí)施例6A1-二苯基甲基-哌啶-3-羧酸鹽酸鹽把15.7g(100mmol)的哌啶-3-羧酸乙酯和30.4g(220mmol)的碳酸鉀溶于100mlDMF中，滴加24.1g二苯基溴代甲烷?；旌衔镌谑覝叵聰嚢柽^夜，然后過濾。濾液在真空下濃縮，殘留物用150ml乙酸乙酯浸取，用(每次)50ml 10％鹽酸萃取兩次，扔棄有機(jī)相，合并的水相冷卻到大約0℃，過濾出沉淀下來(lái)的固體并干燥，得到20.5g(63％)的化合物1-二苯基甲基-哌啶-3-羧酸乙酯，熔點(diǎn)166-168℃。把該化合物與24ml 20％的鹽酸在100ml水中加熱沸騰8小時(shí)。冷卻后，過濾沉淀，用70ml乙醇結(jié)晶，產(chǎn)率15.6g(74％)。實(shí)施例7A1-二苯基甲基哌啶-3-羧酸-(6-氨基己基)酰胺按照與實(shí)施例6相似的方式，使10.0g(33.8mmol)的1-二苯基甲基哌啶-3-羧酸鹽酸鹽與8.6g(68mmol)的乙二酰氯反應(yīng)，生成酰氯。把該產(chǎn)物懸浮于無(wú)水二氯甲烷中，加入6.64g(30.7mmol)N-(叔丁氧基羰基)己二胺和3.1g(30.7mmol)TEA，在室溫下攪拌過夜。然后，濃縮混合物，用CHCl3浸取，用50ml10％氫氧化鈉溶液洗滌一次，用(每次)用30ml水洗滌兩次。有機(jī)相通過硫酸鈉干燥，在真空下除去溶劑。殘留物通過用CHCl3/CH3OH(100/0-98/2))作洗脫劑的硅膠色譜純化，并溶于80ml乙醇中。加入6ml濃鹽酸后，把混合物加熱沸騰5小時(shí)。冷卻后，在真空下除去溶劑，殘留物(每次)用30ml甲苯共沸蒸餾脫水兩次，然后在高真空下干燥。得到的樹脂可用于下一步反應(yīng)，不再需要純化，產(chǎn)率6.8g(71％)。實(shí)施例8A4-(1-芐基哌啶-3-亞基)丁腈把77.3g(188.3mmol)的溴化-(3-氰基丙基-三苯基)磷鎓懸浮于300ml甲苯中，加入22.0g(191.9mmol)叔丁醇鉀。在排除濕氣的情況下，把混合物冷卻到大約0℃，在冷卻下滴加34.6g(182.8mmol)1-芐基-3-哌啶酮溶于50ml甲苯的溶液。整批混合物在大約0℃下靜置過夜，然后用200ml甲苯稀釋，并(每次)用100ml水洗滌兩次。有機(jī)相用150ml半濃的鹽酸萃取。然后，用200ml10％的氫氧化鈉溶液把水相調(diào)節(jié)為堿性，(每次)用250ml甲苯洗滌兩次。在真空下除去溶劑，殘留物通過用CHCl3/CH3OH(97/3))作洗脫劑的硅膠色譜純化。除去溶劑后，得到淺棕色的油狀物，可用于下一步反應(yīng)，不再需要純化，產(chǎn)率47.4g(90％)。實(shí)施例9A4-(1-芐基哌啶-3-基)丁胺把8.0g(33.3mmol)的4-(1-芐基哌啶-3-亞基)丁腈溶于80ml乙醇中，加入一鏟尖Raney-Ni?；旌衔镌诖蠹s50℃和氫氣氣氛下攪拌，直到氫氣的吸收達(dá)到了理論消耗量(大約5天)。從混合物中濾去催化劑，在真空下除去溶劑。殘留物通過用CHCl3/CH3OH/NH4OH(90/10/1))作洗脫劑的硅膠色譜純化兩次。除去溶劑后，得到無(wú)色的油狀物，可用于下一步反應(yīng)，不再需要純化，產(chǎn)率3.9g(47％)。
本發(fā)明的活性成分可以被單獨(dú)或與其它成分組合(可以添加或不添加其它活性成分)加工成所要的酸加合鹽、水合物或溶劑化物形式的藥物，用于腫瘤的治療或免疫抑制。當(dāng)本發(fā)明的活性成分與其它藥物組合時(shí)，根據(jù)需要，它們也可以選擇性地在藥物包裝中按要求相互分開挨著存放，例如片劑挨著viles。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)主題是一種治療人體或動(dòng)物體的方法，其中以具有上述取代基定義的式(Ⅰ)的化合物或化合物的混合物作為治療腫瘤的藥物和/或作為細(xì)胞抑制劑、癌癥抑制劑、免疫抑制劑來(lái)給藥，還可以選擇性地與其它具有細(xì)胞抑制或免疫抑制活性的成分或其它適用于上述病癥的活性成分組合使用。
本發(fā)明還涉及用于治療方法中的式(Ⅰ)的化合物或化合物的混合物，其中治療用途是通過與一種或多種腫瘤或免疫抑制的藥物指示劑結(jié)合使用而實(shí)現(xiàn)，最好還與適用于上述指示劑的藥物結(jié)合使用而實(shí)現(xiàn)。
包括(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺鹽酸鹽在內(nèi)的式(Ⅰ)的一種或多種化合物用于生產(chǎn)治療人體或動(dòng)物體的藥物，特別是與一種或多種在腫瘤治療或免疫抑制中使用的藥物指示劑結(jié)合使用，最好還與適用于上述指示劑的藥物結(jié)合使用或者式(Ⅰ)的化合物在相應(yīng)的診斷方法中的用途代表了本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式。
在說明書的最后一部分藥理試驗(yàn)結(jié)果的討論中說明了各種腫瘤的合適的指示劑。
一種生產(chǎn)含有一定量的一種或多種式(Ⅰ)化合物的藥物的方法同樣屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍，該方法適用于把這些活性成分與其相應(yīng)的藥學(xué)上可接受的用于制成藥劑的載體和佐劑一起加工。
根據(jù)所考慮使用的藥物指示劑來(lái)選擇其相應(yīng)的用于合適的醫(yī)療用途的藥物劑型。
本發(fā)明還涉及包括(E)-3-(3-吡啶基)-N-[2-(1-芐基哌啶-4-基)乙基]-2-丙烯酰胺鹽酸鹽在內(nèi)的式(Ⅰ)的化合物在治療上述病癥中的用途。
為了更好地理解本發(fā)明，下面描述相應(yīng)的合適藥物及一系列藥物劑型實(shí)例的的生產(chǎn)。
治療用給藥劑型含有一定量的一種或多種本發(fā)明化合物的藥物的生產(chǎn)方法和/或其在本發(fā)明所說的應(yīng)用中的用途通過常規(guī)的制藥技術(shù)方法、按照通常的方式實(shí)現(xiàn)。在這種情況下，把活性成分或其鹽形式與合適的、藥學(xué)上可接受的佐劑和載體一起加工成適用于各種病癥和用途的藥物劑型。因此，可以以這種方式來(lái)生產(chǎn)藥物，使得達(dá)到各自所要的釋放率，例如快速的大量釋放和/或持續(xù)的釋放或儲(chǔ)存效果。
非腸胃使用的包括針劑和輸液的制劑是最重要的全身性使用的、用于腫瘤治療和其它病癥治療的制劑。
優(yōu)選以針劑給藥來(lái)治療腫瘤。它們可以制成瓶裝液或者也可以制成所謂的現(xiàn)成的注射制劑，例如現(xiàn)成的針劑或者一次性使用的針劑和用于多次抽吸的穿孔瓶。針劑也可以以皮下注射(s.c.)、肌肉內(nèi)注射(i.m.)、靜脈注射(i.v.)或者皮內(nèi)注射(i.c.)的應(yīng)用方式給藥。相應(yīng)的合適的注射液可以具體地生產(chǎn)成溶液、結(jié)晶懸浮液、納米級(jí)分散體系或膠體分散體系，例如水溶膠。
注射制劑可以生產(chǎn)成濃縮液，該濃縮液能夠用等滲的稀釋劑水溶液調(diào)節(jié)到所要的活性成分劑量。另外，注射制劑也可以生產(chǎn)成粉末，例如冷凍干燥物，優(yōu)選剛好在使用前用合適的稀釋劑把該冷凍干燥物溶解或分散。輸液也可以配制成等滲溶液、脂性的乳液、脂質(zhì)體、微乳液和基于混合膠束(例如基于磷脂)的液體。與針劑一樣，輸液制劑也可以制成需要稀釋的濃縮液。注射制劑也可以以連續(xù)輸液的方式使用，例如以靜態(tài)方式或病人體外治療方式使用(如使用微型泵)。
可以向非腸胃使用的藥物制劑中加入清蛋白、血漿增溶劑、表面活性化合物、有機(jī)溶劑、影響pH值的化合物、形成復(fù)合物的化合物或可聚合的化合物，特別是影響活性成分吸收到蛋白質(zhì)上的物質(zhì)或聚合物或者也可以是減少活性成分吸附到材料(例如注射器或包裝材料，如塑料或玻璃)上的物質(zhì)。
在制備非腸胃使用的制劑時(shí)，可以把活性成分結(jié)合到納米顆粒上，例如結(jié)合到精細(xì)分散的以聚(甲基)丙烯酸鹽、聚乙酸鹽、聚乙二醇化物、聚氨基酸或聚醚聚氨酯。非腸胃制劑也可以經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾為倉(cāng)儲(chǔ)式制劑，例如在多個(gè)基本單元上進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾(其中活性成分以最精細(xì)的分布和/或分散、懸浮方式或以結(jié)晶懸浮液的方式摻入)或者在單個(gè)基本單元上精細(xì)結(jié)構(gòu)修飾(其中活性成分包裹在藥物制劑(例如片劑或以后用于植入的種藥中)。通常，這些一單元和多單元的植入型或倉(cāng)儲(chǔ)式藥物由所謂的可生物降解的聚合物(例如乳酸和羥基乙酸的聚醚聚氨酯、聚醚聚氨酯、聚氨基酸、聚(甲基)丙烯酸鹽或多糖)組成。
無(wú)菌水、影響pH值的物質(zhì)(例如有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸或有機(jī)堿和無(wú)機(jī)堿及其鹽)、用于調(diào)節(jié)pH值的緩沖物質(zhì)、用于等滲的物質(zhì)(例如氯化鈉、碳酸氫鈉、葡萄糖和果糖)、表面活性劑和/或表面活性物質(zhì)及乳化劑(例如聚氧乙烯山梨糖醇的部分脂肪酸酯(Tween)或聚氧乙烯的脂肪酸酯(Cremophor))、脂肪油(例如花生油、大豆油和蓖麻油)、合成的脂肪酸酯(例如油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙基酯)和中性油(Miglyol)以及聚合物配料(例如明膠、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮)、能增加溶解性的有機(jī)溶劑添加劑(例如丙二醇、乙醇、N，N-二甲基乙酰胺、丙二醇或能形成復(fù)合物的化合物(例如檸檬酸鹽和脲)、防腐劑(例如苯甲酸羥丙基酯和苯甲酸羥甲基酯、苯甲醇)、抗氧化劑(例如硫化鈉)和穩(wěn)定劑(例如EDTA)是用于生產(chǎn)非腸胃用制劑的合適的配料和載體。
在懸浮液中添加增稠劑以阻止活性成分從表面活性劑和膠溶劑中沉降出來(lái)，從而保證沉淀能被振搖溶解，或者加入復(fù)合物形成劑(例如EDTA等)。這也可以用各種聚合劑復(fù)合物來(lái)實(shí)現(xiàn)，例如用聚乙二醇、聚苯乙烯、羧甲基纖維素、Pluronics或聚乙二醇山梨糖脂肪酸酯。也可以以包合物(例如與環(huán)糊精的包合物)的形式把活性成分加入液體制劑中。至于其它配料，分散劑也適于使用。為了生產(chǎn)冷凍干燥物，也可以使用增效助劑，例如甘露糖醇、葡聚糖、蔗糖、人血清蛋白、乳糖、PVP或明膠等。
只要活性成分不是以堿的形式摻入液體藥物制劑的，它們就可以以其酸加合鹽、水合物或溶劑化物的形式用于非腸胃使用的制劑中。
另一種可全身性使用的重要的藥劑是口服給藥的制劑例如片劑、硬膠囊或軟膠囊、包衣的片劑、粉劑、丸劑、微膠囊、橢圓形的壓縮劑、顆粒、可以咀嚼的片劑、錠劑、樹膠或Sachets。這些固體的口服藥物制劑也可以制成持續(xù)作用的和/或倉(cāng)儲(chǔ)式體系，這些藥物制劑中例如有以基質(zhì)(例如通過使用脂肪、蠟狀物和/或聚合物)為主、含有一定量的一種或多種微?；幕钚猿煞?、分散液和防腐劑的藥物或者是所謂的倉(cāng)儲(chǔ)式體系。作為阻止劑和/或控制釋放劑，成膜物質(zhì)或形成基質(zhì)的物質(zhì)(例如乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚(甲基)丙烯酸鹽衍生物(例如Eudragit)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯的有機(jī)溶液和水分散液是合適的。在這種情況下，也應(yīng)當(dāng)提到生物粘性的制劑，其中在體內(nèi)的更高的保留時(shí)間是通過與身體的粘膜的強(qiáng)有力的接觸而實(shí)現(xiàn)的。一個(gè)生物粘性的聚合物的例子為Carbomer的基團(tuán)。
舌下使用的壓縮劑(例如能緩慢釋放活性成分的合適大小的橢圓形的不可崩解的片劑)是特別合適的。為了達(dá)到使活性成分在消化道的各部分定向釋放的目的，使用在各個(gè)部位釋放的丸劑的混合物，例如使用可溶于胃液和可在小腸內(nèi)溶解的和/或抗胃液的和可在大腸內(nèi)溶解的丸劑。同樣的在消化道的各部分定向釋放的目標(biāo)也可以通過按適當(dāng)方式生產(chǎn)的具有一個(gè)核心的層狀片劑而構(gòu)思出來(lái)，其中該片劑的包衣在胃液中迅速釋放，而片劑的核心部分則在小腸內(nèi)緩慢釋放。在消化道的各部分控制釋放的目標(biāo)也可以通過多層片劑而達(dá)到。含有分級(jí)釋放的藥劑的丸劑混合物可以被填入硬膠囊中。
防梗塞劑、潤(rùn)滑劑、隔離劑、分散劑(例如分散火焰的二氧化硅)、崩解劑(例如各種淀粉)、PVC、作為造粒劑或阻止劑的纖維素酯類(例如基于Eudragit、纖維素或Carbomer的蠟狀物和/或聚合物被用作生產(chǎn)壓縮劑(例如片劑或硬膠囊和軟膠囊及包衣的片劑和顆粒)的其它配料。
可以使用抗氧化劑、甜味劑(例如蔗糖、木糖或甘露糖)、遮味劑、芳香劑、防腐劑、著色劑、緩沖物質(zhì)、直接的制片劑(例如微晶纖維素、淀粉和淀粉水解物(例如Celutab)、乳糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮和磷酸二鈣)、潤(rùn)滑劑、填充劑(例如乳糖或淀粉)、乳糖、淀粉類的粘合劑(例如小麥或玉米和/或大米淀粉)、纖維素衍生物(例如甲基纖維素、羥丙基纖維素)或硅膠、滑石粉、硬脂酸鹽(例如硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣)、滑石、硅酮化的滑石、硬脂酸、乙?；掖己蜌浠闹?。
在這種情況下，口服的治療體系具體地根據(jù)滲透原理來(lái)構(gòu)建，例如也要提及GIT(胃腸治療體系)或OROS(口服的滲透體系)。
泡騰的片劑或片劑都代表能快速地溶解或懸浮于水中的可立即飲用的瞬時(shí)藥劑，它們屬于可口服給藥的壓縮劑。在可口服給藥的制劑中還有溶液，例如點(diǎn)滴、漿和懸浮液，它們都可以按照上述給出的方法生產(chǎn)，而且還含有用于增加穩(wěn)定性的防腐劑和(可有可無(wú)的)為了容易吞咽而加入的香味劑，以及為了更好地分級(jí)而使用的著色劑，還有抗氧化劑和/或維生素和甜味劑(例如糖或合成的甜味劑)。對(duì)于在吞咽前用水配制的濃縮漿也是這樣的。也提到了把離子交換樹脂與一種或多種活性成分組合使用來(lái)生產(chǎn)液體的口服制劑。
一種特定的釋放劑型有所謂的漂浮的藥物制劑組成，例如基于與體液接觸能產(chǎn)生氣體的片劑或丸劑，從而能漂浮在胃液的表面上。另外，也可以配制所謂的電子控制的釋放體系，通過該體系能根據(jù)個(gè)體的需要來(lái)選擇性地調(diào)節(jié)活性成分的釋放。
另一組全身性給藥和選擇性地局部作用的藥物制劑以直腸用藥物為代表，其中包括栓劑和灌腸制劑。灌腸制劑可以基于片劑，用水溶性溶劑配制來(lái)生產(chǎn)。直腸膠囊也可以基于明膠或其它載體來(lái)配制。
硬化的脂肪(例如Witepsol、Massa Estarinum、Novata、可可油、甘油-明膠塊、甘油-肥皂-凝膠和聚乙二醇)是合適的栓劑基材。
對(duì)于最長(zhǎng)釋放達(dá)幾星期的長(zhǎng)期使用的全身性活性成分，壓縮的植入物是合適的，該植入物優(yōu)選以所謂的可生物降解的聚合物為基材來(lái)配制。
另一組應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的重要的全身性活性藥物是透皮體系，該體系與上述的直腸用藥劑不同在于它們圍繞著肝循環(huán)系統(tǒng)和/或肝代謝。這些膏狀物可以被特別制成能根據(jù)不同的層次，以控制方式在長(zhǎng)時(shí)間或短時(shí)間內(nèi)釋放活性成分和/或合適的配料和載體的混合物。除合適的配料和載體(例如溶劑和聚合物成分，例如基于Eudragit的成分)外，增大膜滲透的物質(zhì)和/或滲透促進(jìn)劑(例如油酸、Azone、脂肪酸衍生物、乙醇、脲、丙二醇)適用于這種用于改善和/或促進(jìn)滲透目的的透皮體系的生產(chǎn)。
作為用來(lái)局部給藥的藥物，下列是合適的具體制劑陰道或生殖器用乳液、膏劑、發(fā)泡的片劑、倉(cāng)儲(chǔ)式植入物、經(jīng)由卵巢或尿道給藥的植入液。用于眼睛時(shí)，高度滅菌的眼膏、溶液和/或點(diǎn)滴或油膏和乳液是合適的制劑。
按照同樣的方式，可以設(shè)計(jì)相應(yīng)的用于耳朵的耳用點(diǎn)滴、軟膏或油膏。對(duì)于上述兩種應(yīng)用，也可以以半固體制劑(例如基于Carbopol或其它聚合物(如聚乙烯吡咯烷酮和纖維素衍生物)的凝膠)給藥。
對(duì)于常規(guī)的皮膚用藥或者粘膜用藥，可以舉出一般的乳液、凝膠、軟膏、油膏或混合相和/或兩性的乳液體系(油/水-水/油混合相)及脂質(zhì)體和轉(zhuǎn)移體。作為用于生產(chǎn)合適的基材或纖維素衍生物(例如瓜耳膠或占噸膠)的凝膠組分的藻酸鈉、無(wú)機(jī)凝膠組分(例如氫氧化鋁或皂土(所謂的搖溶性凝膠組分)、聚丙烯酸衍生物(例如Carbopol)、聚乙烯吡略烷酮、微晶纖維素或羧甲基纖維素是合適的配料和/或載體。另外，兩親性低分子量和高分子量化合物及磷脂也適合使用。凝膠可以以基于水的水凝膠或基于低分子量和高分子量石蠟烴和凡士林的疏水有機(jī)凝膠形式存在。
非離子型、陽(yáng)離子型或中性表面活性物質(zhì)可以用作乳化劑，例如堿性肥皂、甲基皂、胺皂、磺化的化合物、陽(yáng)離子型肥皂、高級(jí)脂肪醇、山梨糖和聚氧乙烯山梨糖的部分脂肪酸酯、羊脂類、毛蠟、羊毛脂或其它用于生產(chǎn)油/水和/或水/油乳液的合成產(chǎn)物。
可以以高分子量的聚乙二醇為基材來(lái)配制親水的有機(jī)凝膠。這些凝膠狀的制劑是可以洗滌的。凡士林、天然的或合成的蠟、脂肪酸、脂肪醇、脂肪酸酯(例如單-、二-或三甘油酯、石蠟油或植物油)、硬化的蓖麻油或可可油、豬油、合成脂肪(例如以丙烯酸、(三)癸酸甘油酯、月桂酸和硬脂酸為基材的脂肪，如Softisan或三甘油酯混合物如Miglyol)以脂肪和/或油和/或蠟狀物的形式被用作生產(chǎn)軟膏、油膏或乳液的脂質(zhì)。
能影響滲透的酸和堿(例如鹽酸、檸檬酸、氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸氫鈉)以及緩沖體系(例如檸檬酸鹽、磷酸鹽、Tris-緩沖液或三乙醇胺)用于調(diào)節(jié)pH值。
可以加入防腐劑(例如苯甲酸甲基酯或苯甲酸丙基酯或山梨酸)來(lái)增加穩(wěn)定性。
膏藥、粉末或溶液是其它可以局部使用的制劑。膏藥通常含有親脂性的和親水性的助劑及很高數(shù)量的作為增稠基材的脂肪物質(zhì)。
粉末或局部使用的粉末例如可以含有用作稀釋劑以增大流動(dòng)性和潤(rùn)滑性及防止凝聚的淀粉(如小麥淀粉或大米淀粉)、分散火焰的二氧化硅或硅膠。
鼻滴或鼻噴劑用作鼻子給藥制劑。在這種情況下，可以使用霧化劑或鼻軟膏或鼻油膏。
而且，鼻噴劑或干燥的粉末制劑及控制劑量的氣溶膠也適用于活性成分的全身性給藥。
這些帶壓的和/或控制劑量的氣溶膠和干燥的粉末制劑可以被吸入和/或吹入。這種給藥方式當(dāng)然對(duì)于肺或支氣管和喉的直接的、局部給藥也是很重要的。因此，干燥的粉末組合物例如可以配制成活性成分的軟藥丸、活性成分與合適的載體(例如乳糖和/或葡萄糖)的藥丸混合物。用于吸入或吹入時(shí)，常規(guī)的適用于治療鼻子、嘴和/或喉的制劑是合適的?；钚猿煞忠部梢越柚诔曥F化裝置來(lái)使用。作為氣溶膠噴霧制劑和/或控制劑量的氣溶膠的推進(jìn)劑氣體，四氟乙烷或HFC 134a和/或六氟丙烷或HFC 227是合適的，其中可以優(yōu)選在常壓和室溫下是氣體的沒有氟代的烴或其它推進(jìn)劑，例如丙烷、丁烷或二甲基醚。除控制劑量的氣溶膠外，很可以使用不含推進(jìn)劑的手動(dòng)的泵體系。
推進(jìn)劑氣體氣溶膠也可以適當(dāng)?shù)匕砻婊钚灾鷦?，例如肉豆蔻酸異丙基酯、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、山梨糖三油酸酯、卵磷脂或大豆卵磷脂?br> 對(duì)于局部的原位用藥，用于植入的溶液(例如經(jīng)過尿道向膀胱瘤或生殖器瘤給藥，或向肝腫瘤或其它器官瘤輸液)是合適的。
相應(yīng)的合適藥劑可以按照基于藥理學(xué)原理的配方和方法來(lái)生產(chǎn)例如在下列手冊(cè)中所述的并包括在本發(fā)明的主題中的有關(guān)各種合適的藥物生產(chǎn)的方法。這些手冊(cè)如下物理藥學(xué)(A.N.Martin,J.Swarbrick,A.Cammarata),2nd Ed.,Philadelphia Pennsylvania,(1970),German version:Physikalische Pharmazie,(1987),3rd edition,Stuttgart；R.Voigt,M.Bomschein，藥劑學(xué)技術(shù)導(dǎo)論，Verlag Chemie,Weinheim,(1984),5th edition；P.H.List，藥物劑型，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,(1985),4th edition；H.Sucker,P.Fuchs,P.Speiser，制藥學(xué)Georg Thieme Verlag,Stuttgart-New York,(1991),2nd edition；A.T.Florence,D.Attwood，藥學(xué)物理化學(xué)原理，The Maximillan PressLtd.,Hong Kong,(1981)；L.A.Trissel，針劑手冊(cè)，美國(guó)醫(yī)院藥劑師學(xué)會(huì)，(1994),8th edition；Y.W.Chien，經(jīng)皮控制的全身性藥療法，Marcel Dekker Inc.,NewYork-Basel,(1987)；K.E.Avis,L.Lachmann,H.A.Liebermann，藥物劑型腸胃外藥療法，volume2,Marcel Dekker Inc.,New York-Basel,(1986)；
B.W.Muller，受控藥物傳輸，Paperback APV,volume 17,Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,(1987)；H.Asch,D.Essig,P.C.Schmidt,Technologie von Salben，懸混劑和乳劑，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH,Stuttgart,(1984)；H.A.Liebermann,L.Lachman,J.B.Schwartz，藥物劑型片劑，Volumel,Marcel Dekker Inc.,New York,2nd Edition(1989)；D.Chulin,M.Deleuil,Y.Pourcelot，粉劑和制劑方法，in J.C.Williams,T.Allen,Handbook of Powder Technology,Elsevier Amsterdam-London-New Yorl-Tokyo,(1994)；J.T.Carstensen，固體劑型的制藥原理，Technomic Publishing Co.,Inc.,Lancaster-Basel,(1993).
生產(chǎn)實(shí)施例1．針劑療法a)非腸胃用溶液本發(fā)明使用的活性成分5.000g酸式磷酸鈉 5.000g酒石酸鈉12.000g苯甲醇 7.500g針劑用水 加到1000.000ml藥液按常規(guī)方法生產(chǎn)、滅菌并裝入10ml瓶中，每瓶含有50mg的本發(fā)明的化合物。b)非腸胃用溶液本發(fā)明使用的活性成分1.000g稀鹽酸 5.000g氯化鈉 6.000g苯甲醇 7.500g針劑用水加到1000.000ml藥液按常規(guī)方法在攪拌下生產(chǎn)，通過加入酸把藥劑調(diào)節(jié)到合適的pH值，然后裝入100ml瓶中并滅菌，每瓶含有100mg的本發(fā)明的化合物。c)非腸胃用分散液本發(fā)明使用的活性成分10.000g大豆卵磷脂 20.000g飽和的三甘油酯 100.000g氫氧化鈉7.650g針劑用水加到1000.000ml把本發(fā)明使用的活性成分分散到飽和的三甘油酯中，然后在攪拌下加入大豆卵磷脂，再加入氫氧化鈉水溶液，然后均勻化。把分散液滅菌，裝入10ml瓶中，每瓶含有50mg的本發(fā)明的化合物。d)可生物降解的非腸胃使用的倉(cāng)儲(chǔ)式藥劑本發(fā)明使用的活性成分10.000g聚乳酸/聚乙醇酸聚合物 70.000g聚乙烯吡咯烷酮 0.200g
明膠2.000g大豆卵磷脂 2.000g等滲的氯化鈉溶液加到1000.000ml首先用一種合適的方法(噴霧干燥、蒸發(fā)溶劑或相分離)把活性成分摻入包含聚乳酸和聚乙醇酸的可生物降解的聚合物中，然后滅菌。把顆粒導(dǎo)入裝有按無(wú)菌方式生成的助劑溶液的備用的雙筒注射器中。在使用前不久，使可生物降解的微粒與分散劑混合、分散。備用的注射器每個(gè)含有200mg的本發(fā)明的活性化合物。e)用于皮下植入的非腸胃用分散液本發(fā)明使用的活性成分 25,000g大豆卵磷脂 25,000g花生油 400,000g苯甲醇 50,000gMiglyole 加到1000,000ml把活性成分與大豆卵磷脂和花生油一起制成分散液。把苯甲醇溶于Miglyole中并加入分散液中。整個(gè)分散液滅菌，然后裝入容量為2ml的瓶中，每瓶含有50mg的活性成分。f)非腸胃用輸液實(shí)施例b)中所說的溶液例如也可以用于肝臟輸液。
根據(jù)需要，除盛注射液的安培瓶外，也可以選擇性保存的所謂的穿孔瓶、含有一定量的一種或多種本發(fā)明的活性成分的輸液也可以按照常規(guī)方法、通過加入緩沖物質(zhì)調(diào)節(jié)到生理pH值和/或等滲性和/或藥劑(正常的水合液)的最可能合適的pH值并選擇性地加入其它需要的養(yǎng)料、維生素、氨基酸、穩(wěn)定劑和其它必需的助劑、可能還與其它適用于上述病癥的藥劑組合而制成。2．固體的口服藥a)片劑本發(fā)明使用的活性成分10,000g乳糖5,200g可溶性淀粉 1,800g羥丙基甲基纖維素900g
硬脂酸鎂100g把上述成分共混并按常規(guī)方法壓制，其中設(shè)定片劑重量為180mg，每片含有100mg活性成分。如果需要的話，可以把以這種方式得到的片劑包衣，提供一層薄衣和/或腸衣。b)包衣片劑的核心本發(fā)明使用的活性成分10,000g分散火焰的二氧化硅 500g玉米淀粉2,250g硬脂酸 350g乙醇3.0l明膠900g純水10.0l滑石300g硬脂酸鎂180g稀鹽酸 5.000g氯化鈉 6.000g苯甲醇 7.500g針劑用水加到1000.000ml從這些成分生產(chǎn)顆粒，壓成所要的包衣片劑的核心，每個(gè)核心含有50mg的活性成分。還可以按常規(guī)方法把核心加工成包衣的片劑。如果需要的話，可以以常規(guī)方式使用抗胃液劑或阻止胃液的薄膜包衣。c)裝在瓶中的飲用懸浮液本發(fā)明使用的活性成分0.050g甘油0.500g70％的山梨糖醇溶液 0.500g己糖酸鈉0.010g對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.040g香味劑 適量無(wú)菌水 適量-5ml按照常規(guī)方法把上述成分混合成懸浮液，然后裝入容量為5ml的適于飲用的瓶中。d)溶解性差的舌下用片劑本發(fā)明使用的活性成分0.030g乳糖0.100g硬脂酸 0.004g普魯姆滑石 0.015g甜味劑 適量香味劑 適量大米淀粉適量-0.500g在高壓下把活性成分與配料一起壓制成舌下用片劑，優(yōu)選壓制成橢圓形。e)軟膠囊本發(fā)明使用的活性成分 0.050g脂肪酸甘油酯混合物(Miglyole)0.500g把活性成分與液體載體混合物一起調(diào)成糊狀，再與其它適用于裝入膠囊的配料一起混合，裝入彈性軟膠囊，然后密封。f)硬膠囊本發(fā)明使用的活性成分0.150g微晶纖維素 0.100g羥丙基甲基纖維素0.030g甘露糖 0.100g乙基纖維素 0.050g檸檬酸三乙基酯 0.010g把活性成分與配料、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素和甘露糖一起混合，用造粒液體加濕，制成藥丸。然后在流化床裝置中用乙基纖維素和檸檬酸三乙基酯的有機(jī)溶液給這些藥丸包衣。每個(gè)硬膠囊含有150mg的活性成分。3．局部給藥的藥劑a)親水性的軟膏本發(fā)明使用的活性成分0.500g脫水Eucerinum 60.000g微晶蠟 15.000g
凡士林油適量-100.000g按照常規(guī)方式把上述的配料熔融，再與活性成分一起加工成軟膏。b)親脂性的軟膏本發(fā)明使用的活性成分10.000g丙二醇 50.000g液體石蠟100.000g凡士林 加到1000.000ml在大約60℃下把本發(fā)明使用的活性成分溶解于丙二醇中。同時(shí)在60-70℃下把親脂性的成分熔融，然后與活性成分的溶液混合。軟膏先在60-70℃下乳化，然后在穩(wěn)定的乳化下冷卻到35-40，再裝入10g的管中，每個(gè)管含有100mg的活性成分。4．吸入療法另一個(gè)主題是具有以下特征的一種藥物制劑該制劑含有一種堿形式的本發(fā)明使用的活性成分或其藥理上可接受的鹽和制備該制劑時(shí)常用的載體和/或稀釋劑，該制劑適用于通過吸入給藥。
生產(chǎn)藥物時(shí)，特別合適的活性成分的生理上可接受的鹽(正如已經(jīng)在合成部分所說明的)是與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的酸加合鹽，例如特別是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、馬來(lái)酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、苯甲酸鹽、4-甲氧基苯甲酸鹽、2-或4-羥基苯甲酸鹽、4-氯苯甲酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、乙酸鹽、甲酸鹽、丁二酸鹽、乳酸鹽、戊二酸鹽、葡糖酸鹽或丙三羧酸鹽。
按照這種制劑的常用給藥方式，通過本發(fā)明的吸入法使用本發(fā)明的活性成分，例如以控制劑量的商品氣溶膠形式或與稀釋氣體混合使用。在控制劑量的氣溶膠中，通過流量閥輸送一定劑量的組合物來(lái)給藥。用于噴霧時(shí)，可以把本發(fā)明的組合物配制成水溶液或懸浮液，再通過霧化器給藥。其中活性成分被一種或兩種穩(wěn)定劑懸浮于作為載體和/或稀釋劑的推進(jìn)劑中的氣溶膠噴霧制劑(例如四氟乙烷或HFC 134a和/或六氟丙烷或HFC 227)可以同樣地使用，然而可以優(yōu)選其中的在常壓和室溫下是氣體的沒有氟代的烴或其它的推進(jìn)劑，例如丙烷、丁烷或二甲基醚。但是，也可以使用下述的不含推進(jìn)劑的手動(dòng)泵體系或干燥的粉末體系。
推進(jìn)劑氣溶膠也可以適當(dāng)含有表面活性助劑，例如肉豆蔻酸異丙基酯、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、三油酸山梨糖酯、卵磷脂、油酸。
用吸入法和/或吹入法給藥時(shí)，也可以把一定量的本發(fā)明的化合物的藥物配制成干燥的粉末組合物的形式，例如制成活性成分軟藥丸或制成活性成分與一種合適的載體(例如乳糖和/或葡萄糖)的粉末混合物。這些粉末組合物可以以單劑量或多劑量配制和給藥。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選以控制劑量的氣溶膠或者以干燥的粉末劑量制劑的形式給藥，其中后者優(yōu)選含有作為載體的葡萄糖和/或乳糖。
吸入法所使用的含有一種或多種本發(fā)明的活性成分的制劑一般都適用于控制劑量的氣溶膠和/或干燥的粉末劑量制劑，例如通常的用于鼻子、嘴和/或喉的制劑，或者是位于推進(jìn)劑氣體下面用于輸送噴霧劑(例如控制劑量的氣溶膠或干燥的粉末劑量制劑)的裝置也可以用于從鼻子、嘴和/或喉的吸入。
另一個(gè)實(shí)施方式也可以由本發(fā)明所使用的活性成分的水溶液組成，該水溶液也可以選擇性地含有其它的活性成分和/或添加劑，并利用超聲波霧化器來(lái)用藥。a)控制劑量的氣溶膠預(yù)定的每次劑量 每個(gè)氣溶膠的％重量本發(fā)明使用的活性成 0.500mg0.66分穩(wěn)定劑 0.075mg0.10HFC 134a 75.500mg 99.24b)控制劑量的氣溶膠預(yù)定的每次劑量每個(gè)氣溶膠的％重量本發(fā)明使用的活性成 0.250mg 0.32分穩(wěn)定劑 0.038mg 0.05HFC 22779.180mg 99.63在實(shí)施例a)和b)中，把微?；幕钚猿煞诸A(yù)先分散在少量的穩(wěn)定劑中，然后置于盛有大量的推進(jìn)劑氣體的溶液的懸浮容器中。通過合適的攪拌體系(例如高效混合器或超聲波混合器)使相應(yīng)的懸浮液分散，直到得到超細(xì)的分散液。然后在連續(xù)流動(dòng)中把懸浮液裝入適于冷推進(jìn)劑使用的容器或壓力容器中。另外，懸浮液也可以在合適的冷卻的穩(wěn)定劑溶液中在HFC 134a/227中生產(chǎn)。
實(shí)施例c)-d)描述了干燥的單劑量粉末制劑組合物及其生產(chǎn)。c)干燥的劑量粉末制劑mg/劑本發(fā)明使用的活性成分0.500mgd)干燥的劑量粉末制劑mg/劑本發(fā)明使用的活性成分0.500mg乳糖(歐洲藥典) 加至2.5mg或加至5.0mge)干燥的劑量粉末制劑mg/劑本發(fā)明使用的活性成分0.250mg乳糖(歐洲藥典) 加至2.5mg或加至5.0mg在實(shí)施例c)中，微?；螅诩尤胝羝掳鸦钚猿煞峙c直徑為0.1-0.3mm的MMAD配制成藥丸，然后在多劑量粉末制劑中使用。
在實(shí)施例d)和e)中，微?；?，把大量的活性成分與給定量的乳糖混合，然后裝入多劑量粉末吸入器中。
在所有上述的實(shí)施例中，活性成分或藥劑可以以其相應(yīng)的合適的藥學(xué)上可接受的鹽和/或酸加合鹽形式存在，然而其堿形式不被優(yōu)選。
下面以具有代表性的方式描述了基于特定結(jié)構(gòu)的化合物、針對(duì)新發(fā)現(xiàn)的病癥所得到的藥理試驗(yàn)結(jié)果。
藥理試驗(yàn)部分1．人類腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制化合物的腫瘤生長(zhǎng)抑制活性是在標(biāo)準(zhǔn)的體外試驗(yàn)體系中測(cè)定人的腫瘤細(xì)胞而得到的。在篩選試驗(yàn)中，在0.1nM-10μM的濃度范圍得到了化合物的IC50值。實(shí)施例以20,000個(gè)細(xì)胞/ml的密度把HepG2細(xì)胞平鋪在12-孔塑料盤上，在37℃、由5％CO2和95％空氣組成的氣體混合物下，在組織培養(yǎng)箱中，用含有5％小牛血清(FCS)的Richters IMEM-ZO營(yíng)養(yǎng)基培養(yǎng)。上盤1天后，吸出細(xì)胞中的培養(yǎng)基，用含有相應(yīng)濃度的試驗(yàn)物質(zhì)的新鮮培養(yǎng)基代替。對(duì)于每個(gè)濃度和不含試驗(yàn)物質(zhì)的控制組都做三批。處理3天后，再次用試驗(yàn)化合物更換培養(yǎng)基。化合物溫育6天后，終止試驗(yàn)，用磺基若丹明-B-方法(P.Skehan等New Colorimetric Cytotoxicity Assay for Anticancer-DrugScreening.J.Natl.Cancer Inst.82:1107-1112,1990)測(cè)定每個(gè)孔中的蛋白質(zhì)含量。從劑量響應(yīng)曲線得到IC50值(定義為細(xì)胞生長(zhǎng)受到50％抑制時(shí)的濃度)，作為試驗(yàn)化合物相對(duì)活性的測(cè)定值。
得到了下列結(jié)果試驗(yàn)化合物序號(hào)IC50值[μM]136 0.002153 0.002159 0.0005178 0.0007199 0.0012．病癥式(Ⅰ)的化合物及其鹽由于具有優(yōu)良的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的活性使其可用于治療人和動(dòng)物的噁性疾病。上述物質(zhì)的抗腫瘤活性可用于固體腫瘤、白血病和淋巴瘤的預(yù)防、輔助治療、減輕和治愈以及用于減輕或預(yù)防人和動(dòng)物中轉(zhuǎn)移瘤的形成，也可以用于治療下列疾病例如婦科腫瘤(例如子宮瘤或陰道瘤、卵巢瘤、睪丸瘤、前列腺瘤、皮膚癌、腎臟癌、膀胱癌、食道癌、胃癌、直腸癌、胰腺癌、甲狀腺癌、腎上腺瘤、白血病和淋巴癌、霍奇金氏病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、軟組織瘤、骨瘤、良性和惡性間皮瘤，但特別是腸癌、肝癌、乳腺癌、支氣管癌和肺癌、黑素瘤、急性和慢性白血病。良性的乳頭瘤也可考慮用上述物質(zhì)治療。
新的結(jié)構(gòu)類化合物具有獨(dú)立的抗各種腫瘤的活性曲線。因此，能夠抵抗常規(guī)的細(xì)胞抑制劑的腫瘤都對(duì)這些物質(zhì)有反應(yīng)。另外，基于這些新的化合物的獨(dú)特性，可以考慮把它們與已知的用于化療的藥物或其它治療方法結(jié)合使用，只要它們的性能以一種合適的方式互補(bǔ)。目前在治療方案中使用的具有特定結(jié)構(gòu)的化合物與下列幾類物質(zhì)的組合是成功的抗代謝劑(例如阿糖胞苷、5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤、甲氨喋呤)、烷基化劑(例如二甲磺酸丁二醇丁酯、雙氯乙基亞硝脲、順鉑、羰鉑、環(huán)磷酰胺、氮烯咪胺、苯并氨酸氮芥、噻替派)、DNA-插入物和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、絲裂霉素C、米托蒽醌、依托泊甙、局部強(qiáng)力霉素、虹膜強(qiáng)力霉素)、紡錘體毒素(例如硫酸長(zhǎng)春新堿、臍窩、紫杉芬、taxoter)、激素活性劑(例如枸櫞酸三苯氧胺、氟硝丁酰胺、福麥?zhǔn)┨?、戈舍瑞?或其它以復(fù)合物形式作用的細(xì)胞抑制劑(例如L-天冬酰胺酶、博來(lái)酶素、羥基脲)。具有抗常規(guī)的細(xì)胞抑制劑(例如P-糖蛋白、MRP、谷胱桿肽-S-轉(zhuǎn)移酶、金屬巰基組氨酸三甲內(nèi)酯)機(jī)制的抗性腫瘤細(xì)胞也可以通過與新的化合物作用而再次變得敏感。也可以與例如輻射治療、高熱治療或免疫治療結(jié)合使用。3．免疫抑制活性許多抗腫瘤藥不僅對(duì)腫瘤細(xì)胞而且對(duì)血細(xì)胞體系也有具有細(xì)胞毒性作用，這會(huì)減弱免疫防御，從而可專門用于例如抑制器官移植后的排異反應(yīng)。因此，把這種主化合物可視情況與對(duì)治療這些疾病有效的其它化合物組合使用來(lái)治療諸如牛皮癬或免疫疾病的病癥。為了試驗(yàn)化合物用于治療這些疾病的可能性，按照下列方法，在新分離的淋巴細(xì)胞上試驗(yàn)了化合物的活性以瑞士老鼠的脾作為淋巴細(xì)胞源。從懸浮于菲科爾梯度上脾細(xì)胞懸浮液中分離出全部的淋巴細(xì)胞并置于含有0.1％葡聚糖70,000和2％小牛血清的IMEM-ZO培養(yǎng)基中。以大約500,000個(gè)細(xì)胞/孔/ml的密度把細(xì)胞平鋪在12-孔的盤上，向每個(gè)孔中滴入1ml濃縮兩倍的試驗(yàn)化合物溶液，然后在37℃和5％CO2的組織培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。2天后，向每個(gè)孔中加入整整1ml的含有5μl熒光染料溶液碘化丙鎓(propidium iodide)(8mg/ml)和碘化3,3′-二己基氧雜羰基花青苷(40μg/ml)的溶液，在室溫下溫育3分鐘。然后，每個(gè)樣品在流式細(xì)胞計(jì)數(shù)儀上測(cè)量10,000個(gè)細(xì)胞，測(cè)定總的細(xì)胞存活百分?jǐn)?shù)。通過劑量響應(yīng)曲線，計(jì)算IC50值，該值在下表中也用來(lái)表征每個(gè)化合物試驗(yàn)化合物序號(hào)IC50[μM]
150 0.0002153 0.00008159 0.003195 0.002199 0.00004本發(fā)明的單獨(dú)的一類化合物也可以與已知的免疫抑制劑(例如環(huán)孢素A、(tacrolimus)、雷怕霉素、硫唑嘌呤和葡萄糖皮質(zhì)激素。
本發(fā)明絲毫不受上述具體名稱的活性成分的濃度、劑量、與一種或多種其它的細(xì)胞抑制劑、腫瘤抑制劑、癌細(xì)胞抑制劑或其它適用于相應(yīng)的要治療的特定病癥或腫瘤類型或免疫疾病等的藥物組合的限制。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的化合物及其立體異構(gòu)體和/或其混合物以及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(E)-3-(3-吡啶基-N-[2-(1-芐基哌啶-4-基乙基]-2-丙烯酰胺鹽酸鹽除外
其中R1為氫、鹵素、氰基、三氟甲基、羥基、芐氧基、氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、苯基硫基、吡啶氧基、吡啶硫基、烷基特別是C1-C6-烷基、鏈烯基特別是C3-C6-鏈烯基、鏈炔基特別是C3-C6-鏈炔基、羥基烷基特別是C1-C6-羥基烷基、烷氧基特別是C1-C6-烷氧基、鏈烯氧基特別是C3-C6-鏈烯氧基、鏈炔氧基特別是C3-C6-鏈炔氧基、烷酰氧基特別是C1-C7-烷酰氧基、烷氧基羰基氧基特別是C2-C7-烷氧基羰基氧基、烷硫基特別是C1-C6-烷硫基、鏈烯硫基特別是C3-C6-鏈烯硫基、鏈炔硫基特別是C3-C6-鏈炔硫基、環(huán)烷基特別是C3-C8-環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基特別是C3-C8-環(huán)烷基氧基、環(huán)烷基硫基特別是C3-C8-環(huán)烷基硫基、烷氧基羰基特別是C2-C7-烷氧基羰基、烷基氨基羰基特別是C2-C7-烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基特別是C3-C13-二烷基氨基羰基或NR5R6，其中R5和R6相互獨(dú)立地選自氫、烷基特別是C1-C6-烷基、鏈烯基特別是C3-C6-鏈烯基、鏈炔基特別是C3-C6-鏈炔基；R2為氫、鹵素、氰基、羥基、三氟甲基、芐氧基、烷基特別是C1-C6-烷基、烷氧基特別是C1-C6-烷氧基、烷酰氧基特別是C1-C7-烷酰氧基，其中R1和R2如果相鄰的話，可以選擇性地形成選自-(CH2)4-、(CH=CH2)-和-CH2O-Cr7R8-O-的橋，其中R7和R8相互獨(dú)立地為氫或烷基特別是C1-C6-烷基，R3為氫、鹵素、烷基特別是C1-C6-烷基、三氟甲基或羥基烷基特別是C1-C6-羥基烷基，而R4為氫、羥基、芐氧基、烷基特別是C1-C6-烷基、鏈烯基特別是C3-C6-鏈烯基、鏈炔基特別是C3-C6-鏈炔基、環(huán)烷基特別是C3-C6-環(huán)烷基、烷氧基特別是C1-C6-烷氧基，k為0或1，A為未取代的或被1-3個(gè)C1-C3-烷基、羥基、C1-C3-烷氧基、氟、氰基或苯基取代的亞鏈烯基特別是C2-C6-亞鏈烯基，未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的亞鏈二烯基特別是C4-C6-亞鏈二烯基，未取代的或被C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的1,3,5-亞己三烯基，或亞乙炔基，D選自未取代的或被1或2個(gè)烷基特別是C1-C6-烷基、羥基或烷氧基特別是C1-C6-烷氧基取代的亞烷基特別是C1-C10-亞烷基，未取代的或被1或2個(gè)烷基特別是C1-C6-烷基、羥基或烷氧基特別是C1-C6-烷氧基取代的至少含有兩個(gè)碳原子的亞鏈烯基特別是C2-C10-亞鏈烯基，其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連，未取代的或被1或2個(gè)烷基特別是C1-C6-烷基、羥基或烷氧基特別是C1-C6-烷氧基取代的至少含有三個(gè)碳原子的亞鏈炔基特別是C3-C10-亞鏈炔基，和其中1-3個(gè)亞甲基單元分別被O,S,NR9,CO,SO或SO2等排替換的亞烷基特別是C1-C10-亞烷基、至少含有兩個(gè)C原子的亞鏈烯基特別是C2-C10-亞鏈烯基或至少含有三個(gè)碳原子的亞鏈炔基特別是C3-C10-亞鏈炔基，其中R9選自氫、烷基特別是C1-C6-烷基、鏈烯基特別是C3-C6-鏈烯基、鏈炔基特別是C3-C6-鏈炔基、?；貏e是C1-C6-?；蛲榛酋；貏e是C1-C6-烷基磺酰基、特別是C1-C6-烷基磺?；?，E選自
(E1)或
(E2)其中雜環(huán)也可以選擇性地有一個(gè)雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤4，而q為2或3，R10為氫、烷基特別是C1-C6-烷基、羥基、羥基甲基、羧基或至少含有兩個(gè)C原子烷氧基羰基特別是C2-C7-烷氧基羰基，而R11為氫、烷基特別是C1-C6-烷基、或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，其中R10和R11選擇性地在形成雙環(huán)體系的情況下，可以共同形成一個(gè)含有1,2,3,4或5個(gè)C原子的亞烷基橋特別是C1-C3-亞烷基橋。G選自氫、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)其中r為1-3的整數(shù)或0，而s為0或1，R12選自氫、烷基特別是C1-C6-烷基、至少含有3個(gè)C原子的鏈烯基特別是C3-C6-鏈烯基、至少含有3個(gè)C原子的鏈炔基特別是C3-C6-鏈炔基、至少含有3個(gè)C原子的環(huán)烷基特別是C3-C8-環(huán)烷基、可以含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的5-7員飽和雜環(huán)、芐基或苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的雜環(huán)體系其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接，R13的定義與R12相同，但是獨(dú)立地從其定義中選擇，R14選自氫、羥基、甲基、芐基、苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)飽和雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且可以直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的雜環(huán)體系其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接，G2為下列基團(tuán)
(G2a)或
(G2b)其中取代基R12和R14的定義同上，或者下列基團(tuán)-NR12R14也可以是一個(gè)通過氮原子連接的氮雜環(huán)，該氮雜環(huán)選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的4-8員飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)，或者選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的8-16員飽和或不飽和、雙環(huán)或三環(huán)、稠合或橋連的雜環(huán)，G3為下列基團(tuán)-SO2-(CH2)rR12(G3)G4為下列基團(tuán)
(G4)其中Ar1和Ar2相互獨(dú)立地選自苯基、吡啶基或萘基，而G5為下列基團(tuán)-COR15(G5)其中R15選自三氟甲基、烷氧基特別是C1-C6-烷氧基、鏈烯氧基特別是C3-C6-鏈烯氧基或芐氧基，其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或環(huán)體系-NR12R14中的任何芳香基團(tuán)和/或芳香環(huán)體系可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、烷基特別是C1-C6-烷基、三氟甲基、環(huán)烷基特別是C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、烷氧基特別是C1-C6-烷氧基、全部或部分被氟取代的烷氧基、取代的烷氧基特別是C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、烷基硫基特別是C1-C6-烷基硫基、羧基、烷氧基羰基特別是C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單烷基氨基特別是單C1-C6-烷基氨基、二烷基氨基特別是二(C1-C6-烷基)氨基和代表芳香環(huán)或環(huán)體系上兩個(gè)相鄰基團(tuán)的亞甲基二氧基，其中根據(jù)結(jié)構(gòu)不同，取代基R1-R13的每個(gè)基團(tuán)烷基、鏈烯基、鏈炔基、羥基烷基、烷氧基、鏈烯氧基、鏈炔氧基、烷酰氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氧基、烷基硫基、鏈烯基硫基、鏈炔基硫基、亞烷基、?；?、烷基磺?；嗘溝┗?、環(huán)烷基、環(huán)烷基氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基可以含有1-2或4,6,8,10或12個(gè)C原子和/或2或3-5,7,9,11或13和/或15個(gè)C原子或4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,14或15個(gè)C原子。
2．式(Ⅰ)的化合物及其立體異構(gòu)體和/或其混合物以及其藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，(E)-3-(3-吡啶基-N-[2-(1-芐基哌啶-4-基乙基]-2-丙烯酰胺鹽酸鹽除外
其中R1為氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C6-羥基烷基、羥基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基、芐氧基、C1-C7-烷酰氧基、C2-C7-烷氧基羰基氧基、C1-C6-烷硫基、C3-C6-鏈烯硫基、C3-C6-鏈炔硫基、C3-C8-環(huán)烷基氧基、C3-C8-環(huán)烷基硫基、C2-C7-烷氧基羰基、氨基羰基、C2-C7-烷基氨基羰基、C3-C13-二烷基氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、苯基硫基、吡啶氧基、吡啶硫基、或NR5R6，其中R5和R6相互獨(dú)立地選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基；R2為氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、羥基、C1-C6-烷氧基、芐氧基或C1-C7-烷酰氧基，其中R1和R2如果相鄰的話，可以選擇性地形成選自-(CH2)4-、(CH=CH2)-和-CH2O-CR7R8-O-的橋，其中R7和R8相互獨(dú)立地為氫或C1-C6-烷基，R3為氫、鹵素、C1-C6-烷基、三氟甲基或C1-C6-羥基烷基，而R4為氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C3-C6-環(huán)烷基、羥基、C1-C6-烷氧基或芐氧基，k為0或1，A為未取代的或被1-3個(gè)C1-C3-烷基、羥基、C1-C3-烷氧基、氟、氰基或苯基取代的C2-C6-亞鏈烯基、未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的C4-C6-亞鏈二烯基、未取代的或被C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的1,3,5-亞己三烯基或亞乙炔基，D選自未取代的或被1或2個(gè)C1-C6-烷基、羥基或C1-C6-烷氧基取代的C1-C10-亞烷基、未取代的或被1或2個(gè)C1-C6-烷基、羥基或C1-C6-烷氧基取代的C2-C10-亞鏈烯基其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連、未取代的或被1或2個(gè)C1-C6-烷基、羥基或C1-C6-烷氧基取代的C3-C10-亞鏈炔基、和其中1-3個(gè)亞甲基單元分別被O,S,NR9,CO,SO或SO2等排替換的C1-C10-亞烷基、C2-C10-亞鏈烯基或C3-C10-亞鏈炔基，其中R9選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C1-C6-?；駽1-C6-烷基磺?；?，E選自
(E1)或
(E2)其中雜環(huán)可以有一個(gè)雙鍵或沒有雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤4，而q為2或3，R10為氫、C1-C6-烷基、羥基、羥基甲基、羧基或C2-C7-烷氧基羰基，而R11為氫、C1-C6-烷基、或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，其中R10和R11選擇性地在形成雙環(huán)體系的情況下，可以共同形成一個(gè)C1-C3-亞烷基橋，G選自氫、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)其中r為1-3的整數(shù)或0，而s為0或1，R12選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C3-C8-環(huán)烷基、可以含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的5-7員飽和雜環(huán)、芐基或苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少-個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的雜環(huán)體系其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接，R13的定義與R12相同，但是獨(dú)立地從其定義中選擇，R14選自氫、羥基、甲基、芐基、苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)飽和雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且可以直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香或部分氫化的雜環(huán)體系其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接，G2為下列基團(tuán)
(G2a)或
(G2b)其中取代基R12和R14的定義同上，或者下列基團(tuán)-NR12R14也可以是一個(gè)通過氮原子連接的氮雜環(huán)，該氮雜環(huán)選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的4-8員飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)，或者選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的8-16員飽和或不飽和、雙環(huán)或三環(huán)、稠合或橋連的雜環(huán)，G3為下列基團(tuán)-SO2-(CH2)rR12(G3)G4為下列基團(tuán)
(G4)其中Ar1和Ar2相互獨(dú)立地選自苯基、吡啶基或萘基，而G5為下列基團(tuán)-COR15(G5)其中R15選自三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基或芐氧基，而其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或環(huán)體系-NR12R14中的芳香環(huán)體系可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、未取代的或可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基)氨基和代表芳香環(huán)或環(huán)體系上兩個(gè)相鄰基團(tuán)的亞甲基二氧基。
3．根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于其中用符號(hào)R1、R2、R3、R4、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14和R15以及A和D標(biāo)記的取代基具有下列意義并與式(Ⅰ)中給定的取代基相關(guān)聯(lián)
其中鹵素為氟、氯、溴或碘，C1-C6-烷基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、戊基、異戊基、叔戊基、新戊基、環(huán)丙基乙基、環(huán)丁基甲基或己基，亞烷基的例子為亞甲基、亞乙基、亞丙基、1,4-亞丁基、1,5-亞戊基、1,6-亞己基、1,7-亞庚基、1,8-亞辛基、1,9-亞壬基或1,10-亞癸基，C3-C6-鏈烯基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選為烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-戊烯基、4-戊烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、2-己烯基、5-己烯基、4-甲基-3-戊烯基或2,2-二甲基-3-丁烯基，亞鏈烯基的例子為亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞戊烯基、亞己烯基、亞庚烯基、亞辛烯基、亞壬烯基或亞癸烯基，C3-C6-鏈炔基可以是直鏈或支鏈的，優(yōu)選為炔丙基、2-丁炔基、3-丁炔基、4-戊炔基、5-己炔基或4-甲基2-丁炔基，亞鏈炔基的例子為亞丙炔基、亞丁炔基、亞戊炔基、亞己炔基、亞庚炔基、亞辛炔基、亞壬炔基或亞癸炔基，C3-C8-環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基或環(huán)辛基，C1-C6-羥基烷基在上述命名的一個(gè)C1-C6-烷基中含有一個(gè)羥基，特別是羥甲基和羥乙基形式的羥基烷基，其中C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基、C3-C6-鏈炔氧基每個(gè)除了含有氧原子外，還含有一個(gè)上述命名的C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、和/或C3-C6-鏈炔基，并且優(yōu)選為甲氧基、乙氧基、異丙氧基、叔丁氧基、烯丙氧基和炔丙氧基，并且應(yīng)當(dāng)明白其中包括全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基，例如二氟代甲氧基、三氟代甲氧基或2,2,2-三氟乙氧基，C1-C6-烷基硫基、C3-C6-鏈烯基硫基、C3-C6-鏈炔基硫基每個(gè)除了含有硫原子外，還含有一個(gè)上述命名的C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、或C3-C6-鏈炔基，特別是甲基硫基、乙基硫基、亞丙基硫基和叔丁基硫基，C3-C8-環(huán)烷基氧基和C3-C8-環(huán)烷基硫基優(yōu)選為環(huán)戊基氧基和環(huán)戊基硫基及/或環(huán)己基氧基和環(huán)己基硫基，C1-C7-烷酰氧基除了含有氧原子外，還含有一個(gè)具有1-7個(gè)碳原子的脂肪族?；貏e是乙酰氧基、丙酰氧基和新戊酰氧基，C2-C7-烷氧基羰基除了含有羰基外，還含有一個(gè)上述的C1-C6-烷氧基，特別是甲氧基羰基、乙氧基羰基、異丙氧基羰基、異丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，C2-C7-烷氧基羰基氧基除了含有氧原子外，還含有一個(gè)上述的C2-C7-烷氧基羰基，特別是甲氧基羰基氧基、乙氧基羰基氧基、異丙氧基羰基氧基、異丁氧基羰基氧基和叔丁氧基羰基氧基以及烯丙氧基羰基氧基，C2-C7-烷基氨基羰基和C3-C13-二烷基氨基羰基除了含有羰基外，還含有一個(gè)其C1-C6-烷基具有上述定義的烷基氨基和/或二烷基氨基，其中優(yōu)選二甲基氨基羰基、二乙基氨基羰基和二異丙基氨基羰基，而且應(yīng)當(dāng)明白，下列C1-C6-烷基氨基和/或二(C1-C6-烷基氨基也包括在式NR5R6的氨基中，除了未取代的氨基外，C1-C6-烷基氨基含有一個(gè)上述的C1-C6-烷基，特別是甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、異丙基氨基、丁基氨基和叔丁基氨基，二(C1-C6-烷基氨基在其氮原子上帶有兩個(gè)相同或不同的上述命名的C1-C6-烷基，特別是二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二異丙基氨基、異丙基甲基氨基、二丁基氨基或叔丁基甲基氨基，C1-C6-?；鶠橹辨?、支鏈或環(huán)狀的飽和或不飽和脂肪族羧酸的殘基，特別是甲?；⒁阴；⒈；?、丙烯?；⒍□；惗□；?、甲基丙烯?；?、環(huán)丙基羰基、戊酰基、新戊?；?、環(huán)丁基羰基、己?；投谆；珻1-C6-烷磺?；鶅?yōu)選為甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺?；?、丁磺酰基、戊磺酰基和己磺?；幸粋€(gè)或兩個(gè)雜原子的5-7員飽和雜環(huán)特別為四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯烷基、四氫吡喃基、哌啶基、六氫氮雜基、哌嗪基、六氫二氮雜基或嗎啉基，含有1-3個(gè)雜原子的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)特別為呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基或三嗪基，含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系優(yōu)選為苯并環(huán)丁基、2,3-二氫化茚基、茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、亞聯(lián)苯基、芴基、蒽基、二氫蒽基、菲基、二氫菲基、二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)辛烯基或四氫二苯并環(huán)辛烯基，其單氧化或二氧化衍生物，例如其中茚酮基、四氫萘酮基、蒽酮基、蒽醌基、芴酮基、菲酮基、二苯并環(huán)庚烯酮基、二氫二苯并環(huán)庚烯酮基或四氫二苯并環(huán)辛烯酮基也應(yīng)當(dāng)理解為部分氫化的碳環(huán)體系。含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香或部分氫化的雜環(huán)體系的例子為咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并異噻唑基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氫吡喃基、苯并吡喃基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、苯并二噁烷、喹喔啉基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基、咔唑基、四氫咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、吩噻嗪基、二氫二苯并硫雜基、苯并環(huán)庚噻吩基、二氫噻吩并苯并雜基、二氫二苯并雜基、八氫二苯并硫雜基、二氫二苯并氮雜基、八氫二苯并氮雜基、苯并環(huán)庚吡啶基、二氫吡啶并苯并雜基、二氫二苯并氧雜氮雜基、二氫吡啶并苯并氧雜基、二氫吡啶并苯并氧雜氮雜基、二氫二苯并硫雜氮雜基或二氫吡啶并苯并硫雜氮雜基，其中它們的單氧化或二氧化衍生物和/或它們可能有或沒有的互變異構(gòu)體也應(yīng)當(dāng)理解為部分氫化的雜環(huán)體系，例如二氫吲哚酮基、靛紅基、苯并噁唑酮基和/或其互變異構(gòu)體羥基苯并噁唑基、苯并異噁唑酮基、苯并噻唑酮基、苯并異噻唑酮基和苯并咪唑酮基和/或其互變異構(gòu)體羥基苯并異噁唑基、羥基苯并噻唑基、羥基苯并異噻唑基和羥基苯并咪唑基、吲唑酮基、噁唑并吡啶酮基、噻唑并吡啶酮基、吡唑并吡啶酮基和咪唑并吡啶酮基和/或其互變異構(gòu)體羥基噁唑并吡啶基、羥基噻唑并吡啶基、羥基吡唑并吡啶基和羥基咪唑并吡啶基、苯并二氫吡喃酮基、苯并-γ-吡喃酮基、喹啉酮基、二氫喹啉酮基、四氫咔唑酮基、丫啶酮基、二氫二苯并氧雜酮基、苯并環(huán)庚三烯并硫代苯酮基、二氫噻吩并苯并硫雜酮基、二氫二苯并硫雜酮基、二氫二苯并氮雜酮基、苯并環(huán)庚三烯并吡啶酮基、二氫吡啶并苯并氧雜氮雜酮基、二氫二苯并硫雜氮雜酮基和二氫吡啶并苯并硫雜氮雜酮基，除了含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的代表-NR12R14基團(tuán)的4-8員飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)的例子為氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、(1H)四氫吡啶、六氫氮雜、(1H)四氫氮雜、八氫丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氫二氮雜、嗎啉、六氫氧雜氮雜、硫代嗎啉或硫代嗎啉-1，1-二氧化物，除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的代表-NR12R14基團(tuán)的含有8-16個(gè)環(huán)原子的飽和或不飽和、雙環(huán)或三環(huán)、稠合或橋連的雜環(huán)的例子為5-氮雜-雙環(huán)[2.1.1]己烷、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、(1H)-二氫喹啉、(1H)-四氫喹啉、(2H)-四氫異喹啉、(1H)-四氫喹噁啉、(4H)-二氫苯并噁嗪、(4H)-二氫苯并噻嗪、(1H)-四氫苯并[b]氮雜、(1H)-四氫苯并[c]氮雜、(1H)-四氫苯并[d]氮雜、(5H)-四氫苯并[b]氧雜氮雜、(5H)-四氫苯并[b]硫雜氮雜、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、(10H)-二氫丫啶、1,2,3,4-四氫丫啶酮、(10H)-吩噁嗪、(10H)-吩噻嗪、(5H)-二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并氮雜、(5H)-入氫二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并二氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]硫雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]氧雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]硫雜氮雜或(5H)-四氫二苯并丫辛因，以及當(dāng)這樣的雜環(huán)或在稠合體系中的雜環(huán)被羥基、巰基和/或氨基取代時(shí)的典型的互變異構(gòu)體和立體異構(gòu)體(例如可以使用的順/反異構(gòu)體、內(nèi)式/外式異構(gòu)體、旋光異構(gòu)體(如對(duì)映體、非對(duì)映體)的純粹的異構(gòu)體或混合物和/或旋光異構(gòu)體混合物)及其生理上可以接受的與無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加合鹽，其中鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽和磷酸鹽是優(yōu)選的與合適的無(wú)機(jī)酸的加合鹽，而乙酸鹽、苯甲酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、葡萄糖酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲磺酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽和甲苯磺酸鹽，例如對(duì)甲苯磺酸鹽是優(yōu)選的有機(jī)酸的加合鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求1-3的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于式(Ⅰ)中
標(biāo)記的取代基具有下列定義R1為氫、鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、C1-C4-羥基烷基、羥基、C1-C4-烷氧基、芐氧基、C1-C4-烷酰氧基、C1-C4-烷硫基、C2-C5-烷氧基羰基、氨基羰基、C3-C9-二烷基氨基羰基、羧基、苯基、苯氧基、吡啶氧基或NR5R6，其中R5和R6相互獨(dú)立地選自氫和C1-C6-烷基；R2為氫、鹵素、C1-C6-烷基、三氟甲基或羥基，其中R1和R2如果相鄰的話，可以選擇性地形成選自-(CH2)4-、(CH=CH2)-和-CH2O-CR7R8-O-的橋，其中R7和R8相互獨(dú)立地為氫和C1-C6-烷基，R3選自氫、鹵素和C1-C6-烷基，而R4選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、羥基、C1-C6-烷氧基和芐氧基，k為0或1，A為未取代的或被1-3個(gè)C1-C3-烷基、羥基、氟、氰基或苯基取代的C2-C6-亞鏈烯基、未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基、氟、氰基或苯基取代的C4-C6-亞鏈二烯基、未取代的或被C1-C3-烷基、氟或氰基取代的1,3,5-亞己三烯基或亞乙炔基，D選自未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基或羥基取代的C1-C10-亞烷基、未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基或羥基取代的C2-C10-亞鏈烯基其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連)、或者未取代的或被1或2個(gè)C1-C3-烷基或羥基取代的C3-C10-亞鏈炔基、并且可以選自其中1-3個(gè)亞甲基單元分別被O,S,NR9,CO,SO或SO2等排替換的C1-C10-亞烷基、C2-C10-亞鏈烯基或C3-C10-亞鏈炔基，其中R9選自氫、C1-C3-烷基、C1-C6-?；蚣谆酋；?，E為
(E1)或
(E2)，其中雜環(huán)可以有一個(gè)雙鍵或沒有雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤4，而q為2或3，R10選自氫、C1-C3-烷基、羥基、羥基甲基、羧基或C2-C7-烷氧基羰基，而R11選自氫或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，G選自氫、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)其中r為0,1或2，而s為0或1，R12選自氫、C1-C6-烷基、C3-C6-鏈烯基、C3-C6-鏈炔基、C3-C8-環(huán)烷基、芐基、苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系其中可以通過芳香環(huán)或氫化的環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三芳香環(huán)或部分氫化的雜環(huán)體系其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化的環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接，R13的定義與R12相同，但是獨(dú)立地從其定義中選擇，R14選自氫、羥基、甲基、芐基或苯基、可以含有1-3個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子且相互間直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的的5員或6員單環(huán)芳香雜環(huán)、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香環(huán)或部分氫化的碳環(huán)體系其中可以通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且可以直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接、含有8-16個(gè)環(huán)碳原子和至少一個(gè)芳香環(huán)的稠合的雙環(huán)和三環(huán)芳香或部分氫化的雜環(huán)體系其中1-3個(gè)環(huán)原子可以選自N和/或S和/或O，并通過芳香環(huán)或氫化環(huán)連接而且要么直接連接要么通過一個(gè)亞甲基連接，G2選自下列基團(tuán)
(G2a)或
(G2b),其中取代基R12和R14的定義同上，或者下列基團(tuán)-NR12R14也可以是一個(gè)通過氮原子連接的氮雜環(huán)，該氮雜環(huán)選自除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的4-8員飽和或不飽和單環(huán)雜環(huán)或者除含有基本的氮原子外還可以選擇性地含有1個(gè)或2個(gè)選自N和/或S和/或O的雜原子的8-16員飽和或不飽和、雙環(huán)或三環(huán)、稠合或橋連的雜環(huán)，G3為下列基團(tuán)-SO2-(CH2)rR12(G3)G4為下列基團(tuán)
(G4)，其中Ar1和Ar2相互獨(dú)立地選自苯基、吡啶基或萘基，而G5為下列基團(tuán)-COR15(G5)其中R15選自三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基或芐氧基，而其中在取代基R1、R2、R4、R12、R13、R14、R15、Ar1和Ar2中和/或環(huán)體系-NR12R14中的芳香環(huán)體系可以相互獨(dú)立地帶有1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、未取代的或可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基、二(C1-C6-烷基)氨基，其中芳香環(huán)或環(huán)體系上的兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以通過亞甲基二氧基橋再形成一個(gè)環(huán)。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-4的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于其中式(Ⅰ)中
標(biāo)記的取代基具有下列定義R1為氫、鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、羥基、C1-C4-烷氧基、乙基硫基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、羧基和苯氧基，R2為氫、鹵素、三氟甲基或羥基，R3選自氫或鹵素，R4選自氫、C1-C3-烷基、羥基和C1-C3-烷氧基，k為0或1，A為未取代的或被1-3個(gè)C1-C3-烷基、羥基或氟取代的C2-C6-亞鏈烯基、未取代的或被C1-C3-烷基或1或2個(gè)氟原子取代的C4-C6-亞鏈二烯基、未取代的或被氟原子取代的1,3,5-亞己三烯基，或其中亞甲基單元可以被O、S、CO或SO2等排替換的C2-C6-亞烷基和等排取代基，除=CO不能與酰胺基相鄰之外，D為未取代的或被1或2個(gè)甲基或羥基取代的C1-C8-亞烷基、未取代的或被1或2個(gè)甲基或羥基取代的C2-C8-亞鏈烯基其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連、未取代的或被1或2個(gè)甲基或羥基取代的C3-C8-亞鏈炔基和其中1-3個(gè)亞甲基單元分別被O,S,NH,N(CH3),N(COCH3),N(SO2CH3),CO,SO或SO2等排替換的C1-C8-亞烷基、C2-C8-亞鏈烯基或C3-C8-亞鏈炔基，E為
(E1)或
(E2)其中雜環(huán)可以有一個(gè)雙鍵或沒有雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤3，而q為2或3，R10選自氫、C1-C3-烷基、羥基、羥基甲基，而R11選自氫或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，G選自氫、G1、G2、G3、G4和G5，其中G1代表下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)其中r為0,1或2，而s為0或1，R12選自氫、C1-C6-烷基、C3-C8-環(huán)烷基、芐基或苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的苯并環(huán)丁基、2,3-二氫茚基、茚基、氧代二氫茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、氧代四氫萘基、亞聯(lián)苯基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氫蒽基、氧代二氫蒽基、二氧代二氫蒽基、菲基、二氫菲基、氧代二氫菲基、二苯并環(huán)庚烯基、氧代二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)庚烯基、氧代二氫二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)辛烯基、四氫二苯并環(huán)辛烯基和氧代四氫二苯并環(huán)辛烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、氧代二氫吲哚基、二氧代二氫吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并異噁唑基、氧代苯并異噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并異噻唑基、氧代苯并異噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、吲唑基、氧代吲唑啉基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氫噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氫噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、氧代二氫咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、氧代二氫吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、氧代二氫喹啉基、四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基、咔唑基、四氫咔唑基、氧代四氫咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、氧代二氫丫啶基、吩噻嗪基、二氫二苯并氧雜基、氧代二氫二苯并氧雜基、苯并環(huán)庚三烯并硫雜吩基、氧代苯并環(huán)庚三烯并噻吩基、二氫噻吩并苯并硫雜基、氧代二氫噻吩并苯并硫雜基、二氫二苯并硫雜基、氧代二氫二苯并硫雜基、八氫二苯并硫雜基、二氫二苯并氮雜基、氧代二氫二苯并氮雜基、八氫二苯并氮雜基、苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、氧代苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、二氫吡啶并苯并二氮雜基、二氫二苯并氧雜氮雜基、二氫二苯并氧雜基、二氫吡啶并苯并氧雜基、二氫吡啶并苯并氧雜氮雜基、氧代二氫吡啶并苯并氧雜氮雜基、二氫二苯并硫雜氮雜基、氧代二氫二苯并硫雜氮雜基、二氫吡啶并苯并硫雜氮雜基、氧代二氫吡啶并苯并硫雜氮雜基。R13的定義與R12相同，但是獨(dú)立地從其定義中選擇，R14選自氫、羥基、甲基、芐基、苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的2,3-二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氫吡喃基、喹啉基、或四氫喹啉基，G2選自下列基團(tuán)
(G2a)或
(G2b)其中取代基R12和R14的定義同上，或者代表通過氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、(1H)四氫吡啶、六氫氮雜、(1H)四氫氮雜、八氫丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氫二氮雜、嗎啉、六氫氧雜氮雜、硫代嗎啉、硫代嗎啉-1，1-二氧化物、5-氮雜-雙環(huán)[2.1.1]己烷、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、9-氮雜-雙環(huán)[3.3.1]壬烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、(1H)-二氫喹啉、(1H)-四氫喹啉、(2H)-四氫異喹啉、(1H)-四氫喹噁啉、(4H)-二氫苯并噁嗪、(4H)-二氫苯并噻嗪、(1H)-四氫苯并[b]氮雜、(1H)-四氫苯并[c]氮雜、(1H)-四氫苯并[d]氮雜、(5H)-四氫苯并[b]氧雜氮雜、(5H)-四氫苯并[b]硫雜氮雜、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、(10H)-二氫丫啶、1,2,3,4-四氫丫啶酮、(10H)-吩噁嗪、(10H)-吩噻嗪、(5H)-二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并氮雜、(5H)-八氫二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并二氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]氧雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]硫雜氮雜或(5H)-四氫二苯并丫辛因的環(huán)氮原子連接的下列基團(tuán)-NR12R14G3為下列基團(tuán)-SO2-(CH2)rR12(G3)G4為下列基團(tuán)
(G4),其中Ar1和Ar2相互獨(dú)立地選自苯基、吡啶基或萘基，而G5為下列基團(tuán)-COR15(G5)其中R15為三氟甲基、C1-C6-烷氧基、C3-C6-鏈烯氧基或芐氧基，而其中取代基可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、C1-C6-烷氧基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基的芳香環(huán)體系可以帶有芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基氨基，其中兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以通過亞甲基二氧基橋再形成一個(gè)環(huán)。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-5的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于其中式(Ⅰ)中
標(biāo)出的取代基具有下列定義R1為氫、鹵素、氰基、甲基、三氟甲基、羥基、甲氧基或甲氧基羰基，R2為氫或鹵素，R3為氫，R4選自氫、C1-C3-烷基或羥基，k為0或1，A為未取代的或被1-2個(gè)羥基或氟取代的C2-C6-亞烷基、未取代或被1或2個(gè)羥基或氟取代的C2-C6-亞鏈烯基、未取代的或被1或2個(gè)氟原子取代的C4-C6-亞鏈二烯基或1,3,5-亞己三烯基D為未取代的或被甲基或羥基取代的C2-C8-亞烷基、未取代的或被甲基或羥基取代的C2-C8-亞鏈烯基其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連)或其中1-3個(gè)亞甲基單元可以被O,NH,N(CH3),N(COCH3),N(SO2CH3)或CO等排替換的C2-C8-亞烷基、C2-C8-亞鏈烯基，E選自下列基團(tuán)
(E1)或
(E2),其中雜環(huán)可以有一個(gè)雙鍵或沒有雙鍵，而n和p相互獨(dú)立地可以是0,1,2或3，條件是n+p≤3，而q為2，R10為氫、甲基或羥基，而R11選自氫或一個(gè)與氮原子相鄰的氧基，G選自氫、C3-C8-環(huán)烷基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基、三氟代乙?；?、二苯基膦酰基或下列基團(tuán)-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)和
(G2a)和
(G2b)和-SO2-(CH2)rR12(G3)其中r為0,1或2，而s為0或1，R12為氫、甲基、芐基或苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的苯并環(huán)丁基、2,3-二氫茚基、茚基、氧代二氫茚基、萘基、二氫萘基、四氫萘基、氧代四氫萘基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氫蒽基、氧代二氫蒽基、二氧代二氫蒽基、二苯并環(huán)庚烯基、氧代二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)庚烯基、氧代二氫二苯并環(huán)庚烯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、嘧啶基、三嗪基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、二氫苯并呋喃基、苯并噻吩基、二氫苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、氧代二氫吲哚基、二氧代二氫吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并異噁唑基、氧代苯并異噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并異噻唑基、氧代苯并異噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、苯并呋咱基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氫噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氫噻唑并吡啶基、異噻唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、氧代二氫咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻吩并嘧啶基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、異喹啉基、二氫喹啉基、氧代二氫喹啉基、四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、苯并二噁烷基、喹喔啉基、喹唑啉基、1,5-二氮雜萘基、咔唑基、四氫咔唑基、氧代四氫咔唑基、吡啶并吲哚基、丫啶基、氧代二氫丫啶基、吩噻嗪基、二氫二苯并氧雜基、苯并環(huán)庚三烯并噻吩基、氧代苯并環(huán)庚三烯并噻吩基、二氫噻吩并苯并硫雜基、氧代二氫噻吩并苯并硫雜基、二氫二苯并硫雜基、氧代二氫二苯并硫雜基、二氫二苯并氮雜基、氧代二氫二苯并氮雜基、八氫二苯并氮雜基、苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、氧代苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、二氫吡啶并苯并氧雜基、二氫二苯并硫雜氮雜基、氧代二氫二苯并硫雜氮雜基，R13為氫、甲基、芐基或苯基，R14選自氫、羥基、甲基、芐基、苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的萘基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氫吡喃基、喹啉基、或四氫喹啉基，其中在式(Ⅰ)中
(G2b)-NR12R14也可以選自吡咯烷、哌啶、(1H)四氫吡啶、六氫氮雜、八氫丫辛因、吡唑烷、哌嗪、六氫二氮雜、嗎啉、六氫氧雜氮雜、2-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、7-氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、8-氮雜-雙環(huán)[3.2.1]辛烷、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、(1H)-二氫喹啉、(1H)-四氫喹啉、(2H)-四氫異喹啉、(1H)-四氫喹噁啉、(4H)-二氫苯并噁嗪、(4H)-二氫苯并噻嗪、(1H)-四氫苯并[b]氮雜、(1H)-四氫苯并[d]氮雜、(5H)-四氫苯并[b]氧雜氮雜、(5H)-四氫苯并[b]硫雜氮雜、1,2,3,4-四氫-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚、(10H)-二氫丫啶、1,2,3,4-四氫丫啶酮、(5H)-二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并氮雜、(5H)-二氫二苯并二氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜、(11H)-二氫二苯并[b,e]硫雜氮雜、(10H)-二氫二苯并[b,f]氧雜氮雜或(5H)-四氫二苯并丫辛因。
7．根據(jù)權(quán)利要求1-6的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于其中式(Ⅰ)中標(biāo)出的取代基
具有下列定義R1為氫、氟、氯、溴、甲基、三氟甲基或羥基，R2和R3為氫，R4為氫或羥基，k為0或1，A選自未取代的或被氟取代的C2-C6-亞烷基，D選自其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連的C2-C6-亞烷基、C2-C6-亞鏈烯基和其中1個(gè)亞甲基單元可以被O,NH,N(CH3)或CO等排替換或者1個(gè)亞乙基可以被NH-CO和/或CO-NH等排替換或者1個(gè)亞丙基可以被NH-COO和/或O-CO-NH等排替換，E選自吡咯烷、哌啶、1,2,5,6-四氫哌啶、六氫氮雜、嗎啉和六氫-1,4-氧雜氮雜，其中雜環(huán)可以與氮原子相鄰或不相鄰，可以被氧基取代，G選自氫、叔丁氧基羰基、二苯基膦?；蛳铝谢鶊F(tuán)之一-(CH2)r-(CR13R14)s-R12(G1)和
(G2a)和
(G2b)和-SO2-(CH2)rR12(G3)其中r為0或1，而s為0或1，R12為氫、甲基、芐基或苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的茚基、氧代二氫茚基、萘基、四氫萘基、芴基、氧代芴基、蒽基、二氫蒽基、氧代二氫蒽基、二氧代二氫蒽基、二苯并環(huán)庚烯基、二氫二苯并環(huán)庚烯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、咪唑并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、氧代二氫吲哚基、二氧代二氫吲哚基、苯并噁唑基、氧代苯并噁唑啉基、苯并噻唑基、氧代苯并噻唑啉基、苯并咪唑基、氧代苯并咪唑啉基、苯并呋咱基、苯并三唑基、噁唑并吡啶基、氧代二氫噁唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、氧代二氫噻唑并吡啶基、苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃-4-酮基、苯并吡喃基、苯并γ-吡喃酮基、喹啉基、異喹啉基、氧代二氫喹啉基、四氫喹啉基、氧代四氫喹啉基、苯并二噁烷基、喹唑啉基、丫啶基、氧代二氫丫啶基、吩噻嗪基、二氫二苯并氧雜基、苯并環(huán)庚三烯并硫雜吩基、二氫噻吩并苯并硫雜基、二氫二苯并硫雜基、氧代二氫二苯并硫雜基、二氫二苯并氮雜基、氧代二氫二苯并氮雜基、八氫二苯并氮雜基、苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、氧代苯并環(huán)庚三烯并吡啶基、二氫二苯并硫雜氮雜基，R13為氫、甲基、芐基或苯基，R14選自氫、羥基、甲基、芐基或苯基、直接連接或通過一個(gè)亞甲基連接的萘基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并二氫吡喃基、喹啉基或四氫喹啉基，其中在下式中
(G2b)-NR12R14可以選自吡咯烷、哌啶、六氫氮雜、2,5-二氮雜-雙環(huán)[2.2.1]庚烷、二氫吲哚、異二氫吲哚、(1H)-二氫喹啉、(1H)-四氫喹啉、(2H)-四氫異喹啉、(1H)-四氫苯并[b]氮雜、(1H)-四氫苯并[d]氮雜、(5H)-四氫苯并[b]氧雜氮雜、(5H)-四氫苯并[b]硫雜氮雜、1,2,3,4-四氫丫啶酮、(5H)-二氫二苯并氮雜、(11H)二氫二苯并[b,e]氧雜氮雜或(11H)-二氫二苯并[b,e]硫雜氮雜，而且其中取代基中的芳香環(huán)體系可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的、選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基取代，并且可以帶有芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基氨基，其中在芳香環(huán)或環(huán)體系上兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以通過亞甲基二氧基橋再形成一個(gè)環(huán)。
8．根據(jù)權(quán)利要求1-7的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于式(Ⅰ)中標(biāo)出的取代基
具有下列定義R1為氫、氟、甲基、三氟甲基或羥基，R2和R3為氫，R4為氫或羥基，k為0，A為亞乙烯基或亞1,3-丁二烯基，D選自其中的雙鍵也可以與E環(huán)相連的C2-C6-亞烷基、C2-C6-亞鏈烯基，E選自吡咯烷、哌啶、六氫氮雜或嗎啉，G選自芐基、苯乙基、芴基甲基、蒽基甲基、二苯基甲基、芴基或二氫二苯并環(huán)庚烯基、呋喃基甲基、噻吩基甲基、噻唑基甲基、吡啶基甲基、喹啉基甲基、苯基噻吩基甲基、苯基吡啶基甲基、二氫二苯并噁基、二氫二苯并噻吩基、乙?；?、新戊?；?、苯乙?；?、二苯基乙?；?、二苯基丙?；?、萘基乙?；?、苯甲?；?、萘甲?；?、蒽基羰基、氧代芴基羰基、氧代二氫蒽基羰基或二氧代二氫蒽基羰基、呋喃甲酰基、吡啶基羰基、苯并吡喃酮基羰基、喹啉基羰基、萘基氨基羰基、二苯基氨基羰基、芐基苯基氨基羰基、二苯基氨基羰基、二氫吲哚基-1-羰基、二氫二苯并氮雜-N-羰基、四氫喹啉基-N-羰基、四氫苯并[b]氮雜基-N-羰基、甲磺?；?、苯磺?；?、對(duì)甲苯磺?；?、萘磺?；⑧酋；投交Ⅴ；渲蟹枷悱h(huán)體系可以相互獨(dú)立地被1-3個(gè)相同或不同的選自鹵素、氰基、C1-C6-烷基、三氟甲基、C3-C8-環(huán)烷基、苯基、芐基、羥基、C1-C6-烷氧基、可以全部或部分被氟取代的C1-C6-烷氧基、芐氧基、苯氧基、巰基、C1-C6-烷基硫基、羧基、C1-C6-烷氧基羰基、芐氧基羰基、硝基、氨基、單C1-C6-烷基氨基或二(C1-C6-烷基氨基取代，其中在芳香環(huán)或環(huán)體系上兩個(gè)相鄰的基團(tuán)可以通過亞甲基二氧基橋再形成一個(gè)環(huán)。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于這些化合物以下列形式N-[4-(1-甲磺?；哙?4-基-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(2-萘磺?；?哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(2-萘磺酰基-哌啶-4-基]-丁基}-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-{4-[1-(1-萘基氨基羰基-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-二苯基氨基羰基-哌啶-4-基-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-二苯基氨基羰基-哌啶-4-基-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-{4-[1-(10,11-二氫二苯并[b,f]氮雜-5-基-羰基-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-二苯基膦?；?哌啶-4-基-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺和/或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽形式存在。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于這些化合物以下列形式N-[4-(1-乙?；?哌啶-4-基-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-二苯基乙?；?哌啶-4-基-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(3,3-二苯基丙酰基-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基-丁基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[4-(1-苯甲酰基-哌啶-4-基-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-{4-[1-(9-氧基-9H-氟代-4-基-羰基-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺和/或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽形式存在。
11．根據(jù)權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于這些化合物以下列形式N-{4-[1-(苯基吡啶-3-基-甲基-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(苯基吡啶-4-基-甲基-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(6,11-二氫二苯并[b,e]噁-11-基-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-{4-[1-(6,11-二氫二苯并[b,e]噻-11-基-哌啶-4-基]-丁基}-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺和/或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽形式存在。
12．根據(jù)權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于這些化合物以下列形式N-[7-(1-二苯基甲基哌啶-4-基-庚基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[8-(1-二苯基甲基哌啶-4-基-辛基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[3-(1-二苯基甲基哌啶-4-基氧基-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺、N-[3-(1-芐基哌啶-4-基氧基-丙基]-3-(吡啶-3-基)-丙烯酰胺和/或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽形式存在。
13．根據(jù)權(quán)利要求1-8的任何一項(xiàng)的化合物，其特征在于這些化合物以下列形式N-[2-(1-二苯基甲基哌啶-4-基-乙基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-[4-(1-二苯基甲基哌啶-4-基-丁基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺、N-[5-(1-二苯基甲基哌啶-4-基-戊基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺或N-[6-(1-二苯基甲基哌啶-4-基-己基]-5-(吡啶-3-基)-2,4-戊二烯酰胺和/或其藥學(xué)上可接受的酸加合鹽形式存在。
14．生產(chǎn)權(quán)利要求1-13的任何一項(xiàng)的式(Ⅰ)化合物的方法，其特征在于(a)通過使下式(Ⅱ)的羧酸或其活性衍生物
其中R1,R2,R3,A和k如上所定義，與下式(Ⅲ)的化合物反應(yīng)
其中D,E,G和R4也如上所定義；或者(b)通過使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與下式(Ⅳ)的一種化合物反應(yīng)L-G (Ⅳ)其中G具有除氫以外的權(quán)利要求1-8中所給出的定義，而L代表一種合適的離核基團(tuán)或活性基團(tuán)，其中具體的離核基團(tuán)或活性基團(tuán)L的類型和反應(yīng)條件依賴于基團(tuán)G的性質(zhì)；或者(c)其中G具有除氫以外的權(quán)利要求1-7中G1的定義的式(Ⅰ)的化合物可以這樣來(lái)生產(chǎn)使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與上述方法(b)中G為烷基、鏈烯基、鏈炔基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基、雜芳基或雜芳基烷基，而離去基團(tuán)L為一種烷醇的活性衍生物例如一個(gè)鹵素原子如氯、溴或碘或者一種磺酸酯(即例如一個(gè)甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、對(duì)溴苯磺酰氧基或間硝基苯磺酰氧基等)，或者活性基團(tuán)L是一個(gè)環(huán)氧化物基團(tuán)的一種合適的式(Ⅳ)的烷基化試劑和/或芳基化試劑反應(yīng)；或者(d)其中G代表上述定義的?；?、氨基甲?；?、磺酰基或膦?；氖?Ⅰ)的化合物可以這樣來(lái)生產(chǎn)通過使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種式(Ⅴ)的羧酸、氨基甲酸、磺酸和/或膦酸或其能反應(yīng)的衍生物HO-G (Ⅴ)反應(yīng)，其中對(duì)稱或不對(duì)稱的羧酸酐和/或磺酸酐或酰鹵和/或磺酰鹵、特別是酰氯和/或磺酰氯和氨基甲酰鹵和/或膦酰是優(yōu)選使用的能反應(yīng)的羧酸和/或磺酸衍生物(Ⅴ)，酸(Ⅴ)和/或其活性衍生物與其中G為氫的化合物(Ⅰ)的反應(yīng)優(yōu)選在與上述方法(a)中所描述的同樣的輔助堿存在下、同樣的溶劑和反應(yīng)條件下進(jìn)行；或者(e)其中G代表r=0的下式基團(tuán)定義(G2b)的
氨基甲酰基的式(Ⅰ)的化合物可以這樣來(lái)生產(chǎn)通過使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種羰基輸送劑反應(yīng)，生成一個(gè)中間產(chǎn)物，然后不需要純化或預(yù)先分離，該中間產(chǎn)物直接與下式(Ⅵ)的伯胺或仲胺反應(yīng)。H-NR12R14(Ⅵ)其中R12和R14及/或基團(tuán)-NR12R14如權(quán)利要求1-7所定義，其中碳酸二(三氯甲基酯(三光氣)和羰基二咪唑被特別用作活潑的羰基輸送劑并且其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與三光氣和/或羰基二咪唑的反應(yīng)優(yōu)選；或者(f)其中G代表r=0、R14=氫的下式基團(tuán)定義(G2)的
氨基甲?；氖?Ⅰ)的化合物可以這樣來(lái)生產(chǎn)通過使其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種下式(Ⅶ)的異氰酸酯反應(yīng)。O=C=N-R12(Ⅶ)其中R12如權(quán)利要求1-7所定義，其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與式(Ⅶ)的異氰酸酯的反應(yīng)在一種無(wú)水的惰性溶劑中進(jìn)行，該惰性溶劑的例子是烴例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯、二甲苯，氯代烴例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯，醚類例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷，酯類例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或極性非質(zhì)子性溶劑例如甲酰胺或二甲基甲酰胺和/或其混合物，反應(yīng)溫度可以在-20℃-150℃、但優(yōu)選在20℃-120℃的范圍內(nèi)變化；或者(g)其中R4為如上定義的烷基、鏈烯基、鏈炔基或環(huán)烷基的式(Ⅰ)的化合物可以這樣來(lái)生產(chǎn)通過使其中R4為氫的式(Ⅰ)的化合物與一種下式(Ⅷ)的烷基化試劑反應(yīng)L-R4(Ⅷ)其中R4為如上定義的烷基、鏈烯基、鏈炔基或環(huán)烷基，而L代表一種合適的離核基團(tuán)(即例如鹵原子(如氯、溴或碘)或一種醇的磺酸酯，其中式(Ⅷ)的磺酸酯特別含有甲磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、對(duì)甲苯磺酰氧基、對(duì)溴苯磺酰氧基或間硝基苯磺酰氧基作為離核基團(tuán)L，酰胺的烷基化反應(yīng)在叔氨基的存在下，在非質(zhì)子性的惰性溶劑中，在使用強(qiáng)的輔助堿例如叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀或丁基鋰的條件下，在非質(zhì)子性的惰性溶劑例如可以是脂肪烴或芳香烴例如戊烷、己烷、庚烷、苯、甲苯，醚類例如乙醚、四氫呋喃、二噁烷，酯類例如乙酸乙酯、乙酸丁酯或極性溶劑例如二甲基亞砜、二甲基或N-甲基吡咯烷酮中進(jìn)行，其中根據(jù)析出物的反應(yīng)活性，反應(yīng)溫度可以在-40℃-140℃、優(yōu)選在-20℃-80℃的范圍內(nèi)變化。
15．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于作為化合物(Ⅱ)的活性衍生物的活化的酯、酸酐、酰鹵特別是酰氯、簡(jiǎn)單的低級(jí)烷基酯特別是對(duì)硝基苯基酯、2,4,6-三氯苯基酯、五氯苯基酯、氰基甲基酯、N-羥基瑚珀酰亞胺的酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺的酯、1-羥基苯并三唑的酯、N-羥基哌啶的酯、2-羥基吡啶的酯或2-巰基吡啶的酯被用于本發(fā)明的方法(a)，其中對(duì)稱酸酐和混合酸酐或者與例如新戊酰氯或氯代甲酸酯例如氯代甲酸芳基酯如氯代甲酸芐基酯、氯代甲酸芳烷基酯如氯代甲酸甲基酯、氯代甲酸乙基酯或氯代甲酸異丁基酯反應(yīng)的產(chǎn)物可用作酸酐，而化合物(Ⅱ)與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)也可以在縮合劑例如二環(huán)己基碳酰二亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基碳酰二亞胺鹽酸鹽、N,N′-羰基二咪唑或1-乙氧基羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉)的存在下進(jìn)行，其中當(dāng)碳酰二亞胺用作縮合劑時(shí)，特別可以加入N-羥基瑚珀酰亞胺、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺、1-羥基苯并三唑或N-羥基哌啶，而游離堿形式及酸加合鹽特別是無(wú)機(jī)酸鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽或硫酸鹽形式的式(Ⅲ)的化合物可用于反應(yīng)，式(Ⅱ)的化合物或也可以是其活性衍生物，與化合物(Ⅲ)的反應(yīng)在一種合適的、優(yōu)選惰性的純?nèi)軇├绶枷銦N如苯、甲苯、二甲苯、鹵代烴例如二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、三氯乙烯或醚類例如乙醚、四氫呋喃、二氧噁烷、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙腈或極性非質(zhì)子性溶劑例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮或兩種或多種溶劑的混合物中進(jìn)行，其中該反應(yīng)在有或沒有輔助堿例如堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸鉀、堿金屬碳酸氫鹽如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或有機(jī)堿例如三乙胺、乙基二異丙基胺、三丁基胺、N-甲基嗎啉或吡啶的存在下進(jìn)行，其中可以使用適當(dāng)過量的化合物(Ⅲ)作為堿，如果化合物(Ⅲ)以其酸加合鹽形式使用，則考慮使用等當(dāng)量的輔助堿是合適的，而反應(yīng)溫度優(yōu)選在-40℃-180℃、特別優(yōu)選在-10℃-130℃的范圍內(nèi)，優(yōu)選為所用溶劑的沸點(diǎn)。
16．根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其特征在于根據(jù)方法(b)，其中G為氫的式(Ⅰ)的化合物與式(Ⅳ)的化合物的反應(yīng)可以在一種惰性純?nèi)軇├绶枷銦N如苯、甲苯、二甲苯或醚類例如四氫呋喃、二氧噁烷、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、乙腈、酮類如丙酮、甲乙酮、極性質(zhì)子性溶劑例如醇類如乙醇、異丙醇、丁醇、乙二醇單甲基醚或極性非質(zhì)子性溶劑例如二甲基亞砜、二甲基甲酰胺或N-甲基吡咯烷酮或兩種或多種溶劑的混合物中進(jìn)行，反應(yīng)可以在堿例如與權(quán)利要求15中方法(a)所用相同的堿的存在下進(jìn)行。如果使用氯化物或溴化物形式的化合物(Ⅳ)，可以加入堿金屬碘化物如碘化鈉、碘化鉀，而反應(yīng)溫度可以根據(jù)析出物的反應(yīng)活性在0-180℃的范圍內(nèi)變化，但是優(yōu)選在20℃-130℃的范圍內(nèi)變化。
17．式(Ⅰ)的化合物
其中G為氫，其它取代基具有權(quán)利要求1-7所給出的定義。
18．用于人體和動(dòng)物體的治療方法或診斷方法的權(quán)利要求1-13和17的任何一項(xiàng)的化合物或化合物的混合物。
19．在人體和動(dòng)物體的治療方法中用的權(quán)利要求18的化合物或化合物的混合物，其特征在于該治療用途與癌癥抑制劑或細(xì)胞抑制劑或免疫抑制劑有關(guān)，選擇性地與合適的藥學(xué)上可接受的佐劑和載體和/或一種或多種其它的活性成分有關(guān)。
20．包括(E)-3-(3-吡啶基-N-[2-(1-芐基哌啶-4-基乙基]-2-丙烯酰胺鹽酸鹽在內(nèi)的權(quán)利要求1-13和17中的任何一項(xiàng)的一種或多種化合物在制備治療上述權(quán)利要求19中所說的人體和動(dòng)物體的病癥的藥物中的應(yīng)用。
21．包括(E)-3-(3-吡啶基-N-[2-(1-芐基哌啶-4-基乙基]-2-丙烯酰胺鹽酸鹽在內(nèi)的權(quán)利要求1-13和17中的任何一項(xiàng)的一種或多種化合物在生產(chǎn)對(duì)人體和動(dòng)物體進(jìn)行細(xì)胞抑制治療的藥物中的應(yīng)用。
22．含有一定量的權(quán)利要求1-13和17中的任何一項(xiàng)或多項(xiàng)的一種或多種活性成分和除毒理學(xué)上安全的佐劑外的一種選擇性的藥學(xué)上可接受的載體以及/或其它的活性成分的藥物。
23．權(quán)利要求22的藥物的生產(chǎn)方法，其特征在于把權(quán)利要求1-13和17中的任何一項(xiàng)或多項(xiàng)的一種或多種化合物與合適的藥學(xué)上可接受的載體和佐劑一起加工成成品藥。
24．根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，其特征在于它以固體的口服藥形式存在，例如以片劑、膠囊、包衣的片劑形式存在，選擇性地以持續(xù)作用的或抗胃液的劑型，或者以液體的口服溶液、懸浮液、泡騰片劑、錠劑或糖錠劑形式存在，如果可能的話，以持續(xù)作用的或抗胃液的劑型存在。
25．根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，其特征在于它以合適的針劑或輸液制劑與合適的藥學(xué)上可接受的載體和佐劑一起組成的劑型、選擇性地以持續(xù)作用的劑型或非腸胃給藥的倉(cāng)儲(chǔ)式劑型或包埋藥劑存在，或者以濃縮液、粉末或冷凍干燥液形式使用，而非腸胃給藥的稀釋劑選擇性地生產(chǎn)成單獨(dú)包裝的形式，其中化合物之間的混合或活性成分與常規(guī)的非腸胃給藥的稀釋劑之間的混合恰好在使用前進(jìn)行。
26．根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，其特征在于它以吸入療法使用的劑型例如以與合適的藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑、載體和佐劑組合使用的噴霧劑形式存在。
27．根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，其特征在于它以用于全身性治療的透皮治療體系形式存在。
28．根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，其特征在于它以用于全身性治療的腸胃治療體系形式存在。
29．根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，其特征在于它以油膏、懸浮液、乳液、香膏、硬膏或外用溶液的形式存在。
30．權(quán)利要求26的藥物以控制劑量的氣溶膠或干燥的粉末劑量制劑形式給藥。
31．根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，其特征在于它以直腸、生殖器或經(jīng)過尿道給藥的乳液、溶液、脂質(zhì)體溶液、植入物、栓劑或膠囊的形式存在。
32．根據(jù)權(quán)利要求22的藥物，其特征在于它以鼻子、耳朵或眼睛使用的藥物組合物形式存在。
33．根據(jù)權(quán)利要求22或24的藥物，其特征在于它以臉頰使用的制劑形式存在。
34．根據(jù)權(quán)利要求22和24的藥物，其特征在于每次給藥的單位劑量含有0.01-2.0mg或0.1-10或20mg的權(quán)利要求1-13和17的活性成分。
35．根據(jù)權(quán)利要求26的藥物，其特征在于藥學(xué)上可接受的載體和/或稀釋劑是一種推進(jìn)劑氣溶膠。
36．根據(jù)權(quán)利要求26或35的藥物，其特征在于所說的推進(jìn)劑氣溶膠是四氟乙烷和/或六氟丙烷和/或丙烷、丁烷或二甲基醚或其混合物。
37．根據(jù)權(quán)利要求26、35或36的藥物，其特征在于所說的推進(jìn)劑氣溶膠含有表面活性助劑。
38．根據(jù)權(quán)利要求22或26的藥物，其特征在于它含有葡萄糖和/或乳糖作為干燥的粉末制劑。
39．根據(jù)權(quán)利要求19或20的物質(zhì)或物質(zhì)混合物，其特征在于其用于治療時(shí)，把它與其它的細(xì)胞抑制劑或免疫抑制劑結(jié)合使用是合適的。
40．根據(jù)權(quán)利要求22和24的藥物，其特征在于它以與其它的細(xì)胞抑制劑或免疫抑制劑的組合物形式存在，選擇性地，在藥物包裝時(shí)以分開的單位劑量形式存在。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)新的吡啶基鏈烷烴和吡啶基鏈炔烴羧酰胺及其生產(chǎn)方法、含有這些化合物的藥物及其醫(yī)藥用途,特別是用于治療腫瘤或免疫抑制。
文檔編號(hào)A61K31/44GK1228777SQ97197424
公開日1999年9月15日 申請(qǐng)日期1997年6月20日 優(yōu)先權(quán)日1996年6月20日
發(fā)明者埃爾菲·比德曼, 馬克思·哈斯曼, 羅蘭·萊塞, 本諾·拉泰爾, 弗里德曼·賴特, 巴巴拉·沙因, 克勞斯·塞貝爾, 克勞斯·沃格特 申請(qǐng)人:克林格制藥股份有限公司