專利名稱：一種蓮膽消炎滴丸制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種蓮膽消炎滴丸制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
滴丸的研究始于20世紀(jì)50年代，1956年有用聚乙二醇(PEG)4000為基質(zhì)，以植物油為冷凝劑制備苯巴比妥鈉滴丸的報(bào)道，1958年國內(nèi)有人用滴制法制備了地銻鉀滴丸，1968年我國蕓香油滴丸的試制成功揭開了中藥滴丸的序幕。近年來，隨著中藥劑型的不斷發(fā)展，滴丸在中藥劑型中的應(yīng)用也越來越引人注目，成為一種很有發(fā)展前途的中藥新劑型。中藥滴丸劑系中藥經(jīng)過加工提取后，與固體基質(zhì)加熱熔融成溶液、混懸液或乳濁液，再滴入不相混溶的冷凝劑中，由于界面張力作用使液滴收縮并冷凝成固態(tài)而制成的制劑。由于滴丸載藥量小，因此，中藥要制備成滴丸必須要經(jīng)過精制，富集有效成分或有效部位，因而滴丸成分明確，質(zhì)量易于控制。
中藥滴丸劑有以下幾個(gè)特點(diǎn)(1)在生產(chǎn)方面，工藝設(shè)備簡單，生產(chǎn)方便，成本低，易于控制質(zhì)量，而且有利于清潔衛(wèi)生及勞動(dòng)保護(hù)等；(2)在劑型方面，能夠?qū)⒛承┮后w藥物制成固體滴丸，也可通過選用腸溶性基質(zhì)直接制成腸溶性滴丸等，同時(shí)某些難溶性藥物通過制成滴丸可提高其生物利用度；(3)適用于中藥急癥制劑，達(dá)到高效、速效的目的；(4)適用于耳、鼻、口腔等局部用藥，可具有長效作用；(5)適用于緩釋制劑，具有延效作用等。
蓮膽消炎片是由穿心蓮、苦木二味中藥組成的中藥復(fù)方制劑，具有清熱解毒、抗菌消炎的功效，主要用于治療細(xì)菌性痢疾、急性胃腸炎及各種急性感染性疾患。目前，蓮膽消炎片已經(jīng)被收載到《衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑》第十冊，標(biāo)準(zhǔn)編號(hào)WS3-B-2007-95。但是，蓮膽消炎片服藥量大、溶解度不好、有效成分溶出速率慢、生物利用度低、臨床反映療效不穩(wěn)定。
查閱專利資料，未檢索到蓮膽消炎滴丸相關(guān)專利的資料。

發(fā)明內(nèi)容
基于上述原因，本發(fā)明研究人員經(jīng)過大量的試驗(yàn)研究，將蓮膽消炎片制備成滴丸制劑，本發(fā)明制劑克服了原有制劑的不穩(wěn)定性等缺點(diǎn)，具有崩解時(shí)間短、溶出速度快、療效好、性質(zhì)穩(wěn)定、毒副作用降低的特點(diǎn)。本發(fā)明制劑能滿足滴丸崩解時(shí)間和理化穩(wěn)定性等方面的要求；藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸制劑與蓮膽消炎片比較具有更好的藥理作用。
本發(fā)明的目的在于提供一種能迅速發(fā)揮藥用效果的一種蓮膽消炎滴丸制劑。
本發(fā)明的目的還在于提供一種蓮膽消炎滴丸制劑的制備方法。
本發(fā)明采用以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)四、工藝制法(1)處方原料藥重量配比為穿心蓮10-50重量份，苦木10-50重量份；(2)主藥的制備按照[衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn)中藥成方制劑]第十冊中蓮膽消炎片(WS3-B-2007-95)項(xiàng)下的制法中的方法提取的有效部位；取穿心蓮、苦木二味藥材，分別粉碎成粗粉，各用80-85％乙醇加熱提取二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(3)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過80-120目篩；取固體基質(zhì)在80℃-100℃加熱熔化，將主藥加入到基質(zhì)中，在75℃-85℃的條件下，將主藥與基質(zhì)熔化而成的溶液滴入到冷凝劑中，在80±5℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷凝劑溫度10-12℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
本發(fā)明所述的滴丸基質(zhì)為PEG 4000、PEG 6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、硬脂酸，單硬脂酸甘油酯中的一種或兩種；本發(fā)明所述的滴丸冷凝劑為液體石蠟、植物油、二甲基硅油、煤油中的一種或兩者的混合液；本發(fā)明所述的滴丸制劑中，主藥與基質(zhì)的比例為1∶2-5；滴丸劑是用固體分散法制成，溶散時(shí)限短，溶散后的微粒很小，利于吸收，并能通過粘膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)，所以起效快，活性成分的生物利用度高。滴丸劑臨用前加適量水即可很快溶散成液體型，便于吞咽困難的病人使用。本發(fā)明采用藥物提取物與基質(zhì)共熔的方式，可以使藥物以分子狀態(tài)均勻分散在基質(zhì)中，形成固體溶液，同時(shí)在冷凝過程中，藥物與基質(zhì)同時(shí)析出極細(xì)結(jié)晶，形成簡單的低共熔混合物，有利于吸收，從而提高生物利用度。本發(fā)明的制劑對(duì)于細(xì)菌性痢疾、急性胃腸炎及各種急性感染性疾患具有高效、速效的特點(diǎn)，使之能滿足治療急性炎癥急救的要求；藥理實(shí)驗(yàn)證明本發(fā)明的滴丸具有很好的約理作用。
五、溶出度實(shí)驗(yàn)1.儀器與試藥SR-6型全自動(dòng)溶出儀(美國Hanson公司)；蒸餾水(自制)；蓮膽消炎滴丸(北京聯(lián)合偉華藥業(yè)中藥實(shí)驗(yàn)室提供)；蓮膽消炎片(市售品)。
2.實(shí)驗(yàn)方法照溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第二法)測定。每個(gè)容器盛有900ml的經(jīng)脫氣處理的蒸餾水，加溫使水溫保持在37℃±0.5℃，攪拌槳轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分。分別在以下時(shí)間點(diǎn)取樣5ml溶液，離心，上清液作為供試品溶液。用高效液相色譜法測定穿心蓮內(nèi)酯；結(jié)果見表1。
表1兩種藥物溶出度比較

結(jié)論由以上試驗(yàn)結(jié)果可知，以穿心蓮內(nèi)酯計(jì)，蓮膽消炎片12分鐘時(shí)溶出率僅為67.2％，而本發(fā)明蓮膽消炎滴丸8分鐘溶出即達(dá)93.6％，12分鐘時(shí)溶出基本完全，充分說明本發(fā)明蓮膽消炎滴丸體外溶出速度很快，利于對(duì)急性胃腸炎及各種急性感染性疾患發(fā)揮速效作用。
三、滴丸穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)將本發(fā)明樣品置常溫條件下放置24個(gè)月，考察滴丸的性狀和崩解時(shí)間的變化，并同時(shí)測定穿心蓮中的穿心蓮內(nèi)酯的含量(結(jié)果以月含量為100％計(jì))，結(jié)果見表2。
表2滴丸制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果


實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸穩(wěn)定性較好，長期穩(wěn)定性放置18個(gè)月后，性狀無改變，崩解時(shí)間基本不變，穿心蓮內(nèi)酯的含量變化也比較小。
四、優(yōu)選試驗(yàn)滴丸制劑中基質(zhì)的選擇對(duì)制備滴丸成功與否十分關(guān)鍵，它不但直接關(guān)系到滴丸的成型和美觀，而且也與滴丸中藥物的性質(zhì)相關(guān)。滴丸的粘度和硬度都與制備滴丸時(shí)選擇的基質(zhì)有關(guān)，同時(shí)也要根據(jù)約物的性質(zhì)和要求來確定。我們對(duì)滴丸中基質(zhì)進(jìn)行了詳細(xì)的研究并且進(jìn)行了優(yōu)選試驗(yàn)，最后獲得了一個(gè)與藥物性質(zhì)相適宜的處方，該處方長期放置實(shí)驗(yàn)表明滴丸穩(wěn)定性較好，崩解時(shí)間、性狀都未發(fā)生改變。而試驗(yàn)結(jié)果表明在該處方配比外的滴丸處方則效果較差。
制備一系列藥物，其中主藥、冷凝劑的種類和用量相同，基質(zhì)按下表的設(shè)計(jì)進(jìn)行安排，考察滴丸的性狀和崩解時(shí)間的變化，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
表3不同基質(zhì)對(duì)滴丸性狀和崩解時(shí)間的影響

由上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，不同基質(zhì)對(duì)滴丸性狀和崩解時(shí)間的影響不同，其中PEG 4000和PEG 6000的作用效果最好。
五、藥理實(shí)施例為了證實(shí)本發(fā)明蓮膽消炎滴丸制劑的治療效果，本發(fā)明研究人員對(duì)該制劑進(jìn)行了如下的藥效學(xué)試驗(yàn)。
試藥與動(dòng)物蓮膽消炎片(市售品)；本發(fā)明蓮膽消炎滴丸制劑(按本發(fā)明制備工藝制備，由北京聯(lián)合偉華藥業(yè)中藥實(shí)驗(yàn)室提供)；Wistar大鼠，體重180-220g；健康昆明種小鼠，體重18-22g；1.對(duì)巴豆油所致小鼠耳廓腫脹的影響取健康小鼠30只，隨機(jī)分成3組，即空白對(duì)照組，蓮膽消炎片陽性對(duì)照組，本發(fā)明蓮膽消炎滴丸試驗(yàn)組，每組10只，雌雄各半，陽性對(duì)照組和試驗(yàn)組分別灌胃給藥(ig)8g生藥/kg，空白對(duì)照組灌胃等劑量的生理鹽水，連續(xù)給藥3天，于末次給藥后0.5小時(shí)，在小鼠左耳內(nèi)外測涂巴豆油致炎劑(2％巴豆油，20％無水乙醇，5％蒸餾水，73％乙醚)0.1ml致炎，致炎后4小時(shí)用大孔器(孔徑6mm)打下左、右耳片，稱重，以左右耳片重量差作為腫脹程度，結(jié)果見表4。
表4對(duì)巴豆油所致小鼠耳廓腫脹的影響(X±S)

注與對(duì)照組比較**P＜0.01；與蓮膽消炎片組比較#P＜0.05；由上表實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明蓮膽消炎滴丸制劑比蓮膽消炎片有更好的藥理作用。
2.對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響取健康大鼠30只，體重180-220g，隨機(jī)分成空白對(duì)照組，蓮膽消炎片組陽性對(duì)照組、本發(fā)明蓮膽消炎滴丸試驗(yàn)組。每組10只，雌雄各半，分籠飼養(yǎng)。陽性對(duì)照組和試驗(yàn)組分別灌胃給藥8g/kg，空白對(duì)照組給予同劑量的生理鹽水，連續(xù)給藥3天，于末次給藥后30分鐘，分別在大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜膠混懸液0.1ml/只致炎，分別于致炎前和致炎后15、30、60、120、240分鐘測大鼠右后足跖的周長，并計(jì)算腫脹率腫脹率＝(致炎后足跖周長-致炎前足跖周長)/致炎前足跖周長×100％；結(jié)果見表5。
表5對(duì)角叉菜膠所致大鼠足跖腫脹的影響(X±S)

注與對(duì)照組比較**P＜0.01；與蓮膽消炎片組比較#P＜0.05；由上表實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明蓮膽消炎滴丸制劑比蓮膽消炎片有更好的藥理作用。
3.對(duì)小鼠尾靜脈感染綠膿桿菌的作用取健康小鼠30只，隨機(jī)分成3組，即空白對(duì)照組，蓮膽消炎片陽性對(duì)照組，本發(fā)明蓮膽消炎滴丸試驗(yàn)組，每組10只，雌雄各半，采用臨床分離的綠膿桿菌，預(yù)試后以1×10-1濃度每只小鼠尾靜脈注射0.2ml，小鼠感染綠膿桿菌同時(shí)灌胃給予蓮膽消炎片陽性對(duì)照組和蓮膽消炎滴丸試驗(yàn)組(5g生藥/kg)，連續(xù)給藥3天，觀察記錄7天，空白對(duì)照組每天灌胃1％CMC-Na溶液0.8ml共3天，記錄7天；結(jié)果見表6。
表6對(duì)小鼠尾靜脈感染綠膿桿菌的作用


注與對(duì)照組比較**P＜0.01；與蓮膽消炎片組比較#P＜0.05；“-”表示零；由上表實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明蓮膽消炎滴丸制劑比蓮膽消炎片有更好的藥理作用。
4.急性毒性實(shí)驗(yàn)取健康小鼠40只，體重18-22g，，雌雄各半。分為蓮膽消炎片組、本發(fā)明蓮膽消炎滴丸制劑組，尾靜脈給藥，給藥劑量按照人給藥劑量的50倍，按照體表面積換算成小鼠給藥劑量，每天給藥1次，連續(xù)7天，觀察小鼠死亡情況，記錄數(shù)據(jù)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。
表7小鼠急性毒性實(shí)驗(yàn)

上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明蓮膽消炎滴丸制劑具有很好的安全性。
六、制備實(shí)施例實(shí)施例1(1)主藥的制備取穿心蓮、苦木二味藥材各100g，分別粉碎成粗粉，各用80％乙醇加熱提取二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(2)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過80目篩；取PEG 4000在80℃加熱熔化，將主藥加入到PEG4000溶液中，在75℃的條件下，將主藥與PEG 4000熔化而成的溶液滴入到液體石蠟溶液中，在80℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷凝劑溫度10℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
實(shí)施例2(1)主藥的制備取穿心蓮、苦木二味藥材各150g，分別粉碎成粗粉，各用85％乙醇加熱提取二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(2)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過100目篩；取PEG 6000在85℃加熱熔化，將主藥加入到PEG6000中，在80℃的條件下，將主藥與PEG 6000熔化而成的溶液滴入到植物油溶液中，在75℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷凝劑溫度11℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
實(shí)施例3(1)主藥的制備取穿心蓮、苦木二味藥材各200g，分別粉碎成粗粉，各用82％乙醇加熱提取二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(2)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過120目篩；取硬脂酸鈉在90℃加熱熔化，將主藥加入到硬脂酸鈉中，在80℃的條件下，將主藥與硬脂酸鈉熔化而成的溶液滴入到二甲基硅油溶液中，在82℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷凝劑溫度12℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
實(shí)施例4(1)主藥的制備取穿心蓮、苦木二味藥材各500g，分別粉碎成粗粉，各用84％乙醇加熱提取二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(2)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過80目篩；取甘油明膠在95℃加熱熔化，將主藥加入到甘油明膠中，在85℃的條件下，將主藥與甘油明膠熔化而成的溶液滴入到煤油溶液中，在80℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷凝劑溫度10℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
實(shí)施例5(1)主藥的制備取穿心蓮、苦木二味藥材各300g，分別粉碎成粗粉，各用80％乙醇加熱提取二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(2)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過100目篩；取硬脂酸在100℃加熱熔化，將主藥加入到硬脂酸中，在75℃℃的條件下，將主藥與硬脂酸熔化而成的溶液滴入到液體石蠟溶液中，在85℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷凝劑溫度11℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
實(shí)施例6(1)主藥的制備取穿心蓮、苦木二味藥材各250g，分別粉碎成粗粉，各用85％乙醇加熱提取二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(2)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過120目篩；取單硬脂酸甘油酯在80℃加熱熔化，將主藥加入到單硬脂酸甘油酯中，在75℃的條件下，將主藥與單硬脂酸甘油酯熔化而成的溶液滴入到二甲基硅油溶液中，在82℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷凝劑溫度10℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
實(shí)施例7(1)主藥的制備取穿心蓮、苦木二味藥材各1000g，分別粉碎成粗粉，各用80％乙醇加熱提取二次，每次2小時(shí)，濾過，合并濾液，分別回收乙醇，濃縮成稠膏，合并上述稠膏，得到有效部位，即主藥；(2)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過80目篩；取Poloxamer 188在80℃加熱熔化，將主藥加入到Poloxamer 188溶液中，在80℃的條件下，將主藥與Poloxamer 188熔化而成的溶液滴入到植物油溶液中，在80℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷凝劑溫度12℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
權(quán)利要求
1.一種蓮膽消炎滴丸制劑，其特征在于它是由穿心蓮、苦木二味中藥提取后的有效部位即主藥制備而成的制劑，其中主藥與基質(zhì)的比例為1∶2-5。
2.如權(quán)利要求1所述的一種蓮膽消炎滴丸制劑的制備方法，其特征包括以下步驟(1)處方原料藥重量配比為穿心蓮10-50重量份，苦木10-50重量份；(2)滴丸制劑的制備方法將主藥粉碎，過80-120目篩；取固體基質(zhì)在80℃-100℃加熱熔化，將主藥加入到基質(zhì)中，在75℃-85℃的條件下，將主藥與基質(zhì)熔化而成的溶液滴入到冷凝劑中，在80±5℃保溫下滴制，滴口內(nèi)徑4mm，冷卻劑溫度10-12℃，滴距6cm，滴速為50滴/分鐘，即得本發(fā)明滴丸制劑。
3.如權(quán)利要求1所述的一種蓮膽消炎滴丸制劑的制備方法，其特征在于所述的基質(zhì)優(yōu)選為PEG 4000和PEG 6000。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種蓮膽消炎滴丸制劑及其制備方法，將蓮膽消炎片制備成滴丸制劑；本發(fā)明制劑克服了原有制劑的不穩(wěn)定性等缺點(diǎn)，具有崩解時(shí)間短、崩解速度快、療效好、性質(zhì)穩(wěn)定、毒副作用降低的特點(diǎn)。本發(fā)明制劑能滿足滴丸崩解時(shí)間和理化穩(wěn)定性等方面的要求；本發(fā)明的目的在于提供一種能迅速發(fā)揮藥用效果的一種蓮膽消炎滴丸制劑，藥理實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明滴丸制劑與蓮膽消炎片比較具有更好的藥理作用。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1954827SQ20051011672
公開日2007年5月2日 申請(qǐng)日期2005年10月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月28日
發(fā)明者張樹祥, 闞迎昕 申請(qǐng)人:北京聯(lián)合偉華藥業(yè)有限公司