專利名稱：喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸的口服制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸的口服制劑的制備方法以及由該方法制得的制劑。
喹諾酮羧酸的撲酸鹽是已知的，例如參見(jiàn)EP-A(歐洲公開(kāi)說(shuō)明書(shū))238814。它們用于制備通過(guò)與撲酸成鹽掩蓋活性喹諾酮化合物苦味的藥劑。但是，為了制備這些藥劑，首先要制備喹諾酮羧酸的撲酸鹽，然后分離、純化，隨后制劑化。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸的口服制劑可以通過(guò)以下方法制得在有賦形劑、有或無(wú)輔助劑的情況下，將喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸或其水溶性鹽或衍生物(優(yōu)選其水性鹽溶液)與撲酸或其水溶性鹽或衍生物(優(yōu)選其水性鹽溶液)混合，使用干燥的混合物時(shí)在水中混合，并任選地將所得的混合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為適于使用的形式。
按照本發(fā)明的方法生產(chǎn)的喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸制劑可以毫無(wú)問(wèn)題的口服，甚至可以投藥給由于其苦味而拒絕服用含有喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸制劑的動(dòng)物。
制備該制劑時(shí)，不必首先制備和分離活性化合物的撲酸鹽，然后將這些鹽置于賦形劑。令人吃驚的是，對(duì)于制備本發(fā)明涉及的制劑來(lái)說(shuō)，單獨(dú)將活性化合物和撲酸或其鹽或衍生物混合，或在有水的情況下與賦形劑一起混合，形成制劑就足夠了。更令人吃驚的是，該制劑可以毫不猶豫地口服，甚至是味覺(jué)靈敏的動(dòng)物。由于不清楚按照本發(fā)明的方法是否完全、部分或一點(diǎn)也沒(méi)有形成撲酸鹽，因此這一點(diǎn)是人們預(yù)期不到的。但可以確定的是制成了一種在口服時(shí)很易接受的制劑，該制劑含有以下成分-賦形劑，-喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸，其鹽或其衍生物，-撲酸，其鹽或其衍生物。
喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸及其水溶性鹽和衍生物是已知的，例如參見(jiàn)EP-A 350950，302372，49355，47005，242789，259804，215650，131839，109284；DE-A 2804097；FR-A 2463771；PCT WO 92/9596。(在這些出版物中提到的制劑和特定的化合物一同并入本文作為參考。)優(yōu)選的化合物是替馬氟沙星、托舒沙星、恩氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、奧比沙星、馬波沙星、諾氟沙星、benofloxacin、賓氟沙星、達(dá)氟沙星、雙氟哌酸、沙氟沙星、premafloxacin、依巴沙星。
特別優(yōu)選的化合物是恩氟沙星、達(dá)氟沙星、沙氟沙星。
這些活性化合物的衍生物包括它們的酯，如C1-C4烷基酯。
這些活性化合物的鹽包括與酸形成的所有生理上可接受的鹽。這些酸包括氫鹵酸、磺酸、羧酸、氨基酸、聚羥基羧酸、磷酸、硝酸、硫酸。特別是甲磺酸、乙磺酸、羥基乙磺酸、苯磺酸、p-甲苯磺酸、甲酸、乙酸、丙酸、二羥甲基丙酸、羥基乙酸、乳酸、羥基馬來(lái)酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、戊二酸、丙二酸、己二酸、抗壞血酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、酒石酸、氨基水楊酸、鄰氨基苯甲酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、煙酸、苦杏仁酸、天門(mén)冬氨酸、谷氨酸、葡糖酸、葡糖醛酸、乳糖酸、半乳糖醛酸、半乳糖二酸、磷酸、硝酸、鹽酸、硫酸、5-氧代四氫呋喃-2-羧酸、2-羥基戊二酸。
最優(yōu)選的是鹽酸或葡糖酸。
撲酸及其鹽是已知的，例如參見(jiàn)The Merck Index，第10版，6867。
與撲酸形成鹽的合適的堿例如如下堿金屬和堿土金屬氫氧化物，如KOH、NaOH、Ca(OH)2，氨，堿基氨基酸如精氨酸、賴氨酸，膽堿，N-甲基葡糖胺，乙二胺，單、雙、三烷基胺，取代的胺如二乙醇胺，環(huán)狀胺如嗎啉、哌嗪、氨基三丁醇(＝三(羥甲基)氨基甲烷)。
特別合適的是KOH、精氨酸、賴氨酸、N-甲基葡糖胺。
對(duì)于本發(fā)明的制劑來(lái)說(shuō)合適的賦形劑是所有的固體惰性物質(zhì)。
無(wú)機(jī)的或有機(jī)的物質(zhì)都可以使用。
無(wú)機(jī)物質(zhì)的例子有食鹽、碳酸鹽(例如碳酸鈣)、碳酸氫鹽、氧化鋁類、硅酸、粘土、沉淀的或膠體的二氧化硅、磷酸鹽。
有機(jī)物質(zhì)的例子有糖、纖維素、任選的其衍生物、淀粉(例如玉米、稻、馬鈴薯、木薯或小麥淀粉)、食品和飼料例如奶粉、獸肉、磨過(guò)的和研碎的谷粒。
使用的載體也可以是上述物質(zhì)的混合物。
還具有能結(jié)合水的特性的其它載體是例如羧甲基纖維素、甲基纖維素和其它纖維素以及淀粉衍生物、聚丙烯酸酯、藻酸鹽、明膠、甲殼質(zhì)、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、乙烯醚和酸酐的共聚物、聚乙二醇、蠟、膠體二氧化硅或這些物質(zhì)以及同類物質(zhì)的混合物。
為了制備本發(fā)明的制劑，還可以加入其它輔助劑如防腐劑、抗氧劑、光穩(wěn)定劑、著色劑、吸收促進(jìn)劑、崩解促進(jìn)劑、粘合劑或潤(rùn)滑劑及穩(wěn)定劑。
合適的防腐劑例如苯甲醇、苯甲酸、p-羥基苯甲酸、丙酸及其衍生物和鹽以及山梨酸及其衍生物和鹽。
合適的抗氧劑例如白蛋白、氨基酸、抗壞血酸、它們的鹽和衍生物；丁羥基苯甲醚；丁羥基甲苯；對(duì)苯二酚衍生物。
合適的光穩(wěn)定劑例如芳香族衍生物、具有合適的吸收波長(zhǎng)的化合物。
合適的著色劑例如色料(如鐵顏料)、水溶性著色劑或可溶于有機(jī)溶劑的著色劑。
合適的吸收促進(jìn)劑例如脂肪酸、脂肪酸酯及其混合物、脂肪醇、卵磷脂、膽汁酸鹽。
合適的穩(wěn)定劑例如亞硫酸鈉、EDTA及其鹽。
合適的潤(rùn)滑劑例如硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、膨潤(rùn)土；合適的崩解促進(jìn)劑例如淀粉或交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮；合適的粘合劑例如淀粉、明膠或線形聚乙烯吡咯烷酮，還有干燥的粘合劑如微晶纖維素。
本發(fā)明的方法是通過(guò)在水存在下將各種成分混合實(shí)現(xiàn)的。其成分加入的順序并不是很重要的。
因此，例如，賦形劑和輔助劑成分可以首先加入一個(gè)常規(guī)的混合器中并混合。在該混合物中加入活性化合物或其水溶性鹽或衍生物，優(yōu)選水性鹽溶液，并混合。由此得到的混合物再與撲酸或其水溶性鹽或衍生物混合，優(yōu)選其水性鹽溶液，當(dāng)使用的是干燥混合物時(shí)在水中混合。
為了制備水溶液，加入水溶性的溶劑和輔助劑是有益的。
這些添加劑的例子包括丙二醇、乙醇、異丙醇、丙酮、N-甲基吡咯烷酮、2-吡咯烷酮、氯丁醇、苯甲醇，防腐劑、穩(wěn)定劑如亞硫酸鈉、Na-EDTA，著色劑、增稠劑如聚乙烯吡咯烷酮、纖維素衍生物、明膠、淀粉糊精。
活性化合物(鹽)溶液的濃度是0.5至50％；優(yōu)選10至40％。
撲酸(鹽)溶液的濃度是0.5至40％；優(yōu)選5至30％。
在按照本發(fā)明的方法制備的產(chǎn)品中活性化合物對(duì)撲酸的比率為當(dāng)使用1mol活性成分時(shí)撲酸為0.5至5mol，優(yōu)選0.7至2mol，最優(yōu)選1mol。
所述各種成分可以在任何類型的混合器中混合。例如具有切碎裝置的高強(qiáng)度混合器特別適于制備均質(zhì)混合物。所使用的溶液或水可以按任意順序加入到干燥的混合物中，包括通過(guò)傾倒、澆注、噴霧或霧化方式交替地、連續(xù)地或分批地加入。
制得的濕混合物進(jìn)一步加工并例如磨碎，干燥，然后過(guò)篩或研磨。
同樣地，使用流化床的造粒方法是一個(gè)合適的制備方法。為此目的，例如使用一個(gè)或多個(gè)噴嘴將溶液噴在流動(dòng)的混合物上，并如果需要可以在此過(guò)程中干燥。
如果需要細(xì)小的粒子，可以進(jìn)行微粉化(例如使用氣體撞擊、砂磨機(jī)或研磨機(jī))。
本發(fā)明制備的制劑可以加入其它賦形劑，在食品應(yīng)用中它們可以是單一的一種食物或其混合物。該制劑可以以粉末的形式干或濕擠出或造粒。
本發(fā)明的制劑可以干涂于食物顆粒上。加入粘合劑是有益的。合適的粘合劑是例如植物油、動(dòng)物油或合成油、脂肪、脂肪酸、脂肪醇、蠟、明膠。
按照本發(fā)明制備的制劑也可以混入到潤(rùn)濕的顆粒中。這種顆?？梢园瑒?dòng)物物質(zhì)(例如潤(rùn)濕的顆粒)。
特別是，按照本發(fā)明制備的制劑也可以被封入膠囊，囊壁由硬的或軟的明膠構(gòu)成。如果合適，該膠囊還可以是腸溶衣的。
按照本發(fā)明制備的制劑還可以用于制造其它的口服制劑，如-口服液，稀釋后供口服的濃縮物；-口服的乳劑和懸浮液；-糊劑或其中制劑在半固體基質(zhì)或水包油或油包水型乳劑基質(zhì)中加工的制備物；-固體制劑如粉劑、預(yù)混物或濃縮物、小丸劑、擠出物、片劑、大丸劑、膠囊劑；
-或所述劑型的組合。
按照本發(fā)明制備的制劑可以使用其本身，或使用適于預(yù)防或治療人或動(dòng)物的疾病，特別是治療細(xì)菌感染的制劑。
它們特別適用于老年病學(xué)和小兒科領(lǐng)域或獸醫(yī)實(shí)踐中味覺(jué)靈敏的動(dòng)物，例如貓、豬或魚(yú)。
該制劑具有防止病原微生物侵入人體或動(dòng)物體的活性。
這些微生物包括1.螺旋體科(例如密螺旋體屬、鉤端螺旋體屬、疏螺旋體屬)2.spirillaceae3.細(xì)球菌科(例如生物屬型為A-F的葡萄球菌、St.hyicus)4.鏈球菌科(例如乳房鏈球菌、馬鏈球菌、無(wú)乳鏈球菌、停乳鏈球菌、鏈球菌沉淀反應(yīng)組為A-N的鏈球菌)5.假單胞菌科(例如鼻疽假單胞菌、洋蔥假單胞菌、綠膿假單胞菌、嗜麥芽假單胞菌，布魯氏桿菌屬如流產(chǎn)布魯氏桿菌、馬爾他布魯氏桿菌、豬布魯氏桿菌，博代氏桿菌屬如支氣管敗血性博代氏桿菌、摩拉克氏菌屬、不動(dòng)桿菌屬)6.腸桿菌科(例如B-E型沙門(mén)氏菌屬、志賀氏菌屬、大腸桿菌、克雷白氏桿菌屬、變形桿菌屬、檸檬酸桿菌屬、愛(ài)德華氏菌屬、嗜血桿菌屬、普羅威登斯菌屬、耶爾森氏菌屬)7.vibronaceae(例如弧菌屬如霍亂弧菌)、巴斯德氏菌屬如出血敗血性巴斯德氏菌、氣單胞菌屬、放線桿菌屬、鏈桿菌屬)8.擬桿菌類(例如擬桿菌、梭形桿菌屬)9.erysippelathrix，李司忒氏菌屬例如單核細(xì)胞增多性李司忒氏菌)10.芽胞桿菌科(例如芽胞桿菌屬、A-D型梭狀芽胞桿菌、如產(chǎn)氣莢膜梭狀芽胞桿菌、乳酸桿菌屬和厭氧球菌，如消化鏈球菌屬、消化球菌屬)11.coryneform菌(例如化膿棒狀桿菌)12.分支桿菌科(例如牛結(jié)核分支桿菌、鳥(niǎo)結(jié)核分支桿菌、結(jié)核分支桿菌)13.放線菌科(例如牛放線菌、伊氏放線菌)14.諾卡氏菌科(例如皮疽諾卡氏菌、星形諾卡氏菌)
15.立克次氏體科(例如柯克斯氏立克次氏體屬、立克次氏體)16.巴爾通氏體科(例如巴爾通氏體屬)17.衣原體科(例如鸚鵡熱衣原體)18.枝原體科(霉?fàn)钪υw、無(wú)乳枝原體、雞敗血枝原體)人和動(dòng)物的病原微生物感染下述單個(gè)或多個(gè)動(dòng)物器官系統(tǒng)可以導(dǎo)致疾病的征兆肺和氣管內(nèi)腔；消化系統(tǒng)如胃、腸；胸和乳房；生殖系統(tǒng)如子宮；軟組織如皮膚、肌肉；指甲、爪、蹄；主動(dòng)或被動(dòng)的運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)如骨、肌肉、腱、關(guān)節(jié)；泌尿系統(tǒng)如腎、尿道、輸尿管；神經(jīng)系統(tǒng)如耳、眼、鰓。
如上所述，該制劑用于治療人或動(dòng)物的細(xì)菌性疾病。這些動(dòng)物包括哺乳動(dòng)物如牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓、駱駝，毛皮動(dòng)物如貂、灰鼠，動(dòng)物園動(dòng)物和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物如小鼠和大鼠；鳥(niǎo)如鵝、小雞、火雞、鴨、鴿，飼養(yǎng)場(chǎng)鳥(niǎo)，實(shí)驗(yàn)室鳥(niǎo)如鸚鵡、虎皮鸚鵡；魚(yú)，尤其是經(jīng)濟(jì)有用的魚(yú)，例如鯉魚(yú)、鮭魚(yú)、大麻哈魚(yú)、鯉魚(yú)類淡水魚(yú)、鰻魚(yú)、黃尾魚(yú)、sea bass、鯛科海魚(yú)，此外還有觀賞用魚(yú)和池塘養(yǎng)魚(yú)；爬行動(dòng)物如鱷魚(yú)、蛇、蛙；甲殼綱動(dòng)物例如對(duì)蝦屬；如P.monodon、蟹、龍蝦。
動(dòng)物的細(xì)菌性疾病包括豬痢疾，鳥(niǎo)螺旋體病，牛、豬、馬、狗鉤端螺旋體?。粡澢鷹U菌引起的牛腸炎；彎曲桿菌引起的綿羊和豬流產(chǎn)；彎曲桿菌感染皮膚引起的雞肝炎；狗膿皮病、外耳炎；牛、綿羊、山羊乳腺炎；鏈球菌感染馬、豬和其它類型動(dòng)物引起的鏈球菌乳腺炎；小牛和其它類型動(dòng)物的肺炎球菌感染；馬鼻疽；結(jié)膜炎；腸炎；肺炎；牛、綿羊、豬布魯氏菌?。回iatropic鼻炎；牛、馬、綿羊、雞和其它類型動(dòng)物的沙門(mén)氏菌??；敗血??；豬仔的大腸桿菌感染；子宮炎-乳腺炎-無(wú)乳-(MMA)-綜合癥狀；克雷白氏桿菌屬感染；假結(jié)核病；接觸傳染的胸膜肺炎；初期巴斯德氏菌??；駒共濟(jì)失調(diào)；牛和寵物的壞死桿菌病；鉤端螺旋體病；豬和其它類型動(dòng)物的丹毒；李司忒氏菌病；炭疽；梭狀芽胞桿菌??；破傷風(fēng)感染；肉毒中毒；化膿棒狀桿菌感染；牛、豬、鳥(niǎo)和其它類型動(dòng)物的肺結(jié)核；反芻動(dòng)物的類結(jié)核；諾卡氏放線菌病；Q熱；鳥(niǎo)疫-鸚鵡熱；腦脊髓炎；牛和其它動(dòng)物的支原體病；豬的地方性獸病肺炎。
魚(yú)的細(xì)菌性疾病包括細(xì)菌性腎疾病(由沙氏腎桿菌引起)；鏈球菌病；假單胞菌屬感染如熒光假單胞菌、病鱔假單胞菌；愛(ài)德華氏菌屬感染，例如遲鈍愛(ài)德華氏菌；氣單胞菌屬感染，例如殺鮭氣單胞菌(癤病)，嗜水氣單胞菌；弧菌病，例如鰻弧菌，殺鮭弧菌，副溶血弧菌；bacillusculumnaris；立克次氏體病，例如SRS。
甲殼綱動(dòng)物的細(xì)菌性感染包括弧菌病，例如副溶血弧菌，解藻朊酸弧菌；假單胞菌屬感染，例如假單胞菌屬。
按照本發(fā)明的方法提供如下制劑實(shí)施例1
將賦形劑和輔助劑裝入混合-造粒機(jī)中并混合。然后將恩氟沙星-葡萄糖酸內(nèi)酯-或甲磺酸鹽的水溶液加入到最初裝入的混合物中。隨后，將撲酸-精氨酸-或甲基葡糖胺鹽的水溶液加入到所形成的混合物中。然后將混合物置于合適的裝置中干燥(例如流化床干燥器)并過(guò)篩(例如振動(dòng)篩)。
按照實(shí)施例1的方法得到的制劑可以使用其本身，也可以在研磨后或進(jìn)一步加工后得到如下組成的制劑。實(shí)施例215mg片
實(shí)施例340mg片
實(shí)施例4恩氟沙星在水中的懸浮液2.5％
實(shí)施例5恩氟沙星在油中的懸浮液2.5％
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權(quán)利要求
1.一種制備喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸口服制劑的方法，其特征在于，在有賦形劑、有或無(wú)輔助劑的情況下，將喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸或其水性鹽或衍生物或其水溶性鹽溶液與撲酸或其水性鹽或衍生物或其水性鹽溶液混合，使用干燥的混合物時(shí)在水中混合，并任選地將所得的混合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為適于使用的形式。
2.一種通過(guò)以任意順序?qū)⒁韵鲁煞峙c任選存在的輔助劑混合制得的顆粒狀產(chǎn)品-賦形劑，-喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸或其水溶性鹽或衍生物，-撲酸或其水溶性鹽或衍生物，-水。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其特征在于，活性化合物為恩氟沙星的水溶性鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸口服制劑的制備方法，該方法為在有賦形劑、有或無(wú)輔助劑的情況下，將喹諾酮羧酸或萘啶酮羧酸或其水溶性鹽或衍生物(優(yōu)選其水性鹽溶液)與撲酸或其水溶性鹽或衍生物(優(yōu)選其水性鹽溶液)混合，在使用干燥的混合物時(shí)在水中混合，并且，需要的話，將所得的混合物進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為適于使用的形式。
文檔編號(hào)A61K31/496GK1228023SQ97197362
公開(kāi)日1999年9月8日 申請(qǐng)日期1997年8月7日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月20日
發(fā)明者O·維特爾, R·勒爾, M·庫(kù)恩, H·拉斯特, M·舍爾, E·海南, F·卡布雷拉 申請(qǐng)人:拜爾公司