專利名稱：制備乙烯基－吡咯烷酮頭孢菌素衍生物的新方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是專利申請No.01809931.9的分案申請，該專利申請的申請日是2001年5月18日，發(fā)明創(chuàng)造名稱是“制備乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物的新方法”。
本發(fā)明涉及制備式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物的新方法 式I化合物是已知的，描述在WO 99/65920中。它可用于治療和預(yù)防感染性疾病，尤其是由細(xì)菌病原體導(dǎo)致的感染性疾病，特別是甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和銅綠假單胞菌(Pseudomonas aeruginosa)。制備式I化合物的方法描述在WO 99/65920中。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，按照本發(fā)明的方法，可以以改進(jìn)方式制備式I化合物。制備式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物的新方法
其特征在于包括步驟1)在一種堿的存在下，將式II化合物 用式III化合物?；?， 其中R1是羥基保護(hù)基團(tuán)，Y是活性基團(tuán)，例如式Y(jié)1基團(tuán) 或式Y(jié)2基團(tuán) 或式Y(jié)3基團(tuán) 隨后保護(hù)羧酸基團(tuán)，生成式IV產(chǎn)物 其中R1是如上所定義的，R2是羧酸保護(hù)基團(tuán)；步驟2)在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的存在下，將式IV化合物用無機(jī)次鹵酸鹽氧化，或者用二氧化錳氧化，得到相應(yīng)的式V醛衍生物
其中R1和R2是如上所定義的；步驟3)使式V化合物與式VI鏻鹽的內(nèi)鎓鹽反應(yīng)， 其中Ph是苯基，R是氨基保護(hù)基團(tuán)或式A基團(tuán) 生成式Ia頭孢菌素衍生物 其中R1、R2和R是如上所定義的；步驟4)若R是氨基保護(hù)基團(tuán)，則裂解除去保護(hù)基團(tuán)R1、R2和R，使未保護(hù)的化合物隨后與式VII化合物反應(yīng)， 得到式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物；或者步驟5)若R是式A基團(tuán)，則在酸性條件下裂解除去羥基與羧酸保護(hù)基團(tuán)R1和R2，得到式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物。
已經(jīng)驚人地發(fā)現(xiàn)，由于根據(jù)本發(fā)明方法的步驟的不同組合，改進(jìn)了式I化合物的制備，步驟更少，收率更高，由此降低生產(chǎn)成本。在本文所列結(jié)構(gòu)式中，楔形鍵( )表示取代基在紙平面之上。
本文所用的術(shù)語“羥基保護(hù)基團(tuán)”表示烷基、環(huán)烷基或芳烷基。優(yōu)選的羥基保護(hù)基團(tuán)是芳烷基，尤其優(yōu)選的是三苯基甲基(三苯甲基)。
本文所用的術(shù)語“活性基團(tuán)”例如表示活化的酯，例如式Y(jié)1基團(tuán)(巰基苯并噻唑硫代酸酯)，如EP 0849269所述，或式Y(jié)2基團(tuán)(1-羥基苯并三唑酯)，或混合酸酐，類似于EP 0812846所述那些，例如Y3(二乙基硫代磷?；?，或酰鹵，特別是酰氯，類似于J.Antibiot.(1984)，37(5)，557-71所述那些，它們提高式III化合物氧代基團(tuán)碳原子的反應(yīng)性。其結(jié)果是，式II化合物與式III活化化合物的?；饔檬章矢摺?yōu)選的活性基團(tuán)是巰基苯并噻唑硫代酸酯基。
本文所用的術(shù)語“堿”(步驟1)表示常用的堿，例如叔胺、脒堿或胍堿。
本文所用的術(shù)語“叔胺”表示式N(烷基)3基團(tuán)，其中相同或不同的烷基與氮原子連接。實(shí)例是三甲胺、三乙胺、二甲基乙胺、甲基二乙胺、三丙胺或三丁胺。
本文所用的術(shù)語“脒堿”表示脒或烷基脒，其中1、2或3個(gè)氫被相同或不同的烷基取代，還有可能成環(huán)。優(yōu)選的脒堿是1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)和1，8-二氮雜二環(huán)并[4.3.0]壬-5-烯(DBN)。
本文所用的術(shù)語“胍堿”表示胍或烷基胍，其中1、2、3、4或5個(gè)氫(在1、2或3-位)被相同或不同的烷基取代，還有可能成環(huán)。優(yōu)選的胍堿是烷基胍堿，例如1，1，3，3-四甲基胍。
本文所用的術(shù)語“烷基”表示含有1至7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴殘基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基等。
術(shù)語“烷氧基”表示經(jīng)由氧原子鍵合的如上所定義的烷基。實(shí)例是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
本文所用的術(shù)語“環(huán)烷基”表示3-7元飽和的碳環(huán)部分，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
本文所用的術(shù)語“芳基”表示苯基或在鄰-、間-或?qū)?位被取代的單取代苯基。這類苯基取代基是C1-4-烷基。
術(shù)語“芳氧基”表示經(jīng)由氧原子鍵合的如上所定義的芳基。實(shí)例是苯氧基等。
本文所用的術(shù)語“芳烷基”表示其中一個(gè)或多個(gè)烷基氫原子被芳基取代的烴基，例如三苯甲基或二苯甲基。
術(shù)語“羧酸保護(hù)基團(tuán)”包括通常用于代替羧基質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。這類基團(tuán)的實(shí)例描述在Green T.，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))第5章，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.152-192。這類保護(hù)基團(tuán)的已知實(shí)例是二苯甲基、叔丁基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基、甲氧基甲基等。二苯甲基是優(yōu)選的羧酸保護(hù)基團(tuán)。
本文所用的術(shù)語“氨基保護(hù)基團(tuán)”表示通常用于代替氨基的一個(gè)質(zhì)子或兩個(gè)質(zhì)子的基團(tuán)，例如在肽化學(xué)中所采用的那些。這類基團(tuán)的實(shí)例描述在Green T.，Protective Groups in Organic Synthesis(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán))第5章，John Wiley and Sons，Inc.(1981)，pp.218-287，例如烯丙氧羰基(ALLOC)；烷氧羰基，例如叔丁氧羰基(t-BOC)等；取代的烷氧羰基，例如三氯乙氧羰基；可選被取代的芳氧羰基，例如對-硝基芐氧羰基或芐氧羰基；芳烷基，例如三苯甲基(三苯基甲基)或二苯甲基；烷酰基，例如甲酰基或乙?；畸u素-烷?；缏纫阴；?、溴乙酰基、碘乙?；蛉阴；?；或甲硅烷基保護(hù)基團(tuán)，例如三甲代甲硅烷基。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基。
術(shù)語“烷氧羰基”表示與羰基(C＝O)連接的烷氧基殘基。實(shí)例是甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、叔丁氧羰基等。
術(shù)語“芳氧羰基”表示與羰基(C＝O)連接的芳氧基殘基。實(shí)例是芐氧羰基。
本文所用的術(shù)語“酸性條件”表示反應(yīng)混合物的pH在1-7的范圍內(nèi)，優(yōu)選在2至6的范圍內(nèi)。尤其優(yōu)選的pH在3至6的范圍內(nèi)。
本文所用的術(shù)語“無機(jī)次鹵酸鹽”表示這樣一種化合物，例如次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣或次溴酸鈉。尤其優(yōu)選的無機(jī)次鹵酸鹽是次氯酸鈉。
在第1步中，將式II化合物(如DE 2128605所述制備)在適當(dāng)溶劑中的溶液用一種堿處理，例如叔胺、脒或胍堿。優(yōu)選的堿是烷基化胍堿。尤其優(yōu)選的胍堿是商業(yè)上可得到的1，1，3，3-四甲基-胍。適當(dāng)?shù)娜軇┦菢O性非質(zhì)子溶劑，例如二甲基亞砜(DMSO)、二甲基乙酰胺或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，優(yōu)選DMF。將溶液冷卻至約-20℃與約+50℃之間的溫度，優(yōu)選至0℃，用式III化合物(Y1的制備如EP 0849269所述；Y2按照與US 5,672,711所述相似的方式制備；Y3按照與EP 0812846所述相似的方式制備)處理，得到?；a(chǎn)物。為了保護(hù)羧酸基團(tuán)，隨后將溶液用水稀釋，用乙酸乙酯洗滌，將所得含水層與鹵代烴混合，例如CH2Cl2。將含水溶液冷卻至約-5℃與約+35℃之間的溫度，優(yōu)選至0℃，與二苯基重氮甲烷(可從Sigma Aldrich獲得)反應(yīng)，反應(yīng)的pH在1至9的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1至7的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在2至5的范圍內(nèi)，尤其優(yōu)選pH3，得到羧酸被保護(hù)的式IV化合物。萃取后，通過一種烴的快速沉淀分離式IV化合物，例如戊烷或己烷。
本發(fā)明的另一部分是制備式IV化合物的方法， 其中R1是羥基保護(hù)基團(tuán)，R2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，該方法的特征在于包括步驟1)在一種堿的存在下，將式II化合物 用式III化合物酰化，
其中R1是如上所定義的，Y是式Y(jié)1的活性基團(tuán) 或式Y(jié)2的活性基團(tuán) 或式Y(jié)3的活性基團(tuán) 隨后保護(hù)羧酸基團(tuán)，生成式IV產(chǎn)物。
式IV化合物是新的，因此是本發(fā)明的一部分。
此外，式IV化合物可以用于制備式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物 在第2步中，將式IV化合物溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，?0-100摩爾過量(相對式IV化合物而言)的二氧化錳氧化。適當(dāng)?shù)娜軇┦敲眩缡宥』谆?TBME)或四氫呋喃(THF)，或鹵代烴，例如CH2Cl2，優(yōu)選這類溶劑的混合物，尤其優(yōu)選的混合物是四氫呋喃和二氯甲烷。
在優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方案中(第2步)，式V化合物還可以通過下列途徑獲得將式IV化合物在適當(dāng)溶劑中的溶液用無機(jī)鹽例如KBr和堿性無機(jī)鹽例如NaHCO3水溶液處理，冷卻至約-5℃與約+35℃之間的溫度，優(yōu)選0℃，用2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)(可從Fluka獲得)處理，用無機(jī)次鹵酸鹽氧化，例如次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣、次溴酸鈉，優(yōu)選次氯酸鈉(J.Org.Chemistry(有機(jī)化學(xué)雜志)，Vol 56，1991，p.2416-2421)。適當(dāng)?shù)娜軇┦敲?，例如叔丁基甲基?TBME)，酯，例如乙酸乙酯(AcOEt)，烴，例如甲苯，或鹵代烴，優(yōu)選CH2Cl2。
本發(fā)明的另一部分是制備式V化合物的方法， 其中R1是如上所定義的，R2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，該方法的特征在于它包含在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的存在下，將式IV化合物 其中R1和R2是如上所定義的，用無機(jī)次鹵酸鹽氧化，或者用二氧化錳氧化，得到相應(yīng)的式V醛衍生物。
式V化合物是新的，因此是本發(fā)明的一部分。
此外，式V化合物可以用于制備式I的乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物。
在第3步中，將式VI鏻鹽(制備見下)溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，與一種強(qiáng)堿反應(yīng)，生成相應(yīng)的內(nèi)鎓鹽。適當(dāng)?shù)膲A是t-C4H9OK、LiN(Si(CH3)3)2或二異丙氨基化鋰(LDA)，優(yōu)選t-C4H9OK，它是溶解在醚中的，例如THF。適當(dāng)?shù)娜軇┦菬N，例如甲苯，鹵代烴例如CH2Cl2，醚例如THF，或甲苯、CH2Cl2與THF的任意組合.使所得內(nèi)鎓鹽溶液與式V化合物溶于醚例如THF中的溶液反應(yīng)，生成式Ia頭孢菌素衍生物.反應(yīng)溫度在約-120℃與約+35℃之間，優(yōu)選在約-100℃與約+30℃之間，最優(yōu)選-70℃。
其中R是氨基保護(hù)基團(tuán)的式VI化合物是按照EP-A-0 849 269制備的。
下面描述式VI化合物(其中R是式A基團(tuán)化合物VI-a)的制備，它用于制備式Ia化合物(第3步)。
式VI-a化合物是這樣制備的，將(1R，3’R)與(1S，3’R)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-[1，3’]雙吡咯烷-3-基)-三苯基-溴化鏻的混合物(按照EP-A-0849269制備)溶于適當(dāng)?shù)娜軇?，例如用雙(三苯膦)鈀二氯化物、乙酸和氫化三丁錫或文獻(xiàn)已知的等價(jià)方法去保護(hù)(例如J.March(1992)，“Advanced Organic ChemistryReactions，Mechanisms and Structure”(高等有機(jī)化學(xué)反應(yīng)、機(jī)理和結(jié)構(gòu))第4版，John Wiley and Sons)，生成游離的雙吡咯烷基化合物。適當(dāng)?shù)娜軇┦菬N例如甲苯，或鹵代烴，優(yōu)選CH2Cl2。將所得中間體溶于烴例如甲苯，或鹵代烴例如CH2Cl2，與碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(如US5,466,811所述制備)反應(yīng)，得到(3R，3’R)與(3S，3’R)-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]雙吡咯烷-3-基]-三苯基-溴化鏻的混合物(式VI-a化合物)。
式VI-a化合物是新的，因此是本發(fā)明的一部分。
此外，式VI-a化合物可以用于制備式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物。
在第4步中，在適當(dāng)?shù)娜軇┲校瑢⑹絀a化合物(其中R是氨基保護(hù)基團(tuán))用1-5當(dāng)量(相對式Ia化合物而言)的三烷基甲硅烷、優(yōu)選三乙基甲硅烷去保護(hù)，或者用1-50當(dāng)量(相對式Ia化合物而言)的茴香醚、1-50當(dāng)量(相對式Ia化合物而言)的甲酸和0.1-5當(dāng)量(相對式Ia化合物而言)的三氟乙酸的組合去保護(hù)。適當(dāng)?shù)娜軇┦敲?，例如THF，或鹵代烴，例如二氯甲烷。反應(yīng)在約-30℃與約60℃之間的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選地反應(yīng)溫度為30℃。隨后按照WO 99/65920所述方法，使去保護(hù)的式Ia化合物(此時(shí)R是氫)與碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(如US 5,466,811所述制備)反應(yīng)，得到式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物。
在第5步中，在酸性條件下裂解式Ia化合物(此時(shí)R是式A基團(tuán))的羥基和羧酸保護(hù)基團(tuán)，得到式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物。將式Ia化合物(此時(shí)R是式A基團(tuán))與1-10當(dāng)量(相對式Ia化合物而言)、優(yōu)選4-6當(dāng)量的三烷基甲硅烷、優(yōu)選三乙基甲硅烷的混合物溶于三氟乙酸或三氟乙酸與鹵代烴、例如二氯甲烷的混合物，三氟乙酸的量在50-150當(dāng)量之間(相對式Ia化合物而言)，優(yōu)選在85-115當(dāng)量之間。反應(yīng)溫度在約-5℃與約20℃之間，更優(yōu)選的反應(yīng)溫度是0℃，在5與60分鐘之間不等的反應(yīng)時(shí)間之后得到式I化合物。
在優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方案中，取代基R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基或甲氧基甲基，R是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基，Y是基團(tuán)Y1。在尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基，R是叔丁氧羰基，Y是基團(tuán)Y1。
在進(jìn)一步優(yōu)選的本發(fā)明方法實(shí)施方案中，R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基或甲氧基甲基，R是式A基團(tuán)，Y是基團(tuán)Y1。尤其優(yōu)選的是這樣一種方法，其中R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基，R是式A基團(tuán)，Y是基團(tuán)Y1。
通過本發(fā)明所述方法所得式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物可以用于制備藥物組合物，例如用于腸胃外給藥的藥物制劑形式。為此，優(yōu)選地將式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物制成凍干產(chǎn)物或干粉，再用慣用的試劑稀釋，例如水或等滲的食鹽或糖(例如葡萄糖)溶液。
藥物制劑可以含有式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物，用于預(yù)防和治療人和除人以外的哺乳動(dòng)物感染性疾病。每日劑量常用約10mg至約4000mg，尤其約50mg至約3000mg，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員知道劑量還將取決于哺乳動(dòng)物的年齡、狀況和所要預(yù)防或治療的疾病種類。每日劑量可以分單次或若干次給藥。平均單次劑量可以考慮約50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
本發(fā)明方法的進(jìn)一步實(shí)施方案是式Ia乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物的制備， 其中R1是羥基保護(hù)基團(tuán)，R2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，R是氨基保護(hù)基團(tuán)，其特征在于包括步驟1)在一種堿的存在下，將式II化合物 用式III化合物?；?其中R1是羥基保護(hù)基團(tuán)，Y是活性基團(tuán)，例如式Y(jié)1基團(tuán) 或式Y(jié)2基團(tuán) 或式Y(jié)3基團(tuán)
隨后保護(hù)羧酸基團(tuán)，生成式IV產(chǎn)物 其中R1和R2是如上所定義的；步驟2)在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的存在下，將式IV化合物用無機(jī)次鹵酸鹽氧化，或者用二氧化錳氧化，得到相應(yīng)的式V醛衍生物 其中R1和R2是如上所定義的；步驟3)使式V化合物與式VI鏻鹽的內(nèi)鎓鹽反應(yīng)， 其中Ph是苯基，R是氨基保護(hù)基團(tuán)或式A基團(tuán) 生成式Ia頭孢菌素衍生物。
在優(yōu)選的發(fā)明實(shí)施方案中，取代基R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基或甲氧基甲基，R是叔丁氧羰基、烯丙氧羰基或式A基團(tuán)，Y是基團(tuán)Y1。尤其優(yōu)選的是，R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基，R是叔丁氧羰基或式A基團(tuán)，Y是基團(tuán)Y1。
按照本發(fā)明制備的式I化合物可以用于治療和預(yù)防感染性疾病，尤其是由細(xì)菌病原體導(dǎo)致的感染性疾病，特別是甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)和銅綠假單胞菌(Pseudomonasaeruginosa)。
下列實(shí)施例中，所用縮寫具有下列含義。
MS 質(zhì)譜NMR 核磁共振光譜IR 紅外光譜HPLC高效液相色譜DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜TEMPO 2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基rt 室溫min 分鐘h 小時(shí)所有溫度均為攝氏度(℃)。
實(shí)施例1(步驟1)7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的制備將15.00g(6R，7R)-7-氨基-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸(如DE 2128605所述制備)的150ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液在15℃下用8.2ml 1，1，3，3-四甲基-胍(可從Fluka獲得)處理，攪拌該懸液，直至得到溶液(10min)。將該溶液在0℃下用38.95g(Z)-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-三苯甲氧基亞氨基-硫代乙酸S-苯并噻唑-2-基酯處理，繼續(xù)在0℃下攪拌4h，此后HPLC指示反應(yīng)完全。將溶液用300ml水稀釋，含水層用300ml乙酸乙酯洗滌三次。將含水層冷卻至0℃，用350ml二氯甲烷和160ml 0.5摩爾二苯基重氮甲烷(可從SigmaAldrich獲得)的二氯甲烷溶液稀釋，加入1N鹽酸調(diào)節(jié)pH至3，繼續(xù)在0℃下攪拌2h，此后HPLC指示反應(yīng)完全。分層，將有機(jī)層用300ml冷鹽水洗滌兩次，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，濾液用2700ml己烷稀釋，生成膠狀沉淀。傾瀉溶劑，用1250ml己烷消化該膠。過濾懸液，在22℃/11mbar下干燥殘余物達(dá)16h，得到47.68g標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，m.p.156℃(dec.).IR(Nujol)3429m和3240m(OH，NH，NH2)，1786s，1721m，1662s(C＝O).1H-NMR(d6-DMSO)9.87(d，J＝8.8，1H，NH)；8.13(s，br.2H，NH2)；7.6-7.2(m，25H，H-ar.)；6.92(s，1H，CH(Ph)2)；6.06(dd，J＝8.8和4.8，1H，H-C(7))；5.25(d，J＝4.8，1H，H-C(6))；5.15(t，J＝5.6，1H，OH)；4.24(d，J＝5.6，2H，CH2-C(3))；3.65和 3.58(每個(gè)d，J＝18.4每個(gè)，2H，CH2-S(5)).MS(CI)809/100(M+H+).
實(shí)施例2(步驟2式IV化合物的氧化)7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-甲酰基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的制備2.1(經(jīng)由TEMPO、NaOCl)將22.47g 7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的110ml二氯甲烷懸液用369mgKBr與958mg NaHCO3的70ml水溶液處理，將該混合物冷卻至0℃，用391mg TEMPO(可從Fluka獲得，或者如Synthesis(合成)，1971，p.190所述制備)的2ml二氯甲烷溶液處理。將混合物在劇烈攪拌下用29mlNaOCl的水溶液(9.93％)處理2h，繼續(xù)攪拌2h，此后HPLC指示反應(yīng)完全。反應(yīng)混合物經(jīng)C鹽過濾，將有機(jī)層用鹽水洗滌，用MgSO4處理和木炭處理，過濾。將濾液與25g二氧化硅攪拌10min，過濾，蒸發(fā)濾液至干，得到16.61g NMR純的7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯，為泡沫。
IR(純)3432w(NH2，NH)，1800m，1783m，1670m(C＝O).1H-NMR(d6-DMSO)9.98(d，J＝9.2，1H，NH)；9.51(s，1H，CHO)；8.14(s，br.，2H，NH2)；7.55-7.25(m，25H，H-ar.)；7.10(s，1H，CH(Ph)2)；6.30(dd，J＝9.2和5.6，1H，H-C(7))；5.41(D，J＝5.6，1H，H-C(6))；3.93和3.49(每個(gè)d，J＝每個(gè)18，2H，H2C(4)).MS(CI)807/100，M+H+).
2.2(經(jīng)由MnO2)向10.00g(12.36mMol)7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-羥甲基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的100ml四氫呋喃與100ml二氯甲烷溶液中間隔15min分13批加入65g二氧化錳(0.75Mol)，同時(shí)攪拌。向所得懸液中加入10.0g活性炭和500ml乙酸乙酯。濃縮混合物至體積為200ml。向所得懸液中加入100ml正己烷，該混合物經(jīng)過500g硅膠色譜純化，使用正己烷∶乙酸乙酯的1∶2混合物作為洗脫劑。收集產(chǎn)物部分，在抽吸真空下蒸發(fā)至干。所得泡沫用30ml叔丁基甲基醚研制，得到5.2g標(biāo)題化合物，為黃色粉末，分析特征同實(shí)施例2.1。
實(shí)施例3(式VI-a鏻鹽的制備)(3R，3’R)與(3S，3’R)-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]雙吡咯烷-3-基]-三苯基-溴化鏻混合物的制備向(1R，3’R)與(1S，3’R)-(1’-烯丙氧羰基-2-氧代-[1，3’]雙吡咯烷-3-基)-三苯基-溴化鏻混合物(1∶1)(10.0g，17.25mMol)(按照EP 1 067 131 A1制備)的100ml二氯甲烷溶液中加入0.364g雙(三苯膦)鈀二氯化物和5.00ml乙酸。向所得混合物中加入10.00ml氫化三丁錫，將該混合物在室溫下攪拌45min。過濾除去固體，將母液倒入1.50l乙酸乙酯。過濾收集所得沉淀，用乙酸乙酯和二乙醚洗滌，在抽吸真空下干燥至恒重，得到5.58g白色固體，將其溶于60ml二氯甲烷。向所得溶液中加入2.90g碳酸5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲基酯4-硝基苯基酯(10mMol)(可通過WO99/65920所述方法獲得)，將該混合物在室溫下攪拌24h。將溶液滴入1.00l二乙醚中，將該懸液在室溫下攪拌10min。過濾收集固體，溶于60ml水和60ml乙酸乙酯。分離各相，有機(jī)相用水萃取，含水相用乙酸乙酯回洗。合并含水相，用100ml二氯甲烷萃取兩次。合并二氯甲烷相，用硫酸鎂干燥，蒸發(fā)至干。所得固體用乙酸乙酯研制，過濾收集，用二乙醚洗滌，干燥至恒重，得到3.0g標(biāo)題化合物，為淺米色粉末。
MSM+＝571.1.IR1817(環(huán)碳酸酯).1H-NMR(d6-DMSO)7.95-7.7(m，15H，3xPh)；5.59(m，1H，CO-CH)；4.89(m，2H，OCH2)；4.30(m，1H，N-CH)；3.5-3.0(m，6H，3xCH2)；(2.18和2.14每個(gè)s與3H，CH3異構(gòu)體)；2.7-15(m 4H，2xCH2).
實(shí)施例4(步驟3與式VI鏻鹽的反應(yīng))7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]雙亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的制備4.1在-30℃下，在5min內(nèi)，向1.22g(1.875mMol)(3R3’R)與(3S，3’R)-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]雙吡咯烷-3-基]-三苯基-溴化鏻混合物的6.0ml二氯甲烷與6.0ml甲苯溶液中加入0.195g(1.732mMol)t-C4H9OK的6.00ml四氫呋喃溶液，將該混合物在該溫度下攪拌45min。在5min內(nèi)向所得溶液中加入1.008g(1.249mMol)7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的3.0ml四氫呋喃溶液，將該混合物在-30℃下攪拌45min?；旌衔镉?0％檸檬酸終止反應(yīng)，用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物，經(jīng)過硅膠色譜純化，使用乙酸乙酯∶二氯甲烷＝4∶1至乙酸乙酯作為洗脫劑。收集產(chǎn)物部分，蒸發(fā)至干，由此得到0.6025g標(biāo)題化合物，為米色粉末。
MS(CI)M+＝1099.IR1788 (β-內(nèi)酰胺carnolyl)，1818(環(huán)碳酸酯).1H-NMR(d6-CDCl3)7.4-7.2(m，28H 5xPh，NH2，CH＝C)；6.99(s，1H，CHPh2)；6.73(寬端d，1H]＝8.4，NH)；6.09(dd，J＝8.4；4.8，1H CH)；5.09(d，J＝8.4，1H CH)；4.95-4.7(m，3H，CH，CH2)；3.65-3.00(m，8H 4xCH2)；2.6(m，1H CH)；2.35(m，1H，CH)；2.18(s，3H，CH3)；2.1(m，1H CH)；1.95(m，1H，CH).
(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]雙亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制備4.2(小規(guī)模)在-78℃下，向2.45g(1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]-(R)-雙吡咯烷-3-(R，S)-基)-三苯基溴化鏻(按照EP 1 067 131 A1制備)的6ml二氯甲烷與15ml甲苯溶液中歷經(jīng)10min加入432mg t-C4H9OK的6mlTHF溶液，繼續(xù)在-78℃下攪拌10min。將溶液在-78℃下用3.50g 7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的6ml THF溶液處理15min，繼續(xù)在-78℃下攪拌6h，在-50℃下攪拌1h，此后HPLC顯示反應(yīng)幾乎完全。用0.95g檸檬酸的9ml水溶液終止反應(yīng)，然后加入12ml乙酸乙酯，將有機(jī)層用NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)濾液。殘余物經(jīng)過二氧化硅色譜純化，用乙酸乙酯/己烷10∶1洗脫，得到1.82g標(biāo)題化合物，為泡沫。
IR(Nujol)3450m(NH2，NH)，1779s，1724s，1678s，1653s(C＝O).1H-NMR(d6-DMSO)9.93(d，J＝8.8，1H，NH)；8.13(s，br.，2H，NH2)；7.6-7.3(m，26H，H-ar.，HC-C(3))；6.96(s，1H，CH(Ph)2)；6.15(dd，J＝8.8和4.8，1H，H-C(7))；5.33(d，J＝4.8，1H，H-C(6))；4.59(m，1H，CH-N))；3.91，3.85(每個(gè)d，J＝18每個(gè)，2H，CH2-S(5))；3，5-3，3和2.9和2.7和2.0(每個(gè)m，6H和1H和1H和2H，5xCH2)；1.41(s，9H，(CH3)3C).MS(CI)1044/100(M+H+).
4.2(大規(guī)模)在-78℃下，向14.64g(1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]-(R)-雙吡咯烷-3-(R，S)-基)-三苯基溴化鏻(按照EP 1 067 131 A1制備)的30ml二氯甲烷與75ml甲苯溶液中歷經(jīng)30min加入2.581g t-C4H9OK的30mlTHF溶液，繼續(xù)在-78℃下攪拌30min。將溶液在-78℃下用19.00g 7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-甲?；?8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯的30ml THF溶液處理20min，繼續(xù)在-78℃下攪拌3h，此后HPLC顯示反應(yīng)幾乎完全。在-20℃下用16g檸檬酸的140ml水溶液終止反應(yīng)，含水溶液用200ml乙酸乙酯洗滌兩次。將有機(jī)層用NaHCO3和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過濾，蒸發(fā)濾液至干。將殘余物用125ml乙醇消化兩次，過濾懸液，干燥殘余物，得到18.97g粗產(chǎn)物，為褐色固體。在進(jìn)一步純化產(chǎn)物時(shí)可以從二氯甲烷/叔丁基甲基醚中結(jié)晶，或者經(jīng)過二氧化硅色譜純化，用乙酸乙酯/己烷10∶1洗脫。IR、NMR和MS特征同實(shí)施例4.2(小規(guī)模)。
實(shí)施例5(步驟4去保護(hù)反應(yīng)，此時(shí)R是氨基保護(hù)基團(tuán))(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基]-8-氧代-3-[(E)-(R)-2-氧代-[1，3’]雙亞吡咯烷-3-基甲基]-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制備5.1(小規(guī)模)將149mg(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]雙亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與0.24ml甲基苯基醚的0.8ml甲酸懸液用含有2％三氟乙酸的0.26ml二氯甲烷處理，加熱該溶液至30℃達(dá)3h，此后HPLC指示反應(yīng)完全。將混合物用3ml甲苯稀釋，蒸發(fā)至干。殘余物用2ml甲醇和6ml水稀釋，加入稀氨調(diào)節(jié)pH至9，含水層用乙酸乙酯洗滌三次。加入稀鹽酸調(diào)節(jié)含水層的pH至3，蒸發(fā)溶液至干。將殘余物用叔丁基甲基醚消化，過濾，干燥殘余物，得到73mg NMR純的標(biāo)題化合物，為淡黃色固體。
1H-NMR(d6-DMSO+1當(dāng)量CF3COOH，只給出一些選擇的信號(hào))7.26(s，1H，CH-C(3))；5.88(d，J＝4.8，1H，H-C(7))；5.18(d，J＝4.8，1H，H-C(6))；3.88和3.86(每個(gè)d，J＝18每個(gè)，2H，CH2-S(5))；3.5-2.8(m，8H，4xCH2)；2.2-2.0(m，2H，CH2).
5.2(大規(guī)模)將5.785g(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-叔丁氧羰基-2-氧代-[1，3’]雙亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸與1.69ml三乙基甲硅烷的25ml二氯甲烷懸液在-15℃下用7.21ml三氟乙酸處理，加熱該溶液至30℃達(dá)30min，此后HPLC指示反應(yīng)完全。蒸發(fā)混合物至干，用60ml乙酸乙酯消化殘余物，過濾懸液，干燥殘余物，得到3.43g粗的標(biāo)題化合物，為褐色固體，含有約1.4當(dāng)量的乙酸乙酯。
1H-NMR(d6-DMSO)13.9(s，br.，1H，COOH)；11.94(s，1H，OH)；9.50(d，J＝8.4，1H，NH-C(7))；8.96(s，br.，2H，NH2)；8.07(s，br.，2H，NH2)；7.26(s，br.，1H，CH-C(3))；5.88(dd，J＝8.4和4.9，1H，H-C(7))；5.18(d，J＝4.9，1H，H-C(6))；4.64(m，1H)；3.87(s，br.，2H H2C(4))；3.9-2.7(m，8H)；2.2-2.0(m，2H).
實(shí)施例6(步驟5去保護(hù)反應(yīng)，此時(shí)R是式A基團(tuán))(6R，7R)-7-[(Z)-2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-肟基-乙酰氨基]-3-[(E)-(R)-1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]雙亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸的制備將40mg 7-[2-(5-氨基-[1，2，4]噻二唑-3-基)-2-三苯甲氧基亞氨基-乙酰氨基]-3-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]雙亞吡咯烷-3-基甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環(huán)并[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲基酯與20mg三乙基甲硅烷的混合物溶于0.30ml三氟乙酸。將所得溶液在0℃下攪拌15min。在抽吸真空下蒸發(fā)溶劑，殘余物用二乙醚研制。過濾收集固體，用二乙醚洗滌，得到23mg標(biāo)題化合物，為米色粉末。
MSM-H＝689.3.1H-NMR(d6-DMSO)13.8(s，1H，COOH)；11.9(s，1H，OH)；9.45(d，J＝8.4，1H，NH)；8.05(s，2H，NH2)；7.31(s，1H，HC＝C)；5.86(dd，J＝8.4；4.8，1H CH)；5.17(d，J＝8.4，1H CH)；4.61(m，1H CH)；3.85(m，2H CH2)；3.55-3.35(m，6H 3xCH2)；3.1(m，1H)；2.9(m，1H)；2.15(s，3H，CH3)；2.05(m，2H CH2).
權(quán)利要求
1.制備式IV化合物的方法， 其中R1是羥基保護(hù)基團(tuán)，R2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，該方法的特征在于包括在一種堿的存在下，將式II化合物 用式III化合物?；?其中R1是如上所定義的，Y是式Y(jié)1的活性基團(tuán) 或式Y(jié)2的活性基團(tuán) 或式Y(jié)3的活性基團(tuán) 隨后保護(hù)羧酸基團(tuán)，生成式IV產(chǎn)物。
2.制備式V化合物的方法， 其中R1是如上所定義的，R2是羧酸保護(hù)基團(tuán)，該方法的特征在于包括在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的存在下，將式IV化合物 其中R1和R2是如上所定義的，用無機(jī)次鹵酸鹽氧化，或者用二氧化錳氧化，得到相應(yīng)的式V醛衍生物。
3.如權(quán)利要求1或2所要求保護(hù)的方法，其特征在于R1是三苯基甲基，R2是二苯甲基、叔丁基、對-硝基芐基、對-甲氧基芐基或甲氧基甲基，R是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基，Y是Y1。
4.如權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的方法，其特征在于R2是二苯甲基，R是叔丁氧羰基。
5.如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的方法，其特征在于步驟1中的?；磻?yīng)是在烷基化胍堿的存在下，在極性質(zhì)子惰性溶劑中，在約-20℃與約+50℃之間的溫度下進(jìn)行的，隨后羧酸基團(tuán)的保護(hù)作用是在約-5℃與約+35℃之間的溫度下，在1至9的pH范圍內(nèi)進(jìn)行的。
6.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的方法，其特征在于步驟2中的氧化反應(yīng)是使用20-100摩爾過量(相對式IV化合物而言)的二氧化錳，在醚、鹵代烴或兩種溶劑的混合物中進(jìn)行的。
7.如權(quán)利要求2所要求保護(hù)的方法，其特征在于步驟2中的氧化反應(yīng)是使用次氯酸鈉、次氯酸鉀、次氯酸鈣或次溴酸鈉，在2，2，6，6-四甲基-1-哌啶氧基(TEMPO)的存在下，在約-5℃與約+35℃之間的溫度下，在醚、酯、烴或鹵代烴中進(jìn)行的。
8.式IV化合物 其中R1和R2是如權(quán)利要求1所定義的。
9.式V化合物 其中R1和R2是如權(quán)利要求2所定義的。
10.(3R，3’R)與(3S，3’R)-[1’-(5-甲基-2-氧代-[1，3]二氧雜環(huán)戊烯-4-基甲氧羰基)-2-氧代-[1，3’]雙吡咯烷-3-基]-三苯基-溴化鏻的混合物。
11.如權(quán)利要求8至10任意一項(xiàng)所要求保護(hù)的化合物用于制備式I乙烯基-吡咯烷酮頭孢菌素衍生物的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的式IV和式V化合物及其制備方法，以及這些化合物在用于制備式(I)乙烯基－吡咯烷酮頭孢菌素衍生物中的用途。按照本發(fā)明制備的式(I)化合物可以用于治療和預(yù)防感染性疾病，尤其是由細(xì)菌病原體導(dǎo)致的感染性疾病，特別是甲氧西林耐藥性金黃色葡萄球菌(MRSA)和銅綠假單胞菌。
文檔編號(hào)C07F9/6558GK1603327SQ20041007003
公開日2005年4月6日 申請日期2001年5月18日 優(yōu)先權(quán)日2000年5月24日
發(fā)明者P·赫伯森, H·希爾博特, R·胡姆 申請人:巴斯利爾藥物股份公司