專利名稱：保幼激素類似物zr－515的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及保幼激素類似物ZR-515[(2E，4E)-11-甲氧基-3，7，11-三甲基-2，4-十二碳二烯酸異丙酯]的合成方法。
背景技術(shù)：
ZR-515，化學(xué)名稱(2E，4E)-11-甲氧基-3，7，11-三甲基-2，4-十二碳二烯酸異丙酯，又名Methoprene、Altosid、Altosand、Kaba等。它是一種具有選擇性的，穩(wěn)定的，潛在的殺蟲劑，是一種含醚鍵的共軛二烯脂肪酸酯，是一種保幼激素類似物。ZR-515不是利用直接的毒性來控制目標(biāo)害蟲，而是通過昆蟲從卵、幼蟲、蛹到成蟲的生長過程來干擾昆蟲，使昆蟲不能成熟或不具有繁殖能力，從而達(dá)到抑制昆蟲生長的作用，因此，它被認(rèn)為是一種生物化學(xué)殺蟲劑。它具有活性高，殘毒小，對(duì)環(huán)境污染少等特點(diǎn)，對(duì)于半翅目、磷翅類、鞘翅目、雙翅類、同翅類昆蟲是一種有效的抑制劑，被大量的應(yīng)用于農(nóng)、林、衛(wèi)生害蟲的防治中，具有很大的合成及應(yīng)用價(jià)值及前景。
關(guān)于ZR-515的合成，美國專利US 3970704公開了其合成方法，系以甲氧香茅醛和Wittig-Horner試劑4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯為原料，經(jīng)Wittig-Horner反應(yīng)制得。反應(yīng)方程式如下 由于該方法中所采用的原料甲氧香茅醛國內(nèi)少見生產(chǎn)報(bào)道，因而從原料易得，成本低的考慮出發(fā)，我們直接以較便宜的從天然產(chǎn)物香茅油中提取出的香茅醛為起始原料。
此外，之后的一些文獻(xiàn)報(bào)道中也提供了一些ZR-515的合成路線和方法，但普遍存在步驟繁瑣、反應(yīng)條件苛刻、原料試劑昂貴和環(huán)境友好性差等問題，均不適合于較大規(guī)模的制備。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種操作簡便、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、環(huán)境友好、成本低且產(chǎn)率高的保幼激素類似物ZR-515的合成方法，以適合于較大規(guī)模的生產(chǎn)。
本發(fā)明提供的方法以較便宜的從天然產(chǎn)物香茅油中提取出的香茅醛為起始原料，與Wittig-Horner試劑4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯，首先進(jìn)行兩相體系中的Wittig-Horner反應(yīng)，繼而經(jīng)由一種改性的強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂催化下的醚化反應(yīng)，最終合成保幼激素類似物ZR-515。
本發(fā)明提供的ZR-515的合成方法具體包括如下步驟a、催化劑的準(zhǔn)備用鹽酸對(duì)強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂浸泡進(jìn)行改性處理，鹽酸的濃度為0.1-5M，用量為樹脂重量的1-20倍，浸泡溫度為10-100℃，酸浸時(shí)間為0.5-48h，改性后的樹脂在室溫-100℃干燥；b、3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯的制備將香茅醛、4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯、氫氧化鈉按1∶0.7-1.5∶1-40的摩爾比溶于溶劑二氯甲烷中，按5-100g/mol香茅醛加入相轉(zhuǎn)移催化劑，于室溫-100℃下攪拌反應(yīng)1-40h，分離收集產(chǎn)物；c、ZR-515的合成將3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯與甲醇按1∶0.9-15的摩爾比混合，加入經(jīng)步驟a制得的催化劑，其用量相對(duì)于3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯為5-100g/mol，于室溫-100℃下反應(yīng)0.5-72h，分離收集得目標(biāo)產(chǎn)物。
其中步驟a中鹽酸對(duì)強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂浸泡改性處理通過一次酸浸或多次酸浸的方式進(jìn)行；鹽酸是以滴加的方式加入或是一次性加入。
步驟a中，所用的強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂是市售苯乙烯系強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，其功能集團(tuán)是磺酸基團(tuán)-SO3-，全交換容量≥4.5mmol/g，最高使用溫度≤100℃，出廠形式為鈉型。
步驟a中，鹽酸的濃度優(yōu)選為0.5-3M，用量優(yōu)選為樹脂重量的5-15倍；浸泡溫度優(yōu)選為15-70℃，酸浸時(shí)間優(yōu)選為5-25h；改性后的樹脂的干燥溫度優(yōu)選為40-80℃。
步驟b中，香茅醛與4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯、氫氧化鈉的摩爾比優(yōu)選為1∶0.9-1.1∶15-30；所述的相轉(zhuǎn)移催化劑可以選自冠醚、季銨鹽等，優(yōu)選四丁基溴化銨，用量優(yōu)選相對(duì)于香茅醛為30-70g/mol；所述的氫氧化鈉最好采用濃度為10-50wt％水溶液的形式加入，濃度優(yōu)選為30-50wt％；所述的溶劑二氯甲烷的用量優(yōu)選為0.8-1.8L/mol(相對(duì)于原料香茅醛)；反應(yīng)溫度優(yōu)選室溫-40℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選18-36h；反應(yīng)可以將香茅醛和4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯的混合液滴加入氫氧化鈉水溶液和四丁基溴化銨的混合液中，可以將氫氧化鈉水溶液滴加入其它物質(zhì)的混合液中，也可以將所用原料混合后進(jìn)行一鍋煮反應(yīng)。
步驟c中，3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯與甲醇的醚化反應(yīng)條件可以在較寬的范圍內(nèi)變化，3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯與甲醇的進(jìn)料的摩爾比優(yōu)選為1∶2-10；催化劑的用量相對(duì)于3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯優(yōu)選為10-70g/mol；反應(yīng)溫度優(yōu)選40-80℃，反應(yīng)時(shí)間優(yōu)選12-60h；反應(yīng)可以以丙酮為溶劑或不使用任何溶劑。
本發(fā)明提供的ZR-515的合成方法是以香茅醛為起始原料，首先與Wittig-Horner試劑4-(二乙氧基磷酰基)-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯進(jìn)行兩相體系中的Wittig-Horner反應(yīng)，繼而經(jīng)過氫型強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂催化下的在C-11位雙鍵上的甲氧基化反應(yīng)得到標(biāo)題化合物的兩步反應(yīng)法。反應(yīng)方程式如下 本發(fā)明中所采用的Wittig-Horner反應(yīng)是以氫氧化鈉水溶液為堿，加入較少量的二氯甲烷作溶劑的兩相體系中反應(yīng)的溫和的反應(yīng)條件。與已有技術(shù)相比，選擇氫氧化鈉水溶液作堿，有效的降低了成本、減少了有機(jī)溶劑的用量、改善了反應(yīng)的環(huán)境友好性，且具有很好的雙鍵取反式構(gòu)型的目標(biāo)化合物的立體選擇性本發(fā)明使用具有較高活性和目標(biāo)醚選擇性的催化劑，顯著提高了ZR-515合成過程中醚化反應(yīng)步驟的轉(zhuǎn)化率和目標(biāo)醚的選擇性。本發(fā)明采用的催化劑是用鹽酸對(duì)市售強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂進(jìn)行改性得到的氫型強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，通過調(diào)節(jié)陽離子樹脂的表面酸性達(dá)到提高陽離子樹脂催化劑對(duì)該醚化反應(yīng)的活性和目標(biāo)醚選擇性的目的。
本發(fā)明提供的ZR-515的兩步合成方法具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、環(huán)境友好、成本低、產(chǎn)率高等優(yōu)勢。其中Wittig-Horner反應(yīng)選擇了價(jià)廉安全的無機(jī)堿氫氧化鈉，且反應(yīng)在含水介質(zhì)中進(jìn)行，即降低了合成成本，又使反應(yīng)條件更加溫和環(huán)保；醚化反應(yīng)為一鍋煮的方法，與已有文獻(xiàn)方法相比，具有操作簡便、安全性好、成本低、環(huán)境污染小且所選用的催化劑具有催化活性高、選擇性好、價(jià)廉、可重復(fù)使用，具有較高活性和目標(biāo)醚選擇性等特點(diǎn)。本發(fā)明對(duì)ZR-515現(xiàn)有合成工藝的改進(jìn)，為其大規(guī)模的生產(chǎn)和在實(shí)際中的應(yīng)用創(chuàng)造了有利的條件。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1將市售品強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂用2M的鹽酸溶液以液固質(zhì)量比8的比例，于50℃下處理10小時(shí)，過濾后用去離子水洗至無氯離子(硝酸銀溶液檢驗(yàn))，于80℃干燥24小時(shí)，得到氫型強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，備用。
將50％氫氧化鈉水溶液150mL，二氯甲烷120mL，四丁基溴化銨(6.0g)依次加入250ml三口燒瓶中，室溫、攪拌條件下，逐滴加入香茅醛(15.6g)、二氯甲烷50mL和4-(二乙氧基磷酰基)-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯(27.8g)的混合溶液，滴加完畢后，室溫下攪拌反應(yīng)30h，用2M鹽酸中和至中性，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，水洗，飽和碳酸氫鈉洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，脫溶，得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析提純[石油醚/丙酮(100∶1)洗脫]，得淡黃色液體3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯24.3g，產(chǎn)率87.4％。
在裝有回流冷凝管和機(jī)械攪拌器的三口圓底燒瓶中加入準(zhǔn)確稱量的3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯(13.9g)、甲醇(6.4g)和氫型(和說明書技術(shù)方案部分不同？前面已補(bǔ)充說明)強(qiáng)酸性陽離子樹脂(1.4g)，在60℃下加熱攪拌反應(yīng)20小時(shí)，停止反應(yīng)，冷卻，過濾得到粗產(chǎn)品，3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯轉(zhuǎn)化率76.8％，ZR-515選擇性93.8％。將粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱柱層析分離提純[洗脫劑石油醚/丙酮(100∶1)]，得ZR-515精品，重10.3g，收率66.5％。
實(shí)施例2將市售品強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂用3M的鹽酸溶液以液固質(zhì)量比6的比例，于室溫下處理30小時(shí)，過濾后用去離子水洗至無氯離子(硝酸銀溶液檢驗(yàn))，于90℃干燥12小時(shí)，得到氫型強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，備用。
將香茅醛(15.6g)、4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯(30.6g)、二氯甲烷140mL、四丁基溴化銨(5.0g)依次加入1L三口燒瓶中，室溫、攪拌條件下，逐滴加入40％氫氧化鈉水溶液200mL，滴加完畢后，室溫下攪拌反應(yīng)36h，用2M鹽酸中和至中性，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，水洗，飽和碳酸氫鈉洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，脫溶，得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析提純[石油醚/丙酮(100∶1)洗脫]，得淡黃色液體3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯22.9g，產(chǎn)率82.4％。
在裝有回流冷凝管和機(jī)械攪拌器的三口圓底燒瓶中加入準(zhǔn)確稱量的3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯(13.9g)、甲醇(16g)、氫型強(qiáng)酸性陽離子樹脂(2.5g)和丙酮15ml，在55℃下加熱攪拌反應(yīng)24小時(shí)后，停止反應(yīng)，冷卻，過濾得到粗產(chǎn)品，轉(zhuǎn)化率80.5％，ZR-515選擇性85.2％。將粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱柱層析[洗脫劑石油醚/丙酮(50∶1)]分離提純，得ZR-515精品，重9.6g，收率61.9％。
實(shí)施例3將市售品強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂用1M的鹽酸溶液以液固質(zhì)量比10的比例，于室溫下處理20小時(shí)，過濾后用去離子水洗至無氯離子(硝酸銀溶液檢驗(yàn))，于60℃干燥48小時(shí)，得到氫型強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂，備用。
將香茅醛(15.6g)、4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯(25.0g)、二氯甲烷120mL、四丁基溴化銨(4.0g)和45％氫氧化鈉水溶液180mL加入500mL三口燒瓶中，室溫下攪拌反應(yīng)24h，用2M鹽酸中和至中性，分液，水相用二氯甲烷萃取(100mL×3)，合并有機(jī)相，水洗，飽和碳酸氫鈉洗，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鎂干燥，過濾，脫溶，得粗產(chǎn)品，經(jīng)硅膠柱層析提純[石油醚/丙酮(100∶1)洗脫]，得淡黃色液體3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯22.1g，產(chǎn)率79.5％。
在密閉反應(yīng)斧中加入準(zhǔn)確稱量的3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯(13.9g)、甲醇(9.6g)、氫型強(qiáng)酸性陽離子樹脂(2.0g)，在55℃下加熱攪拌反應(yīng)30小時(shí)后，停止反應(yīng)，自然冷卻，過濾得到粗產(chǎn)品，原料烯烴轉(zhuǎn)化率85.1％，目標(biāo)產(chǎn)物選擇性95.0％。將粗產(chǎn)品經(jīng)硅膠柱柱層析[洗脫劑石油醚/丙酮(100∶1)]分離提純，得ZR-515精品，重11.8g，收率76.1％。
權(quán)利要求
1.一種保幼激素類似物ZR-515的合成方法，具體包括如下步驟a、催化劑的準(zhǔn)備用鹽酸對(duì)強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂浸泡進(jìn)行改性處理，鹽酸的濃度為0.1-5M，用量為樹脂重量的1-20倍，浸泡溫度為10-100℃，酸浸時(shí)間為0.5-48h，改性后的樹脂在室溫-100℃干燥；b、3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯的制備將香茅醛、4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯、氫氧化鈉按1∶0.7-1.5∶1-40的摩爾比溶于溶劑二氯甲烷中，按5-100g/mol香茅醛加入相轉(zhuǎn)移催化劑，于室溫-100℃下攪拌反應(yīng)1-40h，分離收集產(chǎn)物；c、ZR-515的合成將3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯與甲醇按1∶0.9-15的摩爾比混合，加入經(jīng)步驟a制得的催化劑，其用量相對(duì)于3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯為5-100g/mol，于室溫-100℃下反應(yīng)0.5-72h，分離收集得目標(biāo)產(chǎn)物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中步驟a中鹽酸對(duì)強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂浸泡改性處理通過一次酸浸或多次酸浸的方式進(jìn)行；鹽酸是以滴加的方式加入或是一次性加入。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟a中，所用強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂是苯乙烯系強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂。
4.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟a中，鹽酸的濃度為0.5-3M，用量為樹脂重量的5-15倍；浸泡溫度為15-70℃，酸浸時(shí)間為5-25h；改性后的樹脂的干燥溫度為40-80℃。
5.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟b中，香茅醛與4-(二乙氧基磷?；?-3-甲基-2-丁烯酸異丙酯、氫氧化鈉的摩爾比為1∶0.9-1.1∶15-30。
6.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟b中所述的相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨，用量為30-70g/mol香茅醛。
7.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟b中所述的氫氧化鈉采用濃度為10-50wt％水溶液的形式加入；所述溶劑二氯甲烷的用量為0.8-1.8L/mol香茅醛。
8.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟b中反應(yīng)溫度為室溫-40℃，反應(yīng)時(shí)間為18-36h。
9.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟c中，3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯與甲醇的摩爾比為1∶2-10；催化劑的用量相對(duì)于3，7，11-三甲基-2，4，10-十二碳三烯酸異丙酯為10-70g/mol。
10.權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟c中，反應(yīng)溫度為40-80℃，反應(yīng)時(shí)間為12-60h。
全文摘要
本發(fā)明涉及保幼激素類似物ZR－515的合成方法，具體包括如下步驟a.催化劑的準(zhǔn)備用鹽酸對(duì)強(qiáng)酸性陽離子交換樹脂浸泡進(jìn)行改性處理；b.3，7，11－三甲基－2，4，10－十二碳三烯酸異丙酯的制備將香茅醛、4－(二乙氧基磷?；?－3－甲基－2－丁烯酸異丙酯、氫氧化鈉溶于二氯甲烷中，加入相轉(zhuǎn)移催化劑，于室溫－100℃下攪拌反應(yīng)1－40h；c.ZR－515的合成將3，7，11－三甲基－2，4，10－十二碳三烯酸異丙酯與甲醇混合，加入經(jīng)步驟a制得的催化劑，于室溫－100℃下反應(yīng)0.5－72h。本發(fā)明提供方法具有操作簡便、反應(yīng)條件溫和、選擇性好、環(huán)境友好、成本低、產(chǎn)率高等優(yōu)勢，為大規(guī)模的生產(chǎn)和在實(shí)際中的應(yīng)用創(chuàng)造了有利的條件。
文檔編號(hào)C07K14/575GK1560075SQ20041001540
公開日2005年1月5日 申請(qǐng)日期2004年2月20日 優(yōu)先權(quán)日2004年2月20日
發(fā)明者江煥峰, 朱新海, 許琳, 趙妍, 冉學(xué)光 申請(qǐng)人:中國科學(xué)院廣州化學(xué)研究所