專利名稱：一種頭孢烯類鎓鹽化合物及其制備方法和用它制備頭孢吡肟的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種頭孢菌素的中間體及其合成方法，以及通過該中間體制備頭孢吡肟的應用。
背景技術：
頭孢吡肟是第四代頭孢菌素，具有對絕大多數(shù)革蘭陽性球菌及革蘭陰性桿菌均有很強的抑菌和殺菌力，包括能產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶的耐藥菌株及綠膿桿菌。臨床用于全身性感染，尤其在治療腦膜炎、呼吸道感染、闌尾炎、膽囊炎等感染。
目前合成頭孢吡肟有多種方法，其合成途徑因起始原料不同而有所不同，有先7-位縮合，后3-位取代；或反之順序等方法制備頭孢吡肟。選擇不同起始原料，可制備不同中間體，其合成頭孢吡肟的工藝路線、工藝條件如所用的試劑等完全不同，其效果也會不同。
歐洲專利EP0581220B1、US4868294報道用7-氨基-3-乙酰氧基甲基頭孢烷酸(7-ACA)為起始原料制備頭孢吡肟的方法。以7-ACA為原料需先進行硅試劑保護氨基和羧基，如用三甲基碘硅烷、六甲基二硅胺烷(HMDS)，再經(jīng)脫保護反應，存在成本較高，反應條件苛刻等缺點。
英國專利GB2116180A是以7-氨基-3-氯甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯(ACLH)為起始原料的方法。由于ACLH的C-7位為游離氨基，在進行下步反應時需先進行氨基的?；Ｗo，待3位修飾后再脫保護，存在反應步驟多、所用試劑特殊如用酸酐等的問題。
也有以7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-頭孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯(GCLH)為起始原料的工藝路線。GCLH先脫7位保護，即得與上述條件一致的ACLH。US4406899公開了以GCLH為起始原料合成頭孢吡肟的方法，是先將N-甲基吡咯烷基引入C-3位后，進行C-7位脫保護基反應，經(jīng)7位與側鏈縮合，再進行C-4位脂解反應，反應步驟較長。CN101682也以GCLH為原料，依次進行4位酯解反應、3位取代，7位酶解反應后進行7位酰化制備頭孢吡肟，存在的問題是所用酶需保持活性以回收套用，否則成本較高。

發(fā)明內(nèi)容
針對以上背景技術的不足，本發(fā)明的目的是提供一種合成頭孢吡肟的中間體化合物頭孢烯類鎓鹽化合物，其化學名為7-苯乙酰氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯。
本發(fā)明的另一目的是提供上述中間體的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供通過該中間體制備頭孢吡肟的方法。
本發(fā)明技術方案是采取7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯(GCLE)為起始原料經(jīng)3位活化后，同胺類反應形成季銨鹽，再經(jīng)斷7位和4位基團，7位縮合反應制備頭孢吡肟。
GCLE是一種新型頭孢菌素母核，其結構式如下 其中PMB為甲氧芐基；Ph為苯基。
由于其C-7和C-4位官能團均已保護，無須另外上保護基；3位是活性較高的氯甲基，有利于C-3位引入基團形成胺鹽，因此是一種適于合成C-3位為季銨鹽頭孢菌素的頭孢母核，而這正是本發(fā)明的發(fā)明點之一。
7-苯乙酰氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯，用下述通式(I)表示
其中PMB為甲氧芐基，Ph為苯基；X-表示陰離子，如醋酸根、三氟醋酸根、硝酸根、烷基磺酸根、氯離子、溴離子或碘離子之一。
所述頭孢烯類鎓鹽化合物，可為化合物I的醋酸鹽、硝酸鹽、磺酸鹽、三氟醋酸鹽、氯化物、溴化物或碘化物等。
本發(fā)明對化合物(I)進行了結構確證，通過核磁共振、質(zhì)譜、紅外、紫外等測定為式(I)的化合物。以下數(shù)據(jù)是以碘化物為例。
其核磁共振數(shù)據(jù)如下1HNMR(500MHz，CDCl3)，δ2.0-2.4(m，4H，pyrrolidine-H)，3.13(s，3H，N+CH3)，3.58-3.62(m，4H，pyrrolidine-H)，3.70，3.79(d，J＝7.5Hz，2H，SCH2)，3.80(s，3H，OCH3)，4.2(ABq，J＝13.5Hz，1H，N+CH2)，4.57(ABq，J＝14.0Hz，1H，N+CH2)，5.12(s，1H，C-6，β-lactam)，5.15(s，2H，COCH2)，5.41(dd，J＝4.0Hz，J＝8.5Hz，1H，C-7，β-lactam)，6.88(m，2H，COOCH2)，7.21～7.32(m，9H，Ar)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H，NH)。
13C NMR(500MHz，CDCl3)δ20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，51.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，171.86。
其質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下MS〔M+〕536.3，〔M++1〕537.3。
紫外吸收光譜數(shù)據(jù)為UVmaxnm(CH2Cl2)240。
其紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下IRυmaxKBrcm-13416cm-1(m，br，-NH的伸縮振動)；3180cm-1(m，胺鹽特征吸收)；3026cm-1(m，不飽和雙鍵上H伸縮振動)；1775cm-1(VS，β-內(nèi)酰胺的羰基)；1740cm-1(S，飽和酰胺羰基的伸縮振動)；1675cm-1(S，α，β-不飽和酮特征吸收)；1612cm-1(m，sh)，1585(m)，1455(m)，芳環(huán)特征吸收；825cm-1(m，芳環(huán)對位取代)；734cm-1(m，芳環(huán)單取代)本發(fā)明化合物的制備方法，其特征是以GCLE為原料，經(jīng)3位活化后，同胺類反應形成季銨鹽。
將頭孢母核GCLE在有機溶劑中，經(jīng)3位活化后加入N-甲基吡咯烷進行親核取代反應制得7-苯乙酰氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯(I)，其化學反應式如下。
GCLE碳3位活化是采用溴代、碘代或其它較易離去的基團等進行取代反應，如I2、KI、NaI、kBr、NaBr或它們的結晶水合物。所得取代物可用溶劑分離，也可不分離經(jīng)洗滌干燥直接進行親核取代反應。
化合物1的碘化物、溴化物與硝酸鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、烷基苯磺酸鹽等置換反應可得不同酸根化合物。
上述頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法中反應原料摩爾配比GCLE∶I-∶N-甲基吡咯烷為1∶0.1～15∶1～10。優(yōu)選原料配比GCLE∶I-∶N-甲基吡咯烷為1∶0.5～7∶1～2。
上述反應中有機溶劑為低級酮類、低級醇類、低級脂肪酯、腈類、鹵代烷烴類、烴類、芳香族、醚類或它們的混合溶劑。其中低級醇如異丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇，低級酮如丙酮、甲乙酮、戊酮，腈類如乙腈，醚類如四氫呋喃、異丙醚、二氧六環(huán)，鹵代烷烴類如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳，烴類如石油醚、己烷、庚烷，芳香族為甲苯、苯、二甲苯，酯類為乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯等或上述溶劑的二元、三元混合溶劑。
上述反應溫度為-20℃至50℃下，優(yōu)選-15∽5℃。
上述反應時間為5分鐘至10小時，優(yōu)選反應時間為0.5∽2小時。
本反應收率在80.0～95％之間，HPLC檢測純度≥85％，水分≤1.0％，分解點95～100℃。
由于GCLE的4-位對甲氧芐酯的極性和位阻效應，使得本反應在適當條件下進行C-3位親核取代反應時可較好的控制Δ2異構體的產(chǎn)生。
本發(fā)明合成的7-苯乙酰氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯(I)是制備頭孢吡肟的中間體，脫保護的方法是參照中國專利CN11126754C提到的一鍋法制備，以此中間體經(jīng)脫7-位和4-位保護基，便可制備出頭孢吡肟的關鍵前體化合物7-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧基二鹽酸鹽(II)，進一步制備頭孢吡肟。其步驟如下1、化合物I在酸性介質(zhì)下經(jīng)脫C-4和C-7位保護基，制備化合物II；2、化合物II與氨噻肟側鏈活性酯反應，酸化制備鹽酸頭孢吡肟。反應式如下
酸性介質(zhì)可選擇三氟醋酸、鹽酸、甲酸、醋酸、硫酸、酚類如苯酚、鄰甲酚、對甲酚、間甲酚等酸；氯化反應采取五氯化磷，醇解反應采用甲醇、乙醇、丙二醇、異丁醇、叔丁醇等。
步驟1是采取一鍋法反應，無需分離中間產(chǎn)物，反應可用HPLC監(jiān)控至反應完全。這是本發(fā)明的另一優(yōu)勢所在。
此外步驟2采取活性酯縮合法，本發(fā)明是采用AE活性硫酯進行縮合反應。
上述反應所得的鹽酸頭孢吡肟在無菌條件下經(jīng)溶媒結晶，可得到晶型好、流動性好、質(zhì)量符合無菌原料要求的可藥用二鹽酸一水合物。
本發(fā)明的有益效果在于開發(fā)以新型頭孢母核GCLE為起始原料制備頭孢吡肟的獨特新工藝。GCLE是近年開發(fā)的制備頭孢菌素的母核原料，本發(fā)明提供了以其制備第四代頭孢菌素如頭孢吡肟的新工藝。
化合物I產(chǎn)品結構確定，質(zhì)量穩(wěn)定，是一種合成頭孢產(chǎn)品的新中間體。以該中間體進行下步一鍋法反應，可減少反應步驟，控制工藝成本和環(huán)境污染.
本發(fā)明制備頭孢吡肟可較好控制異構體，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。所用試劑原料廉價易得，工藝條件溫和易控，反應簡便易行，收率較好，無需特殊設備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
以下是本發(fā)明化合物I和以I制備頭孢吡肟的具體實施例，但并不能以此作為對本發(fā)明保護范圍的限制。
具體實施例一、制備7-苯乙酰氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯(I)(A1)制備碘化物9.73gGCLE、40ml二氯甲烷投入反應瓶，密閉避光，20～25℃水浴下攪拌，滴加4.5g碘化鈉與20ml丙酮的溶液，反應2小時，抽干溶劑，加入50ml二氯甲烷，使反應物溶解，用100ml水洗一次，再用50ml飽和Na2S2O3洗兩次，加入無水Na2SO4干燥，過濾，用10ml二氯甲烷洗濾餅，合并濾液入另一千燥的反應瓶，機械攪拌，冰鹽浴降溫，當內(nèi)溫≤0℃時滴加2.1mlN-甲基吡咯烷，反應1小時，將反應液加入攪拌下的、裝有600ml異丙醇的燒瓶中，析出固體，抽濾，用異丙醇洗兩次，放入真空干燥箱中室溫抽真空干燥。得產(chǎn)物11.2g。
HPLC檢測純度88％，水分≤1.0％，分解點98℃紅外光譜數(shù)據(jù)IRυmaxKBrcm13416cm-1(m，br，-NH的伸縮振動)；3180cm-1(m，胺鹽特征吸收)；3026cm-1(m，不飽和雙鍵上H伸縮振動)；1775cm-1(VS，β-內(nèi)酰胺的羰基)；1740cm-1(S，飽和酰胺羰基的伸縮振動)；1675cm-1(S，α，β-不飽和酮特征吸收)；1612cm-1(m，sh)，1585(m)，1455(m)，芳環(huán)特征吸收；825cm-1(m，芳環(huán)對位取代)；734cm-1(m，芳環(huán)單取代)。
核磁共振光譜數(shù)據(jù)1HNMR(500MHz，CDCl3)，2.0-2.4(m，4H，pyrrolidine-H)，3.13(s，3H，N+CH3)3.58-3.62(m，4H，pyrrolidine-H)，3.70，3.79(d，J＝7.5Hz，2H，SCH2)，3.80(s，3H，OCH3)， 4.2(ABq，J＝13.5Hz，1H，N+CH2)，4.57(ABq，J＝14.0Hz，1H，N+CH2)，5.12(s，1H，C-6，β-lactam)，5.15(s，2H，COCH2)，5.41(dd，J＝4.0Hz，J＝8.5Hz，1H，C-7，β-lactam)，6.88(m，2H，COOCH2)，7.21～7.32(m，9H，Ar)，7.84(d，J＝8.0Hz，1H，NH)。
13C NMR(500MHz，CDCl3)δ20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，51.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，171.86。
其質(zhì)譜數(shù)據(jù)如下MS〔M+〕536.3，〔M++1〕537.3。
紫外吸收光譜數(shù)據(jù)為UVmaxnm(CH2Cl2)240。
(A2)制備碘化物9.73gGCLE、3.0g碘化鈉、60ml丙酮投入反應瓶，避光，20-25℃下攪拌反應2.5小時，過濾，用10ml丙酮洗濾餅，合并濾液，滴加入攪拌下的裝有600ml石油醚的燒瓶中，析出固體，抽濾，用石油醚洗兩次，放入真空干燥箱中室溫抽真空干燥。取5.78g干燥后的固體，投入裝有20mlTHF的燒瓶，攪拌至溶清，冰水浴降溫，當內(nèi)溫≤5℃時滴加1.05mlN-甲基吡咯烷，反應2小時，將反應液滴加入攪拌下的、裝有250ml石油醚的燒瓶中，析出固體，抽濾，用石油醚洗兩次，放入真空干燥箱中室溫抽真空干燥。得產(chǎn)物6.8克。
HPLC檢測純度90％，水分≤1.0％，分解點96℃，核磁、紅外、質(zhì)譜、紫外圖譜與實施例A1一致。
(A3)制備碘化物將GCLE(100g)、KI(140g)和N-甲基吡咯烷40ml加至丙酮∶THF＝2∶1混合溶劑中，于0～5℃下攪拌反應3小時，減壓抽去溶劑，剩余物中加入二氯甲烷和水攪拌，分相，有機相用飽和Na2S2O3溶液洗滌，將有機相滴加入攪拌下的、裝有600ml二甲苯瓶中，析出固體，抽濾，用二甲苯洗，放入真空干燥箱中室溫抽真空干燥得產(chǎn)物128克，HPLC檢測純度92％，水分≤1.0％，分解點95℃；核磁、紅外、質(zhì)譜、紫外圖譜與實施例A1一致。
(A4)制備碘化物將GCLE(100g)和KI(140g)加至丙酮中，于0℃水浴下攪拌反應5小時，減壓抽去溶劑，剩余物中加入二氯甲烷和水攪拌，分相，有機相用飽和Na2S2O3溶液洗滌，分出水相，有機相置另一反應瓶中，-10℃下滴加N-甲基吡咯烷40ml，攪拌反應3小時，旋干得到固體127.7g，HPLC檢測純度85％，水分≤1.0％，分解點97℃；核磁、紅外、質(zhì)譜、紫外圖譜與實施例A1一致。
(A5)制備碘化物100gGCLE、6064g碘化鈉、90ml丙酮投入反應瓶，避光，20～25℃水浴下攪拌反應2.5小時，過濾，用5～10ml丙酮洗濾餅，合并濾液，抽干溶劑，加入90ml二氯甲烷，使反應物溶解，用100ml水洗一次，再用50ml飽和Na2S2O3洗兩次，加入無水Na2SO4干燥，過濾，抽干溶劑，加入100ml二甲苯及溶解，25～30℃室溫下滴加20.8mlN-甲基吡咯烷，反應1小時，滴加入攪拌下的、裝有800ml石油醚、乙酸乙酯混合溶劑(1∶1)的燒瓶中，析出固體，抽濾，用石油醚洗兩次，放入真空干燥箱中室溫干燥。得產(chǎn)物120g。
(A6)制備碘化物10gGCLE、49.8g碘化鈉、90ml丙酮投入反應瓶，避光，20～25℃水浴下攪拌反應2.5小時，過濾，用5～10ml丙酮洗濾餅，合并濾液，抽干溶劑，加入90ml二氯甲烷，使反應物溶解，用100ml水洗一次，再用50ml飽和Na2S2O3洗兩次，加入無水Na2SO4干燥，過濾，抽干溶劑，加入100ml二甲苯溶解40℃室溫下滴加16.6mlN-甲基吡咯烷，反應1小時，滴加入攪拌下的、裝有800ml石油醚、乙酸乙酯∶乙腈混合溶劑(1∶1∶0.5)的燒瓶中，析出固體，抽濾，用石油醚洗兩次，放入真空干燥箱中室溫干燥，得產(chǎn)物12g。
(A7)制備碘化物100gGCLE、6.64g碘化鈉、90ml丙酮投入反應瓶，避光，20～25℃水浴下攪拌反應2.5小時，過濾，用5～10ml丙酮洗濾餅，合并濾液，抽干溶劑，加入90ml二氯甲烷，使反應物溶解，用100ml水洗一次，再用50ml飽和Na2S2O3洗兩次，加入無水Na2SO4干燥，過濾，抽干溶劑，加入100ml二甲苯及溶解，40℃室溫下滴加20.8mlN-甲基吡咯烷，反應5小時，滴加入攪拌下的、裝有800ml二氧六環(huán)、乙酸乙酯混合溶劑(1∶1)的燒瓶中，析出固體，抽濾，用石油醚洗兩次，放入真空干燥箱中室溫干燥，得產(chǎn)物127g。
(B)制備溴化物14.64gGCLE、3.57g溴化鉀、60ml二氯甲烷、40ml丙酮投入反應瓶，密閉避光，25～30℃室溫下攪拌反應24小時，抽干溶劑，加入150ml二氯甲烷溶解，用150ml水洗一次，再用80ml飽和Na2S2O3洗兩次，有機相加入無水Na2SO4干燥，過濾，用10ml二氯甲烷洗濾餅，合并濾液入另一干燥的反應瓶，攪拌，降溫，當內(nèi)溫≤-15℃時滴加3.5mlN-甲基吡咯烷——10ml二氯甲烷混合溶液，反應1小時，抽走部分溶劑，至約剩80ml二氯甲烷溶液，滴加入攪拌下的、裝有800ml異丙醇的燒瓶中，析出固體，抽濾，用異丙醇洗兩次，放入真空干燥箱中室溫抽真空干燥。得產(chǎn)物14.1g。HPLC檢測純度88％，水分≤1.0％，核磁與實施例A1一致。其紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下3415cm1、3025cm1、2965cm1、1775cm1、1739cm1、1674cm1、1515cm1、1248cm1、1175cm1、1029cm1。
(C)制備乙酸鹽將方法A1的產(chǎn)物2g和10ml二氯甲烷投入反應瓶，室溫攪拌，加入1g醋酸銀，過濾沉淀，有機相倒入100ml石油醚中，析出固體，抽濾，用石油醚洗兩次，放入真空干燥箱中室溫干燥。即得化合物(I)的醋酸鹽。
其紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下IRυmaxKBrcm1＝3439、3227、3026、2964、1778、1739、1676、1515、1248、1175、1029。
(D)制備硝酸鹽2g的A1產(chǎn)物和10ml二氯甲烷投入反應瓶，室溫攪拌，加入1g硝酸銀，按照方法(C)制備化合物(I)硝酸鹽。
其紅外吸收峰數(shù)據(jù)如下IRυmaxKBrcm1＝3407、3029、2959、1777、1671、1515、1384、1248、1176。
二、制備7-氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧基二鹽酸鹽(II)將4.18gPCl5及40ml二氯甲烷投入反應瓶，攪拌，降溫至反應液溫度≤5℃時滴加1.6ml吡啶——10ml二氯甲烷混合液，保溫反應1小時，投入6.63g實例一碘化物(7-苯乙酰氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯)，保持內(nèi)溫≤10℃反應1小時，冷凍降溫至內(nèi)溫≤-10℃，滴加6ml乙醇，于0℃反應2小時，加30ml苯酚，于室溫下反應5小時，加入15ml水，萃取兩次，合并水相，攪拌下滴加氨水至pH＝4±0.5，加入500ml異丙醇析晶，過濾，用異丙醇洗兩次，放入真空干燥箱中干燥。得產(chǎn)物1.12g。
三、制備鹽酸頭孢吡肟將0.5g化合物(II)、5ml乙醇、5ml二氯甲烷投入反應瓶，開啟攪拌，冰水浴降溫，至反應液溫度≤5℃時滴加0.5ml三乙胺，基本溶清時加入0.7g氨噻肟側鏈活性酯，保溫反應4.5小時，過濾，加入鹽酸酸化室溫下滴加200ml丙酮析晶，過濾，用丙酮洗兩次，放入真空干燥箱中室溫抽真空干燥。得鹽酸頭孢吡肟粗品0.51g。
權利要求
1.一種頭孢烯類鎓鹽化合物，其化學名為7-苯乙酰氨基-3-(1-甲基-1-吡咯烷鎓基)甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯，用下述通式(I)表示 其中PMB為甲氧芐基；Ph為苯基；X-表示陰離子。
2.根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢烯類鎓鹽化合物，其特征為化合物I的醋酸鹽、硝酸鹽、三氟醋酸鹽、烷基苯磺酸鹽、氯化物、溴化物或碘化物。
3.根據(jù)權利要求1所述的一種頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法，其特征是將頭孢菌素母核7-苯乙酰氨基-3-氯甲基-3-頭孢烯-4-羧酸甲氧芐酯在有機溶劑中，經(jīng)活化后加入N-甲基吡咯烷反應制得，其化學反應式如下。
4.根據(jù)權利要求3所述的一種頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法，其特征是用I2、KI、NaI、kBr、NaBr或它們的結晶水合物進行活化反應。
5.根據(jù)權利要求3所述的一種頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法，其特征是用反應原料摩爾配比GCLE∶I-∶N-甲基吡咯烷為1∶0.1～15∶1～10。
6.根據(jù)權利要求5所述的一種頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法，其特征是用反應原料配比GCLE∶I-∶N-甲基吡咯烷為1∶0.5～7∶1～2。
7.根據(jù)權利要求3所述的一種頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法，其特征是有機溶劑為低級酮類、低級醇類、低級脂肪酯、腈類、鹵代烷烴類、芳香族、醚類或它們的混合溶劑。
8.根據(jù)權利要求7所述的一種頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法，其特征是其中有機溶劑為異丙醇、乙醇、正丙醇、正丁醇、2-丁醇；丙酮、甲乙酮、戊酮；乙腈；二氧六環(huán)、四氫呋喃；石油醚、甲苯、乙酸乙酯、乙酸丙酯等溶劑或上述溶劑的二元、三元混合溶劑。
9.根據(jù)權利要求3～8之一的一種頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法，其特征是反應溫度為-20℃～50℃，優(yōu)選溫度為-15℃～5℃。
10.根據(jù)權利要求3～8之一所述的一種頭孢烯類鎓鹽化合物的制備方法，其特征是反應時間為5分鐘～10小時，優(yōu)選反應時間為0.5～2小時。
11.權利要求1或2所述的頭孢烯類鎓鹽化合物在制備頭孢吡肟中的應用，其特征是包括以下步驟；(1)、化合物I在酸性介質(zhì)下脫C-4和C-7位保護基，制備化合物II；(2)、化合物II與氨噻肟側鏈活性酯反應，制備鹽酸頭孢吡肟；其反應式如下
12.權利要求11所述的頭孢烯類鎓鹽化合物在制備頭孢吡肟中的應用，其特征是酸性介質(zhì)可選擇三氟醋酸、鹽酸、醋酸、硫酸、甲酸、酚類如苯酚，鄰甲酚、對甲酚、間甲酚等酸；以五氯化磷，吡啶，醇類試劑進行氯化、醚化、醇解反應，采用一鍋法反應制備化合物II。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種頭孢烯類鎓鹽化合物及其制備方法和用它制備頭孢吡肟的應用。公開了7－苯乙酰氨基－3－(1－甲基－1－吡咯烷鎓基)甲基－3－頭孢烯－4－羧酸甲氧芐酯(化合物I)的結構式和結構表征。本發(fā)明以GCLE為起始原料經(jīng)親核取代反應制備I，化合物I經(jīng)脫保護基和與氨噻肟側鏈活性酯反應制備頭孢吡肟。本發(fā)明工藝獨特，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定。工藝條件溫和易控，反應步驟少，收率高，可控制較低成本和減少環(huán)境污染；無需特殊設備，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D501/00GK1644583SQ200410015230
公開日2005年7月27日 申請日期2004年1月19日 優(yōu)先權日2004年1月19日
發(fā)明者于沛, 白梅, 文青, 陳仕勇 申請人:廣州白云山制藥股份有限公司