專利名稱：草酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I化合物 其中R1和R3彼此獨立地是H或A、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk或酰基，R2是Ar或Het，R4是H、A、OH、OA’、OAr、Ar-alk-O、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-?；騂al，X是Ar、Ar-alk或U，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，各自是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2CH2R6、SO2NR8R9、 或 單取代或多取代，
Ar’是苯基、萘基或聯(lián)苯基，各自是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、O-?；OOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-?；N、NH2、NHA’、NA’2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9單取代或多取代，Het是具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)芳族雜環(huán)基團，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-?；OOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-?；?、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6、SO2NR8R9、 或 單取代或多取代，U是式IIa、IIb、IIc或IId基團 (CH2)p-SO2-(CH2)n-R6IIb，(CH2)p-SO2-NR8R9IIc，(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId，其是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-?；OOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-?；?、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6、SO2NR8R9、 或 單取代或多取代，Y是O、S、NR5或亞烷基鏈(CH2)m，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-?；?、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal單取代或多取代，并且可以被O、S或NR5間斷，Z是O、NR5或亞烷基鏈(CH2)m，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-?；OOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-?；?、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal單取代或多取代，A是具有1-8個碳原子的不分支或分支烷基，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-?；?、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal單取代或多取代，其中一個或兩個CH2基團可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基團代替，和/或另外1-7個H原子可以被F代替，A’是具有1-8個碳原子的不分支或分支烷基，R5是H、A、Ar、Ar-alk、Het、CO-T-R6或SO2-T-R6，并且如果Y＝NR5，那么R5也可以是-C(＝NH)-R7，T缺無或者是具有1-5個碳原子的亞烷基鏈、具有2-5個碳原子的亞烯基鏈或具有2-5個碳原子的亞炔基鏈，各自是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-?；?、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal單取代或多取代，R6是H、A、Ar、Ar-alk或Het，
R7是H、A’、Ar-alk或NR8R9，R8和R9彼此獨立地是H、A、Ar、Ar-alk、Het、?；1或Q2，或者與它們所鍵合的氮一起是具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或SO2CH2R6單取代或多取代，Q1是環(huán)烷基基團，它是未取代的或者被A’單取代或二取代，Q2是具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)基團，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-?；?、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或SO2CH2R6單取代或二取代，Hal是F、Cl、Br或I，alk是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的亞烷基，m是0、1、2、3或4，n是1、2或3，p是1、2、3、4或5，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
本發(fā)明以發(fā)現(xiàn)具有寶貴性質(zhì)的新穎化合物為目的，尤其是能夠用于制備藥物的化合物。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式I化合物和它們的鹽具有非常寶貴的藥理學(xué)性質(zhì)，并且可被良好地耐受。確切而言，它們表現(xiàn)Xa因子抑制性質(zhì)，因此能夠用于對抗和預(yù)防血栓栓塞癥，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物此外可以是血液凝固級聯(lián)中凝血因子VIIa因子、IXa因子和凝血酶的抑制劑。
具有抗血栓形成作用的芳族脒衍生物例如公開在EP 0 540 051B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO 00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO00/71516中。用于治療血栓栓塞癥的環(huán)狀胍例如描述在WO 97/08165中。具有Xa因子抑制活性的芳族雜環(huán)化合物例如公開在WO 96/10022中。作為Xa因子抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜環(huán)基酰胺描述在WO 96/40679中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗血栓形成與抗凝血效果可歸因于對活化凝血蛋白酶的抑制作用，后者已知名為Xa因子，或者可歸因于對其他活化絲氨酸蛋白酶的抑制作用，例如VIIa因子、IXa因子或凝血酶。
Xa因子是參與復(fù)雜血液凝固過程的蛋白酶之一。Xa因子催化凝血酶原向凝血酶的轉(zhuǎn)化。凝血酶裂解纖維蛋白原為纖維蛋白單體，后者在交聯(lián)后有助于血栓形成。凝血酶的活化可能導(dǎo)致血栓栓塞癥的發(fā)生。不過，抑制凝血酶可能抑制參與血栓形成的纖維蛋白生成。凝血酶的抑制例如可以借助G.F.Cousins等人Circulation 1996，94，1705-1712的方法加以測量。
Xa因子的抑制因而能夠防止凝血酶的生成。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物和它們的鹽通過抑制Xa因子而參與血液凝固過程，因而抑制血栓的形成。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對Xa因子的抑制和抗凝血與抗血栓形成活性的量度可以借助常規(guī)的體外或體內(nèi)方法加以測定。適合的方法例如描述在J.Hauptmann等人Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中。
Xa因子的抑制例如可以借助T.Hara等人Thromb.Haemostas.1994，71，314-319的方法加以測量。
凝血因子VIIa在與組織因子結(jié)合后引發(fā)凝血級聯(lián)的外在部分，有助于X因子的活化，得到Xa因子。VIIa因子的抑制因而防止Xa因子的生成，和隨后的凝血酶生成。根據(jù)本發(fā)明的化合物對VIIa因子的抑制和抗凝血與抗血栓形成活性的量度可以借助常規(guī)的體外或體內(nèi)方法加以測定。常用于VIIa因子抑制測量的方法例如描述在H.F.Ronning等人Thrombosis Research 1996，84，73-81中。
凝血因子IXa是在內(nèi)在凝血級聯(lián)中生成的，同樣參與X因子的活化，得到Xa因子。IXa因子的抑制因此能夠以不同的方式防止Xa因子的生成。根據(jù)本發(fā)明的化合物對IXa因子的抑制和抗凝血與抗血栓形成活性的量度可以借助常規(guī)的體外或體內(nèi)方法加以測定。適合的方法例如描述在J.Chang等人Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中。
根據(jù)本發(fā)明的化合物此外可以用于治療腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。組織因子TF/VIIa因子與各種類型癌癥形成之間的關(guān)系已經(jīng)明示在T.Taniguchi和N.R.Lemoine，Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中。
式I化合物能夠在人類與獸醫(yī)學(xué)中用作藥物活性成分，尤其是用于治療和預(yù)防血栓栓塞癥，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定的絞痛和基于血栓形成的中風(fēng)。根據(jù)本發(fā)明的化合物也用于治療或預(yù)防動脈粥樣硬化病，例如冠狀動脈疾病、腦動脈疾病或外周動脈疾病。這些化合物還與其他溶栓劑聯(lián)合用在心肌梗塞中，此外用于預(yù)防血栓溶解、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)和冠狀旁路手術(shù)后的再阻塞。根據(jù)本發(fā)明的化合物此外用于預(yù)防顯微手術(shù)中的血栓再形成，此外用作與人工器官有關(guān)的抗凝劑，或者用在血液透析中。這些化合物此外用于體內(nèi)清潔患者中的導(dǎo)管和醫(yī)用輔助裝置，或者作為抗凝劑用于體外保存血液、血漿和其他血液制品。根據(jù)本發(fā)明的化合物此外用于這樣的疾病，其中血液凝固是對疾病過程的重要貢獻或者代表繼發(fā)病變的來源，例如在癌癥中，包括轉(zhuǎn)移瘤；炎癥，包括關(guān)節(jié)炎；和糖尿病。
根據(jù)本發(fā)明的化合物此外用于治療偏頭痛(F.Morales-Asin等人，Headache，40，2000，45-47)。
在所述病癥的治療中，根據(jù)本發(fā)明的化合物也與其他溶栓活性化合物聯(lián)合使用，例如“組織纖溶酶原激活物”t-PA、改性t-PA、鏈激酶或尿激酶。根據(jù)本發(fā)明的化合物是與所述其他物質(zhì)同時或者先后給藥的。特別優(yōu)選與阿司匹林同時給藥，目的是防止凝塊形成的復(fù)發(fā)。根據(jù)本發(fā)明的化合物也與血液血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合使用，后者抑制血液血小板的聚集。
本發(fā)明涉及式I化合物和它們的鹽，和根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物和它們的鹽的制備方法，其特征在于a)通過用一種溶劑分解劑或氫解劑處理，借助下列作用從它們的官能衍生物之一中釋放它們i)借助氫解或溶劑分解作用，從羥基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放脒基，ii)通過用一種溶劑分解劑或氫解劑處理，用氫代替常規(guī)的氨基保護基團，或者釋放被常規(guī)保護基團保護的氨基，或者b)使氰基轉(zhuǎn)化為N-羥基脒基，或者c)使式II化合物 其中L是Cl、Br、I或者游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能修飾的OH基，R3、R4和X是如權(quán)利要求1所定義的，其條件是所存在的任何游離氨基和/或羥基都是被保護的，與式III化合物反應(yīng)，
其中R1、R2和Z是如權(quán)利要求1所定義的，在適當(dāng)時隨后除去保護基團，或者d)使式IV化合物 其中L是Cl、Br、I或者游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能修飾的OH基，R1、R2和Z是如權(quán)利要求1所定義的，其條件是所存在的任何游離氨基和/或羥基都是被保護的，與式V化合物反應(yīng)， 其中R3、R4和X是如權(quán)利要求1所定義的，在適當(dāng)時隨后除去保護基團，和/或e)使式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
本發(fā)明還涉及這些化合物的旋光活性形式、外消旋物、非對映異構(gòu)體、水合物和溶劑化物，例如醇化物。
本發(fā)明還涉及式I化合物的前體藥物化合物，也就是容易轉(zhuǎn)化為真正活性成分的衍生物，例如酯或?；被衔铩?br> 本發(fā)明還尤其涉及式I-C(＝NH)-NH2化合物，它們被-COA、-COOA、-OH或常規(guī)的氨基保護基團取代。
關(guān)于所有出現(xiàn)一次以上的基團，例如A，它們的含義是彼此獨立的。上下文中的基團和參數(shù)R1、R2、R3、R4、X和Z是如式I中所定義的，特意有相反規(guī)定除外。
烷基是不分支(線性)或分支的，具有1、2、3、4、5、6、7或8個碳原子。烷基優(yōu)選為甲基，此外還有乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，此外還有戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優(yōu)選地例如三氟甲基。烷基非常特別優(yōu)選為具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、三氟甲基、五氟乙基或1，1，1-三氟或1，1，1-三氯乙基，此外例如1-丙烯基。
A特別優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、三氟甲基、1，1，1-三氟或1，1，1-三氯乙基，此外例如1-丙烯基。
A’特別優(yōu)選為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或異丁基。
環(huán)烷基優(yōu)選為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。亞烷基優(yōu)選為亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基或亞己基，此外還有分支的亞烷基?！癮lk”特別優(yōu)選為亞甲基或亞乙基。亞烯基優(yōu)選為亞乙烯基、亞丙烯基、亞丁烯基、亞丁二烯基、亞異丁烯基、亞戊烯基或亞戊二烯基。亞炔基優(yōu)選為亞乙炔基、亞丙炔基、亞丁炔基、亞丁二炔基、亞戊炔基或亞戊二炔基。?；鶅?yōu)選為甲酰基、乙酰基、丙酰基，此外還有丁?；⑽祯；?、己?；?，或者例如苯甲?；騍O2A，其中A尤其為甲基。Ph是苯基，Me是甲基，Et是乙基，BOC是叔丁氧羰基。Hal優(yōu)選為F、Cl或Br，但也可以是I。多表示二、三、四或五，優(yōu)選二或三，特別優(yōu)選二。
R1優(yōu)選為H、A或Ar-alk，尤其是例如H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F代替，或者是芐基。
R2優(yōu)選為Ar，尤其為苯基，被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或 單取代或二取代。
Z例如優(yōu)選為未取代的亞烷基鏈(CH2)m，其中m＝0或1。
R3優(yōu)選為H或A，特別優(yōu)選為H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F或氯代替。
R4優(yōu)選為H、F或Cl。
X例如優(yōu)選為苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9單取代或二取代，或者是式IIa、IIb、IIc或IId未取代的基團 (CH2)p-SO2-(CH2)n-R6IIb，(CH2)p-SO2-NR8R9IIc，(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId.
X例如特別優(yōu)選為苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9單取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId.
X例如非常特別優(yōu)選為苯基，它CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2單取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-CH3IId，其中A”是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，n是1或2，p是1或2，Y是O、NR5或未取代的亞烷基鏈(CH2)m’，m’是0、1或2。
R5優(yōu)選為H。
T優(yōu)選為不存在(缺無)。
R6優(yōu)選為H或A，尤其為H或具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，R6非常特別優(yōu)選為H。
R7優(yōu)選為NH2。
R8優(yōu)選為H。
R9優(yōu)選為H、A、芐基、Het、Q1或Q2。
R8和R9與它們所鍵合的氮一起例如優(yōu)選為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫嘧啶基、二氫吡啶基和二氫咪唑基，非常特別優(yōu)選為哌啶基和四氫嘧啶基。
Ar例如優(yōu)選為苯基，進一步優(yōu)選為單取代的鄰-、間-或?qū)?甲苯基、鄰-、間-或?qū)?乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?異丙基苯基、鄰-、間-或?qū)?氟苯基、鄰-、間-或?qū)?氯苯基、鄰-、間-或?qū)?羥基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?芐氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?丙酰氧基苯基、鄰-、間-或?qū)?羧基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲氧羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙氧羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲氨基羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲氨基羰基)苯基、鄰-、間-或?qū)?肼基羰基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲氨基甲基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲氨基甲基)苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基乙基苯基、鄰-、間-或?qū)?甲酰氨基甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?乙酰氨基甲基苯基、鄰-、間-或?qū)?氰基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N，N-二甲氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-芐氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-苯甲酰氨基)苯基、鄰-、間-或?qū)?脒基苯基、鄰-、間-或?qū)?(N-甲氧羰基脒基)苯基、鄰-、間-或?qū)?甲磺酰基苯基、鄰-、間-或?qū)?氨基磺?；交?，或在鄰-、間-或?qū)?位被 或 取代的苯基。
Ar特別優(yōu)選為苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2A’、SO2NR8R9或
單取代。
Ar’優(yōu)選為苯基。
U優(yōu)選為式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IIdU非常特別優(yōu)選為式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-CH3IId，其中n是1或2，p是1或2，Y是O、NR5或未取代的亞烷基鏈(CH2)m，R5是H，m是0、1或2。
Het中具有1至4個N、O和/或S原子的未取代或取代的單環(huán)或二環(huán)芳族雜環(huán)基團例如是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，此外優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，此外優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。Het優(yōu)選地是未取代的。
Q2中未取代或取代的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)基團例如優(yōu)選為2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、-3-或-4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二氧雜環(huán)己烷-2-、-4-或-5-基、六氫-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。Q2特別優(yōu)選為吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫嘧啶基、二氫吡啶基或二氫咪唑基，非常特別優(yōu)選為哌啶基或四氫嘧啶基。
式IIa基團特別優(yōu)選為具有1或2個N或O原子的單環(huán)飽和雜環(huán)基團，它被羰基氧單取代或二取代，例如嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-己內(nèi)酰胺-1-基，非常特別優(yōu)選為2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-己內(nèi)酰胺-1-基。
式I化合物可以具有一個或多個手性中心，因此存在各種立體異構(gòu)型。式I覆蓋所有這些形式。
因此，本發(fā)明尤其涉及這樣的式I化合物，其中至少一個所述基團具有上述優(yōu)選的含義之一。有些優(yōu)選的化合物可以用下列子式Ia至Ix表示，它們符合式I，其中沒有詳盡指定的各基團是如式I中所定義的，但是其中Ia中，R1是H、A或Ar-alk；Ib中，R2是Ar；Ic中，R1是H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F代替，或者是芐基；Id中，R2是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或 單取代或二取代；Ie中，Z是未取代的亞烷基鏈(CH2)m，和m是0或1；If中，R3是H或A；Ig中，R4是H、F或Cl；Ih中，X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9單取代或二取代，或者是式IIa、IIb、IIc或IId未取代的基團
(CH2)p-SO2-(CH2)n-R6IIb，(CH2)p-SO2-NR8R9IIc，(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId；Ii中，X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9單取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId；Ij中，X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2單取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-CH3IId，A”是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，n是1或2，p是1或2，Y是O、NR5或未取代的亞烷基鏈(CH2)m’，m’是0、1或2；Ik中，R5是H；
Il中，T缺無；Im中，R6是H或A；In中，R7是NH2；Io中，R8是H；Ip中，R9是H、A、芐基、Het、Q1或Q2；Iq中，R8和R9與它們所鍵合的氮一起是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫嘧啶基、二氫吡啶基和二氫咪唑基；Ir中，Ar是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2A’、SO2NR8R9或 單取代；Is中，Ar’是苯基；It中，U是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId；Iu中，U是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-CH3IId，
n是1或2，p是1或2，Y是O、NR5或未取代的亞烷基鏈(CH2)m，R5是H，m是0、1或2；Iv中，Q2是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫嘧啶基、二氫吡啶基或二氫咪唑基；Iw中，式IIa基團是嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-己內(nèi)酰胺-1-基；Ix中，R1是H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F代替，或者是芐基；R2是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或 單取代或二取代；Z是未取代的亞烷基鏈(CH2)m，m是0或1，R3是H或A，R4是H、F或Cl，X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2單取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基團
(CH2)p-NH-SO2-CH3IId，A”是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，n是1或2，p是1或2，Y是O、NR5或未取代的亞烷基鏈(CH2)m’，m’是0、1或2；及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
式I化合物以及它們的制備原料是借助本身已知的方法制備的，如文獻所述(例如標(biāo)準(zhǔn)的著作，例如Houben-Weyl，Methoden derorganischen Chemie(有機化學(xué)方法)，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)，反應(yīng)條件是已知的和適合于所述反應(yīng)的。這里也可以采用本身已知的變化，但是這里沒有詳盡提到。
如果需要的話，原料也可以是就地生成的，以便它們不是從反應(yīng)混合物中分離的，而是立即進一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
式I化合物可以優(yōu)選地這樣得到，通過用一種溶劑分解劑或氫解劑處理，從它們的官能衍生物之一中釋放式I化合物。
優(yōu)選用于溶劑分解或氫解的原料是這樣的，它們符合式I，但是含有相應(yīng)被保護的氨基和/或羥基代替一個或多個游離氨基和/或羥基，優(yōu)選地攜帶氨基保護基團代替H原子與N原子鍵合，尤其是攜帶R’-N基團代替HN基團，其中R’是氨基保護基團，和/或攜帶羥基保護基團代替羥基的H原子，例如是這樣的，它們符合式I，但是攜帶-COOR”基團代替-COOH基團，其中R”是羥基保護基團。優(yōu)選的原料也是噁二唑衍生物，它們能夠轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的脒基化合物。
例如在催化劑的存在下(例如阮內(nèi)鎳)，用氫處理，可以從噁二唑衍生物中釋放脒基。適合的溶劑是下述那些，尤其是醇，例如甲醇或乙醇，有機酸，例如乙酸或丙酸，或其混合物。氫解作用一般在約0與100℃之間的溫度和約1與200巴之間的壓力下進行，優(yōu)選20-30℃(室溫)和1-10巴。
噁二唑基團例如是這樣被引入的，使氰基化合物與羥胺反應(yīng)，以及與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酸酐反應(yīng)。
原料分子中也有可能存在大量——相同或不同的——被保護的氨基和/或羥基。如果所存在的保護基團是彼此不同的，它們在很多情況下都能夠被選擇性裂解。
術(shù)語 “氨基保護基團”是公知的術(shù)語，涉及這樣的基團，它們適合于保護(封阻)氨基從而不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在分子中另處已經(jīng)進行所需的化學(xué)反應(yīng)之后又容易除去。這類基團的典型尤為未取代或取代的酰基、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于氨基保護基團是在所需反應(yīng)(或反應(yīng)序列)之后被除去的，它們的類型和大小不是關(guān)鍵；不過，優(yōu)選具有1-20個、尤為1-8個碳原子的那些。術(shù)語“酰基”在本發(fā)明意義上被最廣義地理解。它包括從脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸衍生的?；?，尤為烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。這類?；膶嵗型轷；?，例如乙?；⒈；投□；?；芳烷?；绫揭阴；?；芳酰基，例如苯甲酰基和甲苯甲?；环佳趸轷；?，例如POA；烷氧基羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、BOC(叔丁氧羰基)和2-碘乙氧羰基；芳烷氧基羰基，例如CBZ(芐氧羰基)、4-甲氧基芐氧羰基和FMOC；和芳基磺?；?，例如Mtr。優(yōu)選的氨基保護基團是BOC和Mtr，此外的CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?br> 術(shù)語“羥基保護基團”同樣是公知的術(shù)語，涉及這樣的基團，它們適合于保護羥基從而不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，但是在分子中另處已經(jīng)進行所需的化學(xué)反應(yīng)之后又容易除去。這類基團的典型是上述未取代或取代的芳基、芳烷基或?；?，此外還有烷基。羥基保護基團的屬性和大小不是關(guān)鍵，因為它們在所需的化學(xué)反應(yīng)或反應(yīng)序列之后被再次除去；優(yōu)選具有1-20個、尤為1-10個碳原子的基團。羥基保護基團的實例尤其有芐基、4-甲氧基芐基、對-硝基苯甲?；?甲苯磺?；?、叔丁基和乙酰基，其中芐基和叔丁基是特別優(yōu)選的。
在從它們的官能衍生物中釋放式I化合物時，根據(jù)所使用的保護基團，例如使用強酸，有利地使用TFA或高氯酸，但是也使用其他強無機酸，例如鹽酸或硫酸，強有機羧酸，例如三氯乙酸，或磺酸，例如苯磺酸或?qū)?甲苯磺酸。另外惰性溶劑的存在是可能的，但不總是必要的。適合的惰性溶劑優(yōu)選為有機酸，例如羧酸，例如乙酸，醚，例如四氫呋喃或二噁烷，酰胺，例如DMF，鹵代烴，例如二氯甲烷，此外的醇，例如甲醇、乙醇或異丙醇，和水。上述溶劑的混合物此外也是適合的。TFA優(yōu)選地使用過量，并且不加入其他溶劑，高氯酸優(yōu)選地使用乙酸與70％高氯酸的混合物形式，二者之比為9∶1。裂解反應(yīng)溫度有利地在約0與約50℃之間，優(yōu)選在15與30℃之間(室溫)。
BOC、Obut和Mtr基團例如可以這樣被裂解，優(yōu)選地使用TFA，在二氯甲烷中，或者使用大約3-5N HCl，在二噁烷中，在15-30℃下，F(xiàn)MOC可以這樣被裂解，使用大約5-50％二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF溶液，在15-30℃下。
能夠被氫解除去的保護基團(例如CBZ、芐基或脒基從其噁二唑衍生物中的釋放)例如可以這樣被裂解，在催化劑的存在下(例如貴金屬催化劑，例如鈀，有利地在載體上，例如碳)用氫處理。這里適合的溶劑是上述那些，尤其是例如醇，例如甲醇或乙醇，或酰胺，例如DMF。氫解作用一般在約0與100℃之間的溫度和約1與200巴之間的壓力下進行，優(yōu)選20-30℃和1-10巴。CBZ基團的氫解作用良好進行的條件例如是在5-10％Pd/C上，在甲醇中，或者使用甲酸銨(代替氫)，在Pd/C上，在甲醇/DMF中，在20-30℃下。
適合的惰性溶劑的實例有烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
氰基是這樣轉(zhuǎn)化為脒基的，例如與羥胺反應(yīng)，然后在催化劑的存在下，例如Pd/C，用氫還原N-羥基脒。為了制備式I的脒，也有可能向腈上加合氨。加合作用優(yōu)選地分若干步驟進行，借助本身已知的方式a)用H2S轉(zhuǎn)化腈為硫代酰胺，用烷基化劑、例如CH3I轉(zhuǎn)化硫代酰胺為對應(yīng)的S-烷基亞氨基硫代酸酯，進而使硫代酸酯與NH3反應(yīng)，得到脒；b)在HCl的存在下，用醇、例如乙醇轉(zhuǎn)化腈為對應(yīng)的亞氨基酯，使亞氨基酯與氨反應(yīng)(Pinner合成)；或者c)使腈與雙(三甲代甲硅烷基)氨基化鋰反應(yīng)，隨后水解該產(chǎn)物。
酯可以這樣被皂化，例如在0與100℃之間的溫度下，在水、水/THF或水/二噁烷中，使用乙酸或者使用NaOH或KOH。
游離氨基此外可以按照常規(guī)方式，用酰氯或酸酐?；?，或者用未取代或取代的烷基鹵化物烷基化，或者與CH3-C(＝NH)-OEt反應(yīng)，有利地在惰性溶劑中，例如二氯甲烷或THF和/或在堿的存在下，例如三乙胺或吡啶，在-60與+30℃之間的溫度下進行。
如果需要的話，原料也可以是就地生成的，以便它們不是從反應(yīng)混合物中分離的，而是立即進一步轉(zhuǎn)化為式I化合物。
其中游離NH和/或OH基團是被保護形式的式I化合物可以優(yōu)選地這樣得到，使式II化合物與式III化合物反應(yīng)或者使式IV化合物與式V化合物反應(yīng)。反應(yīng)一般是這樣進行的，在惰性溶劑中，在酸結(jié)合劑的存在下，優(yōu)選為堿金屬或堿土金屬的氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽，或者在堿金屬或堿土金屬的其它弱酸鹽的存在下，優(yōu)選為鉀、鈉、鈣或銫的鹽。有機堿的加入也可能是可取的，例如三乙胺、二甲基苯胺、吡啶或喹啉。根據(jù)所使用的條件，反應(yīng)時間在幾分鐘與14天之間，反應(yīng)溫度在約0與150℃之間，正常在20與130℃之間。
適合的惰性溶劑的實例有水；烴，例如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烴，例如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯化碳、氯仿或二氯甲烷；醇，例如甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，例如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；二醇醚，例如乙二醇一甲醚或乙二醇一乙醚、或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，例如丙酮或丁酮；酰胺，例如乙酰胺、二甲基乙酰胺或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，例如乙腈；亞砜，例如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，例如甲酸或乙酸；硝基化合物，例如硝基甲烷或硝基苯；酯，例如乙酸乙酯，或所述溶劑的混合物。
式II、III、IV和V起始化合物一般是已知的。不過如果它們是新穎的，它們可以借助本身已知的方法制備。
式II和V化合物中，L優(yōu)選為Cl、Br、I或經(jīng)過反應(yīng)性修飾的OH基團，例如活化酯、imidazolide或具有1-6個碳原子的烷基磺酰氧基(優(yōu)選為甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或具有6-10個碳原子的芳基磺酰氧基(優(yōu)選為苯磺酰氧基或?qū)?甲苯磺酰氧基)。
通式II化合物是這樣制備的，借助本身已知的方法，使通式VI草酸一烷基酯 其中X是如上所定義的，R10是低級烷基基團，尤其是甲基或乙基基團，與通式V胺反應(yīng)，隨后借助本身已知的方法水解酯基。
通式IV化合物是這樣制備的，借助本身已知的方法，使通式VI草酸一烷基酯與通式III胺反應(yīng)，隨后借助本身已知的方法水解酯基。
其中L是氯的通式II或IV化合物是這樣得到的，從其中L是OH基團的式II或IV化合物開始，借助本身已知的方法，與亞硫酰氯或草酰氯反應(yīng)。
式I的堿可以這樣轉(zhuǎn)化為有關(guān)的酸加成鹽，使用酸，例如使當(dāng)量的堿與酸在惰性溶劑中反應(yīng)，例如乙醇，然后蒸發(fā)。適合于該反應(yīng)的酸尤其為生成生理學(xué)上可接受的鹽的那些。因而，有可能使用無機酸，例如硫酸、硝酸、氫鹵酸(例如鹽酸或氫溴酸)、磷酸(例如正磷酸)或氨基磺酸，此外還有有機酸，尤其是脂族、脂環(huán)族、芳脂族、芳族或雜環(huán)的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、枸櫞酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲磺酸、乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、萘一磺酸、萘二磺酸和月桂基硫酸。與生理學(xué)上不可接受的酸所生成的鹽、例如苦味酸鹽可以用于式I化合物的分離和/或純化。
另一方面，式I化合物可以用堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的金屬鹽，尤其是堿金屬或堿土金屬鹽，或者轉(zhuǎn)化為對應(yīng)的銨鹽。也有可能使用生理學(xué)上可接受的有機堿，例如乙醇胺。
由于它們的分子結(jié)構(gòu)，根據(jù)本發(fā)明的式I化合物可能是手性的，因此可能存在各種對映異構(gòu)形式。它們因此能夠以外消旋或旋光活性形式存在。
由于根據(jù)本發(fā)明的化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥學(xué)活性可能各不相同，可能需要使用對映異構(gòu)體。在這些情況下，終產(chǎn)物或者甚至是中間體既可以借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化學(xué)或物理手段分離為對映異構(gòu)體化合物，也可以在合成中采用其本身。
在外消旋胺的情況下，借助與旋光活性拆分劑的反應(yīng)，從混合物中生成非對映異構(gòu)體。適合的拆分劑的實例有旋光活性酸，例如R與S型的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸、適合的N-保護的氨基酸(例如N-苯甲酰脯氨酸或N-苯磺酰脯氨酸)，或各種旋光活性樟腦磺酸。借助旋光活性拆分劑的色譜對映異構(gòu)體拆分也是有利的(例如二硝基苯甲酰苯基甘氨酸、纖維素三乙酸或其他碳水化合物衍生物，或固定在硅膠上的、手性衍生的異丁烯酸聚合物)。適合于該目的的洗脫劑是水或醇溶劑混合物，例如己烷/異丙醇/乙腈，比例例如82∶15∶3。
本發(fā)明此外涉及式I化合物和/或它們的生理學(xué)上可接受的鹽制備藥物制劑的用途，尤其是借助非化學(xué)方法。這里，它們可以與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑和——如果需要的話——一種或多種其他活性成分一起轉(zhuǎn)化為適合的劑型。
本發(fā)明此外涉及藥物制劑，包含至少一種式I化合物和/或它的生理學(xué)上可接受的鹽之一。
這些制劑可以用作人類或獸醫(yī)學(xué)藥物。適合的賦形劑是有機或無機物質(zhì)，它們適合于經(jīng)腸(例如口服)、腸胃外或局部給藥，不會與本發(fā)明新穎的化合物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物(例如乳糖或淀粉)、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合于口服給藥的尤為片劑、丸劑、包衣片、膠囊劑、粉劑、顆粒劑、糖漿劑、口服液或滴劑，適合于直腸給藥的有栓劑，適合于腸胃外給藥的有溶液，優(yōu)選油基溶液或水溶液，此外的混懸劑、乳劑或植入劑，適合于局部用藥的有軟膏劑、霜劑或粉劑，以及鼻噴霧劑。本發(fā)明新穎的化合物也可以被冷凍干燥，所得凍干產(chǎn)物例如用于制備注射劑。所述制劑可以被滅菌和/或包含助劑，例如潤滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤濕劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑和矯味劑，和/或大量其他活性成分，例如一種或多種維生素。所用注射劑介質(zhì)優(yōu)選為水，其中含有常規(guī)的注射溶液添加劑，例如穩(wěn)定劑、增溶劑和緩沖劑。這種類型的添加劑例如有酒石酸鹽與枸櫞酸鹽緩沖劑、乙醇、配位劑(例如乙二胺四乙酸及其無毒性鹽)、用于調(diào)節(jié)粘度的高分子量聚合物(例如液體聚氧乙烯)。用于注射溶液的液體賦形劑必須是無菌的，優(yōu)選地被包裝在安瓿內(nèi)。固體賦形劑例如有淀粉、乳糖、甘露糖醇、甲基纖維素、滑石、高分散性硅酸、相對高分子量脂肪酸(例如硬脂酸)、明膠、瓊脂、磷酸鈣、硬脂酸鎂、動物與植物脂肪、固體高分子量聚合物(例如聚乙二醇)。
式I化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽能夠用于對抗和預(yù)防血栓栓塞癥，例如血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行。
一般而言，根據(jù)本發(fā)明的化合物的給藥劑量優(yōu)選地在約1與500mg、尤其是在5與100mg每劑量單位之間。每日劑量優(yōu)選地在約0.02與10mg/kg體重之間。不過，每名患者的具體劑量取決于多種因素，例如所采用的具體化合物的功效、患者的年齡、體重、總體健康狀態(tài)、性別、飲食、給藥的時間與方法、排泄速率、藥物組合和治療所適用的特定疾病的嚴(yán)重性?？诜o藥是優(yōu)選的。
上下文中的所有溫度均以℃給出。下列實施例中，“常規(guī)后處理”意味著如果必要的話加入水，如果必要的話調(diào)節(jié)pH在2與10之間，這取決于終產(chǎn)物的構(gòu)成，將混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分離各相，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)過硅膠色譜和/或結(jié)晶純化。
硅膠上的Rf值；洗脫劑∶乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS)EI(電子碰撞電離)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+ESI(電噴霧電離)(M+H)+(另有說明除外)實施例1N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺
1a)在氮氣氛下，向1.27g(31.74mmol)氫化鈉的40ml無水二甲基甲酰胺(DMF)懸液滴加5g(28.8mmol)異丁基氨甲酸叔丁酯的10mlDMF溶液，然后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌8小時。隨后加入7.3g(28.8mmol)3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑的20ml DMF溶液，將混合物在室溫下攪拌另外10小時。然后在減壓下蒸餾除去DMF，將殘余物溶于30ml水，水溶液用乙酸乙酯萃取兩次，每次20ml。合并萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(甲醇/二氯甲烷0.1/9.9)，得到2.3g異丁基[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]氨甲酸叔丁酯；ESI 346。
1b)在攪拌下，向2.2g(6.0mmol)異丁基[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]氨甲酸叔丁酯的30ml二噁烷溶液加入20ml 4N HCl的二噁烷溶液。反應(yīng)7小時后，在減壓下除去二噁烷，得到2.0g異丁基[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]胺，為HCl鹽；ESI 246。
1c)在室溫下，向2.0g(8.0mmol)異丁基[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]胺HCl鹽與1ml三乙胺的40ml絕對四氫呋喃(THF)溶液滴加0.6ml(7.0mmol)草酸一甲酯氯化物的5ml THF溶液。隨后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌另外2小時，然后蒸發(fā)至干，將殘余物溶于20ml乙酸乙酯。該溶液然后用水洗滌三次，每次20ml，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。汽提除去溶劑，得到2.3g N-異丁基-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺酸(oxalamidate)甲酯，為淡黃色油；ESI 332。
1d)向4.5g(14mmol)N-異丁基-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺酸甲酯的120ml四氫呋喃(THF)與40ml水溶液加入0.42g(18mmol)氫氧化鋰，將混合物在室溫下攪拌16小時。隨后在減壓下汽提除去THF，水溶液用2N鹽酸酸化，用乙酸乙酯萃取三次，每次20ml。合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑，得到3.75g N-異丁基-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺酸，為黃色的油；FAB[M+Li]+330。
1e)，1f)向10.0g(31.5mmol)N-異丁基-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺酸酯的200ml絕對四氫呋喃溶液加入1滴二甲基甲酰胺，再加入2.26ml亞硫酰氯，將混合物在室溫下攪拌4小時。隨后加入4.1ml三乙胺和9.98g(31.47mmol)N-叔丁基-4’-氨基聯(lián)苯-2-磺酰胺，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌14小時。然后在減壓下汽提除去溶劑，將殘余物溶于400ml二氯甲烷，溶液用水洗滌三次，每次100ml。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，殘余物經(jīng)過硅膠色譜純化(石油醚/乙酸乙酯1/1)，得到5.2g N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺；ESI 604。
1g)向5.1g(8.45mmol)N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺的200ml甲醇、2.5ml乙酸與2.5ml水溶液加入7g阮內(nèi)鎳，將混合物在室溫和大氣壓下氫化15小時。然后過濾反應(yīng)混合物，蒸發(fā)濾液至干。向以這種方式所得油性殘余物加入二乙醚進行結(jié)晶，得到5g N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-脒基芐基)-N’-異丁基草酰胺乙酸鹽，為灰色無定形固體；FAB 564。
受體親合性IC50(Xa)＝0.3μM1h)向5g(8.87mmol)N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-脒基芐基)-N’-異丁基草酰胺的80ml三氟乙酸溶液加入0.5ml茴香醚，將混合物在室溫下攪拌16小時。隨后蒸發(fā)反應(yīng)溶液至干，向殘余物加入二乙醚進行結(jié)晶，得到4.3g N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺三氟乙酸鹽；FAB 508。
受體親合性IC50(Xa)＝10nM實施例2N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺 2a)在室溫下，向3.0g(10mmol)N-叔丁基-4’-氨基聯(lián)苯-2-磺酰胺與1.35ml三乙胺(TEA)的75ml絕對四氫呋喃(THF)溶液滴加1.2g(10mmol)草酸一甲酯氯化物的5ml THF溶液。隨后將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌4小時，然后蒸發(fā)至干，將殘余物溶于20ml乙酸乙酯。該溶液然后用水洗滌三次每次20ml，有機相經(jīng)硫酸鈉干燥。汽提除去溶劑后，使殘余物從二乙醚終重結(jié)晶，得到3.9g N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺酸甲酯，為白色粉末；m.p.132.2℃。
2b)向1.95g(5mmol)N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺酸甲酯的40ml甲醇溶液加入120mg氫氧化鋰(LiOH)的5ml水溶液，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌16小時。隨后在減壓下汽提除去溶劑，將殘余物溶于20ml水。水溶液用2N鹽酸酸化后，濾出沉淀，用水洗滌，得到1.8g N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺酸，為淡灰色粉末；m.p.159.3℃。
2c)向0.3g(1.33mmol)3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基胺鹽酸鹽、0.15ml N-甲基嗎啉、0.18g 1-羥基苯并三唑與0.5g(1.33mmol)N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺酸的15ml DMF溶液加入0.26gN-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1 5小時。隨后在減壓下蒸發(fā)混合物，向殘余物加入20ml 5％碳酸氫鈉溶液，抽吸濾出沉淀，用水洗滌。從乙醇中重結(jié)晶，得到0.41gN-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺，為淺黃色晶體；FAB 548。
2d)類似于1g)-1h)，2c)的反應(yīng)得到N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，為三氟乙酸鹽；FAB 452。
實施例3N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺類似于1e)-1h)，酸1d)與2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基胺的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為乙酸鹽；MALDI-MS507。
受體親合性IC50(Xa)＝9.6nM實施例4[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸甲酯
將115mg(0.2mmol)N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺(實施例1)在3ml二氯甲烷、3ml水與0.2ml 1N氫氧化鈉溶液中的混合物與20mg氯甲酸甲酯在pH 9和室溫下攪拌45分鐘。隨后分離有機相，含水相用二氯甲烷搖動洗滌兩次，每次5ml。合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇99/1)，得到44mg標(biāo)題化合物；FAB 565。
受體親合性IC50(Xa)＝3.5μM實施例5N-(3-脒基芐基)-N’-(4’-脒基聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺 5a)類似于1e)-1f)，酸1d)與4’-氨基聯(lián)苯-4-腈的反應(yīng)得到化合物N-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺，為淡灰色晶體；FAB 494。
5b)在5℃下，向300mg N-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺的40ml乙醇溶液通入氯化氫，同時攪拌，直至溶液飽和(2小時)。隨后將反應(yīng)溶液在室溫下攪拌過夜，然后在減壓下蒸發(fā)至干，將殘余物溶于40ml乙醇。然后向該溶液加入375mg乙酸銨，使反應(yīng)溶液回流16小時。冷卻后，在減壓下汽提除去溶劑，向殘余物加入10ml水，水溶液用飽和碳酸氫鈉溶液賦予堿性，用二氯甲烷萃取三次，每次10ml。合并萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑，得到140mg N-(4’-脒基聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺，為無定形粉末；FAB 511。
5c)類似于1g)，110mg(0.215mmol)N-(4’-脒基聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺的反應(yīng)得到60mg標(biāo)題化合物，為二乙酸鹽；FAB 471。
受體親合性IC50(Xa)＝1.0μM實施例6N-(4’-氨基甲基聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-脒基芐基)-N’-異丁基草酰胺類似于1g)，180mg(0.36mmol)N-(4’-氰基聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺5a)與2g阮內(nèi)鎳的反應(yīng)得到74mg標(biāo)題化合物，為乙酸鹽；FAB 458。
受體親合性IC50(Xa)＝1.5μM實施例73-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯甲酸 7a)類似于實施例1a)-1b)，3-溴甲基苯甲酸甲酯(Kotani，T.；Chem.Pharm.Bull.；EN；45；2；1997；297-304)與異丁基氨甲酸叔丁酯借助氫化鈉的反應(yīng)得到3-(異丁氨基甲基)苯甲酸甲酯，為三氟乙酸鹽；ESI 222。
7b)類似于實施例1e)-1f)，酸2b)、亞硫酰氯與3-(異丁氨基甲基)苯甲酸甲酯7a)的反應(yīng)得到化合物3-{[(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?異丁氨基]甲基}苯甲酸甲酯，為無定形粉末；FAB 580。
7c)類似于實施例1h)，3-{[(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?異丁氨基]甲基}苯甲酸甲酯7b)與三氟乙酸的反應(yīng)得到3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯，為結(jié)晶性物質(zhì)；FAB 524。
7d)類似于實施例1d)，甲基酯7c)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為淡黃色粉末；FAB 510。
受體親合性IC50(Xa)＝6.0μM實施例8N-(3-脒基苯基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺8a)類似于實施例1e)-1f)，酸2b)、亞硫酰氯與異丁基-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]胺的反應(yīng)得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]草酰胺，為粘性無色的油；ESI 590。
8b)類似于實施例1g)-1h)，化合物8a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為淡粉紅色晶體；ESI 494。
實施例9N-(3-脒基苯基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺
9a)類似于實施例1e)-1f)，酸2b)、亞硫酰氯與異丁基-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]胺的反應(yīng)得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-異丁基-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]草酰胺，為粘性無色的油；ESI 590。
9b)類似于實施例1g)-1h)，化合物9a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為淡粉紅色晶體；ESI 494。
實施例10N-(3-肼基羰基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺10a)類似于1d)，甲基酯7b)與氫氧化鋰的反應(yīng)得到化合物3-{[(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?異丁氨基]甲基}苯甲酸，為無色晶體；MALDI-MS 588。
10b)使282mg酸10a)與20ml亞硫酰氯的混合物回流4小時，隨后在減壓下蒸發(fā)至干。然后將殘余物溶于5ml四氫呋喃，向該溶液加入130mg水合肼的20ml四氫呋喃溶液。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，然后蒸發(fā)至干，將殘余物溶于5ml二氯甲烷，該二氯甲烷溶液用水洗滌三次，每次5ml。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇97/3)，得到90mg N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-肼基羰基芐基)-N’-異丁基草酰胺；ESI580。
10c)類似于實施例1h)，10b)與三氟乙酸的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為無色晶體；ESI 524。
實施例11N-芐基-N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺11a)類似于實施例1a)-1b)，3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑與芐基氨甲酸叔丁酯的反應(yīng)得到化合物芐基-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]胺，為黃色的油；ESI 280。
11b)類似于2c)，酸2b)與胺11a)的反應(yīng)得到N-芐基-N’-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]草酰胺，為灰色固體；ESI 638。
11c)類似于實施例1g)-1h)，11b)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體；ESI 542。
實施例12[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸乙酯 將311mg(0.5mmol)N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺(實施例1)與0.2ml三乙胺的20ml二甲基甲酰胺溶液與110mg(0.52mmol)4-硝基苯基碳酸乙酯在60℃下攪拌14小時。隨后蒸發(fā)反應(yīng)混合物至干，將殘余物溶于20ml二氯甲烷，該二氯甲烷溶液用水洗滌三次，每次20ml。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇99/1)，得到200mg標(biāo)題化合物，為無定形粉末；MALDI-MS 580。
類似于實施例12，N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺(實施例1)與相應(yīng)的碳酸4-硝基苯基酯的反應(yīng)得到下列氨基甲酸酯
實施例13[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯；MALDI-MS 684。
實施例14[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸烯丙酯；MALDI-MS 592。
實施例15[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸異丙酯；MALDI-MS 594。
實施例16[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸丁酯；MALDI-MS 608。
實施例17[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸異丁酯；MALDI-MS 608。
實施例18/13-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯甲亞氨酸(benzimidinate)乙酯 18/1a)類似于實施例1a)-1d)的反應(yīng)得到N-(3-氰基芐基)-N-異丁基草酰胺酸，為微黃色油；ESI 261。
18/1b)類似于實施例2c)，酸18/1a)與N-叔丁基-4’-氨基聯(lián)苯-2-磺酰胺的反應(yīng)得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-氰基芐基)-N’-異丁基草酰胺，為黃色的油；ESI 547。
18/1c)類似于實施例1h)，叔磺酰胺18/1b)的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，為白色晶體；ESI491。
18/1d)在-10℃下，向0.9g(1.65mmol)腈18/1c)的溶液通入HCl氣，直至溶液飽和(1.5小時)。隨后將溶液在室溫下攪拌12小時，然后蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用乙醚研制，得到0.94g標(biāo)題化合物，為HCl鹽；ESI 573。
實施例18N-[3-(N-乙氧基脒基)芐基]-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺向0.45g(0.8mmol)18/1d)的5ml乙醇溶液連續(xù)加入從45mg鈉和5ml乙醇制備的乙醇鈉溶液和92mg(0.94mmol)O-乙基羥胺鹽酸鹽，使混合物回流2小時。隨后在減壓下汽提除去乙醇，將殘余物溶于10ml飽和碳酸氫鈉溶液，該溶液用二氯甲烷萃取三次，每次10ml。合并有機相，經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，粗產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷/甲醇97/3)，得到210mg標(biāo)題化合物，為白色固體；ESI 552。
實施例19N-[3-(N-甲氧基脒基)芐基]-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺類似于實施例18，18/1d)與O-甲基羥胺的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為白色固體；ESI 538。
實施例20N-(3-脒基芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺20a)類似于實施例2c)，酸18/1a)與3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基胺的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺，為無色的油；ESI 508。
20b)類似于實施例18/1d)，腈20a)與HCl氣在乙醇中的反應(yīng)得到3-{[(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?異丁氨基]甲基}苯甲亞氨酸乙酯HCl鹽，為無色晶體；MALDI-MS 554。
20c)使150mg(0-25mmol)化合物20b)與160mg乙酸銨的5ml乙醇溶液回流15小時。隨后蒸發(fā)反應(yīng)溶液至干，將殘余物溶于10ml 5％碳酸氫鈉溶液，該溶液用二氯甲烷萃取三次，每次10ml。合并萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，使殘余物從二乙醚中重結(jié)晶，得到50mg標(biāo)題化合物，為米色晶體；MALDI-MS 525。
實施例21N-(3-氨基甲基芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺類似于實施例1g)，腈20a)用阮內(nèi)鎳氫化，得到標(biāo)題化合物，為淡綠色晶體；MALDI-MS 512。
實施例22N-[3-(N-乙氧基脒基)芐基]-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺類似于實施例18，20b)與O-乙基羥胺的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為白色固體；MALDI-MS 569。
實施例23N-(3-氨基甲基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺23a)類似于實施例21，腈18/1b)的氫化得到化合物N-(3-氨基甲基芐基)-N’-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺，為淡綠色晶體；MALDI-MS 551。
23b)類似于實施例1h)，23a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為雙三氟乙酸鹽；MALDI-MS 495。
實施例24N-[3-(N-羥基脒基)芐基]-N-異丁基-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺
24a)類似于實施例2c)，酸18/1a)與2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基胺的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺，為無色的油；ESI 490。
24b)向0.66g(1.34mmol)腈24a)的30ml乙醇溶液加入0.28g(4mmol)氯化羥基銨與0.34g(4mmol)碳酸氫鈉的3ml水溶液。隨后使反應(yīng)混合物回流4小時，然后在減壓下蒸發(fā)。將殘余物溶于10ml水，水溶液用二氯甲烷萃取三次，每次10ml，合并有機萃取液，經(jīng)硫酸鈉干燥。汽提除去溶劑后，使殘余物從二乙醚中重結(jié)晶，得到0.61g標(biāo)題化合物，為白色晶體；MALDI-MS 523。
實施例25N-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-[3-(N-羥基脒基)芐基]-N’-異丁基草酰胺類似于實施例24b)，腈20a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為淺米色晶體；MALDI-MS 541。
實施例26N-[3-(N-羥基脒基)芐基]-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺類似于實施例24b)，腈18/1c)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體；MALDI-MS 524。
實施例27N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺27a)類似于實施例2a)-2b)，草酸一甲酯氯化物與3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基胺的反應(yīng)得到酸N-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺酸，為無色晶體；FAB 338。
27b)向2.1g(8.26mmol)1-(4-硝基苯基)乙烷-1，2-二胺(Altman，J.等人，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1；1983；365-368)的60ml甲醇與30ml水溶液加入4g碳酸鈉和4.2g二碳酸二叔丁酯，將混合物在室溫下攪拌16小時。分離出在該過程中生成的沉淀，溶于20ml二氯甲烷。二氯甲烷溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，將固體殘余物用石油醚研制，抽吸濾出，得到2.1g[2-叔丁氧羰基氨基-2-(4-硝基苯基)乙基]氨基甲酸叔丁酯；MALDI-MS(M+Na)+404。
27c)使2g(5.24mmol)硝基化合物27b)與1g 5％鈀/碳在20ml甲醇中的混合物在大氣壓下氫化15小時。隨后濾出催化劑，在減壓下汽提除去溶劑，得到1.7g[2-(4-氨基苯基)-2-叔丁氧羰基氨基乙基]氨基甲酸叔丁酯，為無色的油；MALDI-MS(M+Na)+374。
27d)類似于實施例2c)，酸27a)與苯胺27c)的反應(yīng)得到化合物(2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；ESI 671。
27e)類似于實施例1h)，27d)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為雙三氟乙酸鹽，是淡米色晶體的形式；ESI 471。
實施例28N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺28a)類似于實施例2c)，酸2b)與苯胺27c)的反應(yīng)得到化合物(2-叔丁氧羰基氨基-2-{4-[(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草酰基)氨基]苯基}乙基)氨基甲酸叔丁酯；ESI 710。
28b)類似于實施例1h)，28a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為雙三氟乙酸鹽；ESI 454。
實施例29類似于實施例27的反應(yīng)得到N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺；ESI 453。
實施例30N-(3-脒基芐基)-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺
30a)向23.6g(0.2mol)3-氨基芐腈與20.2g N-甲基嗎啉的500ml二噁烷溶液加入48g二碳酸二叔丁酯，將混合物在40℃下攪拌18小時。隨后在減壓下汽提除去溶劑，將殘余物溶于100ml二氯甲烷，二氯甲烷溶液用水洗滌三次，每次50ml。有機相經(jīng)硫酸鈉干燥，汽提除去溶劑后，卒產(chǎn)物經(jīng)過硅膠柱色譜純化(二氯甲烷)，得到16.8g(3-氰基苯基)氨基甲酸叔丁酯，為無色晶體，EI(M+)218。
30b)類似于實施例1g)，用阮內(nèi)鎳氫化腈30a)，得到(3-氨基甲基苯基)氨基甲酸叔丁酯，為白色粉末；ESI 223。
30c)向8.8g(40mmol)芐胺30b)與5.0g三乙胺的100ml CH2Cl2溶液滴加5.1g甲磺酰氯，將混合物在室溫下攪拌15小時。反應(yīng)溶液然后用水洗滌三次，每次30ml，二氯甲烷溶液經(jīng)硫酸鈉干燥，在減壓下汽提除去溶劑。將剩余的油用乙酸乙酯結(jié)晶，得到7g[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]氨基甲酸叔丁酯；ESI(M+Na)+323。
30d)e)f)類似于實施例1h)、1c)和1d)，30c)的反應(yīng)得到酸N-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺酸；MALDI-MS 273。
30g)類似于實施例1e)，酸30f)與亞硫酰氯的反應(yīng)得到酰氯[3-(甲磺酰氨基甲基)苯氨基]氧代乙酰氯，無需進一步純化即可反應(yīng)。
30h)類似于實施例1a)和1b)，(2，2，2-三氟乙基)氨甲酸叔丁酯與3-(3-溴甲基苯基)-5-甲基-1，2，4-噁二唑的反應(yīng)得到胺[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]-(2，2，2-三氟乙基)胺，為鹽酸鹽，是白色晶體的形式；ESI 272。
30i)類似于實施例1f)，酰氯30g)與胺30h)的反應(yīng)得到化合物N-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N’-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]-N’-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，為白色固體；ESI 526。
30j)類似于實施例1g)，30i)與阮內(nèi)鎳的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為乙酸鹽； 實施例31N-(4-氯芐基)-N-異丁基-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺類似于實施例1f)，從酰氯30g)和(4-氯芐基)異丁胺得到標(biāo)題化合物；ESI 452。
實施例32N-(4-氯芐基)-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺類似于實施例1f)，從酰氯30g)和(4-氯芐基)(2，2，2-三氟乙基)胺得到標(biāo)題化合物；ESI 478。
實施例33N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺類似于實施例30i)和30j)，酰氯30g)與胺1b)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為乙酸鹽；ESI 460。
實施例34
N-(3-氨基甲酰芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺 34a)類似于實施例1a)，(2，2，2-三氟乙基)氨甲酸叔丁酯與3-溴甲基芐腈的反應(yīng)得到化合物(3-氰基芐基)(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，為無色的油；ESI 315。
34b)類似于實施例1b)，34a)的反應(yīng)得到胺3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]芐腈，為HCl鹽，是白色晶體的形式；ESI 215。
34c)在冰冷卻下，向1g(3.2mmol)腈34a)的20ml甲醇溶液連續(xù)加入0.8ml二甲基亞砜、2.2g碳酸鉀和1.6ml 30％過氧化氫，隨后將混合物在室溫下攪拌12小時。加入20ml水，然后抽吸濾出沉淀，用10ml水洗滌，在空氣中干燥，得到0.95g(3-氨基甲酰芐基)(2，2，2-三氟乙基)氨基甲酸叔丁酯，為無色晶體；ESI 333。
34d)類似于實施例1b)，34c)的反應(yīng)得到胺3-[(2，2，2-三氟乙基氨基)甲基]苯甲酰胺，為HCl鹽；ESI 233。
34e)類似于實施例2c)，酸27a)與胺34d)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為無色晶體；
實施例35N-(3-氨基甲酰芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺35a)類似于實施例34c)，在實施例18/1a)中制備的化合物(3-氰基芐基)異丁基氨甲酸叔丁酯的反應(yīng)得到苯甲酰胺(3-氨基甲酰芐基)異丁基氨基甲酸叔丁酯，為白色晶體；ESI 307。
35b)類似于實施例1b)，35a)的反應(yīng)得到胺3-(異丁氨基甲基)苯甲酰胺；ESI 207。
35c)類似于實施例2c)，酸27a)與胺35b)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為無色晶體；ESI 526。
實施例36N-(3-氨基甲酰芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺36a)類似于實施例18/1b)，酸18/1a)與1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，為無色晶體；ESI 433。
36b)類似于實施例34c)，腈36a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為無色晶體；ESI 451。
實施例37N-(3-氨基甲酰芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺37a)類似于實施例18/1b)，酸18/1a)與1-(4-氨基苯基)吡咯烷-2-酮的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，為灰色晶體；ESI 419。
37b)類似于實施例34c)，腈37a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為無色晶體；ESI 437。
實施例38類似于實施例5b)，腈36a)的反應(yīng)得到N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，為白色晶體；ESI 450。
實施例39類似于實施例5b)，腈37a)的反應(yīng)得到N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，為白色晶體；ESI 436。
實施例40類似于實施例30b)，用阮內(nèi)鎳氫化腈36a)，得到N-(3-氨基甲基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，為白色晶體；ESI 437。
實施例41類似于實施例30b)，用阮內(nèi)鎳氫化腈37a)，得到N-(3-氨基甲基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，為灰色晶體；ESI 423。
實施例42N-(3-脒基芐基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺42a)類似于1c)，胺34b)與草酸一甲酯氯化物反應(yīng)，然后類似于1d)，所得甲基酯的皂化得到酸N-(3-氰基芐基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺酸，為無色的油；ESI 287。
42b)類似于實施例18/1b)，酸42a)與1-(4-氨基苯基)哌啶-2-酮的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，為白色晶體；ESI 459。
42c)類似于實施例5b)，腈42b)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體；ESI 476。
實施例43類似于實施例34c)，腈42b)的反應(yīng)得到化合物N-(3-氨基甲酰芐基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，為灰色晶體；ESI 477。
實施例44類似于實施例30b)，用阮內(nèi)鎳氫化腈42b)，得到N-(3-氨基甲基芐基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，為白色晶體；ESI 463。
實施例45N-(3-氨基甲酰芐基)-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺45a)類似于實施例18/1b)，酸42a)與1-(4-氨基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，為白色晶體；ESI 473。
45b)類似于實施例34c)，腈45a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為白色晶體；ESI 491。
實施例46類似于實施例5b)，腈45a)的反應(yīng)得到化合物N-(3-脒基芐基)-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，為白色晶體；ESI 490。
實施例47類似于實施例30b)，用阮內(nèi)鎳氫化腈45a)，得到N-(3-氨基甲基芐基)-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，為HCl鹽；ESI 477。
實施例48N-(3-氨基甲酰芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]草酰胺48a)類似于實施例18/1b)，酸18/1a)與1-(4-氨基苯基)氮雜環(huán)庚烷-2-酮的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]草酰胺，為無色晶體；ESI 447。
48b)類似于實施例34c)，腈48a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物，為無色晶體；ESI 465。
實施例49類似于實施例5b)，腈48a)的反應(yīng)得到化合物N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]草酰胺，為白色晶體；ESI464。
實施例50類似于實施例30b)，用阮內(nèi)鎳氫化腈48a)，得到N-(3-氨基甲基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]草酰胺，為HCl鹽；ESI 451。
實施例51N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺51a)類似于實施例18/1b)，酸42a)與2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基胺的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺；ESI 516。
51b)類似于實施例5b)，腈51a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物；ESI 533。
實施例52N-(3-脒基芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺52a)類似于實施例18/1b)，酸42a)與3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基胺的反應(yīng)得到化合物N-(3-氰基芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺；ESI 534。
52b)類似于實施例5b)，腈52a)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物；ESI 551。
實施例53N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺53a)類似于實施例18/1b)，酸42a)與N-叔丁基-4’-氨基聯(lián)苯-2-磺酰胺的反應(yīng)得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-氰基芐基)-N’-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺；ESI 573。
53b)類似于實施例5b)，腈53a)的反應(yīng)得到化合物N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-脒基芐基)-N’-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺；ESI 590。
53c)類似于實施例1h)，化合物53b)的反應(yīng)得到標(biāo)題化合物；ESI534。
下列實施例涉及藥物制劑實施例A注射小瓶劑將100g式I活性成分與5g磷酸二氫鈉的3L重蒸餾水溶液用2N鹽酸調(diào)至pH 6.5，無菌過濾，轉(zhuǎn)移至注射用小瓶內(nèi)，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支注射小瓶含有5mg活性成分。
實施例B栓劑將20g式I活性成分與100g大豆卵磷脂和1400g可可脂的混合物熔化，倒入模具內(nèi)，冷卻。每支栓劑含有20mg活性成分。
實施例C溶液制備1g式I活性成分、9.38g NaH2PO4·2H2O、28.48gNa2HPO4·12H2O與0.1g苯扎氯銨的940ml重蒸餾水溶液。調(diào)節(jié)pH至6.8，將溶液加至1L，照射滅菌。該溶液可以用作滴眼劑。
實施例D軟膏劑將500mg式I活性成分與99.5g凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1kg式I活性成分、4kg乳糖、1.2kg馬鈴薯淀粉、0.2kg滑石與0.1kg硬脂酸鎂的混合物按常規(guī)方式壓制成片，以便每片含有10mg活性成分。
實施例F包衣片類似于實施例E壓制片劑，隨后按常規(guī)方式包以蔗糖、馬鈴薯淀粉、滑石、黃蓍膠與染劑的片衣。
實施例G膠囊劑將2kg式I活性成分按常規(guī)方式裝入硬明膠膠囊內(nèi)，以便每粒膠囊含有20mg活性成分。
實施例H安瓿劑將1kg式I活性成分的60L重蒸餾水溶液無菌過濾，轉(zhuǎn)移至安瓿內(nèi)，在無菌條件下冷凍干燥，在無菌條件下密封。每支安瓿含有10mg活性成分。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其中R1和R3彼此獨立地是H或A、Ar、Ar-alk、Het、Het-alk或酰基，R2是Ar或Het，R4是H、A、OH、OA’、OAr、Ar-alk-O、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-?；騂al，X是Ar、Ar-alk或U，Ar是苯基、萘基或聯(lián)苯基，各自是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-?；N、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2CH2R6、SO2NR8R9、 或 單取代或多取代，Ar’是苯基、萘基或聯(lián)苯基，各自是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、O-?；OOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-?；?、CN、NHA’、NA’2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9單取代或多取代，Het是具有1至4個N、O和/或S原子的單環(huán)或二環(huán)芳族雜環(huán)基團，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-?；OOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6、SO2NR8R9、 或 單取代或多取代，U是式IIa、IIb、IIc或IId基團 (CH2)p-SO2-(CH2)n-R6IIb，(CH2)p-SO2-NR8R9IIc，(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId，其是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-酰基、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6、SO2NR8R9、 或 單取代或多取代，Y是O、S、NR5或亞烷基鏈(CH2)m，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-?；OOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal單取代或多取代，并且可以被O、S或NR5間斷，Z是O、NR5或亞烷基鏈(CH2)m，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-?；OOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-?；?、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal單取代或多取代，A是具有1-8個碳原子的不分支或分支烷基，它是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-酰基、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal單取代或多取代，其中一個或兩個CH2基團可以被O或S原子和/或-CH＝CH-基團代替，和/或另外1-7個H原子可以被F代替，A’是具有1-8個碳原子的不分支或分支烷基，R5是H、A、Ar、Ar-alk、Het、CO-T-R6或SO2-T-R6，并且如果Y＝NR5，那么R5也可以是-C(＝NH)-R7，T缺無或者是具有1-5個碳原子的亞烷基鏈、具有2-5個碳原子的亞烯基鏈或具有2-5個碳原子的亞炔基鏈，各自是未取代的或者被OH、OA’、OAr’、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CN、NH2、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NH-?；?、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或Hal單取代或多取代，R6是H、A、Ar、Ar-alk或Het，R7是H、A’、Ar-alk或NR8R9，R8和R9彼此獨立地是H、A、Ar、Ar-alk、Het、?；?、Q1或Q2，或者與它們所鍵合的氮一起是具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-?；?、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-?；?、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或SO2CH2R6單取代或多取代，Q1是環(huán)烷基基團，它是未取代的或者被A’單取代或二取代，Q2是具有1至3個N、O和/或S原子的單環(huán)飽和或不飽和雜環(huán)基團，它是未取代的或者被A’、Hal、OH、OA’、OCH2Ar’、O-酰基、COOH、COOA’、CONH2、CONHA’、CONA’2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH2NA’2、CH2CH2NH2、CH2NH-?；?、CN、NHA’、NA’2、NHCH2Ar’、NHCOAr’、C(＝NH)NH2或SO2CH2R6單取代或二取代，Hal是F、Cl、Br或I，alk是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的亞烷基，m是0、1、2、3或4，n是1、2或3，p是1、2、3、4或5，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、A或Ar-alk，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是Ar，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F代替，或者是芐基，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4的化合物，其中R2是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或 單取代或二取代，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5的化合物，其中Z是未取代的亞烷基鏈(CH2)m，和m是0或1，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5或6的化合物，其中R3是H或A，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6或7的化合物，其中R4是H、F或Cl，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
9.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8的化合物，其中X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9單取代或二取代，或者是式IIa、IIb、IIc或IId未取代的基團 (CH2)p-SO2-(CH2)n-R6IIb，(CH2)p-SO2-NR8R9IIc，(CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2CH2R6或SO2NR8R9單取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2單取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-CH3IId，A”是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，n是1或2，p是1或2，Y是O、NR5或未取代的亞烷基鏈(CH2)m’，m’是0、1或2；及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R5是H，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中T缺失，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R6是H或A，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R7是NH2，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R8是H，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
17.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R9是H、A、芐基、Het、Q1或Q2，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
18.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中R8和R9與它們所鍵合的氮一起是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫嘧啶基、二氫吡啶基或二氫咪唑基；及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
19.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中Ar是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2A’、SO2NR8R9或 單取代，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中Ar’是苯基，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中U是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-(CH2)n-R6IId，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
22.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中U是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-CH3IId，n是1或2，p是1或2，Y是O、NR5或未取代的亞烷基鏈(CH2)m，R5是H，m是0、1或2，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中Q2是吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫嘧啶基、二氫吡啶基或二氫咪唑基，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
24.根據(jù)前述權(quán)利要求之一的化合物，其中式IIa基團是嗎啉-4-基、2-氧代哌啶-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1H-吡啶-1-基、3-氧代嗎啉-4-基、4-氧代-1H-吡啶-1-基、2，6-二氧代哌啶-1-基、2-氧代哌嗪-1-基、2，5-二氧代吡咯烷-1-基、2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基、3-氧代-2H-噠嗪-2-基或2-己內(nèi)酰胺-1-基，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
25.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是H、具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，其中1-5個H原子可以被F代替，或者是芐基；R2是苯基，它被Hal、OH、OA’、COOH、COOA’、CONH2、CONHNH2、CH2NH2、CH2NHA’、CH(NH2)CH2NH2、C(＝NH)NH2、C(＝NH)NH-COOA’、SO2NR8R9或 單取代或二取代；Z是未取代的亞烷基鏈(CH2)m，m是0或1，R3是H或A，R4是H、F或Cl，X是苯基，它被CH2CH2NH2、C(＝NH)NH2、SO2A”或SO2NH2單取代或二取代，或者是式IIa或IId未取代的基團 (CH2)p-NH-SO2-CH3IId，A”是具有1、2、3、4、5或6個碳原子的烷基，n是1或2，p是1或2，Y是O、NR5或未取代的亞烷基鏈(CH2)m’，m’是0、1或2，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
26.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自由下列化合物組成的組N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-(2’-叔丁基氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-脒基芐基)-N’-異丁基草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸甲酯，N-(3-脒基芐基)-N’-(4’-脒基聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺，N-(4’-氨基甲基聯(lián)苯-4-基)-N’-(3-脒基芐基)-N’-異丁基草酰胺，3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯甲酸，N-(3-脒基苯基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-(3-脒基苯基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-(3-肼基羰基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-芐基-N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸乙酯，[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸2，2，2-三氯乙基酯，[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸烯丙酯，[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸異丙酯，[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草酰基)氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸丁酯，[亞氨基-(3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯基)甲基]氨基甲酸異丁酯，3-{[異丁基-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基氨基草?；?氨基]甲基}苯甲亞氨酸乙酯，N-[3-(N-乙氧基脒基)芐基]-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-[3-(N-甲氧基脒基)芐基]-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺，N-(3-氨基甲基芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺，N-[3-(N-乙氧基脒基)芐基]-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺，N-(3-氨基甲基芐基)-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-[3-(N-羥基脒基)芐基]-N-異丁基-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N’-[3-(N-羥基脒基)芐基]-N’-異丁基草酰胺，N-[3-(N-羥基脒基)芐基]-N-異丁基-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-[4-(1，2-二氨基乙基)苯基]-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(4-氯芐基)-N-異丁基-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺，N-(4-氯芐基)-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-[3-(甲磺酰氨基甲基)苯基]草酰胺，N-(3-氨基甲酰芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-氨基甲酰芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-異丁基草酰胺，N-(3-氨基甲酰芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-氨基甲酰芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-氨基甲基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-氨基甲基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-氨基甲酰芐基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-氨基甲基芐基)-N’-[4-(2-氧代哌啶-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-氨基甲酰芐基)-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-氨基甲基芐基)-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-氨基甲酰芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-氨基甲基芐基)-N-異丁基-N’-[4-(2-氧代氮雜環(huán)庚烷-1-基)苯基]草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N’-(3-氟-2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，N-(3-脒基芐基)-N’-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-N-(2，2，2-三氟乙基)草酰胺，及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑化物和立體異構(gòu)體。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑化物的制備方法，其特征在于a)通過用一種溶劑分解劑或氫解劑處理，借助下列作用從它們的官能衍生物之一中釋放它們i)借助氫解或溶劑分解作用，從羥基、噁二唑或噁唑烷酮衍生物中釋放脒基，ii)通過用一種溶劑分解劑或氫解劑處理，用氫代替常規(guī)的氨基保護基團，或者釋放被常規(guī)保護基團保護的氨基，或者b)使氰基轉(zhuǎn)化為N-羥基脒基，或者c)使式II化合物 其中L是Cl、Br、I或者游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能修飾的OH基，R3、R4和X是如權(quán)利要求1所定義的，其條件是所存在的任何游離氨基和/或羥基都是被保護的，與式III化合物反應(yīng)， 其中R1、R2和Z是如權(quán)利要求1所定義的，在適當(dāng)時隨后除去保護基團，或者d)使式IV化合物 其中L是Cl、Br、I或者游離的或經(jīng)過反應(yīng)性官能修飾的OH基，R1、R2和Z是如權(quán)利要求1所定義的，其條件是所存在的任何游離氨基和/或羥基都是被保護的，與式V化合物反應(yīng)， 其中R3、R4和X是如權(quán)利要求1所定義的，在適當(dāng)時隨后除去保護基團，和/或e)使式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為它的鹽之一。
28.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1至26的式I化合物及其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
29.作為凝血因子Xa抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求28的藥物。
30.作為凝血因子VIIa抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求28的藥物。
31.根據(jù)權(quán)利要求28、29或30的藥物，用于血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的治療。
32.藥物制劑，包含至少一種根據(jù)權(quán)利要求28至31之一的藥物和——如果需要的話——賦形劑和/或助劑，和——如果需要的話——其他活性成分。
33.根據(jù)權(quán)利要求1至26的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物在藥物制備中的用途，該藥物用于血栓形成、心肌梗塞、動脈硬化、炎癥、卒中、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、偏頭痛、腫瘤、腫瘤疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的治療。
全文摘要
新穎的式(I)化合物——其中R
文檔編號C07C317/32GK1514823SQ02811605
公開日2004年7月21日 申請日期2002年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年4月10日
發(fā)明者W·梅德斯基, B·塞扎恩, D·多什, C·薩克拉克迪斯, J·格雷茨, C·巴尼斯, W 梅德斯基, 崴, 死 說纖, 狀 申請人:默克專利股份有限公司