專利名稱：含有透明質(zhì)酸的眼藥組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物、特別是眼藥組合物例如凝膠，以及施用所述組合物治療眼部異?；蜓劭萍膊〉姆椒?。
眼藥組合物、例如包含酮替芬的眼藥組合物(該組合物是公知的，例如，記載于WO01/07049，并可商購得到，例如以商標(biāo)名Zaditen或Zaditor得到)通常不得不每天使用數(shù)次，一般為兩到四次。如此反復(fù)的給藥在實際使用中并不理想，因為，例如病人不得不將藥物隨身攜帶，而且還會因為需要使用藥物而在一天中數(shù)次被打擾。因此，藥物、尤其是眼藥組合物的多次給藥往往會引起藥物使用過量和/或不足的問題。而藥物使用過量通?？赡芤鹧劬Φ拇碳?，藥物劑量不足則通常可能導(dǎo)致癥狀的復(fù)發(fā)。
所以，需要一種所謂的每日給藥一次的眼藥。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)，可以配制出這樣的每日給藥一次的藥物組合物，特別是眼藥組合物。所述組合物可以在眼部提供它們所含藥物、例如眼藥如酮替芬的治療效果約24小時。該組合物具有出人意料的良好耐受性，并在施用該組合物的病人中產(chǎn)生很可靠的和重復(fù)性極好的臨床效果。
因此，一方面，本發(fā)明提供了一種眼藥組合物，特別是用于每日局部給藥一次的組合物，該組合物包含一種眼藥和一種線性多糖化合物，優(yōu)選一種透明質(zhì)酸化合物(以下稱為本發(fā)明的組合物)。
適合的眼科用藥物包括消炎藥物，例如消炎痛、雙氯芬酸、替諾昔康、吡羅昔康、氫化可的松、甲羥松、潑尼松龍、甲基強(qiáng)的松龍、倍他米松、曲安奈德、地塞米松、氟米龍；抗過敏藥物，例如酮替芬、安他唑啉、色甘酸鹽；治療青光眼的藥物，例如噻嗎洛爾、倍他洛爾、卡替洛爾、苯呋洛爾、左布諾洛爾、毛果蕓香堿、烏諾前列酮、拉坦前列素、纈沙坦；縮瞳劑例如毛果蕓香堿、醋克利定、碳酰膽堿、乙酰膽堿；散瞳劑，例如托吡卡胺、阿托品、苯腎上腺素、環(huán)噴托酯、東莨菪堿、后馬托品、萘甲唑林；抗生素，例如洛美沙星、培氟沙星、慶大霉素、磺胺醋酰、磺胺戊烯、磺胺嘧啶、新霉素、framycitine、多粘菌素B、卡那霉素、妥布霉素、阿米卡星、四環(huán)素、氧四環(huán)素(土霉素)、枯草菌素、氯霉素、多西環(huán)素、米諾環(huán)素、紅霉素、利福霉素、鏈霉素；抗病毒藥物，例如碘苷、5-碘-2’-脫氧胞苷、阿糖腺苷、三氟尿苷、阿昔洛韋(無環(huán)鳥苷)、膦甲酸、干擾素；麻醉劑，例如丁卡因、奧布卡因、利多卡因；抗真菌劑，例如兩性霉素B、制霉菌素、氟胞嘧啶、灰黃霉素；殺菌劑如洗必太、哌氯定；以及營養(yǎng)藥劑例如抗壞血酸(維生素C)、維生素A。優(yōu)選的眼藥可選自雙氯芬酸、潑尼松龍、酮替芬、噻嗎洛爾、纈沙坦、灰黃霉素、抗壞血酸和視黃醛、尤其是酮替芬。
適合的眼藥可以是，例如，它們的游離堿或酸的形式，或一種其可藥用鹽的形式，并且可以將兩種或兩種以上藥物聯(lián)合使用。
眼藥的濃度優(yōu)選大約為0.005-5％，優(yōu)選0.01-2％，更優(yōu)選0.01-1％，如0.01-0.2％，如0.01-0.1％，以及特別是從0.01到0.05％，優(yōu)選0.02-0.04％，以上各百分比均為基于組合物總重量的重量百分?jǐn)?shù)。
藥物優(yōu)選為溶液的形式。然而，如果需要，本發(fā)明的組合物也可以為混懸液的形式，例如，含有平均顆粒直徑為例如200到25000納米的眼藥顆粒的混懸液。
本發(fā)明的組合物可以包含可藥用并且適合于眼藥組合物的賦形劑。通常情況下，本發(fā)明組合物的賦形劑以及組合物本身應(yīng)不會損傷淚腺系統(tǒng)和淚膜。
關(guān)于性能、規(guī)格、特征的信息在例如標(biāo)準(zhǔn)的教科書中有描述，參見例如Fiedler，H.P.；1996；Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetikund angrenzende Gebiete；Editio Cantor Verlag Aulendorf(德國)，和Kibbe，A.H.；2000；藥物賦形劑手冊(Handbook of pharmaceuticalExcipients)，倫敦(英國)藥物出版社和華盛頓(美國)美國藥物協(xié)會聯(lián)合出版；以及制造商的手冊，在這里將這些文件的內(nèi)容引入作為參考。
本發(fā)明組合物的線性多糖化合物優(yōu)選包含一種透明質(zhì)酸化合物(透明質(zhì)酸；Fiedler，同上，763頁)，如已知的和可從瑞典的Vitrolife AB或從瑞士的Pentapharm AG商購的名為例如透明質(zhì)酸Pentapharm或透明質(zhì)酸BT的化合物。更為優(yōu)選的組合物的線性多糖化合物是一種透明質(zhì)酸化合物。優(yōu)選的，此透明質(zhì)酸化合物是一種透明質(zhì)酸的堿性鹽，例如透明質(zhì)酸鈉。透明質(zhì)酸可以通過人們公知的方法，例如從公雞的雞冠中獲得，或通過生物技術(shù)方法獲得。分子量為例如大約0.4×106到大約3×106克/摩爾或到4×106克/摩爾。優(yōu)選分子量在大約0.75×106克/摩爾以上，更加優(yōu)選為大約2.6×106克/摩爾。
多糖化合物，特別是透明質(zhì)化合物的確切的量可以在較大范圍內(nèi)變化，以生產(chǎn)一種其粘度在下述優(yōu)選范圍內(nèi)的本發(fā)明組合物。例如，化合物的量可以為整個組合物重量的0.05％到10％，例如，從0.1％到10％，優(yōu)選從0.1％到2％。
此外，本發(fā)明的組合物可以包含(2.)一種常用的張力增強(qiáng)劑。適合的張力增強(qiáng)劑是，例如2.1離子化合物，如堿金屬或堿土金屬鹵化物，例如CaCl2、KBr、KCl、LiCl、NaI、NaBr或NaCl，或硼酸，和/或2.2非離子化合物例如尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇或葡萄糖。
方便地，在制成的眼用組合物中加入足量的張力增強(qiáng)劑，使其重量克分子滲透濃度大約為50到1000mOsmol，優(yōu)選為100到400mOsmol，更優(yōu)選為從200到400mOsmol，更加優(yōu)選為280到350mOsmol。
為了調(diào)節(jié)pH值，優(yōu)選地為達(dá)到生理pH值，加入(3.)pH調(diào)節(jié)劑或可藥用的緩沖體系。合適的pH調(diào)節(jié)劑包括，例如氫氧化鈉，例如其1摩爾/升溶液的形式。緩沖物質(zhì)的例子為醋酸鹽、抗壞血酸鹽、硼酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、檸檬酸鹽、葡萄糖酸鹽、乳酸鹽、磷酸鹽、丙酸鹽以及氨基丁三醇(三-(羥甲基)-氨基甲烷，TRIS)緩沖劑。優(yōu)選氨基丁三醇緩沖劑。通常為確保和維持一個生理可耐受的pH范圍而加入適量的緩沖物質(zhì)。此pH范圍通常是從4到9，優(yōu)選從4.5到8.5，更優(yōu)選從5.0到8.2。
本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包含(4.)一種防腐劑，例如為了貯藏或者為了在打開裝有該組合物的密閉容器而使該組合物暴露于空氣中后抑制微生物的生長。防腐劑通常可選自，例如4.1季銨化合物，例如氯芐烷銨(N-苯甲基-N-(C8-C18-烷基)-N，N-二甲基氯化銨)、苯佐氯銨、西曲溴銨(溴化十六烷基三甲銨)等。
4.2硫代水楊酸的烷基汞鹽，例如硫柳汞、硝酸苯汞、醋酸苯汞、硼酸苯汞。
4.3對羥基苯甲酸酯，例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯。
4.4醇類，例如三氯叔丁醇、芐醇或苯乙醇。
4.5雙胍衍生物，例如洗必太或聚己雙胍。
4.6過硼酸鈉4.7公知的并且可以商品名GermalII商購的咪唑烷基脲。
4.8山梨酸4.9穩(wěn)定的氯氧化物(oxychloro)復(fù)合物，例如公知的并可商購的，商品名為Purite4.10聚乙二醇-多胺縮合樹脂，例如公知的并可商購的，例如Henkel KGaA的Polyquart，和/或4.11由4.1至4.10中任意成分組成的混合物優(yōu)選的防腐劑是季銨化合物，尤其是氯芐烷銨和西曲溴銨。如果適當(dāng)?shù)脑挘稍谘鬯幗M合物中加入足量的防腐劑，以確保在使用過程中可防止由細(xì)菌和真菌引起的繼發(fā)污染，例如，優(yōu)選防腐劑的用量為約0.001-0.02％。
本發(fā)明的組合物可以另外含有(5.)一種增溶劑，特別是當(dāng)活性成分或非活性成分趨于形成一種懸浮液或乳狀液時。對于上面提到的組合物，合適的增溶劑是，例如5.1公知的并可商購的辛基苯氧基-聚(氧乙烯)-乙醇(四丁酚醛)，商標(biāo)名為Triton，例如TritonWR 1339，(Fiedler，同上，1609頁)，5.2聚乙二醇甘油脂肪酸酯。脂肪酸酯可以包括單和/或二和/或三脂肪酸酯。脂肪酸成分可以是碳鏈長度為8到20個碳的飽和或不飽和的脂肪酸。聚乙二醇可以有例如5到40個[CH2-CH2-O]單位，例如5到30個單位。特別適合的是如可從Nikko化學(xué)有限公司商購的聚乙二醇(15)甘油單硬脂酸酯或聚乙二醇(15)甘油單油酸酯，商品名分別為TGMS-15或TGMO-15。更為適合的是例如可從Goldschmidt商購的、商品名為TagatO的聚乙二醇(30)甘油單油酸酯(H.Fiedler，同上，第2卷，1502-1503頁)。更為適合的是含5到10個，如7個[CH2-CH2-O]單位的聚乙二醇甘油C8-C10脂肪酸酯，如CetiolHE，或Labrasol。
5.3 C8-20脂肪酸聚氧乙烯酯，例如公知并可商購的硬脂酸聚氧乙烯酯，商品名為Myrj(Fiedler，同上，2，1042頁)或Brij(Fiedler，同上，259頁；藥物賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，同上，367頁)。此類產(chǎn)品特別優(yōu)選的是Myrj52，其D25值約為1.1，熔點約為40到44℃，HLB值約為16.9，酸度值大約為0到1，皂化值大約為25到35。
5.4甘油醚(Fiedler，同上，701頁)。
5.5環(huán)糊精，如α-、β-或γ-環(huán)糊精，例如烷基、羥烷基、羧烷基或烷氧基羰基-烷基化的衍生物，或單或二糖基-α-、β-或γ-環(huán)糊精，單或二麥芽糖基-α-、β-或γ-環(huán)糊精或葡萄糖基麥芽糖基-環(huán)糊精，例如已知并可從WackerChemie商購的Cavamax或Cavasol。此類產(chǎn)品特別優(yōu)選羥丙基-X-環(huán)糊精，例如已知并可以商品名CavasolW7 HP或CavasolW8 HP商購的。也可以使用環(huán)糊精的混合物。
5.6聚氧乙烯-脫水山梨醇-C8-C20脂肪酸酯(聚山梨酯)，例如通過將環(huán)氧乙烷與山梨醇及其脫水化合物的脂肪酸酯，例如單-和三-月桂酸酯、棕櫚酸酯、硬脂酸酯和油酸酯共聚而得到的產(chǎn)物，例如已知的并且可以商品名Tween商購的(Fiedler，同上，1615頁)，包括產(chǎn)品Tween20[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單月桂酸酯]，21[聚氧乙烯(4)山梨醇酐單月桂酸酯]，40[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單棕櫚酸酯]，60[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單硬脂酸酯]，65[聚氧乙烯(20)山梨醇酐三硬脂酸酯]，80[聚氧乙烯(20)山梨醇酐單油酸酯]，
81[聚氧乙烯(5)山梨醇酐單油酸酯]，85[聚氧乙烯(20)山梨醇酐三油酸酯]。
此類產(chǎn)品中特別優(yōu)選的是Tween20和Tween80。5.7天然或氫化植物油和乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，即聚氧乙烯二醇化的天然或氫化植物油，例如，聚氧乙烯二醇化的天然或氫化蓖麻油。這些產(chǎn)物可以通過已知方法獲得，例如通過將天然或氫化蓖麻油或其餾分與環(huán)氧乙烷按照摩爾比約1∶35到約1∶60反應(yīng)，反應(yīng)后任選地從產(chǎn)物中去除游離的聚乙二醇成分，例如依照德國公開號1,182,388和1,518,819所述的方法制得。尤其適合的是可購的商品名為Cremophor的各種表面活性劑。特別適合的是產(chǎn)品Cremophor RH 40，其皂化值約50-60，酸度＝＜1，碘值＝＜1，水含量(Fischer)＝＜2％，nD60約等于1,453-1,457，HLB約等于14-16；以及Cremophor RH 60，其皂化值約40-50，酸度＝＜1，碘值＝＜1，水含量(Fischer)約等于4.5-5.5％，nD25約等于1.453-1,457，HLB約等于15-17；以及Cremophor EL，其分子量(由蒸汽滲透壓法測得)約等于1630，皂化值約為65-70，酸度約等于2，碘值約等于28-32，nD25約等于1.471(參見Fiedler，同上，326-327頁)。此類中同樣適用的有商品名為Nikkol的多種表面活性劑，如Nikkol HCO-60。所述的產(chǎn)品Nikkol HCO-60是氫化蓖麻油和環(huán)氧乙烷的反應(yīng)產(chǎn)物，其具有以下特性酸度約等于0.3；皂化值約等于47.4；羥基值約等于42.5；pH(5％)約等于4.6；顏色APHA約等于40；m.p.約等于36.0℃；凝固點約等于32.4℃；H2O含量(％，KF)約等于0.03，和/或5.8由5.1到5.7成分組成的混合物。
特別優(yōu)選的增溶劑是Cremophor EL、Cremophor RH 40、四丁酚醛和環(huán)糊精。其使用的濃度通常視活性成分的濃度而定。加入的量通常足以溶解活性成分。例如，增溶劑的濃度是活性成分的0.1到5000倍，優(yōu)選0.5到1000倍，如1到500倍。
此外還發(fā)現(xiàn)，眾所周知的氯芐烷銨與透明質(zhì)酸化合物、特別是透明質(zhì)酸鈉之間的不相容性(可導(dǎo)致所述化合物在接觸之后數(shù)秒鐘內(nèi)不可逆地形成無色沉淀，這種不相容性一直被廣泛的運(yùn)用，甚至用來滴定葡糖氨基聚糖(Harris等，J.Lab.Clin.Med.，Vol.74(1969)，527-535))可以通過加入上述的增溶劑、特別是選自天然或氫化油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物的增溶劑、例如優(yōu)選的ChremophorEL和辛基苯氧基-聚(氧乙烯)-乙醇(四丁酚醛)來克服。
本發(fā)明的組合物中還可以包含其它賦形劑，這些賦形劑具體可以起到聯(lián)合的穩(wěn)定劑/增溶劑的作用。該聯(lián)合的附加的穩(wěn)定劑/增溶劑有，例如環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物。優(yōu)選的環(huán)糊精具體選自α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精、γ-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、羥丙基-γ-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、隨機(jī)甲基化的β-環(huán)糊精以及二甲基-γ-環(huán)糊精。其用量通常為約0.01到約90％(重量)，更優(yōu)選0.1-20％(重量)。
該眼用組合物還可以包含其它的可藥用賦形劑，例如(6.)乳化劑，(7.)潤濕劑或(8.)填充劑，例如聚乙二醇(Fiedler，同上，2108頁，藥物賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，同上，392頁)如PEG200、300、400和600，或Carbowax1000、1500、4000、6000和10000。
下面所列的是在需要的情況下可以使用的其它賦形劑，但所列并非是為了對可能用到的賦形劑的范圍有任何的限制。特別地，它們是(9.)絡(luò)合劑，如乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸(EDTA)；(10.)抗氧化劑，如抗壞血酸、乙酰半胱氨酸、半胱氨酸、亞硫酸氫鈉、丁基羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯或乙酸α-生育酚；(11.)穩(wěn)定劑，如硫脲、硫代山梨醇、二辛基磺基琥珀酸鈉或硫代甘油；或(12.)其它賦形劑，如月桂酸山梨醇酯、油酸三乙醇胺或棕櫚酸酯。優(yōu)選的賦形劑是絡(luò)合劑，如EDTA二鈉。加入的賦形劑的量和種類取決于特定的要求，通常在約0.0001到約90％(重量)的范圍內(nèi)。
在另一個實施方案中，本發(fā)明提供的組合物進(jìn)一步包含(13.)一種眼藥載體。這樣的載體特別可用于局部給藥，以下是其例子13.1水，13.2水和與水易混溶的溶劑如C1-C7-烷醇的混合物，13.3含有0.5到5％(重量)的羥乙基纖維素、油酸乙酯、羧甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮的植物油或礦物油，
13.4眼藥用的水溶性聚合物，例如纖維素衍生物如甲基纖維素、羧甲基纖維素的堿金屬鹽、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基羥丙基-纖維素和羥丙基纖維素，13.5丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯，如聚丙烯酸或丙烯酸乙酯的鹽、聚丙烯酰胺，13.6天然產(chǎn)物，例如，明膠、藻酸鹽、果膠、黃芪膠、刺梧桐樹膠、結(jié)冷膠例如Gelrite、黃原膠、角叉菜膠、瓊脂和阿拉伯樹膠，13.7淀粉衍生物，例如，乙酸淀粉和羥丙基淀粉，13.8合成產(chǎn)物，例如，聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚氧乙烯，或13.9這些聚合物的混合物。
優(yōu)選的載體是水，纖維素衍生物如甲基纖維素，羧甲基纖維素的堿金屬鹽，羥甲基纖維素，羥乙基纖維素，甲基羥丙基纖維素和羥丙基纖維素，或以上物質(zhì)的混合物。載體的濃度為，例如活性成分濃度的1到100000倍。
可以理解，盡管以上參照其特定的功能對賦形劑進(jìn)行了描述，然而任何一種特定的賦形劑都可以有另外的、甚至多種的功能，例如，環(huán)糊精或環(huán)糊精的混合物可以作為穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑和/或增溶劑。
申請人發(fā)現(xiàn)，具有適度的粘度，例如從500到2000，如在20-25℃下從大約1000到2000mPas的本發(fā)明的組合物在使用時特別舒適。當(dāng)?shù)蔚窖劬飼r，本發(fā)明組合物的粘度通常會因為淚液的稀釋而降低。然而，尤為令人驚訝的是，在滴注到眼睛里之后，本發(fā)明的組合物仍然具有良好、甚至更出色的保留性能。
如需要，可以對本發(fā)明組合物的賦形劑及其用量進(jìn)行選擇，從而使得當(dāng)溫度從儲藏溫度如20C到眼睛表面的溫度32-34℃時，組合物的粘度增加，這樣組合物在容器例如滴瓶中時的粘度相對較低，而在眼睛中的粘度又可以在上述的范圍之內(nèi)。這可以通過加入例如熱致可逆的聚合物來實現(xiàn)。
通過常規(guī)的測定表明，本發(fā)明的組合物是穩(wěn)定的，這些測定有，例如在應(yīng)力條件下，例如在80℃下15小時或在40℃下1個月。本發(fā)明的組合物能在20到30℃下保持穩(wěn)定兩年甚至三年以上，而僅有不超過5％的眼藥降解。
本發(fā)明組合物的一個特別優(yōu)選的實施方案包含酮替芬或其可藥用鹽、特別是酮替芬富馬酸氫鹽作為眼藥，按照其重量占組合物總重量的百分比，其濃度優(yōu)選從0.005到0.2％，更優(yōu)選從0.01％到0.1％，例如0.01％到0.05％，例如0.01％到0.04％，特別是從0.02％到0.04％，更加優(yōu)選的濃度為約0.025％。
這些組合物包含透明質(zhì)酸化合物，優(yōu)選透明質(zhì)酸鈉，例如其濃度為組合物總重量的0.05到10％，優(yōu)選從0.1到2％。
上述組合物的一個特定類型進(jìn)一步包含氯芐烷銨作為防腐劑；以及一種增溶劑，其具體選自天然或氫化油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物和辛基苯氧基-聚(氧乙烯)乙醇。
本發(fā)明的眼藥組合物可以按照常規(guī)方法制備，例如將眼藥和適宜的賦形劑混合。
本發(fā)明的組合物優(yōu)選為透明的，優(yōu)選透明的溶液或凝膠形式，如透明的凝膠。
填充可以在將所得的混合物滅菌前或滅菌后進(jìn)行。本發(fā)明組合物和初包裝的滅菌可以用以下方法實現(xiàn)，例如γ射線輻射、用環(huán)氧乙烷處理、用電子束照射、高壓滅菌、微波處理、用無菌過濾器過濾或蒸汽滅菌。
本發(fā)明組合物可以按照常規(guī)方法包裝。本發(fā)明組合物可以以單個或多個單位劑量形式貯存，例如密閉瓶、管或其它容器，這些容器由玻璃、塑料，例如聚乙烯、聚對苯二甲酸亞乙酯、聚丙稀、金屬或以上物質(zhì)的組合制成。例如，瓶子中可以含有約1到5ml本發(fā)明的組合物。容器上可以裝上一個點滴器以便于給藥。
本發(fā)明的組合物可以用傳統(tǒng)的方式來配制，如特別適用于眼睛的局部給藥的方式。對于配制的方法在此沒有特別描述，這些方法是本領(lǐng)域已知的，或者與本領(lǐng)域已知的方法或本文中所描述的方法相類似。代表性的方法記載在例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第19版，Mack出版社，1995，H.Sucker等；Pharmazeutische Technologie，第二版，Thieme，1991，RH.Mueller等；Pharmazeutische TechnologieModerneArzneimittelformen，第二版，Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft，Stuttgart，1998，L.Lachman等；制藥的工業(yè)原理及應(yīng)用(The Theory andPractice of Industrial Pharmacy)，第三版，1986和Hagers Handbuch derpharmazeutischen Praxis，第四版第7卷，(Springer Verlag，1971)及以后的版本，以上的所有內(nèi)容均并入本文作為參考。
所用的賦形劑可以是例如本領(lǐng)域已知的那些，例如記載于下述文獻(xiàn)中的那些Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie，Kosmetik und angrenzendeGebiete和“藥物賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”，參考的內(nèi)容參見上文；或是與領(lǐng)域已知的賦形劑的相類似的賦形劑，或是具有與現(xiàn)有技術(shù)中或本文中所描述的賦形劑相似的功能的新的賦形劑。
本發(fā)明的組合物可用于治療眼科疾病/眼部不適，具體的療效取決于組合物所含的藥物，例如通過標(biāo)準(zhǔn)動物試驗和臨床試驗顯示，該組合物可以治療炎癥、過敏、青光眼、瞳孔縮小、麻木、由病毒、真菌或微生物引起的感染。含有酮替芬作為藥物的本發(fā)明組合物可用于暫時性的防止由過敏性結(jié)膜炎引起的眼癢，以及特別是季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎引起的眼癢，并且，通過標(biāo)準(zhǔn)動物和臨床試驗顯示，其可用于預(yù)防和治療季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎的征兆和癥狀。
一項動物試驗包括在三只白化變種兔上進(jìn)行的改良的Draize測試，其中，在滴注一個劑量(50μL)的本發(fā)明組合物到眼睛表面之后15分鐘以及1、2、7天后顯示眼睛的耐受性。耐受性基于視覺檢測并考慮以下參數(shù)通過眨眼或部分/完全閉眼來判斷的眼部不適、不適持續(xù)的時間、排出物、結(jié)膜(眼瞼和球結(jié)膜)發(fā)紅、球結(jié)膜水腫(腫大)、角膜以及角膜相關(guān)區(qū)域的渾濁度，以及虹膜的病理性改變。
可進(jìn)行臨床試驗以測試本發(fā)明組合物的效果和耐受性，其中，以10到25位健康志愿者或待治療的眼病或眼部不適患者為測試人群，一天給藥一次，每次將約30到40μl包含0.025％眼藥的本發(fā)明組合物滴注到眼球表面，如下眼瞼內(nèi)側(cè)。試驗持續(xù)8天。
通過檢查受試者來確定對結(jié)膜炎的療效，例如藥力作用的迅速起效和長久持續(xù)以及良好的耐受性，例如沒有明顯的刺激或變紅。
此外，本發(fā)明的組合物在上述試驗中的生物利用度與可商購的一天給藥兩次的劑型相當(dāng)，所述的生物利用度是由結(jié)膜或其周圍組織的吸收來確定的。
上述每日給藥一次的眼藥組合物的生物利用度由以下描述的藥物動力學(xué)分析來測定將一定體積，例如50μl的眼藥制劑滴入兔結(jié)膜的上部。在5、15、30分鐘或1、8、16、20小時之后從結(jié)膜、角膜、鞏膜處取樣。提取樣品以測定藥物相對于組織濕重的比例。藥物含量通過用和質(zhì)譜儀相連的液相色譜(LC-MS)來測定。
藥物，例如酮替芬的確切用量取決于眾多的因素，例如鹽、賦形劑的選擇、制劑的特性以及病癥的嚴(yán)重程度。方便地，本發(fā)明的組合物可以每日一次，例如在早飯后施用于角膜。優(yōu)選施用大約25到75μl，例如大約50到75μl，例如用點滴器給藥。
藥的日劑量取決于藥物的種類和適應(yīng)癥。例如，酮替芬，每千克體重的給藥劑量大約為1約到5微克。對于大型哺乳動物，例如70公斤重的哺乳動物例如人，建議劑量為大約100到大約300微克。
因此，本發(fā)明在另一方面提供●上面描述的組合物，用于治療眼科疾病/眼部不適，例如治療炎癥、過敏、青光眼、瞳孔縮小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染，●上面描述的含酮替芬的組合物，用于治療過敏性結(jié)膜炎以及，特別是治療和預(yù)防季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎或可用酮替芬治療的病癥，●治療眼科疾病/不適的方法，例如治療炎癥、過敏、青光眼、瞳孔縮小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染的方法，包括將以上所述的組合物每日一次局部給藥，從而在眼部提供上述組合物中的藥物的藥效超過大約24小時，●治療過敏性結(jié)膜炎、特別是治療和預(yù)防季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎或可用酮替芬進(jìn)行治療的病癥的方法，包括每日一次向需要該治療的病人的眼中施用上面描述的含有酮替芬的組合物，●上述組合物在制備用于治療眼科疾病/眼部不適，例如，治療炎癥、過敏、青光眼、瞳孔縮小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染的藥物中的用途，和●上述含酮替芬的組合物在制備用于治療過敏性結(jié)膜炎、特別是治療和預(yù)防季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎或可用酮替芬進(jìn)行治療的病癥的藥物中的用途。
除了特別注明之處，這里提及的所有百分比均是重量/重量百分比。以下僅是對本發(fā)明組合物的舉例說明。
實施例1-4將賦形劑(其用量在下表中以重量/重量百分比表示)依次加入水中并將混合物進(jìn)行攪拌。
實施例1 實施例2 實施例3 實施例4酮替芬富馬酸氫鹽 0.0345 0.0345 0.0345 0.0345透明質(zhì)酸鈉 0.10 0.50 1.00 0.10D-山梨醇(2.2) 5.40 5.08 4.50 4.50西曲溴銨(4.1) 0.0050.0050.005-氯芐烷銨(10％；4.1)---0.01四丁酚醛 ---0.1EDTA(9.) ---0.05水(13.)加到100 加到100 加到100 加到100
實施例1到4的組合物是穩(wěn)定而透明的無色溶液。它們在兔子的眼睛中顯示出良好到中等的耐受性，并且當(dāng)按以上描述進(jìn)行給藥時，對季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎有效。
實施例3和例4的組合物表明，在單劑量給藥后，它們在結(jié)膜、角膜和鞏膜的生物利用度比Zaditen有所提高。將實施例3和4的制劑在眼球表面單次局部給藥50μl后，酮替芬的生物利用度(AUC0.08-20h[μg·g-1·h])的改善如下表所示。
實施例 結(jié)膜 角膜鞏膜耐受性實施例3 9.71 31.39 11.14 中等實施例4 8.70 25.14 13.47 中等Zaditen5.74 14.27 8.76良好(對照)
權(quán)利要求
1.一種眼藥組合物，特別是用于對眼睛每天局部給藥一次的組合物，其包含一種眼藥和一種線性多糖化合物。
2.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中的線性多糖化合物是透明質(zhì)酸化合物，特別是透明質(zhì)酸鈉。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的組合物，進(jìn)一步包含一種或多種張力增強(qiáng)劑、緩沖劑、防腐劑、增溶劑和/或絡(luò)合劑。
4.按照權(quán)利要求1至3任何一項所述的組合物，進(jìn)一步包含一種眼藥載體。
5.按照權(quán)利要求1至4任何一項所述的組合物，其中的眼藥選自雙氯芬酸、潑尼松龍、酮替芬、噻嗎洛爾、纈沙坦、灰黃霉素、抗壞血栓、視黃醛以及它們的可藥用鹽。
6.按照權(quán)利要求5所述的眼藥組合物，含有酮替芬或其可藥用鹽。
7.按照權(quán)利要求6所述的組合物，含有酮替芬富馬酸氫鹽。
8.按照權(quán)利要求6所述的組合物，其含有氯芐烷銨作為防腐劑，并含有增溶劑，優(yōu)選天然或氫化油與乙二醇的反應(yīng)產(chǎn)物，或者特別是辛基苯氧基-聚(氧乙烯)乙醇。
9.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中眼藥的濃度為0.005到5％，以組合物的總重量計。
10.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中透明質(zhì)酸化合物的濃度為0.05到10％，優(yōu)選0.1到2％，以組合物的總重量計。
11.按照權(quán)利要求6所述的組合物，其中酮替芬或其可藥用鹽的濃度為0.005到0.2％，優(yōu)選0.02到0.04％，以組合物的總重量計。
12.按照權(quán)利要求1所述的組合物，其中在20-25℃時，組合物的粘度為500到2000mpas。
13.按照權(quán)利要求1所述的組合物，用于治療眼科疾病/眼部不適，例如，治療炎癥、過敏、青光眼、瞳孔縮小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染。
14.按照權(quán)利要求6所述的組合物，用于治療過敏性結(jié)膜炎以及，特別是治療和預(yù)防季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎或可用酮替芬治療的病癥。
15.治療眼科疾病/眼部不適的方法，例如治療炎癥、過敏、青光眼、瞳孔縮小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染的方法，包括將權(quán)利要求1所述的組合物每日一次局部給藥，從而在眼部提供所述組合物中的藥物的藥效超過大約24小時。
16.治療過敏性結(jié)膜炎、特別是治療和預(yù)防季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎或可用酮替芬進(jìn)行治療的病癥的方法，包括每日一次向需要該治療的病人的眼中施用權(quán)利要求5所述的組合物。
17.按照權(quán)利要求1所述的組合物在制備用于治療眼科疾病/眼部不適，例如，治療炎癥、過敏、青光眼、瞳孔縮小、麻木或由病毒、真菌或微生物引起的感染的藥物中的用途。
18.按照權(quán)利要求5所述的組合物在制備用于治療過敏性結(jié)膜炎、特別是治療和預(yù)防季節(jié)性的過敏性結(jié)膜炎或可用酮替芬進(jìn)行治療的病癥的藥物中的用途。
全文摘要
公開了包含一種眼藥、例如酮替芬和一種線性多糖化合物、例如透明質(zhì)酸化合物的眼藥組合物，該組合物可用于每日一次對眼睛局部給藥。
文檔編號C07D409/00GK1514735SQ02811531
公開日2004年7月21日 申請日期2002年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2001年6月8日
發(fā)明者M·巴比奧勒索尼耶, J-C·比澤克, A·費(fèi)茨, C·肖赫, M 巴比奧勒索尼耶, 仍罌 申請人:諾瓦提斯公司