專利名稱：具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)屬于屬藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，涉及7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物及其制備方法。
背景技術(shù)：
在過(guò)去的幾十年中，藥物化學(xué)家們?cè)诜Z酮的結(jié)構(gòu)修飾上作了大量工作，取得了巨大成就，先后有十幾個(gè)氟喹諾酮類抗菌藥如諾氟沙星，環(huán)丙沙星，氧氟沙星，左氟沙星等在全球各地上市。(周偉澄等，氟喹諾酮藥物研究新進(jìn)展 中國(guó)新藥雜志2000，9667)。這些藥物的重要結(jié)構(gòu)特征就是7位帶有環(huán)狀脂肪胺，這些取代基都是通過(guò)氮原子結(jié)合在氟喹諾酮的母環(huán)上。相反，早期發(fā)現(xiàn)的rosoxasin在7位接有吡啶基(Carabareas PM，Brundage RP，Gelotte KO，et al.1-ethyl-1，4-dihydro-4-oxo-7-pyridinyl-3-quinolinecarboxylic acids.J.Heterocycl.Chem.1984，211857)。將氨基環(huán)丙基引入到左氟沙星母環(huán)所得衍生物T-3761(pazufloxacin)有廣譜抗菌活性，對(duì)多數(shù)臨床分離菌活性是氧氟沙星和諾氟沙星的2～32倍，是托磺沙星(tosufloxacin)的1～8倍?？诜?duì)包括氟喹諾酮耐藥的銅綠假單孢桿菌在內(nèi)的G+和G-菌引起的肺部，尿道及系統(tǒng)感染有效。(Fukaoka Y，Ikeda Y，Yamashiro Y，et al.In vitro and in vivo antibacterial activity of T-3761，Antimicrob.Agent.Chemother.1993，37384.)。
諾氟沙星環(huán)丙沙星 氧氟沙星左氟沙星 Rosoxacln pazufloxacin從上面可以看出，由于具有抗菌活性的氟喹諾酮其7位取代基有較大的可變性，盡管目前在這方面已做了許多工作，但7位基團(tuán)仍然有修飾的空間。更重要的是，盡管目前上市的氟喹諾酮藥物結(jié)構(gòu)中，母環(huán)與7位取代基都是通過(guò)碳氮鍵鍵連，這對(duì)保持氟喹諾酮藥物的抗菌活性可能并不起絕對(duì)作用，之所以如此，原因之一有可能是由于化學(xué)合成的方便。正由于化學(xué)合成的困難，7位側(cè)鏈與母環(huán)以碳碳鍵鍵連的氟喹諾酮，文獻(xiàn)上已知的例子并不多，這方面的結(jié)構(gòu)修飾可能會(huì)有新的發(fā)現(xiàn)，因此，研究開發(fā)7位側(cè)鏈與母環(huán)以碳碳鍵鍵連的氟喹諾酮，以尋求具有高抗菌活性的氟喹諾酮衍生物，是人們所十分期望的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是公開一系列具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物，以滿足醫(yī)藥工業(yè)領(lǐng)域和人們的需要；本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是提供上述衍生物的制備方法。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的考慮到7位帶有一個(gè)堿性基團(tuán)(如胺基)對(duì)喹諾酮的抗菌活性和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)有重要影響，本發(fā)明將含N的取代基通過(guò)一個(gè)亞甲基鍵連于不同的氟喹諾酮母環(huán)，從而合成了本發(fā)明的7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物。
本發(fā)明的7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物 式中R1和R2可以相同，也可以不同，R1，R2為H、脂肪烴基或芳香烴基；或NR1R2為環(huán)狀結(jié)構(gòu)，優(yōu)選的為NR1R2可為 n＝1，2；
或NR1R2為 R3和R4可以相同，也可以不同，R3，R4為H或烴基；Z為O、S、NH或NR5，R5為脂肪烴基或芳香烴基等。
優(yōu)選的R1，R2為H、C1～C10的脂肪烴基、C3～C6的環(huán)狀脂肪烴基、取代(或不取代)的苯基或雜環(huán)等芳香烴基，最優(yōu)選的R1或R2為H，C1～C4的鏈狀或環(huán)狀脂肪烴基或單(或多)鹵代(或甲基取代)苯基或吡啶基，如甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，4-二甲基吡啶-6-基中的一種；優(yōu)選的R3，R4為H，C1～C6的烴基，最優(yōu)選的為H，甲基、乙基、丙基、異丙基中的一種；優(yōu)選的R5為C1～C6的脂肪烴基或取代(或不取代)的苯基或雜環(huán)等的芳香烴基，最優(yōu)選的為甲基、乙基、4-甲氧基苯基中的一種；優(yōu)選的化合物為1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-環(huán)丙胺基甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氯-4-氟苯胺基)甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸，(S)-3-甲基-9-氟-10-[N-乙基-3-氯-4-氟苯胺基]甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，(S)-3-甲基-9-氟-10-(4-氟苯胺基)甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸等。
本發(fā)明的衍生物還包括醫(yī)藥上可接受的上述化合物的各種加合物，包括上述化合物的水合物、與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸組成的鹽或與堿組成的鹽。
所述及的化合物可以采用如下三種方法之一進(jìn)行制備方法1該方法包括如下步驟(1)7-硝甲基氟喹諾酮的還原反應(yīng)以7-硝甲基氟喹諾酮為起始原料，在醇類溶劑中，在阮內(nèi)鎳(Raney Ni)的催化下，加氫還原反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集7-胺甲基氟喹諾酮；所說(shuō)的溶劑包括乙醇或乙二醇單甲醚，反應(yīng)溫度為20～50℃，壓力為常壓～10atm；(2)7-胺甲基氟喹諾酮的環(huán)化將步驟(1)的7-胺甲基氟喹諾酮置于溶劑、堿性物質(zhì)與二鹵代烴中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集7-胺甲基氟喹諾酮的環(huán)化物；所說(shuō)的溶劑為乙腈，DMF，DMSO或吡啶；所說(shuō)的二鹵代烴為二溴戊烷或二氯丁烷等；所說(shuō)的堿性物質(zhì)為K2CO3，Na2CO3，KOH或三乙胺等。反應(yīng)的工藝條件為溫度為室溫至150℃，優(yōu)選的摩爾比例為7-胺甲基氟喹諾酮∶二鹵代烴＝1∶1～1∶1.3；(3)水解將步驟(2)的環(huán)合產(chǎn)物在HCl和HOAc的混合物中進(jìn)行水解，濃鹽酸與HOAc的摩爾比以1∶3為好。其工藝條件如下溫度為室溫至100℃，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物-----7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物。
其反應(yīng)通式如下 其中n為1或2，R6代表環(huán)丙基，R7代表F，或R7和R6與喹諾酮的1位和8位構(gòu)成一六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，即R7和R6為OCH2CHCH3，CH3的構(gòu)型可為S型或其消旋體；R8代表烷基或氫，優(yōu)選的R8為乙基。
7-硝甲基氟喹諾酮可采用文獻(xiàn)(張貞發(fā)，周偉澄，氟喹諾酮與硝基甲烷的親核取代反應(yīng)。中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志2002，33(5)209～211)報(bào)道的方法進(jìn)行制備，本發(fā)明不再贅述。
采用本發(fā)明的方法，可以方便地制備如代號(hào)為A1和B1等目標(biāo)化合物，如表3和表4所示。
方法2該方法包括如下步驟(1)7-硝甲基氟喹諾酮的Nef反應(yīng)以含1～4個(gè)碳原子的醇和水為溶劑，或以水/乙酸乙酯的兩相體系為溶劑，在堿性物質(zhì)和緩沖劑存在的條件下，采用為高錳酸鉀水溶液為氧化劑，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集由7-硝甲基氟喹諾酮轉(zhuǎn)化的醛，代號(hào)為VII。反應(yīng)的工藝條件如下反應(yīng)溫度為-10℃～室溫，優(yōu)選的溫度為-10～0℃，所說(shuō)的醇類物質(zhì)可優(yōu)選采用甲醇、乙醇或叔丁醇；所說(shuō)的堿性物質(zhì)可優(yōu)選采用NaH、醇鈉、NaOH或KOH及其混合物；所說(shuō)的緩沖劑優(yōu)選采用MgSO4、H3BO3或Na2B4O7及其混合物；當(dāng)以甲醇為溶劑，KOH為堿，Na2B4O7為緩沖劑時(shí)，由4個(gè)硝甲基中間體IVa、IVb、IVc和IVd順利得到相應(yīng)的醛VIIa、VIIb、VIIc和VIId，其理化常數(shù)見(jiàn)表1；(2)還原反應(yīng)以NaBH4還原劑，將步驟(2)的醛還原為醇，反應(yīng)的工藝條件如下反應(yīng)溫度為-10℃～80℃，優(yōu)選的溫度為-5～5℃，反應(yīng)結(jié)束后，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集由步驟(2)的醛所還原的醇；采用上述過(guò)程可將步驟(1)所述及的醛VIIa、VIIb、VIIc和VIId還原為相應(yīng)的醇VIIIa、VIIIb、VIIIc和VIIId，其理化常數(shù)見(jiàn)表2；(3)溴化反應(yīng)以PBr3為溴化劑，將步驟(2)的醇轉(zhuǎn)化成溴代烴，反應(yīng)的工藝條件如下反應(yīng)溫度為-10℃～80℃，優(yōu)選的溫度為-5～5℃，醇與PBr3的摩爾比為醇∶PBr3＝1∶1，反應(yīng)結(jié)束后，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集溴代烴；采用上述過(guò)程可將步驟(2)所述及的VIIIa、VIIIb、VIIIc和VIIId轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的溴代烴IXa、IXb、IXc和IXd；(4)取代和水解反應(yīng)溴代烴IX與合適的胺類化合物以乙腈為溶劑，在室溫至回流溫度下進(jìn)行取代反應(yīng)，獲得取代物VI，然后將取代物VI在水中進(jìn)行水解，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物，7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物。
所說(shuō)的合適的胺類化合物包括C1～C10的脂肪伯氨或仲氨，C3～C6的環(huán)狀脂肪伯氨或仲氨，取代苯氨，N-烷基取代苯胺或雜環(huán)氨如 和 其中n，R3，R4和Z的定義與本說(shuō)明書第2頁(yè)和第3頁(yè)的n，R3，R4和Z的定義相同；IX與胺類化合物的比為1∶1～1∶10；所說(shuō)的水解劑為HCl和HOAc的混合物，HCl與HOAc的摩爾比以1∶1～5為適宜，水解溫度為10～110℃。
當(dāng)以環(huán)狀脂肪仲胺為取代劑時(shí)，可在等摩爾或胺稍微過(guò)量以及室溫的條件下進(jìn)行，代號(hào)為A24，A28～A34，B11～B13，B19～B26，C17～C19，C25～C29，D4～D6，D11～D18的目標(biāo)化合物。即為通過(guò)該法實(shí)現(xiàn)的(見(jiàn)表3～6)；當(dāng)以N-烷基苯胺為取代劑時(shí)，由于其反應(yīng)活性性低，取代反應(yīng)在室溫進(jìn)行比較慢，最好在乙腈回流條件下進(jìn)行取代反應(yīng)，可順利得到取代物VI，水解后可獲得代號(hào)為A35、C30、C31的目標(biāo)化合物(見(jiàn)表3，5)。
當(dāng)環(huán)狀脂肪胺中存在兩個(gè)仲氨基時(shí)，就有單取代和雙取代的選擇性問(wèn)題。以哌嗪的反應(yīng)為例，等摩爾的哌嗪和前述的IXa直接混和于乙腈中室溫反應(yīng)，得到的主產(chǎn)物VI帶有兩個(gè)喹諾酮母環(huán)，經(jīng)水解得到對(duì)應(yīng)的代號(hào)為A36的目標(biāo)化合物(見(jiàn)表3)，同樣高哌嗪與IXa反應(yīng)再經(jīng)水解可得到代號(hào)為A37目標(biāo)化合物(見(jiàn)表3)。
改變加料方式，將IXa的乙腈溶液滴入10倍的哌嗪乙腈溶液中，室溫反應(yīng)，得單取代產(chǎn)物，再經(jīng)水解即得到代號(hào)為A25～A27，B14～B18，C20～C24，D7～D10(見(jiàn)表3～6)的目標(biāo)化合物。
按照合成單取代哌嗪衍生物的方法，向過(guò)量的環(huán)丙胺等伯胺的乙腈溶液中滴入IX的乙腈溶液，大多數(shù)情況能以較好的收率獲得伯胺單取代產(chǎn)物。只有位阻很小的甲胺，可能是由于雙取代的原因，單取代產(chǎn)物的收率較低。進(jìn)一步水解得到代號(hào)為A2～A8，B2～B8，C1～C7，D1，D2的目標(biāo)化合物(見(jiàn)表3～6)。該方法的反應(yīng)通式如下
其中R1和R2的定義同上，R6代表環(huán)丙基，R7代表F，或R7和R6與喹諾酮的1位和8位構(gòu)成一六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，即R7和R6為OCH2CHCH3，CH3的構(gòu)型可為S型或其消旋體；R8代表烷基或氫，優(yōu)選的R8為乙基。
表1醛VII的數(shù)據(jù) cp為環(huán)丙基表2醇VIII的數(shù)據(jù) 方法3該方法包括如下步驟(1)還原胺化還原胺化是一種常見(jiàn)的將醛酮轉(zhuǎn)化成胺的方法，由于方法2步驟(1)中合成的中間體VII為芳香醛，它和芳香胺應(yīng)該較易形成稀夫氏堿(schiff’sbase)，因此可將所述及的中間體VII與芳香胺在醇類溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，所獲得的稀夫氏堿不加分離，再用NaBH3CN還原。反應(yīng)的工藝條件如下制備稀夫氏堿的反應(yīng)溫度為室溫～80℃，還原反應(yīng)的溫度為0℃～室溫。反應(yīng)結(jié)束后，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集代號(hào)為VI的化合物；優(yōu)選的醇類溶劑為甲醇或乙醇所說(shuō)的芳香胺包括取代(或不取代)的苯氨或芳雜環(huán)氨，如4-氯苯氨、3-氯-4-氟苯氨、6-胺基-2，4-二甲基吡啶中的一種；(2)甲基化反應(yīng)將步驟(1)所得的代號(hào)為VI的化合物在甲醇中與甲醛和NaBH3CN進(jìn)行甲基化反應(yīng)。反應(yīng)的工藝條件如下反應(yīng)溫度為0℃～室溫，反應(yīng)結(jié)束后，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集甲基化產(chǎn)物；(3)水解反應(yīng)將步驟(1)或(2)的產(chǎn)物與HCl和HOAc的混合物在10～110℃的溫度下進(jìn)行水解反應(yīng)，HCl與HOAc的摩爾比以1∶1～5為適宜，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。其反應(yīng)通式如下 其中R1的定義同上，Ar為取代(或不取代)的苯基或芳雜環(huán)基，如4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、2，4-二甲基吡啶-6-基中的一種；R6代表環(huán)丙基，R7代表F，或R7和R6與喹諾酮的1位和8位構(gòu)成一六元環(huán)狀結(jié)構(gòu)，即R7和R6為OCH2CHCH3，CH3的構(gòu)型可為S型或其消旋體；R8代表烷基或氫，優(yōu)選的R8為乙基。
如以3-氯-4-氟苯胺為例，將醛VIIa和等當(dāng)量的氟氯苯胺混和于乙醇中加熱形成Schiff堿，以NaBH3CN和甲醇的混合物進(jìn)行甲基化還原，得到的產(chǎn)物VI3再經(jīng)水解得代號(hào)為A13的目標(biāo)化合物。同理，可獲得代號(hào)為A9～A21，B9，B10，C8～C16，C32，D3的目標(biāo)化合物(見(jiàn)表3～6)。
其中C32的制備是用醛VIIc與對(duì)氟苯胺還原胺化得中間體VI4，不經(jīng)分離再與甲醛和NaBH3CN進(jìn)行甲基化得VI5，經(jīng)水解得C32。
本文所有目標(biāo)化合物均進(jìn)行了體外抗菌活性試驗(yàn)，用文獻(xiàn)(劉慶，周偉澄，余愛(ài)珍等7-[4-(2，4-二胺基喹唑啉-6-基)哌嗪-1-基]-6-氟喹諾酮化合物的合成和抗菌活性 中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志 1996，27104)報(bào)道的瓊脂對(duì)倍稀釋法測(cè)定了它們對(duì)下列16株實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)菌(前5種是G+菌，后11株為G菌)的體外最低抑菌濃度(MIC)金葡菌26003(Staphylococcus aureus)，表皮葡萄球菌26069(Streptococcusepidermidis)，肺炎雙球菌31002(Streptococcus pneuminiae)，白色葡萄球菌26101(Staphylococcus albus)，腸球菌32220(Streptococcus enteridis)，大腸桿菌44102(Escherichia coli)，宋氏志賀氏菌51081(Shigella Sonnei)，鮑氏志賀氏菌51313(Shigella boydii)，奇異變形桿菌49005(Proteus mirabilis)，普通變形桿菌49085(Proteus vugaris)，摩爾根變形桿菌49086(Proteus morganii)，肺炎桿菌46101(Klebsiella pneumoniae)，腸炎沙門氏菌50041(Salmonella enteridis)，傷寒桿菌50097(Salmonella typhi)，枸櫞酸桿菌48017(Salmonella citrobacter)，粘質(zhì)沙雷氏菌41002(Serratia marcescens)。其結(jié)果列于表11中。
由表11可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物具有明顯的抗菌活性。對(duì)所測(cè)的所有G-菌，A1，C4，D1活性相當(dāng)或略優(yōu)于洛美沙星。A2活性較好，對(duì)鮑氏志賀氏菌，肺炎桿菌，腸炎沙門氏菌及枸櫞酸桿菌活性優(yōu)于洛美沙星和帕蘇沙星，A5活性大體與洛美沙星相當(dāng)，對(duì)宋氏志賀氏菌，肺炎桿菌和枸櫞酸桿菌活性優(yōu)于洛美沙星和帕蘇沙星。在所有目標(biāo)化合物中，D2的抗G-菌活性較強(qiáng)，對(duì)所測(cè)的菌株，除變形桿菌和粘質(zhì)沙雷氏菌外，對(duì)其它9株G-菌活性優(yōu)于帕蘇沙星和洛美沙星。
對(duì)G+菌的作用，A9～A18，C8～C15和D3活性較強(qiáng)，C12除腸球菌外，對(duì)其余4株G+菌的作用優(yōu)于洛美沙星，帕蘇沙星和萬(wàn)古霉素。C9對(duì)金葡菌，肺炎雙球菌和表葡菌的活性也優(yōu)于所有對(duì)照藥。
表3.1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-取代胺甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的數(shù)據(jù)

a所有鹽酸鹽用水/乙醇重結(jié)晶，游離堿用乙二醇單甲醚/乙醇重結(jié)晶。
b下面幾個(gè)化合物氯的元素分析結(jié)果(found/calcd)A229.38/9.23；A2614.97/15.17；A2112.46/12.12；A207.39/7.13；A369.66/9.71。
c用HREIMS測(cè)得的分子量(found/calcd)。
d結(jié)構(gòu)式見(jiàn)第7頁(yè)。
e收率按最后兩步計(jì)。
表4.1-乙基-6，8-二氟-7-取代胺甲基-1，4-二氫-4-氧代喹啉-3-羧酸衍生物的數(shù)據(jù)
a所有鹽酸鹽用水/乙醇重結(jié)晶，游離堿用乙二醇單甲醚/乙醇重結(jié)晶。
b下面幾個(gè)化合物氯的元素分析結(jié)果(found/calcd)B119.27/9.18；B1915.62/15.80；B1011.99/12.37；B97.18/7.31。
c收率按最后兩步計(jì)。
表5.3-(S)-甲基-9-氟-10-取代胺甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的數(shù)據(jù)

a所有鹽酸鹽用水/乙醇重結(jié)晶，游離堿用乙二醇單甲醚/乙醇重結(jié)晶。
bC24 and C16氯的元素分析(found/calcd)14.92/14.79；11.94/11.87。
cHREIMS測(cè)得的分子量(found/calcd)。
dDMSO為溶劑，g/100ml。
e收率按最后兩步計(jì)。
表6.3-甲基-9-氟-10-取代胺甲基-7-氧代-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de]-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸衍生物的數(shù)據(jù)
a所有化合物用水/乙醇重結(jié)晶，只有D3用乙二醇單甲醚/乙醇重結(jié)晶。
b收率按最后兩步計(jì)。
表7.化合物A1～A37a的1HNMR數(shù)據(jù)(δppm)




a以DMSO-d6為溶劑。
b加D2O消失。
表8.化合物B1～B26a的1HNMR數(shù)據(jù)(δppm)



aB19的溶劑是CF3COOD，其余用DMSO-d6。
b加D2O消失。
表9.化合物C1～C32a的1HNMR數(shù)據(jù)(δppm)




a以DMSO-d6為溶劑。
b加D2O消失。
表10.化合物D1～D18a的1HNMR數(shù)據(jù)(δppm)



a以DMSO-d6為溶劑。
b加D2O消失。
表11體外抗菌試驗(yàn)結(jié)果(MIC，μg/ml)






*Sau金葡菌，41002(Serratia marcescens)Sep表皮葡萄球菌，Spn肺炎雙球菌，Sah白色葡萄球菌，Ste腸球菌，Ec大腸桿菌，Sso宋氏志賀氏菌，Sbo鮑氏志賀氏菌，Pmi奇異變形桿菌，Pv普通變形桿菌，Pmo摩爾根變形桿菌，Kp肺炎桿菌，Sae腸炎沙門氏菌，S守傷寒桿菌，Sci枸櫞酸桿菌，Sma粘質(zhì)沙雷氏菌
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明所有化合物熔點(diǎn)用毛細(xì)管熔點(diǎn)測(cè)定儀測(cè)定，核磁共振由Bruke AM-400型核磁共振儀測(cè)定，以TMS為內(nèi)標(biāo)，質(zhì)譜用Finnign-MAT212型質(zhì)譜儀測(cè)定，元素分析由Carlo Erba1106型自動(dòng)元素分析儀測(cè)定，比旋光度由Perkin Elmer P-341旋光儀測(cè)定。目標(biāo)化合物的HNMR數(shù)據(jù)見(jiàn)表7～10。
柱層析所用硅膠為青島海洋化工廠生產(chǎn)(200-300目)，薄層層析板為煙臺(tái)芝罡實(shí)驗(yàn)化工廠生產(chǎn)的HSF-254型，無(wú)水反應(yīng)均在N2保護(hù)下進(jìn)行。
實(shí)施例11-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-胺甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為Va)的合成將(11.8g，33.5mmol)1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-硝甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為IVa)溶于500ml乙醇及250ml乙二醇甲醚中，加入20克阮內(nèi)鎳，在室溫10atm下加氫氫化24h。過(guò)濾，乙醇洗滌，濾液減壓濃縮，加入HCl/乙醇調(diào)節(jié)pH＜3，減壓蒸干溶劑，殘余物以甲醇重結(jié)晶，析出固體過(guò)濾，加入到碳酸鈉溶液和二氯甲烷混和物中攪拌，分層，水層以二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)相合并，先后以水，飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸干溶劑得Va(5.1g，48％)。mp168-172℃，HNMR(DMSO-d6)，δppm，8.52(s，1H，2-H)，7.82(d，J＝9.2Hz，1H，5-H)，6.88(br，NH2)，4.20-4.31(m，4H，2CH2)，3.99(m，1H，CH)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.17(br，4H，CH2CH2).EIMS(m/z)322(M+)，277(M-OCH2CH3)，250(M-COOEt+1)。
同理，以1-乙基-6，8-二氟-7-硝甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為IVb)替代IVa，可獲得1-乙基-6，8-二氟-7-胺甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為Vb)。
實(shí)施例21-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-哌啶基甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為VI1)的合成將(216mg，0.67mmol)Va與(166mg，0.7mmol)二溴戊烷混和于50ml乙腈中，加入(250mg，1.8mmol)碳酸鉀，回流反應(yīng)8h，蒸去溶劑。加入水及二氯甲烷分層，水層以二氯甲烷萃取兩次，有機(jī)相合并，先后以水，飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)柱層析(石油醚/乙酸乙酯1∶1為展開劑)得VI1(165mg，63％)。mp152-155℃，HNMR(CDCl3)，δppm，8.60(s，1H，2-H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H，5-H)，4.39(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，3.91-3.97(m，1H，CH)，3.81(s，2H，NCH2Ar)，2.51(br，4H，2NCH2)，1.60(br，4H，2CH2)，1.41(t，J＝6.8Hz，5H，CH2+CH3)，1.27(m，2H，cyclopropy1-H)，1.13(br，2H，cyclopropyl-H).EIMS(m/z)390(M+)，345，278，235，192，98.。
實(shí)施例3采用實(shí)施例2相同的方法，但以Vb取代上述的Va，即可獲得1-乙基-6，8-二氟-7-哌啶基甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為VI2)(47％)，mp161-164℃，1HNMR(CDCl3)，δppm，8.59(s，1H，2-H)，7.99(d，J＝8.8Hz，1H，5-H)，4.39(t，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，3.94(br，3H，NCH+NCH2Ar)，2.65 (br，4H，2NCH2)，1.81(br，4H，2CH2)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H，CH3)，1.21(m，2H，cyclopropyl-H)，1.13(br，2H，cyclopropyl-H).EIMS(m/z)376(M+)，356，331，278，235，215，173，98.
實(shí)施例41-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-哌啶基甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸(代號(hào)為A23)的合成將(150mg，0.38mmol)VI1溶于3∶1的HOAc/HCl中，回流3h，蒸干溶劑，以95％乙醇重結(jié)晶得A23(98mg，64％)，即獲得目標(biāo)產(chǎn)物A23。理化常數(shù)見(jiàn)表3。
實(shí)施例5以實(shí)施例4同樣的方法，但以VI2取代VI1，即可獲得1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-四氫吡咯基甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸(代號(hào)為A22)。理化常數(shù)見(jiàn)表3。
實(shí)施例61-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-甲?；?1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(VIIa)的合成(10g，28.5mmol)IVa與200ml甲醇混和，冰鹽冷卻下滴入KOH(4.78g，84mmol)的甲醇(285ml)溶液。滴完后攪拌30分鐘。加入冰水冷卻的Na2B4O7(15g)的水(100ml)溶液，滴入KMnO4(3.0g，19mmol)的水(750ml)溶液，滴加過(guò)程溫度控制在-10～-5℃之間，滴完后同溫反應(yīng)2h，反應(yīng)混和物通過(guò)薄層硅膠過(guò)濾，硅膠層用少量乙酸乙酯洗兩次，水相以氯化鈉飽和，乙酸乙酯萃取5次，合并有機(jī)相，并以水，飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸干溶劑，粗品以丙酮重結(jié)晶得VIIa(6.1g，66％)。
采用同樣的方法，分別以1-乙基-6，8-二氟-7-硝甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為IVb)、(S)-9-氟-3-甲基-10-硝甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代號(hào)為IVc)、或9-氟-3-甲基-10-硝甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代號(hào)為IVd)替代IVa，可獲得中間體1-乙基-6，8-二氟-7-甲?；?1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為VIIb)、(S)-9-氟-3-甲基-10-甲?；?7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代號(hào)為VIIc)和9-氟-3-甲基-10-甲?；?7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯VIId(代號(hào)為VIId)，理化常數(shù)見(jiàn)表1。
實(shí)施例71-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-羥甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯VIIIa將(6.0g，18.7mmol)VIIa溶入500ml甲醇中，冰水冷卻下分批加入(0.35g，9.3mmol)硼氫化鈉，同溫反應(yīng)1h。加入5ml丙酮，攪拌半小時(shí)，減壓蒸去溶劑，殘余物加入水，乙酸乙酯分層，水層以乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)層，并以水，飽和NaCl溶液洗滌，MgSO4干燥，減壓蒸去溶劑，殘余固體以乙醇重結(jié)晶得VIIIa(4.7g，78％)。mp168-170℃，1HNMR(CDCl3，δppm)8.57(s，1H，2H)，7.91(dd，J＝9.2Hz，1H，5-H)，4.89(s，2H，CH2(OH))，4.39(q，J＝7.2Hz，2H，OCH2)，3.91(m，1H，NCH)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H，CH3)，1.25-1.27(m，2H，CH2)，1.14-1.19(m，2H，CH2)；分別以VIIb、VIIc和VIId替代VIIa，采用同樣的方法可獲得1-乙基-6，8-二氟-7-羥甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為VIIIb)，(S)-9-氟-3-甲基-10-羥甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代號(hào)為VIIIc)和9-氟-3-甲基-10-羥甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代號(hào)為VIIId)。VIIIb1HNMR(CDCl3)δppm8.41(s，1H，2-H)，8.01(d，J＝11.2Hz，1H，5-H)，4.90(s，2H，CH2(OH))，4.38-4.43(m，4H)，1.54(t，J＝6.8Hz，3H)，1.41(t，J＝7.2Hz，3H)。
實(shí)施例81-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-溴甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯IXa將(4.7g，14.6mmol)VIIIa溶于150ml二氯甲烷中，冰水冷卻，加入三溴化磷(1.37ml，14.6mmol)。同溫反應(yīng)4h，加入二氯甲烷稀釋，先后以飽和碳酸氫鈉，水及飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，蒸去溶劑得IXa(5.0g，89％)。產(chǎn)品不經(jīng)純化直接投入下一步反應(yīng)。
分別以VIIIb，VIIIc和VIIId替代VIIIa，采用同樣的方法，可獲得1-乙基-6，8-二氟-7-溴甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯(代號(hào)為IXb)，(S)-9-氟-3-甲基-10-溴甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代號(hào)為IXc)和9-氟-3-甲基-10-溴甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸乙酯(代號(hào)為IXd)。
實(shí)施例91-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-嗎啉基甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸鹽酸鹽(A24)將(350mg，0.9mmol)IXa溶于乙腈中，加入(187mg，2.1mmol)嗎啉及(0.32g，2.3mmol)碳酸鉀，室溫?cái)嚢?h，蒸去乙腈，殘余物以水，乙酸乙酯分層，水層以乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)相，有機(jī)相先后以水，飽和食鹽水洗滌，MgSO4干燥，蒸去溶劑。加入4∶1 HOAc/HCl 8ml，回流3h，蒸去溶劑，殘余物以95％乙醇重結(jié)晶得A24(200mg，兩步收率共計(jì)51％)。
采用同樣的方法，分別以IXb、IXc和IXd替代IXa，可獲得代號(hào)為A28～A34，B11～B13，B19～B26，C17～C19，C25～C29的目標(biāo)化合物，理化常數(shù)列表3～6中。
實(shí)施例109-氟-3-甲基-10-甲胺基甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸鹽酸鹽(D1)的合成將濃度為(0.39g，1mmol)IXd的25ml乙腈溶液緩慢滴到甲胺(15ml)的50ml乙腈溶液中，滴完之后攪拌2h，減壓蒸去溶劑及過(guò)量胺，殘余物加水，二氯甲烷分層，水相以二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，先后以水，飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，蒸去溶劑，加入4∶1 HOAc/HCl 8ml，回流3h，蒸去溶劑，殘余物以95％乙醇重結(jié)晶得D1(163mg，43％)。
采用同樣的方法，分別以IXa、IXb、IXc替代IXd可獲得目標(biāo)化合物A2～A8，A25～A27，B2～B8，B14～B18，C1～C7，C20～C24，D2和D7～D10，理化常數(shù)列與表3～6中。
實(shí)施例11(S)-9-氟-3-甲基-10-[N-乙基-3-氯-4-氟苯胺基]甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(C30)的合成將(421mg，1.1mmol)IXc與N-乙基-3-氯-4-氟-苯胺(140mg，1.2mmol)混和于40ml乙腈中，加入碳酸鉀(280mg，2mmol)，回流4h，蒸去溶劑，經(jīng)類似水解和后處理得目標(biāo)化合物C30(228mg，49％)。
采用同樣的方法，以IXa替代IXc，可獲得目標(biāo)化合物A35和C31，理化常數(shù)列表3～6。
實(shí)施例121-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氯-4-氟苯胺基)甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸(A13)的合成將(0.35g，1.1mmol)VIIa溶于20ml乙醇中，加入3-氯-4-氟苯胺(160mg，1.1mmol)，加熱回流1h，冷到室溫，加入50ml甲醇和少量甲基紫，再加入NaBH3CN(80mg，1.29mmol)，體系變藍(lán)色，在反應(yīng)過(guò)程中，多次滴入HCl/甲醇，以使藍(lán)色褪去，室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，蒸去溶劑，殘余物加水，二氯甲烷分層，水相以二氯甲烷萃取兩次，合并有機(jī)層，先后以水，飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，蒸去溶劑，加入4∶1HOAc/HCl8ml，回流3h，蒸去溶劑，用乙醇/乙二醇單甲醚重結(jié)晶得目標(biāo)化合物A13(289mg，63％)。
采用同樣的方法，分別以VIIb、VIIc、或VIId替代VIIa，可獲得目標(biāo)化合物A9～A21，B9，B10，C8～C16和D3，理化常數(shù)列與表3～6中。
實(shí)施例13(S)-9-氟-3-甲基-10-[N-甲基-4-氟苯胺基]甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸(C31)的合成將(0.51g，1.6mmol)VIIc，對(duì)氟苯胺(222mg，1.7mmol)混和于乙醇中，加熱回流1h，冷卻至室溫，加入少量甲基紫，再加入NaBH3CN(100mg，1.6mmol)，體系變藍(lán)，在反應(yīng)過(guò)程中，多次滴入HCl/甲醇，以使藍(lán)色褪去，室溫反應(yīng)過(guò)夜，加入甲醛0.5ml和NaBH3CN(100mg，1.6mmol)。多次滴入HCl/甲醇，以使藍(lán)色褪去，室溫反應(yīng)6h，蒸去溶劑，殘余物加入水，乙酸乙酯分層，水層再以乙酸乙酯萃取兩次，合并有機(jī)層，先后以水，飽和NaCl洗滌，MgSO4干燥，蒸去溶劑得固體，粗品經(jīng)類似水解及后處理得C31(0.306g，45％)，理化常數(shù)見(jiàn)表5。
權(quán)利要求
1.具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物，其特征在于，該衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物 式中R1，R2為H、脂肪烴基或芳香烴基，或NR1R2為環(huán)狀結(jié)構(gòu)；
2.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，NR1R2為 或NR1R2為 R3，R4為H或烴基，n＝1，2，Z為O、S、NH或NR5，R5為脂肪烴基或芳香烴基。
3.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，R1，R2為C1～C10的脂肪烴基、C3～C6的環(huán)狀脂肪烴基、取代(或不取代)的苯基或雜環(huán)芳香烴基。
4.如權(quán)利要求3所述的衍生物，其特征在于，R1，R2為C1～C4的鏈狀或環(huán)狀脂肪烴基或單(或多)鹵代(或甲基取代)苯基或吡啶基。
5.如權(quán)利要求4所述的衍生物，其特征在于，R1，R2為甲基、乙基、異丙基、環(huán)丙基、4-氯苯基、3-氯-4-氟苯基或2，4-二甲基吡啶-6-基中的一種。
6.如權(quán)利要求1或2所述的衍生物，其特征在于，R3，R4為C1～C6的烴基。
7.如權(quán)利要求6所述的衍生物，其特征在于，R3，R4為甲基、乙基、丙基、異丙基中的一種。
8.如權(quán)利要求2所述的衍生物，其特征在于，R5為C1～C6的脂肪烴基或取代(或不取代)的苯基或雜環(huán)等的芳香烴基。
9.如權(quán)利要求8所述的衍生物，其特征在于，R5為甲基、乙基、4-甲氧基苯基中的一種。
10.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，所述及的化合物為1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-環(huán)丙胺基甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸，1-環(huán)丙基-6，8-二氟-7-(3-氯-4-氟苯胺基)甲基-1，4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸，(S)-3-甲基-9-氟-10-[N-乙基-3-氯-4-氟苯胺基]甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸，(S)-3-甲基-9-氟-10-(4-氟苯胺基)甲基-7-氧-2，3-二氫-7H-吡啶[1，2，3-de][1，4]苯并噁嗪-6-羧酸。
11.如權(quán)利要求1所述的衍生物，其特征在于，該衍生物包括醫(yī)藥上可接受的上述化合物的各種加合物。
12.如權(quán)利要求11所述的衍生物，其特征在于，所述及的加合物包括上述化合物的水合物、與無(wú)機(jī)酸、有機(jī)酸組成的鹽或與堿組成的鹽。
13.如權(quán)利要求1所述的衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟(1)以7-硝甲基氟喹諾酮為起始原料，在醇類溶劑中，在阮內(nèi)鎳(Raney Ni)的催化下，加氫還原反應(yīng)；所說(shuō)的溶劑包括乙醇或乙二醇單甲醚，反應(yīng)溫度為20～50℃，壓力為常壓～10atm；(2)將步驟(1)的7-胺甲基氟喹諾酮置于溶劑、堿性物質(zhì)與二鹵代烴中進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)；所說(shuō)的溶劑為乙腈，DMF，DMSO或吡啶；所說(shuō)的二鹵代烴為二溴戊烷或二氯丁烷等；所說(shuō)的堿性物質(zhì)為K2CO3，Na2CO3，KOH或三乙胺，溫度為室溫至150℃，摩爾比例為7-胺甲基氟喹諾酮∶二鹵代烴＝1∶1～1∶1.3；(3)將步驟(2)的環(huán)合產(chǎn)物在HCl和HOAc的混合物中進(jìn)行水解，溫度為室溫至100℃，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物。
14.如權(quán)利要求1所述的衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟(1)7-硝甲基氟喹諾酮的Nef反應(yīng)以含1～4個(gè)碳原子的醇和水為溶劑，或以水/乙酸乙酯的兩相體系為溶劑，在堿性物質(zhì)和緩沖劑存在的條件下，采用為高錳酸鉀水溶液為氧化劑，反應(yīng)溫度為-10℃～室溫；(2)以NaBH4還原劑，將步驟(2)的醛還原為醇，反應(yīng)溫度為-10℃～80℃；(3)以PBr3為溴化劑，將步驟(2)的醇轉(zhuǎn)化成溴代烴，反應(yīng)溫度為-10℃～80℃，醇與PBr3的摩爾比為醇∶PBr3＝1∶1；(4)溴代烴與胺類化合物以乙腈為溶劑，在室溫至回流溫度下進(jìn)行取代反應(yīng)，獲得取代物，然后將取代物進(jìn)行水解，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物，水解溫度為10～110℃；所說(shuō)的胺類化合物包括C1～C10的脂肪伯氨或仲氨，C3～C6的環(huán)狀脂肪伯氨或仲氨，取代苯氨，N-烷基取代苯胺或雜環(huán)氨；溴代烴與胺類化合物的比為1∶1～1∶10。
15.如權(quán)利要求14所述的衍生物的制備方法，其特征在于，步驟(1)7-硝甲基氟喹諾酮的Nef反應(yīng)的溫度為-10～0℃，醇類物質(zhì)為甲醇、乙醇或叔丁醇；堿性物質(zhì)為NaH、醇鈉、NaOH或KOH及其混合物；緩沖劑為MgSO4、H3BO3或Na2B4O7及其混合物；步驟(2)的溫度為-5～5℃；步驟(3)的溫度為-5～5℃；
16.如權(quán)利要求14所述的衍生物的制備方法，其特征在于，所說(shuō)的胺類化合物為 和 其中n，R3，R4和Z同上所述。
17.如權(quán)利要求1所述的衍生物的制備方法，其特征在于，該方法包括如下步驟(1)將權(quán)利要求14步驟(1)所合成的中間體芳香醛與芳香胺在醇類溶劑中進(jìn)行反應(yīng)，形成稀夫氏堿，所獲得的稀夫氏堿不加分離，再用NaBH3CN還原，制備稀夫氏堿的溫度為室溫～80℃，還原反應(yīng)的溫度為0℃～室溫；所說(shuō)的芳香胺包括取代(或不取代)的苯氨或芳雜環(huán)氨；(2)甲基化反應(yīng)將步驟(1)所得的化合物在甲醇中與甲醛和NaBH3CN進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)溫度為0℃～室溫；(3)水解反應(yīng)將步驟(1)或(2)的產(chǎn)物與HCl和HOAc的混合物在10～110℃的溫度下進(jìn)行水解反應(yīng)，HCl與HOAc的摩爾比為1∶1～5，從反應(yīng)產(chǎn)物中收集本發(fā)明的目標(biāo)產(chǎn)物。
18.如權(quán)利要求17所述的衍生物的制備方法，其特征在于，所說(shuō)的芳香胺包括4-氯苯氨、3-氯-4-氟苯氨、6-胺基-2，4-二甲基吡啶中的一種，所說(shuō)的醇類溶劑為甲醇或乙醇。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種具有抗菌活性的7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物及制備方法，該衍生物具有抗菌作用，特別具有抗革蘭氏陽(yáng)性菌作用。本發(fā)明的7位取代胺甲基氟喹諾酮衍生物為具有如下結(jié)構(gòu)通式之一的化合物。
文檔編號(hào)C07D215/56GK1493562SQ02112378
公開日2004年5月5日 申請(qǐng)日期2002年7月4日 優(yōu)先權(quán)日2002年7月4日
發(fā)明者周偉澄, 張貞發(fā), 史翔 申請(qǐng)人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院