專(zhuān)利名稱(chēng)：尿烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物 其中R是CN、CH2NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其可以由Ar’、OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、-COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)m-Het、-COO(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基-保護(hù)基團(tuán)單取代 或 R1是R4、Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SONHA、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基，R3是CHal3、OCOA或 R4是具有1-20個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)或者兩個(gè)CH2可以由O或S原子和/或由-CH＝CH-基團(tuán)置換，和/或1-7個(gè)H原子可以由F置換，A是H或者是具有1-20個(gè)碳原子的烷基，A’是具有1-10個(gè)碳原子的烷基，Ar是苯基或萘基，其中每一個(gè)為未取代或者由A’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’或SO2NA’2一取代、二取代或三取代，Ar’是(CH2)n-ArHet是具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或者雙環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)，其可以是未取代的或者由A’、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CN、Hal、NHCOA’、NHSO2A’、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、COA、SO2NH2、SA’、SOA’、SO2A’和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，X是(CH2)nY，Y是COOA或 Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2、3、4、5或6，和m是0或1。
本發(fā)明也涉及這些化合物的旋光活性形式、外消旋物、非對(duì)映異構(gòu)體和水合物以及溶劑合物，例如醇化物。
本發(fā)明的目的是發(fā)現(xiàn)新的具有重要特性、特別是可以用于制備藥物的那些特性的化合物。
已發(fā)現(xiàn)，所述式I的化合物以及它們的鹽具有非常重要的藥理學(xué)特性同時(shí)具有非常好的耐受性。特別是，它們顯示出抑制因子X(jué)a的特性并因此可以用于對(duì)抗和預(yù)防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行。
本發(fā)明的式I的化合物還可以作為凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中的凝血因子VIIa、因子IXa和凝血酶的抑制劑。
例如在EP 0 540 051 B1、WO 98/28269、WO 00/71508、WO00/71511、WO 00/71493、WO 00/71507、WO 00/71509、WO 00/71512、WO 00/71515和WO 00/71516中公開(kāi)了具有抗凝活性的芳族脒衍生物。例如在WO 97/08165中公開(kāi)了用于治療血栓栓塞性疾病的環(huán)胍類(lèi)。例如在WO 96/10022中公開(kāi)了具有因子X(jué)a抑制活性的芳族雜環(huán)化合物。在WO 96/40679中公開(kāi)了作為因子X(jué)a抑制劑的取代的N-[(氨基亞氨基甲基)苯基烷基]氮雜雜環(huán)酰胺類(lèi)化合物。
本發(fā)明化合物的抗血栓栓塞和抗凝作用歸因于這些化合物對(duì)于稱(chēng)作激活凝血蛋白酶(已知為因子X(jué)a)的抑制作用，或者歸因于對(duì)于其它激活的絲氨酸蛋白酶如因子VIIa、因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子X(jué)a是涉及血液凝固的復(fù)雜過(guò)程的蛋白酶之一。因子X(jué)a催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原裂解為纖維蛋白單體，所述纖維蛋白單體交聯(lián)后，對(duì)血栓形成起基本的促進(jìn)作用。凝血酶的激活可以導(dǎo)致血栓栓塞性疾病的發(fā)生。因此，抑制凝血酶可以抑制涉及血栓形成的纖維蛋白的形成。
可以例如通過(guò)G.F.Cousins等在Circulation 1996，94，1705-1712中所述的方法，測(cè)定對(duì)凝血酶的抑制作用。
因此，抑制因子X(jué)a可以預(yù)防凝血酶的形成。本發(fā)明的式I化合物及其鹽通過(guò)抑制因子X(jué)a而參與血液的凝固過(guò)程，從而抑制血栓形成。
通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子X(jué)a的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。合適的方法如由J.Hauptmann等在Thrombosis和Haemostasis 1990，63，220-223中所述。
例如可以采用T.Hara等在Thromb Haemostas 1994，71，314-319中所述的方法，測(cè)定對(duì)因子X(jué)a的抑制作用。
在與組織因子結(jié)合后，凝血因子VIIa啟動(dòng)凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)的外在部分并促使因子X(jué)激活成為因子X(jué)a。因此，抑制因子VIIa可以防止因子X(jué)a的形成以及隨后的凝血酶形成。
通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子VIIa的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。例如由H.F.Ronning等在Thrombosis Research 1996，84，73-81中敘述了用于測(cè)定對(duì)因子VIIa的抑制作用的常規(guī)方法。
血液凝固因子IXa是在內(nèi)源性凝血級(jí)聯(lián)系統(tǒng)中產(chǎn)生的，同樣，該因子涉及因子X(jué)激活成為因子X(jué)a。因此抑制因子IXa可以以不同方式防止形成因子X(jué)a。
通過(guò)常規(guī)體外或體內(nèi)方法，可以測(cè)定本發(fā)明化合物對(duì)因子IXa的抑制作用以及測(cè)定抗凝劑和抗血栓藥物的活性。合適的方法如J.Chang等在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中所述。
此外，本發(fā)明的化合物可以用于治療腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。T.Taniguchi和N.R.Lemoine在Biomed.Health Res.(2000)，41(Molecular Pathogenesis of Pancreatic Cancer)，57-59中已經(jīng)闡述了組織因子TF/因子VIIa與各種類(lèi)型癌癥發(fā)生之間的關(guān)系。
式I的化合物可以用作人服用的藥物和獸藥中的藥物活性成分，尤其是用于治療和預(yù)防血栓栓塞性疾病，如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、靜脈血栓形成、肺栓塞、動(dòng)脈血栓形成、心肌缺血、不穩(wěn)定型心絞痛和血栓形成性中風(fēng)。
本發(fā)明的化合物也可以用于治療或預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化性疾病，如冠狀動(dòng)脈疾病、腦動(dòng)脈疾病或外周動(dòng)脈疾病。
所述化合物也與其它血栓溶解劑聯(lián)合用于心肌梗死，此外還用于預(yù)防血栓形成、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTCA)以及冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后再閉塞。
本發(fā)明的化合物還可以用于防止顯微外科手術(shù)中的再次血栓形成，還可以在人造器官或血液透析中作為抗凝劑。
所述化合物還可以用于清潔病人體內(nèi)的導(dǎo)管和醫(yī)用輔助器，或者作為抗凝劑用于體外血液、血漿和其它血液制品的保存。本發(fā)明的化合物還可以用于其中血液凝固對(duì)疾病過(guò)程起關(guān)鍵作用或者血液凝固是繼發(fā)性病理改變的原因的疾病，如癌癥(包括轉(zhuǎn)移)、炎性疾病(包括關(guān)節(jié)炎)以及糖尿病中。
在所述疾病的治療中，本發(fā)明的化合物也與其它具有血栓溶解活性的化合物如與組織纖溶酶原激活劑t-PA、修飾的t-PA、鏈激酶或尿激酶聯(lián)合使用。本發(fā)明的化合物可以與上述的其它物質(zhì)同時(shí)或在其前或其后給藥。
為了防止發(fā)生血栓形成的復(fù)發(fā)，特別優(yōu)選與阿斯匹林同時(shí)給藥。
本發(fā)明的化合物也與抑制血小板聚集的血小板糖蛋白受體(IIb/IIIa)拮抗劑聯(lián)合使用。
本發(fā)明涉及式I的化合物及其鹽以及涉及制備權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，其特征在于(a)通過(guò)用溶劑解劑和/或氫解劑處理，經(jīng)i)通過(guò)氫解或溶劑解從它們的噁二唑衍生物或噁唑烷酮衍生物中釋放脒基，ii)通過(guò)用溶劑解劑或氫解劑處理，用氫置換常規(guī)的氨基保護(hù)基，或釋放由常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基，將式I化合物從其官能衍生物之一中釋放出來(lái)，和/或(b)將式I的堿或酸轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N它們的鹽。
對(duì)于出現(xiàn)一次以上的所有基團(tuán)，它們彼此之間的意義無(wú)關(guān)。
在上、下文中，除非另外說(shuō)明，所述基團(tuán)和參數(shù)R、R1和R2如在式I中所定義。
使用以下縮寫(xiě)Ac乙?；鵅OC 叔-丁氧基羰基CBZ或Z芐基氧基羰基DAPECIN-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳二亞胺DCCI 二環(huán)己基碳二亞胺DMF 二甲基甲酰胺dppf 1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵Et乙基Fmoc 9-芴基甲氧基羰基HOBt 1-羥基苯并三唑Me甲基HONSu N-羥基琥珀酰亞胺OBut 叔-丁基酯Oct 辛?；鵒Me 甲酯OEt 乙酯RT室溫THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸Trt 三苯甲基其中R例如是脒基或胍基并且這些基團(tuán)被取代的式I化合物是所謂的前藥化合物。在有機(jī)體內(nèi)，未保護(hù)的化合物容易通過(guò)水解從該前藥化合物中釋出。本申請(qǐng)優(yōu)選式I的前藥化合物，其中例如R是CH2NHCOA、CH2NHCOOA、CH2NH-Ar’、C(＝NH-OH)-NH2、C(＝NH-O-COA)-NH2、C(＝NH-O-COAr)-NH2、C(＝NH)NH-COOA、C(＝NH)NH-COA、C(＝NH)NH-COO-Ar、C(＝NH)NH-COO-Ar’、NH-C(＝NH)NH-COOA、NHC(＝NH)NH-COOAr、NHC(＝NH)NH-COOAr’、 或 或者由常規(guī)氨基保護(hù)基保護(hù)的氨基，式I化合物中的其它基團(tuán)具有權(quán)利要求1中的定義。
R優(yōu)選是C(＝NH)NH2、C(＝NH-OH)-NH2或5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基、N-甲氧基羰基脒基、N-乙氧基羰基脒基、N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基、N-乙硫基羰基脒基、N-芐基氧基羰基脒基、N-苯氧基羰基脒基、N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基、N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基、N-[CH3CO-O-CH(CH3)-O-CO]-脒＝N-乙酸基乙氧基羰基脒、N-乙氧基羰基氧基脒、N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基、N-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基羰基]脒基或N-[(吡啶-2-基)乙氧基羰基]脒基，其中特別優(yōu)選脒基。R特別優(yōu)選在苯環(huán)的間位。
R1優(yōu)選是例如芐基、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲-丁基、戊基、戊-3-基、環(huán)己基甲基、4-氟代芐基、乙氧基羰基甲基、乙氧基羰基乙基、(1-甲基四唑-5-基)乙基、甲氧基乙基、甲氧基甲基或甲氧基丁基。
R2優(yōu)選是例如由SO2NH2或SO2Me單取代的苯基。
A是H或烷基，其中烷基是非支鏈(直鏈)、支鏈或環(huán)狀并具有1-20個(gè)、優(yōu)選1、2、3、4、5、6、7、8、9或10個(gè)碳原子。A優(yōu)選是甲基，此外為乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基，還可以是戊基、1-、2-或3-甲基丁基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，還優(yōu)選是例如三氟甲基。
A更特別優(yōu)選是H或具有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
此外，A例如是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。
A’是烷基，其中烷基是非支鏈(直鏈)、支鏈或環(huán)狀并具有1-10個(gè)、優(yōu)選1、2、3、4、5、6、7或8個(gè)碳原子。A’優(yōu)選是甲基，此外是乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基或叔-丁基，此外也可以是戊基、1-、2-或3-甲基戊基、1，1-、1，2-或2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-、2-、3-或4-甲基戊基、1，1-、1，2-、1，3-、2，2-、2，3-或3，3-二甲基丁基、1-或2-乙基丁基、1-乙基-1-甲基-丙基、1-乙基-2-甲基丙基、1，1，2-或1，2，2-三甲基丙基，此外優(yōu)選例如三氟甲基。
A’特別優(yōu)選是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
此外A’是例如環(huán)戊基或環(huán)己基。
A’特別優(yōu)選是具有1-6個(gè)碳原子的烷基，優(yōu)選甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基或己基。
Hal優(yōu)選是F、Cl或Br，也可以是I。
Ar是苯基或萘基，其為未取代的或者由A’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’或SO2NA’2一取代、二取代或三取代。
對(duì)于苯基或萘基，優(yōu)選的取代基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、OH、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、乙基氨基、二乙氨基、硝基、三氟甲基、氟、氯、乙酰氨基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、氨基羰基、亞磺酰氨基、甲基亞磺酰氨基、乙基亞磺酰氨基、丙基亞磺酰氨基、丁基亞磺酰氨基、叔-丁基亞磺酰氨基、叔-丁基氨基磺酰基、二甲基亞磺酰氨基、苯基亞磺酰氨基、羧基、二甲基氨基羰基、苯基氨基羰基、乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、甲磺?；虮交酋；?。
Ar特別優(yōu)選是例如未取代的苯基或由SO2NH2、SO2CH3、氟或烷氧基(例如甲氧基)單取代的苯基。
Ar’是-(CH2)n-Ar，其中n優(yōu)選是1或2，以及Ar如上所定義。特別優(yōu)選的是未取代的或者由氟和/或氯一取代、二取代或三取代的芐基。
Y優(yōu)選是例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或1-甲基四唑-5-基。
在X中，n優(yōu)選例如是1或2。
Het優(yōu)選是例如2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、2-、3-或4-吡啶基、2-、4-、5-或6-嘧啶基，還優(yōu)選1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基、1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基、1-或5-四唑基、1，2，3-噁二唑-4-或-5-基、1，2，4-噁二唑-3-或-5-基、1，3，4-噻二唑-2-或-5-基、1，2，4-噻二唑-3-或-5-基、1，2，3-噻二唑-4-或-5-基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、4-或5-異吲哚基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并異噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基、4-、5-、6-或7-苯并-2，1，3-噁二唑基、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基、3-、4-、5-、6-、7-或8-喹啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、5-或6-喹喔啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基、1，4-苯并二噁烷-6-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-或-5-基或2，1，3-苯并噁二唑-5-基。
所述雜環(huán)基團(tuán)也可以部分或全部氫化。
因此，Het也可以是例如2，3-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、2，5-二氫-2-、-3-、-4-或-5-呋喃基、四氫-2-或-3-呋喃基、1，3-二氧戊環(huán)-4-基、四氫-2-或-3-噻吩基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、2，5-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、四氫-1-、-2-或-4-咪唑基、2，3-二氫-1-、-2-、-3-、-4-或-5-吡唑基、四氫-1-、-3-或-4-吡唑基、1，4-二氫-1-、-2-、-3-或-4-吡啶基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-或-6-吡啶基、1-、2-、3-或4-哌啶基、2-、3-或4-嗎啉基、四氫-2-、3-或4-吡喃基、1，4-二噁烷基、1，3-二噁烷-2-、-4-或-5-基、六氫化-1-、-3-或-4-噠嗪基、六氫化-1-、-2-、-4-或-5-嘧啶基、1-、2-或3-哌嗪基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-喹啉基、1，2，3，4-四氫-1-、-2-、-3-、-4-、-5-、-6-、-7-或-8-異喹啉基、2-、3-、5-、6-、7-或8-3，4-二氫-2H-苯并-1，4-噁嗪基，還優(yōu)選2，3-亞甲二氧基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、2，3-亞乙二氧基苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-(二氟亞甲二氧基)苯基、2，3-二氫苯并呋喃-5-或-6-基、2，3-(2-氧代亞甲二氧基)-苯基或者3，4-二氫-2H-1，5-苯并二氧雜庚英(dioxepin)-6-或-7-基、還優(yōu)選2，3-二氫苯并呋喃基或2，3-二氫-2-氧代呋喃基。
Het是未取代的，或者是被例如下列基團(tuán)一取代、二取代或三取代的甲基、甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、硝基、氰基、氟、氯、乙酰氨基、甲磺酰氨基、甲氧基羰基、氨基羰基、乙?；被酋；?、甲磺酰基、和/或羰基氧。
Het特別優(yōu)選例如呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、2，1，3-苯并噻二唑基、噁唑基、吡啶基、吲哚基、1-甲基哌啶基、哌啶基或吡咯烷基，更特別優(yōu)選吡啶基、1-甲基哌啶-4-基或哌啶-4-基。
因此，本發(fā)明特別涉及式I的化合物，其中至少一個(gè)所述的基團(tuán)具有以上所述優(yōu)選的定義之一。一些優(yōu)選的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物可以由以下與式I相符的亞式Ia-Ii代表，并在其中的沒(méi)有詳細(xì)說(shuō)明的基團(tuán)具有在式I中所表明的意義，但是在Ia中，R是-C(＝NH)-NH2，它可以由OH或常規(guī)氨基-保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 在Ib中，R是-C(＝NH)-NH2，它也可以由OH或常規(guī)氨基-保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，在Ic中，R是-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH或常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；在Id中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A；在Ie中，R是-NH-C(＝N)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、 OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)mHet、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；在If中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；在Ig中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；A和A’每一個(gè)獨(dú)立是H或具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基；在Ih中，R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；Het是具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)；在Ii中，R是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，
R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；Het是具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)。
另外，通過(guò)已知的方法，如在文獻(xiàn)(例如在標(biāo)準(zhǔn)教科書(shū)如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of OrganicChemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart)中所述的方法，在已知的和適合所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下，制備式I的化合物及其原料。也可以使用已知方法的變通方法，但本文沒(méi)有詳細(xì)敘述。
如果需要，也可以在現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)原料從而它們不用從反應(yīng)混合物中分離，而是立即進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為式I的化合物。
可以?xún)?yōu)選是通過(guò)溶劑解或氫解試劑處理，從一種它們的官能衍生物中釋出式I的化合物，得到式I的化合物。
優(yōu)選用于溶劑解或氫解的原料是那些符合式I的化合物，但是它們含有相應(yīng)的保護(hù)的氨基和/或羥基，而不是一個(gè)或更多個(gè)游離氨基和/或羥基，優(yōu)選這些化合物帶有氨基保護(hù)基團(tuán)而不是連接到N原子上的H原子，特別是這些化合物帶有R’-N基團(tuán)，其中R’是氨基保護(hù)基團(tuán)，而不是HN基團(tuán)，和/或這些化合物可以帶有羥基保護(hù)基團(tuán)，而不是羥基的H原子，例如這些符合式I的化合物可以帶有-COOR”基團(tuán)，其中R”是羥基保護(hù)基團(tuán)，而不是-COOH基團(tuán)。
優(yōu)選原料也可以是噁二唑衍生物，其可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的脒基化合物。
例如可以通過(guò)用氫在催化劑(例如水-濕的阮內(nèi)鎳)存在下處理，使脒從噁二唑衍生物中釋放。合適的溶劑是那些以下所述的溶劑，特別是醇如甲醇或乙醇，有機(jī)酸如乙酸或丙酸或其混合物。通常在大約0-100℃之間、大約1-200bar下，優(yōu)選在20-30℃(室溫)和1-10bar下完成氫解反應(yīng)。
例如通過(guò)氰基化合物與羥基胺的反應(yīng)以及與光氣、碳酸二烷基酯、氯甲酸酯、N，N’-羰基二咪唑或乙酐反應(yīng)，引入噁二唑基團(tuán)。
也可能在原料的分子中存在許多相同或不相同的保護(hù)的氨基和/或羥基。如果所述保護(hù)基團(tuán)相互不同，可以在許多情況下將它們選擇性地裂解除去。
術(shù)語(yǔ)“氨基-保護(hù)基團(tuán)”是已知的一般術(shù)語(yǔ)并且指適合用于保護(hù)(封閉)氨基不發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán)，而在所述分子的其它部位進(jìn)行的所需的化學(xué)反應(yīng)完成后該基團(tuán)容易地脫除。典型的這類(lèi)基團(tuán)具體是未取代的或取代的?；?、芳基、芳烷氧基甲基或芳烷基。由于所述氨基保護(hù)基在所需反應(yīng)(或系列反應(yīng)系列程序)后被除去，它們的類(lèi)型和大小并不重要，然而，優(yōu)選是那些具有1-20個(gè)、特別是1-8個(gè)碳原子的基團(tuán)。在本發(fā)明的方法中，從廣義上理解術(shù)語(yǔ)“?；?。它包括從脂族、芳脂族、芳族或雜環(huán)羧酸或磺酸中衍生的酰基，具體是烷氧基羰基、芳氧基羰基，尤其是芳烷氧基羰基。這些?；膶?shí)例是烷酰基如乙?；?、丙?；投□；?；芳烷酰基如苯乙?；?；芳?；绫郊柞；图妆郊柞；?；芳氧基烷?；鏟OA；烷氧基羰基如甲氧基羰基、乙氧基羰基、2，2，2-三氯代乙氧基羰基、BOC(叔-丁氧基羰基)和2-碘代乙氧基羰基；芳烷氧基羰基如CBZ(“芐酯基”)、4-甲氧基芐氧基羰基和FMOC；以及芳基磺酰基如Mtr。優(yōu)選的氨基保護(hù)基是BOC和Mtr，另外是CBZ、Fmoc、芐基和乙?；?br> 根據(jù)所使用的保護(hù)基團(tuán)不同，使用例如強(qiáng)酸，優(yōu)選使用TFA或高氯酸，然而也可以使用其它強(qiáng)無(wú)機(jī)酸如鹽酸或硫酸，強(qiáng)有機(jī)羧酸如三氯乙酸，或磺酸如苯-磺酸或?qū)?甲苯磺酸，將式I的化合物從它們的官能衍生物中釋出。可能存在附加的惰性溶劑，但不是總是需要。合適的惰性溶劑優(yōu)選有機(jī)的例如羧酸如乙酸，醚如四氫呋喃或二噁烷，酰胺如DMF，鹵代烴如二氯甲烷，另外也可以是醇如甲醇、乙醇或異丙醇以及水。另外，以上所述溶劑的混合物也是合適的。在沒(méi)有加入其它溶劑的情況下，優(yōu)選使用過(guò)量的TFA，高氯酸優(yōu)選以乙酸與70％高氯酸的9∶1的混合物的形式使用。利于裂解的反應(yīng)溫度為約0℃-大約50℃，優(yōu)選15℃-30℃(室溫)。
例如優(yōu)選使用TFA在二氯甲烷中或者使用大約3-5N HCl在二噁烷中，于15-30℃下脫除BOC、OBut和Mtr基團(tuán)，使用約5-50％的二甲胺、二乙胺或哌啶的DMF中的溶液，于15℃-30℃下脫除FMOC基團(tuán)。
例如用氫氣在催化劑(如貴金屬催化劑如鈀，優(yōu)選是負(fù)載在載體如碳上)存在下處理，可以裂解出能夠氫解除去的保護(hù)基團(tuán)(例如CBZ、芐基或從其噁二唑衍生物中釋放所述脒基)。此處合適的溶劑如上所述，特別是例如醇如甲醇或乙醇，或酰胺如DMF。通常在大約0℃-100℃并在大約1-200bar的壓力下，優(yōu)選是在20-30℃和1-10bar下完成所述氫解。例如使用5-10％Pd/C在甲醇中或者使用甲酸銨(置換氫氣)、Pd/C在甲醇/DMF中，在20-30℃下，很好地進(jìn)行CBZ基團(tuán)的氫解。
合適的惰性溶劑的實(shí)例是烴如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯化烴如三氯乙烯、1，2-二氯乙烷、四氯甲烷、三氟甲基苯、氯仿或二氯甲烷；醇如甲醇、乙醇、異丙醇、正-丙醇、正-丁醇或叔-丁醇；醚如乙醚、二異丙醚、四氫呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚如乙二醇單甲基或單乙基醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，如丙酮或丁酮；酰胺，如乙酰胺、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基甲酰胺(DMF)；腈，如乙腈；亞砜，如二甲基亞砜(DMSO)；二硫化碳；羧酸，如甲酸或乙酸；硝基化合物，如硝基甲烷或硝基苯；酯，如乙酸乙酯，或者所述溶劑的混合物。
優(yōu)選以叔-丁基衍生物的形式使用例如R2中的SO2NH2基團(tuán)。例如使用加入或沒(méi)有加入惰性溶劑的TFA，優(yōu)選加入少量苯甲醚(1-10％體積)，脫除所述的叔-丁基。
通過(guò)與例如羥基胺反應(yīng)，隨后經(jīng)使用氫氣在催化劑如Pd/C存在下的N-羥基脒的還原，將氰基轉(zhuǎn)化為脒基。為了制備式I的脒(如Ar＝苯基，其由C(＝NH)-NH2單取代)，也可以將氨加到腈上。優(yōu)選在多步驟方法中，以已知的方式，通過(guò)a)使用H2S將腈轉(zhuǎn)化為硫代酰胺，使用烷基化劑如CH3I將硫代酰胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的S-烷基亞氨硫代酸酯，再使所述硫代酸酯與NH3反應(yīng)，得到脒，b)使用醇如乙醇在HCl的存在下，將腈轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的亞氨酯，用氨處理所述酯，或c)使腈與二(三甲基甲硅烷基)氨化鋰反應(yīng)，隨后將所述產(chǎn)物水解來(lái)進(jìn)行所述加成。
其中R是CN、CH2NH2、’-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其可以由Ar’、OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、-COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)m-Het、COO(CH2)m-Het、-CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1如在權(quán)利要求1中所定義，以及R2是Br或I的式I化合物的NH-保護(hù)的前體，例如通過(guò)與相應(yīng)的硼酸衍生物在Suzuki反應(yīng)中反應(yīng)來(lái)制備。所述Suzuki反應(yīng)優(yōu)選在鈀控制下，優(yōu)選加入Pd(PPh3)4或Pd(II)Cl2dppf，在堿如碳酸鉀存在下，在惰性溶劑或溶劑混合物，如DMF中，在0℃-150℃溫度下，優(yōu)選在60℃-120℃溫度下進(jìn)行。根據(jù)所使用的條件，所述反應(yīng)的時(shí)間為幾分鐘-數(shù)天?？梢酝ㄟ^(guò)常規(guī)方法制備硼酸衍生物或可購(gòu)買(mǎi)得到。所述反應(yīng)可以以類(lèi)似于Suzuki等在J.Am.Chem.Soc.1989，111，314ff.和Suzuki等在Chem.Rev.1995，95，2457ff中所述的方法進(jìn)行。
用酸可以將式I的堿轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽，例如通過(guò)等量的堿和酸在惰性溶劑如乙醇中反應(yīng)，隨后蒸發(fā)。用于該反應(yīng)的合適的酸特別是那些可以得到生理上可接受的鹽的酸。因此，可以使用無(wú)機(jī)酸如硫酸、硝酸、氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、磷酸如正磷酸或氨基磺酸，還包括有機(jī)酸，特別是脂族、脂環(huán)、芳脂族、芳族或雜環(huán)一元酸或多元羧酸、磺酸或硫酸，如甲酸、乙酸、丙酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸、檸檬酸、葡糖酸、抗壞血酸、煙酸、異煙酸、甲-或乙磺酸、乙二磺酸、2-羥基乙磺酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、萘單-和二磺酸以及月桂基硫酸。與生理上不能接受的酸形成的鹽(如苦味酸鹽)可以用于分離和/或純化式I化合物。
另一方面，用堿(如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀)可以將式I的化合物轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的金屬鹽，特別是堿金屬鹽或堿土金屬鹽，或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的銨鹽。也可以使用生理上可接受的有機(jī)堿如乙醇胺。
由于它們分子的結(jié)構(gòu)，本發(fā)明的式I的化合物可以是手性的并相應(yīng)可以存在許多對(duì)映體形式。因此，它們可以以外消旋或以旋光活性形式存在。
由于本發(fā)明化合物的外消旋物或立體異構(gòu)體的藥物活性不同，可能需要采用對(duì)映體。在這種情況下，通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的或者在所述合成中所使用的化學(xué)或物理方法，可以將終產(chǎn)物或者中間體分離為對(duì)映體化合物。
在外消旋胺的情況下，通過(guò)與旋光活性拆分試劑反應(yīng)，由混合物中形成非對(duì)映異構(gòu)體。合適的拆分試劑的實(shí)例是旋光活性的酸如R和S形式的酒石酸、二乙酰酒石酸、二苯甲酰酒石酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸、乳酸、合適N-保護(hù)的氨基酸(例如N-苯甲?；彼峄騈-苯磺酰基脯氨酸)，或者不同旋光活性的樟腦磺酸。利用旋光活性的拆分試劑(例如二硝基苯甲?；交拾彼?、三乙酸纖維素或其它碳水化合物的衍生物或固定在硅膠上的手性衍生的異丁烯酸酯聚合物)有利于色譜對(duì)映體拆分。用于此目的合適的洗脫劑是含水或醇溶劑的混合物，例如比率為82∶15∶3的己烷/異丙醇/乙腈。
本發(fā)明還涉及式I化合物和/或它們的生理上可接受的鹽在制備藥物制劑，特別是通過(guò)非化學(xué)方法制備的藥物制劑中的用途?？梢詫⑺鼈兣c至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起以及，如果需要，與一種或更多種其它活性成分組合，轉(zhuǎn)變?yōu)楹线m的劑量形式。
本發(fā)明也涉及含有至少一種權(quán)利要求5和6中任一項(xiàng)的藥物以及如果需要時(shí)還包括賦形劑和/或助劑和如果需要時(shí)還包括其它活性成分的藥用組合物。
這些制劑可以作為藥物用在人用或獸用藥物中。合適的賦形劑是有機(jī)或無(wú)機(jī)物質(zhì)，這些物質(zhì)適合腸內(nèi)(如口服)、胃腸外或局部給藥并且不與所述新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、芐醇、烷撐二醇、聚乙二醇、甘油三乙酸酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石或凡士林。適合口服給藥的特別是片劑、丸劑、包衣片、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、汁液或滴劑，適合直腸給藥的是栓劑，適合胃腸外給藥的是溶液，優(yōu)選油基溶液或水溶液，另外還有懸浮劑、乳劑或植入劑，適合局部使用的是軟膏、乳膏或粉劑。所述新的化合物也可以被凍干以及使用凍干產(chǎn)品制備例如注射制劑。所述制劑可以是無(wú)菌的和/或含有輔助劑如潤(rùn)滑劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖物質(zhì)、著色劑以及調(diào)味劑和/或一些其它活性成分如一種或更多種維生素。
本發(fā)明也涉及權(quán)利要求1和2的化合物和/或它們生理上可接受的鹽在制備治療血栓栓塞性疾病如血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行的藥物中的用途。
通常，本發(fā)明的物質(zhì)以大約每劑量單位優(yōu)選1和500mg之間，特別是5和100mg之間的劑量給藥。日劑量?jī)?yōu)選在大約0.02和10mg/kg體重之間。但是，對(duì)于每一個(gè)病人的具體劑量取決于多種因素，如所使用的具體化合物的功效、患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥的時(shí)間和方法、排泄率、藥物的聯(lián)合以及所治療的具體疾病的嚴(yán)重性。優(yōu)選口服給藥。
在上下文中，所有溫度以℃表示。在以下的實(shí)施例中，“常規(guī)處理”表示如果則需要加入水，如果需要?jiǎng)t根據(jù)終產(chǎn)物的組成將pH調(diào)至2-10，用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取該混合物，分離各相，經(jīng)硫酸鈉干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，將產(chǎn)物經(jīng)硅膠層析和/或重結(jié)晶純化。在硅膠上測(cè)定Rf值；洗脫劑乙酸乙酯/甲醇9∶1。
質(zhì)譜(MS) EI(電子離解)M+FAB(快速原子轟擊)(M+H)+
對(duì)受體的親合力IC50值[nM/L]IC50(因子X(jué)a，人)＝140.0IC50(TF/VIIa) ＝80.0類(lèi)似地得到以下化合物1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。實(shí)施例44.1類(lèi)似于實(shí)施例3.1的方法，采用1.4g“AE”得到0.98g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]-3-(2’-甲硫基(sulfanyl)聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲(“DA”)，EI 472。4.2將0.7g“DA”和1.14g過(guò)硼酸鈉三水合物懸浮在25ml乙酸中并在室溫下攪拌該混合物36小時(shí)。常規(guī)處理得到0.49g 1-[3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基]-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲(“DA”)，F(xiàn)AB505。4.3類(lèi)似于實(shí)施例3.2的方法，采用0.35g“DA”得到0.31g 1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，F(xiàn)AB 465。對(duì)于受體的親合力IC50值[nM/L] IC50(因子X(jué)a，人)＝100.0IC50(TF/VIIa) ＝30.0類(lèi)似地得到以下化合物1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，F(xiàn)AB 479；1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，F(xiàn)AB 479；1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，
1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，F(xiàn)AB 491；1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲，F(xiàn)AB 513。對(duì)于受體的親合力IC50值[nM/L] IC50(因子X(jué)a，人)＝80.0IC50(TF/VIIa) ＝26.0
采用氯甲酸甲酯作為原料，并且與下列“脒基化合物”反應(yīng)1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，
1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲，得到下列化合物1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，
1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-甲氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
采用氯甲酸硫代乙基酯作為原料并且與“脒基化合物”反應(yīng)，得到下列化合物1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-乙硫基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
采用氯甲酸2，2，2-三氯乙基酯作為原料并且與“脒基化合物”反應(yīng)，得到下列化合物1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，
1-(3-N-(2，2，2-三氯代乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
采用氯甲酸芐基酯作為原料并且與“脒基化合物”反應(yīng)，得到下列化合物1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-芐基氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
采用氯甲酸苯酯作為原料并且與“脒基化合物”反應(yīng)，得到下列化合物1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-苯氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
采用氯甲酸4-氟代苯基酯作為原料并且與“脒基化合物”反應(yīng)，得到下列化合物1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-(4-氟代苯氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
采用氯甲酸硫代-4-甲氧基苯酯作為原料并且與“脒基化合物”反應(yīng)，得到下列化合物1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-(4-甲氧基苯硫基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
使“脒基化合物”與碳酸1-乙酸基乙基-4-硝基苯酯反應(yīng)，得到下列化合物
1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-乙酸基乙氧基羰基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
與氯甲酸乙酯反應(yīng)并且與下列“N-羥基脒基化合物”反應(yīng)1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-羥基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲，得到下列化合物1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，
1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-乙氧基羰基氧基脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲。
實(shí)施例9類(lèi)似于實(shí)施例7，得到以下化合物1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-(N，N-二乙氨基乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-(N-甲基哌啶-4-基氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-乙基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丙基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丁基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-異丁基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-戊基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-仲-丁基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-環(huán)己基甲基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-
4-基)-1-環(huán)戊基脲，1-(3-N-(吡啶-2-基-乙氧基羰基)脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-芐基脲，
類(lèi)似地，與溴代丙酸甲酯反應(yīng)，得到1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲氧基羰基乙基脲，F(xiàn)AB 509。
用常規(guī)方法通過(guò)與疊氮化鈉或三甲基甲硅烷基疊氮化物反應(yīng)，將氰基轉(zhuǎn)變?yōu)?H-四唑-5-基，得到1-(3-(5-甲基-1，2，4-噁二唑-3-基)芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)脲。
使用甲基碘進(jìn)行甲基化，隨后在甲醇/乙酸中用阮內(nèi)鎳催化劑氫化，除去催化劑并常規(guī)處理后，得到化合物“GA”。
從2-甲氧基乙基溴、1-溴代二甲基醚和4-甲氧基丁基溴開(kāi)始，類(lèi)似地得到以下化合物1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲氧基乙基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲氧基甲基脲，1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-甲氧基丁基脲。
以下實(shí)施例涉及藥物制劑的制備
權(quán)利要求
1.式I的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物 其中R是CN、CH2NH2、-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其中每一個(gè)也可以由Ar’、OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、-COO(CH2)nNA2、OCOO(CH2)m-Het、COO(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由一個(gè)常規(guī)的氨基-保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是R4、Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SONHA、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基，R3是CHal3、OCOA或 R4是具有1-20個(gè)碳原子的烷基，其中一個(gè)或兩個(gè)CH2基團(tuán)可以由O或S原子和/或由-CH＝CH-基團(tuán)置換，和/或可以由F置換1-7H原子，A是H或具有1-20個(gè)碳原子的烷基，A’是具有1-10個(gè)碳原子的烷基，Ar是苯基或萘基，每一個(gè)為未取代的或者由A’、OH、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CF3、CN、Hal、NHCOA、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、SA、SOA、SO2A、SO2NH2、SO2NHA’或SO2NA’2一取代、二取代或三取代，Ar’是(CH2)n-Ar，Het是具有1-4個(gè)N、O和/或S原子的單環(huán)或者雙環(huán)的飽和、不飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)，其可以是未取代的或由A’、OA’、NH2、NHA’、NA’2、NO2、CN、Hal、NHCOA’、NHSO2A’、COOA、CONH2、CONHA’、CONA’2、COA、SO2NH2、SA’、SOA’、SO2A’和/或羰基氧一取代、二取代或三取代，X是(CH2)nY，Y是COOA或 Hal是F、Cl、Br或I，n是1、2、3、4、5或6，和m是0或1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物，其中R是-C(＝NH)-NH2，它可以由OH或常規(guī)的氨基-保護(hù)基團(tuán)單取代， 或
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-C(＝NH)-NH2，它也可以由OH或常規(guī)的氨基-保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH或常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nH(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；A和A’每一個(gè)獨(dú)立是H或具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是-NH-C(＝NH)-NH2、-CO-N＝C(NH2)2、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr，、COA、COAr、COAr，或由常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；Het是具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)的飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其藥學(xué)上可耐受的鹽、溶劑合物和立體異構(gòu)體，其中R是CH2NH2、CH2NHCOA或CH2NHCOOA、-C(＝NH)-NH2，其也可以由OH、O-COA、O-COAr、OCOOA、OCOO(CH2)nN(A)2、COO(CH2)nN(A)2、OCOO(CH2)mHet、COO-(CH2)m-Het、CO-C(A)2-R3、COOA、COSA、COSAr、COOAr、COOAr’、COA、COAr、COAr’或由常規(guī)的氨基保護(hù)基團(tuán)單取代， 或 R1是具有1-8個(gè)碳原子的直鏈、支鏈或環(huán)狀烷基，其中一個(gè)CH2基團(tuán)可以由O置換，或者是Ar、Ar’或X，R2是由SA、SOA、SO2A、SO2NHA、CF3、COOA、CH2NHA、CN或OA單取代的苯基；R3是-CCl3或-O(C＝O)A，Ar是未取代的或由A、OA、CF3、Hal或SO2NH2單取代的苯基；Ar’是未取代的或由氟一取代、二取代或三取代的芐基；Het是具有1-2個(gè)N和/或O原子的單環(huán)的飽和或芳族雜環(huán)基團(tuán)。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物及其它們藥學(xué)上可耐受的鹽和溶劑合物，它們?yōu)閍)1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨基磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-丙基脲，b)1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲基磺?；?-1-丙基脲，c)1-(3-脒基芐基)-3-(2’-氨磺酰聯(lián)苯-4-基)-1-苯基-hamstoff，d)1-(3-脒基芐基)-3-(2’-甲基磺?；?-1-苯基脲。
12.制備根據(jù)權(quán)利要求1的式I化合物及其鹽的方法，特征在于a)通過(guò)用溶劑解和/或氫解劑處理，由i)通過(guò)氫解或溶劑解處理，從它們的噁二唑衍生物或噁唑啉酮衍生物中釋放脒基，ii)通過(guò)用溶劑解或氫解劑處理，用氫氣置換常規(guī)的氨基-保護(hù)基團(tuán)，或釋放用常規(guī)保護(hù)基團(tuán)保護(hù)的氨基基團(tuán)，將它們從它們的官能衍生物之一中釋放出來(lái)，和/或b)將所述式I的堿或酸轉(zhuǎn)化為一種它們的鹽。
13.作為藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的式I的化合物及其生理上可接受的鹽和溶劑合物。
14.作為凝血因子X(jué)a抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求13的藥物。
15.作為凝血因子VIIa抑制劑的根據(jù)權(quán)利要求13的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求13、14或15的藥物，用于治療血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移。
17.藥物制劑，該制劑含有至少一種根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的藥物以及任選的賦形劑和/或輔助劑和任選的其它活性成分。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物和/或其生理上可接受的鹽和溶劑合物在制備用于治療血栓形成、心肌梗死、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、中風(fēng)、心絞痛、血管成形術(shù)后再狹窄、間歇性跛行、腫瘤、腫瘤性疾病和/或腫瘤轉(zhuǎn)移的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)新的式I的化合物，其中R、R
文檔編號(hào)C07D413/12GK1444571SQ01813467
公開(kāi)日2003年9月24日 申請(qǐng)日期2001年7月13日 優(yōu)先權(quán)日2000年7月28日
發(fā)明者W·梅德?tīng)査够? H·于拉斯茨克, D·多爾施, C·查克拉基迪斯, J·格萊茨, C·巴尼斯 申請(qǐng)人:默克專(zhuān)利股份公司