專(zhuān)利名稱(chēng)：稠合咪唑并吡啶衍生物的新生產(chǎn)方法和新晶體形式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥用稠合咪唑并吡啶衍生物的新合成方法和新晶體形式。
背景技術(shù)：
本發(fā)明的稠合咪唑并吡啶衍生物是JP 1993/286973A中描述的化合物并已知可用作影響精神的藥劑、抗焦慮劑、麻醉拮抗劑和腦功能激活劑。在上述出版物中，描述了采用N-甲基-2-吡咯烷酮、聯(lián)苯醚-聯(lián)苯混合物等生產(chǎn)稠合咪唑并吡啶的環(huán)化衍生物的方法。但是，此種方法很難用于工業(yè)生產(chǎn)，因?yàn)楸仨氃?50℃～250℃進(jìn)行反應(yīng)。
該出版物僅報(bào)道獲得了白色晶體形式的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶或其鹽，并未指出其磷酸鹽或磷酸鹽合一水這樣一種優(yōu)選晶體形式。
第23屆雜環(huán)化學(xué)大會(huì)的摘要，pp.97～99，1992，公開(kāi)了采用亞磺酸鹽作為催化劑由雜環(huán)磺?；衔锏穆却衔镏迫≡撾s環(huán)磺?；衔锏姆磻?yīng)，而如此獲得的磺?；衔锖苋菀装凑仗钾?fù)離子的親核取代起反應(yīng)。但是，該出版物并未提到加入諸如酸或有機(jī)堿的鹽，尤其是甲磺酸之類(lèi)催化劑所產(chǎn)生的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供稠合咪唑并吡啶衍生物，尤其是2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶或其鹽的新合成方法及其磷酸鹽的新晶體形式。
本發(fā)明提供[1]生產(chǎn)通式(I)的化合物 其中R是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，環(huán)A是5-～9-元脂環(huán)族基團(tuán)，后者可包含一個(gè)或多個(gè)O、S、SO、SO2和/或NR1(其中R1是氫、烷基、酯化的羧基、甲氨?；蝓；?并且可用烷基取代(以下稱(chēng)化合物(I))、其藥物可接受鹽或溶劑合物的方法，包括通式(II)的化合物 其中Hal是鹵素，而其他符號(hào)則與上面相同(以下稱(chēng)化合物(II))，在亞磺酸鹽存在下進(jìn)行反應(yīng)，[2]如[1]中所描述的方法，其中反應(yīng)是在a)一種酸或b)一種與有機(jī)堿的鹽存在下實(shí)施的，[3]如[1]或[2]中描述的方法，其中R是3-異噁唑基，環(huán)A是 [4]如[1]～[3]中任何一項(xiàng)中描述的方法，其中亞磺酸鹽是對(duì)甲苯亞磺酸鹽，[5]如[2]～[4]中任何一項(xiàng)中描述的方法，其中該酸是甲磺酸，[6]如[2]～[5]中任何一項(xiàng)中描述的方法，其中反應(yīng)溫度等于或低于120℃，[7]通式(Ia)的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸鹽合一水的一種晶體形式 (以下稱(chēng)化合物(Ia))，其粉末X射線(xiàn)衍射圖形具有在衍射角(2θ)＝15.3、17.8、26.2、11.6、20.9、25.7和27.9(°)的主要峰值，以及[8]如[7]中描述的晶體，其熔點(diǎn)介于162～175℃。
附圖簡(jiǎn)述

圖1顯示三棱形晶體的粉末X射線(xiàn)衍射圖。
圖2顯示三棱形晶體的紅外(IR)吸收光譜。
圖3顯示針狀晶體的粉末X射線(xiàn)衍射圖。
圖4顯示針狀晶體的紅外吸收光譜。
實(shí)施發(fā)明的最佳模式在本文中，“鹵素”包括氟、氯、溴和碘。氯是優(yōu)選的。
在本文中，術(shù)語(yǔ)“芳基”包括苯基、萘基、蒽基、茚基、菲基等。
術(shù)語(yǔ)“任選取代的芳基”包括上面提到的“芳基”，后者可具有一個(gè)或多個(gè)選自下列的取代基烷基、羥基、烷氧基、芳氧基、酰氧基、羧基、酯(例如，烷氧基羰基、芳氧基羰基等)、氰基、氨基、單-或二-取代的氨基、肼基、羥氨基、鹵素、硝基、?；?、甲氨酰、氨基硫羰基、甲氨酰氧基、氨基硫羰基氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰、單-或二-取代的氨磺酰、磺酸、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、硝基烷基、氨烷基、?；蓖榛?、氰基烷基、羧烷基以及諸如此類(lèi)。優(yōu)選的例子是取代或未取代的苯基；苯基的取代基的例子是甲基、甲氧基、氯等。
術(shù)語(yǔ)“雜芳基”是指環(huán)中包含一個(gè)或多個(gè)任選地選自O(shè)、S和N的雜原子的環(huán)狀基團(tuán)，且該環(huán)狀基團(tuán)可與碳環(huán)或其他雜環(huán)稠合?！半s芳基”的例子是5-～6-元雜芳基如吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑基、呋喃基、噻吩基等，以及稠合雜芳基如吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、中氮茚基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、酞嗪基、喹唑啉基、1，5-二氮雜萘基、喹喔啉基、蝶啶基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、噁二唑基、苯并噁二唑基、苯并異噻唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、咔唑基、吩嗪基等。
作為“任選取代的雜芳基”的取代基，例子是烷基、羥基、烷氧基、羧基、酯(例如，烷氧基羰基、芳氧基羰基等)、氰基、氨基、單-或二-取代的氨基、肼基、羥氨基、鹵素、硝基、?；⒓装滨?、氨基硫羰基、甲氨酰氧基、氨基硫羰基氧基、脲基、硫脲基、氨磺酰、單-或二-取代的氨磺酰、磺酸、鹵代烷基、羥烷基、烷氧基烷基、酰氧基烷基、硝基烷基、氨烷基、?；蓖榛?、氰基烷基、羧烷基以及諸如此類(lèi)。這些取代基可取代在一個(gè)或多個(gè)可能的部位。取代基優(yōu)選是未取代的5-元雜芳基，更優(yōu)選未取代的噻吩基、未取代的呋喃基、未取代的異噁唑基或未取代的吡啶基，最優(yōu)選未取代的異噁唑基。
“一種可包含一個(gè)或多個(gè)O、S、SO、SO2和/或NR1，其中R1是氫、烷基、酯化的羧基、甲氨?；蝓；⑶铱扇〈贤榛?-～9-元脂環(huán)族基團(tuán)”，能與相鄰吡啶環(huán)稠合。脂環(huán)族基團(tuán)的例子是碳環(huán)基團(tuán)如環(huán)戊烯并環(huán)、環(huán)己烯并環(huán)、環(huán)庚烯并環(huán)、環(huán)辛烯并環(huán)、環(huán)壬烯并環(huán)等；雜脂環(huán)例如是吡咯烷并、吡咯啉并、咪唑烷并、吡唑烷并、二氫噻吩并、二氫呋喃并、噻唑啉并、二氫吡喃并、二氫噻喃并、哌啶并、哌嗪并、嗎啉并、硫代嗎啉并、四氫吡啶并和四氫嘧啶并等。二氫吡喃并、二氫噻喃并或哌啶并是優(yōu)選的，而二氫吡喃并是尤其優(yōu)選的。這些環(huán)可取代上烷基(例如，一個(gè)或兩個(gè)甲基、乙基等)。
術(shù)語(yǔ)“烷基”包括1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，而1～6個(gè)碳原子的低級(jí)烷基是優(yōu)選的。例如，包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、2-甲基丁基、正己基、異己基、庚基、異庚基、辛基、異辛基、壬基、癸基以及諸如此類(lèi)。
“鹵代烷基”、“羥烷基”、“烷氧基烷基”、“酰氧基烷基”、“硝基烷基”、“氨烷基”、“?；蓖榛?、“氰基烷基”和“羧烷基”中的烷基部分與上面提到的“烷基”相同。
術(shù)語(yǔ)“酯化的羧基”包括烷氧基羰基、芳氧基羰基和芳烷氧基羰基以及諸如此類(lèi)。例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、芐氧基羰基以及諸如此類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“?；卑?～10個(gè)碳原子的脂族酰基和芳族?；＠邮羌柞?、乙酰、丙酰、丁酰、異丁酰、戊酰、新戊酰、己酰、丙烯酰、丙炔酰、甲基丙烯酰、巴豆酰、環(huán)己烷羰基、苯甲酰、4-硝基苯甲酰、4-叔丁基苯甲酰、苯磺酰、甲苯磺酰以及諸如此類(lèi)。
術(shù)語(yǔ)“烷氧基”包括1～10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基，而1～6個(gè)碳原子的低級(jí)烷氧基是優(yōu)選的。例子是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基、異己氧基、庚氧基、異庚氧基、辛氧基、異辛氧基、壬氧基、癸氧基以及諸如此類(lèi)。
“烷氧基羰基”、“烷氧基烷基”和“芳烷氧基羰基”的烷氧基部分與上面提到的“烷氧基”相同。
“芳氧基”、“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”的芳基部分與上面提到的“芳基”相同。
“酰氧基”、“?；蓖榛焙汀磅Ｑ趸榛钡孽；糠峙c上面提到的“?；毕嗤?。
“單-或二-取代的氨基”和“單-或二-取代的氨磺?！钡娜〈ㄒ粋€(gè)或兩個(gè)羥基、鹵素、烷基、鏈烯基、?；⒎蓟约爸T如此類(lèi)。
“化合物(I)”包括每種化合物的任何可能的藥物可接受鹽。作為“藥物可接受鹽”，例子是與下列無(wú)機(jī)酸的鹽，例如鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫氟酸、氫溴酸以及諸如此類(lèi)；與有機(jī)酸的鹽，如甲酸、乙酸、酒石酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、馬來(lái)酸、琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸以及諸如此類(lèi)；與酸性氨基酸的鹽，例如鳥(niǎo)氨酸、天冬氨酸、谷氨酸以及諸如此類(lèi)。磷酸鹽是優(yōu)選的。
化合物(I)包括其溶劑合物，其中任意數(shù)目合適的有機(jī)溶劑或水分子可配位到化合物(I)上。水合物是優(yōu)選的，一水合物是更優(yōu)選的。
化合物(I)包括三種互變異構(gòu)體，而上面提到的通式(I)僅僅是一個(gè)例子而已?；衔?I)包括其他互變異構(gòu)體，即，化合物(I’)，在2-3、3a-3b和4-5位具有雙鍵；以及化合物(I”)，在1-3b、2-3和3a-4位具有雙鍵，結(jié)構(gòu)式如下。 化合物(I)可由化合物(II)通過(guò)如下反應(yīng)制取。
化合物(II)在諸如二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、N，N-二甲基咪唑烷酮、N-甲基吡咯烷酮、二甲基乙酰胺和Dautherm A之類(lèi)的適當(dāng)溶劑中，在亞磺酸鹽存在下反應(yīng)數(shù)十分鐘到數(shù)小時(shí)。亞磺酸鹽的例子是對(duì)甲苯亞磺酸鈉、對(duì)甲苯亞磺酸鉀、對(duì)甲苯亞磺酸鋰、甲亞磺酸鈉、甲亞磺酸鉀和甲亞磺酸鋰。反應(yīng)溫度的上限為約150℃，優(yōu)選約145℃；下限為約90℃，優(yōu)選約100℃。
除了存在亞磺酸鹽之外，上面的反應(yīng)優(yōu)選還在“酸”或“與有機(jī)堿的鹽”存在下進(jìn)行。“酸”的例子是甲磺酸和對(duì)甲苯亞磺酸?！芭c有機(jī)堿的鹽”優(yōu)選是pKb等于或小于5的鹽，例如，鹽酸或氫溴酸與吡啶、N-甲基嗎啉、N，N-二甲基吡啶或諸如此類(lèi)的鹽，化合物(I)的鹽酸或氫溴酸或甲磺酸鹽。
當(dāng)要求的化合物在“a)酸或b)與有機(jī)堿的鹽”以及亞磺酸鹽的存在下合成時(shí)，反應(yīng)可在約130℃或更低，優(yōu)選約120℃或更低，最優(yōu)選約100℃或更低的條件下進(jìn)行。適合進(jìn)行該反應(yīng)的下限為約90℃，優(yōu)選約100℃。
在酸或與有機(jī)堿的鹽存在下進(jìn)行的本發(fā)明反應(yīng)對(duì)于化合物(I)的低成本、簡(jiǎn)單的工業(yè)生產(chǎn)是非常有用的，因?yàn)楸苊饬薐P 1993/286973 A中描述的高溫反應(yīng)。
按本發(fā)明方法制取的化合物(I)可通過(guò)傳統(tǒng)方法轉(zhuǎn)化為游離化合物、鹽酸化物、甲磺酸鹽、馬來(lái)酸鹽、磷酸鹽之類(lèi)。例如，甲磺酸鹽用氫氧化鈉處理可轉(zhuǎn)化為游離化合物。游離化合物可通過(guò)用含磷酸的水性溶液(例如，20％水性異丙醇)處理而結(jié)晶成為磷酸鹽。
作為可由上面的方法獲得的化合物(1)之一，化合物(Ia)的晶體據(jù)發(fā)現(xiàn)有兩種晶體形式，即，三棱形晶體和針狀晶體。這些晶體可利用粉末X射線(xiàn)衍射圖的特征峰或者紅外吸收譜的吸收帶加以區(qū)分。
例如，三棱形晶體可通過(guò)如下方法制取。
首先，按照J(rèn)P 1993/286973A中描述的方法或上述方法制取2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的游離化合物、鹽或溶劑合物。如此制取的化合物(例如，磷酸鹽)懸浮在磷酸的稀水溶液(約0.01當(dāng)量，優(yōu)選0.05當(dāng)量)中。懸浮體在冷卻或室溫下攪拌或靜置數(shù)小時(shí)以重結(jié)晶，于是獲得化合物(Ia)的針狀晶體。
2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的游離化合物或水合物可從含磷酸的水性溶劑(例如，水性甲醇、水性乙醇、水性丙醇、水性異丙醇之類(lèi)，優(yōu)選20％水性異丙醇)中作為磷酸鹽以1～2，優(yōu)選1.2的摩爾比結(jié)晶出來(lái)。制取的晶體可按類(lèi)似于上面的方法從磷酸的稀水溶液中進(jìn)行重結(jié)晶。
如此獲得的針狀晶體再次懸浮在磷酸稀水溶液中，并維持?jǐn)嚢杌蜢o置約1～3日，結(jié)果獲得三棱形晶體?；衔?Ia)的三棱形晶體可通過(guò)針狀晶體在約30～100℃，優(yōu)選60～100℃加熱攪拌數(shù)十分鐘到數(shù)小時(shí)來(lái)制取。當(dāng)重結(jié)晶是通過(guò)加入預(yù)制的種子晶體來(lái)實(shí)施時(shí)，可高效地獲得所要求的晶體。
化合物(Ia)的三棱形晶體是優(yōu)選的，因?yàn)樗柔槧罹w具有更高的耐熱和光穩(wěn)定性。三棱形晶體的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是在合成過(guò)程中的操作方便，因?yàn)樗鼈內(nèi)菀淄ㄟ^(guò)過(guò)濾從溶劑中分離出來(lái)。再者，三棱形晶體在常溫和常壓下穩(wěn)定且質(zhì)量高，因?yàn)槿庑尉w結(jié)構(gòu)中含有的水分子是由氫鍵結(jié)合的結(jié)晶水。
化合物(Ia)的三棱形晶體的熔點(diǎn)介于162～175℃，更確切地，167～170℃。測(cè)定可按照日本藥典中的熔點(diǎn)測(cè)定方法進(jìn)行。
下面將通過(guò)實(shí)施例和實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步解釋本發(fā)明，然而它們并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例在下面的實(shí)例中，化合物(Ia)的X射線(xiàn)衍射是在以下條件下測(cè)定的。
X射線(xiàn)衍射條件Rigaku(理光)公司RAD-C，粉末X射線(xiàn)衍射儀靶Cu，石墨單色儀，管電壓40kV，管電流40mA，狹縫DS＝0.5、RS＝0/3，SS＝0.1，掃描速度3°/min，Detector Scintilation計(jì)數(shù)器，樣品室小直徑，小樣品用量(Φ5mm)實(shí)例12-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的合成1.25g化合物(IIHal是Cl，R＝3-異噁唑基，環(huán)A＝二氫吡喃并)溶解在12mL DMF中，然后加入3.20g對(duì)甲苯亞磺酸鈉。該溶液加熱到110℃，然后加入0.86g甲磺酸。在同一溫度、1h內(nèi)滴加3.75g化合物(II)在12.5mL DMF中的溶液?；旌衔镌谕粶囟葦嚢?.5h后，冷卻，加入40mL丙酮，結(jié)果獲得標(biāo)的化合物的粗混合物鹽(甲磺酸鹽和鹽酸鹽)。
不經(jīng)干燥，所獲得的混合物鹽溶解在55.5mL水中。加入0.367g96％硫酸和0.25g活性炭，混合物在60℃進(jìn)行攪拌。冷卻后，濾掉活性炭，加入18.5g4.8％氫氧化鈉以達(dá)到中和。過(guò)濾出結(jié)晶的晶體，結(jié)果獲得3.99g標(biāo)的化合物的游離化合物二水合物(80％收率)。
實(shí)例2采用類(lèi)似于實(shí)例1的方法，不同的是亞磺酸鹽的種類(lèi)以及存在或不存在酸，合成出所要求的化合物并檢驗(yàn)亞磺酸鹽和酸的影響。合成的化合物是描述在JP 1993/286973 A中的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶鹽酸鹽。表中的摩爾當(dāng)量數(shù)是指每1摩爾當(dāng)量化合物(II)的量；“1V”是指每克化合物(II)1毫升。
表1

NMPN-甲基-2-吡咯烷酮DMSO二甲基亞砜對(duì)照例1 2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶(游離化合物，二水合物)的合成984g化合物(IIHal是Cl，R＝3-異噁唑基，環(huán)A＝二氫吡喃并)(3.53mol)加入到5L備有攪拌器、溫度計(jì)和氮?dú)夤艿乃念i燒瓶中之后，向其中倒入1.97LN-甲基-2-吡咯烷酮，結(jié)果獲得懸浮體。在200℃的油浴中，190℃～210℃(內(nèi)部溫度)下，該懸浮體在溫和氮?dú)夥障聰嚢璺磻?yīng)50min。反應(yīng)混合物冷卻至40℃后，加入2L丙酮，結(jié)果獲得懸浮體。獲得的懸浮體倒入到20L四頸燒瓶中，加入7.84L丙酮，然后混合物冷卻至3℃。過(guò)濾出沉淀晶體，用1.3L丙酮洗滌兩次，然后風(fēng)干18h，結(jié)果獲得879g2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶的粗晶體(鹽酸鹽)(89.3％)在加熱下，879g粗晶體溶解在35.16L20％水性異丙醇中，然后加入505mL濃氨水和295g活性炭。該溶液回流20min并濾掉活性炭后，濾液用6.7L溫?zé)岬?0％水性異丙醇和3.3L異丙醇洗滌。濾液和洗滌液混合在一起并在減壓下濃縮，獲得9.95kg濃縮液。獲得的溶液在4℃下冷卻18h，濾出沉淀的晶體，用1.8L冰冷卻的20％水性異丙醇洗滌兩次并風(fēng)干18h，結(jié)果獲得764g標(biāo)的化合物(77.8％)。
熔點(diǎn)＞300℃元素分析(C12H10N4O2.2H2O)計(jì)算C，51.80；H，5.07；N，20.13；H2O，12.95％實(shí)測(cè)C，51.85；H，5.10；N，20.30；H2O，12.71％對(duì)照例2 針狀晶體的制備向30L反應(yīng)室中的對(duì)照例1獲得的764g化合物(游離化合物，二水合物)中，加入26.75L20％水性異丙醇并在80～84℃加熱和攪拌下進(jìn)行溶解。加入76.4g活性炭，混合物在同一溫度攪拌30min。濾掉活性炭之后，活性炭用3.4L溫?zé)?0％水性異丙醇洗滌。濾液和洗滌液混合并轉(zhuǎn)移到60L結(jié)晶器中。溶液加熱到78℃以使沉淀的晶體溶解，加入389g85％磷酸(1.23摩爾當(dāng)量)溶于389mL異丙醇中的溶液，并用400mL異丙醇洗滌加料容器。雖然1min后針狀晶體沉淀出來(lái)并且整個(gè)混合物發(fā)生固化，但通過(guò)高速攪拌它重又轉(zhuǎn)變?yōu)閼腋◇w。如此獲得的懸浮體冷卻至4℃，然后靜置18h。懸浮體從結(jié)晶器中取出之后，它進(jìn)行過(guò)濾，用4.6L異丙醇洗滌兩次，然后在室溫風(fēng)干18h，結(jié)果獲得946.5g針狀晶體形式的化合物(Ia)(96.2％)。
熔點(diǎn)234～236℃元素分析(C12H10N4O2.H3PO4.H2O)計(jì)算C，40.23；H，4.22；N，15.63；P，8.65；H2O，5.03％實(shí)測(cè)C，40.39；H，4.17；N，15.92；P，8.53；H2O，4.10％粉末X射線(xiàn)衍射12.4、14.7、17.4、19.6、21.4、25.0、27.0(°)紅外(IR)3426、3109、1642、1123、998、957和808(cm-1)實(shí)例3 三棱形晶體的制備向30L備有攪拌器的搪瓷反應(yīng)器(bat)中從對(duì)照例2獲得的3119g針狀晶體(8.705mol)中，加入18.71L含50.18g85％磷酸(0.05摩爾當(dāng)量)的蒸餾水，結(jié)果獲得懸浮體。加入預(yù)制的晶核并在室溫(23～24℃)攪拌43h。濾出沉淀的晶體，用1.5L冰冷卻的蒸餾水洗滌兩次，并在室溫、減壓下干燥4日，結(jié)果獲得2902g三棱形晶體形式的化合物(Ia)(93.1％)。
熔點(diǎn)167～170℃(形式的熔融)干點(diǎn)242～252℃(變色熔融)元素分析(C12H10N4O2.H3PO4.H2O)計(jì)算C，40.23；H，4.22；N，15.63；P，8.65；H2O，5.03％實(shí)測(cè)C，40.25；H，4.26；N，15.71；P，8.64；H2O，5.16％粉末X射線(xiàn)衍射11.6、15.3、17.8、20.9、25.7、26.2和27.9(°)紅外(IR)3264、3104、2533、2085、1648、1119、1089、954和513(cm-i)在下列實(shí)驗(yàn)中，化合物(I)的含量用HPLC(高壓液相色譜)在如下條件下進(jìn)行了測(cè)定。
裝置WATERS 510，481，712 WISP，741，F(xiàn)D20A或WATERS 510，486，712WISP，741，F(xiàn)D20A柱YMC-充填柱AM-302 S-5 120A ODS(4.6mmΦ×150mm)柱溫室溫移動(dòng)相甲醇/水/TFA＝200/800/1(v/v)流率1.0mL/min波長(zhǎng)230nm濃度5-85μg/ml注入體積15μl化合物(I)的純度從WATERS991發(fā)光二極管陣列探測(cè)器檢測(cè)的HPLC峰值反映出。
實(shí)驗(yàn)1 對(duì)熱的穩(wěn)定性化合物(Ia)的三棱形晶體和針狀晶體分別被用作樣品。每種晶體約25mg放在帶有聚乙烯蓋的小玻璃容器中。容器蓋上蓋，用PARAFILM密封，并在40℃、75％相對(duì)濕度下保持6個(gè)月。三棱形晶體未觀(guān)察到外觀(guān)轉(zhuǎn)變；而針狀晶體則顏色變成淺黃。
該結(jié)果表明三棱形晶體比針狀晶體有更好的熱穩(wěn)定性。
實(shí)驗(yàn)2 對(duì)光的穩(wěn)定性樣品按照實(shí)驗(yàn)1中相同的方式制備并密封以后，它們被保持在1800勒克司光照(一盞熒光燈，每天照射16h，28800勒克司*小時(shí)/天)或在10000勒克司光照(一盞熒光燈連續(xù)照射，240000勒克司*小時(shí)/天，平均溫度30±3℃)下。作為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照樣，每種晶體置于密封容器中，并保持在-20℃下。晶體含量采用HPLC在上述條件下通過(guò)絕對(duì)標(biāo)定曲線(xiàn)法確定。外觀(guān)轉(zhuǎn)變和剩余率的觀(guān)察結(jié)果載于下表中。
表2

如上表所示，3個(gè)月后，針狀晶體的顏色轉(zhuǎn)變?yōu)辄S色，并且其剩余率下降。三棱形晶體的外觀(guān)和剩余率幾乎不變，可見(jiàn)對(duì)光更穩(wěn)定。
工業(yè)應(yīng)用如以上實(shí)例和實(shí)驗(yàn)所示，本發(fā)明的化合物(I)的合成方法對(duì)大批量生產(chǎn)很有用?；衔?Ia)的三棱形晶體表現(xiàn)出高穩(wěn)定性，因此作為藥物原料非常有用。
權(quán)利要求
1.一種生產(chǎn)通式(I)的化合物 其中R是任選取代的芳基或任選取代的雜芳基，環(huán)A是5-～9-元脂環(huán)族基團(tuán)，后者可包含一個(gè)或多個(gè)O、S、SO、SO2和/或NR1(其中R1是氫、烷基、酯化的羧基、甲氨酰或?；?并且可用烷基取代，其藥物可接受鹽或溶劑合物的方法，包括通式(II)的化合物 其中Hal是鹵素，而其他符號(hào)則與上面相同，在亞磺酸鹽存在下進(jìn)行反應(yīng)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中反應(yīng)是在a)一種酸或b)一種有機(jī)堿的鹽存在下實(shí)施的。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R是3-異噁唑基，環(huán)A是
4.權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)的方法，其中亞磺酸鹽是對(duì)甲苯亞磺酸鹽。
5.權(quán)利要求2～4中任何一項(xiàng)的方法，其中該酸是甲磺酸。
6.權(quán)利要求2～5中任何一項(xiàng)的方法，其中反應(yīng)溫度等于或低于120℃，
7.通式(Ia)的2-(3-異噁唑基)-3，6，7，9-四氫咪唑并[4，5-d]吡喃并[4，3-b]吡啶磷酸鹽合一水的一種晶體形式 其粉末X射線(xiàn)衍射圖形具有在衍射角(2θ)＝15.3、17.8、26.2、11.6、20.9、25.7和27.9(°)的主要峰值。
8.權(quán)利要求7的晶體，其熔點(diǎn)介于162～175℃。
全文摘要
一種生產(chǎn)通式(I)代表的化合物(其中R是芳族雜環(huán)等，環(huán)A是雜脂環(huán)基團(tuán)等)的方法，其特征在于，通式(II)代表的化合物(其中Hal是鹵素，而R和A具有與上面相同的含義)在亞磺酸鹽和酸或有機(jī)堿的鹽存在下進(jìn)行反應(yīng)；以及一種2－(3－異噁唑基)－3，6，7，9－四氫咪唑并[4，5－d]吡喃并[4，3－b]吡啶磷酸鹽合一水的新晶體。
文檔編號(hào)C07D491/02GK1419557SQ01807341
公開(kāi)日2003年5月21日 申請(qǐng)日期2001年3月29日 優(yōu)先權(quán)日2000年3月30日
發(fā)明者松原文彥, 大屋隆司, 上仲正朗 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社