專利名稱：一種生物堿它波寧的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是一種生物堿它波寧的制備工藝。
背景技術(shù)：
它波寧，英文名稱Tabersonine，CAS NO 4429-63-4,其化學(xué)名稱為 Aspidospermidine-3-carboxylic acid,2, 3, 6, 7-tetradehydro-(5α，12 β , 19 γ)-methyl seter,分子式為C21H24N2O2,分子量為336. 42。通常為油狀液體，純度較高為白色粉末固體，其鹽酸鹽為C21H24N2O2HCl,熔點(diǎn)為196°C，[ α ]D25-318。(C=0. 58，乙醇)，IR λ cnT1 3365，1690，1630，1615 ； UV λ max (Loge) 228 (4. 03)，298 (4. 02)，331 (4. 16)。它波寧是一種很好的藥材，有降壓、抗腫瘤、降血糖和利尿作用以及用于中風(fēng)后遺癥、缺血性高血壓腦病和腦血管病引起的抑郁、焦慮不安和情緒不穩(wěn)。適用于早衰性腦退化的癥狀消除，如眩暈、頭疼記憶力衰退等，同時(shí)也是合成抗癌藥物長(zhǎng)春胺和長(zhǎng)春西汀的重要原料。目前它波寧有兩種制備工藝，一種是全合成法；另一種是生物提取法，主要是從非洲馬鈴果的種子中提取。對(duì)于生物提取法而言，專利US3758478、US3892755和CN101250188A公開的技術(shù)方案，存在以下問題
1.提取中用到大量的低沸點(diǎn)、易揮發(fā)的溶劑，如二氯甲烷、氯仿、石油醚、甲醇或乙醇等溶劑中的一種或多種，經(jīng)多次提取、分離及蒸發(fā)，大生產(chǎn)實(shí)踐證明，提取到合格的它波寧， 溶劑損失量均超過了 25%，工業(yè)化成本高。2.均用到大量的稀酸水(均在21以下)萃取洗滌產(chǎn)品，需處理的廢水量大，沒有提及節(jié)水措施。3.為了純化產(chǎn)品，有的專利用到多次結(jié)晶法，提取率低；有的用到大孔吸附樹脂提純，一是需用大量的洗脫溶劑，需回收循環(huán)利用；二是需多次活化處理再生樹脂，需用到大量稀酸、稀堿和醇類等溶劑；三是大孔吸附樹脂價(jià)格昂貴，目前價(jià)格為200元/Kg ；四是所用的樹脂量大，提取1公斤馬鈴果種子(約含20克的生物堿它波寧)，需10公斤的大孔吸附樹脂，否則提取的它波寧含量達(dá)不到98%以上。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種生物堿它波寧的制備工藝，以解決現(xiàn)有技術(shù)的提取溶劑消耗量大、廢水處理量大；提純及樹脂柱純化分離困難及成本偏高，不利于工業(yè)化大生產(chǎn)的問題。本發(fā)明的技術(shù)方案主要包括以下步驟
一、馬鈴果種子的處理用壓油機(jī)將種子壓碎，收集油相，壓榨餅再經(jīng)粉碎機(jī)粉碎成80 目-100目，待用；
二、溶劑提取二甲苯與粉碎物質(zhì)量比為2-5:1，加熱至溫度35°C -55°C，攪拌3小時(shí)，降溫至20°C，抽濾至干，減壓回收溶劑，殘留油相與壓榨收集油相合并，待用；
三、酸水萃取洗滌將步驟一和二的合并油相分為二份，其中一份以二甲苯與油相質(zhì)量比為5-10 :1稀釋后，攪拌30分鐘；用質(zhì)量百分比濃度為2. 5%-3. 5%的硫酸水溶液分2_3次萃取洗滌；每次萃取洗滌時(shí)攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)，分層，分離出有機(jī)相和酸水相；第一次萃取洗滌的酸水相為I，第二次萃取洗滌的酸水相為II，第三次萃取洗滌的酸水相為III ；另外一份油相用同樣方法萃取洗滌，硫酸水溶液用酸水II、酸水III替代，第一次酸水洗滌用酸水II，第二次用新硫酸水溶液或第一次酸水洗滌用酸水II，第二次用酸水III，第三次用新硫酸水溶液；合并洗滌酸水，待用；
四、酸水純化將步驟三中合并的酸水，加入脫色劑、油性雜質(zhì)吸附劑，控制pH=2-3， 攪拌2- ，過濾，酸水待用；
五、堿化、萃取純化后的酸水，用質(zhì)量百分比濃度為20%的氨水調(diào)pH=8. 5-10，再用酸水重量的10%-15%的回收二甲苯，萃取2-3次，合并萃取分層后，分離出的二甲苯，再加入二甲苯質(zhì)量5%-7%的干燥劑元明粉，攪拌干燥2小時(shí)，過濾，減壓蒸干溶劑，得到生物堿它波寧。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是
1)、采用壓榨粉碎和溶劑提取相結(jié)合的提取方式，將提取溶劑量大大減少，現(xiàn)有工藝提取1噸馬鈴果種子，約需周轉(zhuǎn)10噸溶劑，本發(fā)明只需3-4噸。2)采用高沸點(diǎn)、不易揮發(fā)，并且相對(duì)廉價(jià)易得的溶劑二甲苯，在離心分離、減壓蒸餾等工業(yè)化操作中，大大減少了溶劑的損失量?，F(xiàn)有工藝試驗(yàn)證明，用石油醚或二氯甲烷或甲醇或正己烷等一種或幾種混合溶劑，溶劑損失率均超過30%，本發(fā)明溶劑損失率在 5%-10%。3)在酸水萃取洗滌中，減少了廢水量，工業(yè)化數(shù)據(jù)，提取1噸馬鈴果，減少?gòu)U水量1 噸。4)產(chǎn)品純化時(shí)，不用大孔樹脂吸附洗滌或反復(fù)轉(zhuǎn)鹽純化過程，通過選用吸附劑生石灰或氧化鎂來處理萃取的稀酸水，含量達(dá)到了 98%以上，提取率在1. 8%-2. 05%。


圖1是現(xiàn)有技術(shù)的工藝流程圖； 圖2是本發(fā)明的工藝流程圖。實(shí)施例1
一、馬鈴果種子的預(yù)處理將成熟的馬鈴果種子50Kg，不需干燥，直接用壓油機(jī)冷壓榨，收集油相重量10Kg，壓榨餅38Kg，用粉碎機(jī)粉碎成80目，待用。二、溶劑提取將190Kg的二甲苯(含量彡98%、沸點(diǎn)為了 138. 35°C -144. 42°C )， 加入到38Kg粉碎后的餅渣中，在35°C下，攪拌3小時(shí)，降溫至20°C，抽濾至干，減壓蒸干溶劑得油Ig，待用。三、酸水萃取洗滌將油6. ^(g，加入二甲苯6^(g，攪拌30分鐘；第一次萃取洗滌 加入質(zhì)量百分比濃度為2. 5%硫酸水溶液50Kg，攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)，分層，分離出有機(jī)相和酸水相，酸水相為I。第二次萃取洗滌有機(jī)相中再加入質(zhì)量百分比濃度為3. 5%的硫酸水溶液50Kg，攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)，分層，分離出有機(jī)相和酸水相，酸水相為II，待用；用4. 5%的碘化汞鉀溶液定性檢測(cè)第二次萃取后的酸水，如果無白色沉淀，說明沒有了生物堿了 ；萃取二次后，基本提取完全。再取油6. ^(g，操作同上，所不同的是，第一次酸水洗滌用酸水II，第二次用新硫酸水溶液。四、酸水純化將步驟三中的合并的酸水150Kg，加入粉狀活性炭0. 75Kg,生石灰 0. 75Kg，攪拌3小時(shí)，過濾，酸水待用。五、堿化、萃取150Kg純化后的酸水，加入質(zhì)量百分比濃度為20%的氨水，調(diào) pH=9. 5 ；用回收的二甲苯萃取二次，每次加入二甲苯的量為MKg，每次攪拌30分鐘，靜止1 小時(shí)后，分層，分離出二甲苯；合并二次萃取液，分層，分離后的二甲苯，再加入7. 5Kg的元明粉，攪拌干燥2小時(shí)，過濾，減壓蒸干溶劑，得到含量大于98%的生物堿它波寧0. 95Kgo相對(duì)50Kg的馬鈴果，提取率為1. 9%。實(shí)施例2
一、馬鈴果種子的預(yù)處理將成熟的馬鈴果種子lOOKg，不需干燥，直接用壓油機(jī)冷壓榨，收集油相重量25Kg，壓榨餅70Kg，用粉碎機(jī)粉碎成100目，待用。二、溶劑提取將140Kg 二甲苯(含量彡98%、沸點(diǎn)為了 138. 35°C -144. 42°C )加入70Kg粉碎后的餅渣中，在55°C下，攪拌3小時(shí)，降溫到20°C，抽濾至干，減壓蒸干溶劑得油 ^(g。三、酸水萃取洗滌將油MKg，加入二甲苯75Kg，攪拌30分鐘；
第一次萃取洗滌加入3. 5%硫酸水溶液50Kg，攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)，分層，酸水相為I。第二次萃取洗滌有機(jī)相再加入3. 5%硫酸水溶液50Kg，攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)， 分層，酸水相為II。第三次萃取洗滌有機(jī)相再加入3. 5%硫酸水溶液50Kg，攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)， 分層，酸水相為III ；用4. 5%的碘化汞鉀溶液定性檢測(cè)第三萃取后的酸水，如果無白色沉淀， 說明沒有了生物堿了 ；萃取三次后，基本提取完全。再取油6. 5Kg,操作同上，所不同的是，第一次酸水洗滌用酸水II，第二次用酸水 III，第三次用新硫酸水溶液。四、酸水純化將步驟三中合并的酸水200Kg，加入粉狀活性炭4Kg，氧化鎂4Kg，攪拌2小時(shí)，過濾，酸水待用。五、堿化、萃取200Kg純化后的酸水，用20%氨水，調(diào)pH=9. 5，用回收的二甲苯萃取三次，每次加入二甲苯量為30Kg，每次攪拌30分鐘，靜止1小時(shí)后，分層，分離出二甲苯；合并萃取分層后的二甲苯，再加入14Kg的元明粉，攪拌干燥2小時(shí)，過濾，減壓蒸干溶劑，得到含量大于98%的生物堿它波寧2. 05Kg。相對(duì)IOOKg的馬鈴果，提取率為2. 0%。實(shí)施例3
一、馬鈴果種子的預(yù)處理將成熟的馬鈴果種子lOOKg，不需干燥，直接用壓油機(jī)冷壓榨，收集油相重量25Kg，壓榨餅70Kg，用粉碎機(jī)粉碎成90目，待用。二、溶劑提取將175Kg 二甲苯(含量彡98%、沸點(diǎn)為了 138. -144. 42°C )加入70Kg粉碎后的餅渣中，在45°C下，攪拌3小時(shí)，降溫到20°C，抽濾至干，減壓蒸干溶劑得
5油 ^(g。三、酸水萃取洗滌將油MKg，加入二甲苯l(^Kg，攪拌30分鐘；
第一次萃取洗滌加入3. 0%硫酸水溶液50Kg，攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)，分層，酸水相為I。第二次萃取洗滌有機(jī)相再加入3. 0%硫酸水溶液50Kg，攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)， 分層，酸水相為II。第三次萃取洗滌有機(jī)相再加入3. 0%硫酸水溶液50Kg，攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)， 分層，酸水相為III ；用4. 5%的碘化汞鉀溶液定性檢測(cè)第三萃取后的酸水，如果無白色沉淀， 說明沒有了生物堿了 ；萃取三次后，基本提取完全。再取油6. 5Kg,操作同上，所不同的是，第一次酸水洗滌用酸水II，第二次用酸水 III，第三次用新硫酸水溶液。四、酸水純化將步驟三中合并的酸水200Kg，加入粉狀活性炭Ig，氧化鎂3. OKg, 攪拌2小時(shí)，過濾，酸水待用。五、堿化、萃取200Kg純化后的酸水，用20%氨水，調(diào)pH=9. 5，用回收的二甲苯萃取三次，每次加入二甲苯量為2^(g，每次攪拌30分鐘，靜止1小時(shí)后，分層，分離出二甲苯；合并萃取分層后的二甲苯，再加入12Kg的元明粉，攪拌干燥2小時(shí)，過濾，減壓蒸干溶劑，得到含量大于98%的生物堿它波寧2. 05Kg。相對(duì)IOOKg的馬鈴果，提取率為2. 05%。顯然，本發(fā)明的上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非是對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方式的限定。對(duì)于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動(dòng)。這里無法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。凡是屬于本發(fā)明的技術(shù)方案所引伸出的顯而易見的變化或變動(dòng)仍處于本發(fā)明的保護(hù)范圍之列。
權(quán)利要求
1.一種生物堿它波寧的制備工藝，其特征是包括以下工藝步驟一、馬鈴果種子的處理用壓油機(jī)將種子壓碎，收集油相，壓榨餅再經(jīng)粉碎機(jī)粉碎成80 目-100目，待用；二、溶劑提取二甲苯與粉碎物質(zhì)量比為2-51，加熱至溫度35°C-55°C，攪拌3小時(shí)， 降溫至20°C，抽濾至干，減壓回收溶劑，殘留油相與壓榨收集油相合并，待用；三、酸水萃取洗滌將步驟一和二的合并油相分為二份，其中一份以二甲苯與油相質(zhì)量比為5-10 :1稀釋后，攪拌30分鐘；用質(zhì)量百分比濃度為2. 5%-3. 5%的硫酸水溶液分2_3次萃取洗滌；每次萃取洗滌時(shí)攪拌1小時(shí)，靜止2小時(shí)，分層，分離出有機(jī)相和酸水相；第一次萃取洗滌的酸水相為I，第二次萃取洗滌的酸水相為II，第三次萃取洗滌的酸水相為III ；另外一份油相用同樣方法萃取洗滌，硫酸水溶液用酸水II、酸水III替代，第一次酸水洗滌用酸水II，第二次用新硫酸水溶液或第一次酸水洗滌用酸水II，第二次用酸水III，第三次用新硫酸水溶液；合并洗滌酸水，待用；四、酸水純化將步驟三中合并的酸水，加入脫色劑、油性雜質(zhì)吸附劑，控制pH=2-3，攪拌2- ，過濾，酸水待用；五、堿化、萃取純化后的酸水，用質(zhì)量百分比濃度為20%的氨水調(diào)pH=8.5-10，再用酸水重量的10%-15%的回收二甲苯，萃取2-3次，合并萃取分層后，分離出的二甲苯，再加入二甲苯質(zhì)量5%-7%的干燥劑元明粉，攪拌干燥2小時(shí)，過濾，減壓蒸干溶劑，得到生物堿它波寧。
2.如權(quán)利要求1所述的一種生物堿它波寧的制備工藝，其特征是步驟四中所述的脫色劑是指粉狀活性炭，加入量為酸水重量的0. 5%-2. 0%，優(yōu)選1. 5% ；油性雜質(zhì)吸附劑是指生石灰或氧化鎂，加入量為酸水重量的0. 5%-2. 0%，優(yōu)選1. 5%。
3.如權(quán)利要求1所述的一種生物堿它波寧的制備工藝，其特征是步驟五中所述的用回收的二甲苯萃取2-3次，是指每次攪拌30分鐘，靜止1小時(shí)。
4.如權(quán)利要求1所述的一種生物堿它波寧的制備工藝，其特征是步驟三中所述的硫酸水溶液質(zhì)量百分比濃度優(yōu)選為3. 0%。
全文摘要
本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，具體的說是一種生物堿它波寧的制備工藝。目前它波寧的生物法制備工藝存在溶劑損失量大、成本高、用水量大、吸附樹脂價(jià)格昂貴等問題。本發(fā)明的工藝包括馬鈴果種子壓榨、溶劑提取、酸水萃取洗滌、酸水純化、堿化、萃?。徊捎酶叻悬c(diǎn)、廉價(jià)易得的溶劑二甲苯作為提取劑，采用酸水萃取洗滌方式，減少了酸水用量和處理量；采用二甲苯來處理萃取的稀酸水，擺脫了常規(guī)的大孔樹脂吸附洗滌或反復(fù)轉(zhuǎn)鹽純化過程；它波寧含量達(dá)到了98%以上，提取率在1.8%-2.0%。本發(fā)明降低了生產(chǎn)成本、減少了用水量和溶劑損耗量。
文檔編號(hào)C07D471/20GK102250092SQ201110237688
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2011年8月18日 優(yōu)先權(quán)日2011年8月18日
發(fā)明者盧鵬, 孫文, 王毅 申請(qǐng)人:張家口市格瑞高新技術(shù)有限公司