專利名稱：喜勃酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(1)化合物的制備方法 該化合物的化學(xué)名稱為5-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基-]1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡啶并[4，3-d]嘧啶-7-酮或稱為喜勃酮。該化合物可用于許多醫(yī)藥領(lǐng)域，最初發(fā)現(xiàn)該化合物可治療一些心血管病，諸如心絞痛、高血壓、心力衰竭等。近年來發(fā)現(xiàn)它特別適用于男性勃起功能障礙的治療。本發(fā)明的制備方法可以得到符合臨床質(zhì)量標準的高純度喜勃酮。
具體地說，本發(fā)明涉及喜勃酮的制備方法，該方法簡化了反應(yīng)步驟，各步反應(yīng)條件容易控制，使用的試劑便宜易得，同時提高了總產(chǎn)率。
中國專利申請CN1057464A公開了另一種制備喜勃酮化合物的方法，該方法首先利用與CN1168376A類似的方法制備以下化合物(9)，然后進行氯磺化，接著與N-甲基哌嗪反應(yīng)生成喜勃酮。需要時將產(chǎn)物轉(zhuǎn)化成一種可藥用的鹽。該方法從2-乙氧基苯甲酰氯作為起始原料計算，生產(chǎn)化合物(1)的總收率僅為27.6％。 現(xiàn)有技術(shù)公開的制備喜勃酮的方法仍不能滿足本領(lǐng)域的需要，本領(lǐng)域技術(shù)人員仍在不斷探索尋找更好、更有效的制備喜勃酮的方法。
本發(fā)明關(guān)鍵的反應(yīng)是結(jié)構(gòu)式(5)的化合物與結(jié)構(gòu)式(6)的反應(yīng)，該反應(yīng)在低級脂肪醇中進行，優(yōu)選在無水乙醇中進行。無機氧化劑優(yōu)選是FeCl3、醋酸銅或氧化銀。
具體地，根據(jù)本發(fā)明，制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法可以通過如下的反應(yīng)路線來實現(xiàn) 以下根據(jù)上述反應(yīng)路線，詳細說明本發(fā)明制備方法。
在結(jié)構(gòu)式(3)和結(jié)構(gòu)式(4)即1-甲基哌嗪的反應(yīng)中，在優(yōu)選的實施方案中，該反應(yīng)在溶劑中，在-10-50℃下進行，反應(yīng)時間為0.5-10小時。然后用飽和食鹽水，飽和碳酸鈉洗滌，用脫水劑進行干燥，所得產(chǎn)物用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得到結(jié)構(gòu)式(5)的中間體。該中間體的結(jié)構(gòu)可通過1HNMR等數(shù)據(jù)來確認。在該反應(yīng)中，1-甲基哌嗪的用量可以為1-5當(dāng)量，也可加入三乙胺等有機堿或碳酸鈉等無機堿，以減少1-甲基哌嗪的用量。
適當(dāng)?shù)娜軇┛梢赃x自鹵代烷如二氯甲烷，氯仿或1，2-二氯乙烷等；低級脂肪酮如丙酮等，或醚類溶劑如四氫呋喃等，或丙酮與水、四氫呋喃與水的混合溶劑。
適當(dāng)?shù)拿撍畡┛梢赃x自無水硫酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鎂等，優(yōu)選無水硫酸鈉。
結(jié)構(gòu)式(3)的化合物可以通過結(jié)構(gòu)式(2)的化合物 與氯磺酸反應(yīng)制備。一般將(2)溶于鹵代烷溶劑如三氯甲烷、二氯甲烷中或無溶劑也可以，向其中滴加氯磺酸，反應(yīng)溫度為-10-50℃，反應(yīng)時間1-10小時?；蚪Y(jié)構(gòu)式(3)的化合物也可通過結(jié)構(gòu)式(7)，例如結(jié)構(gòu)式(7’)的化合物 與氯磺酸反應(yīng)制備。一般將結(jié)構(gòu)式(7’)的化合物分批加入氯磺酸中，反應(yīng)溫度為-10-50℃，反應(yīng)時間為2-24小時，倒入碎冰中，用二氯甲烷提取，用飽和食鹽水、飽和碳酸氫鈉、飽和食鹽水依次洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，即得產(chǎn)物。該反應(yīng)中的氯磺酸也可用氯磺酸與二氯亞砜的混合物代替。
在本發(fā)明關(guān)鍵的反應(yīng)中，即結(jié)構(gòu)式(5)中間體化合物與結(jié)構(gòu)式(6)4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺反應(yīng)生成結(jié)構(gòu)式(1)產(chǎn)品的反應(yīng)中，該反應(yīng)是在無水乙醇中，用三氯化鐵、醋酸銅或氧化銀作為氧化劑，在溶劑的回流溫度下進行，反應(yīng)時間4-8小時。反應(yīng)所得混合物用碳酸鈉中和至pH為8-9，用二氯甲烷提取，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，用無水乙醇重結(jié)晶，即得結(jié)構(gòu)式(1)的產(chǎn)品。所得產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)由1HNMR及元素分析等數(shù)據(jù)確認，該產(chǎn)品的純度通過高效液相色譜分析，純度大于98.5％。因此，以2-乙氧基苯甲醛為原料計算總收率可以達到57-59％。
結(jié)構(gòu)式(1)的產(chǎn)品當(dāng)需要時，可按常規(guī)方法轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽，諸如檸檬酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、葡萄酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽。
本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)的方法相比，希夫堿的形成和環(huán)化反應(yīng)在同一反應(yīng)體系中完成，即采用“一鍋法”反應(yīng)，簡化了反應(yīng)路線，各步驟的反應(yīng)條件容易控制，同時以高收率得到符合臨床質(zhì)量標準的物質(zhì)。顯然，該方法與現(xiàn)有技術(shù)公開的方法相比更為有利。同時，結(jié)構(gòu)式(5)的中間體化合物構(gòu)成了本發(fā)明的一部分。
在本說明書結(jié)構(gòu)式中的Me表示甲基，Et表示乙基。
制備15-氯磺?；?2-乙氧基苯甲醛方法1將2g2-乙氧基苯甲醛溶于30ml氯仿中，冷卻到10℃，慢慢向其中滴入5ml氯磺酸，然后在室溫下反應(yīng)1小時，將混合物倒入150g碎冰中，用氯仿提取兩次，合并有機相，用飽和食鹽水洗滌兩次，飽和碳酸氫鈉洗滌一次，再用飽和食鹽水洗滌一次，有機相用無水硫酸鈉干燥，然后旋去溶劑，得到油狀物，逐漸固化，得到題目化合物，不用純化可直接用于下一步反應(yīng)。
方法2將5ml氯磺酸冷卻到-5℃左右，分批加入2g化合物7’，室溫反應(yīng)6小時，倒入150g碎冰中，按方法1進行后處理，得產(chǎn)品1.2g，產(chǎn)率75.9％。
制備22-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲醛將制備1的產(chǎn)品1g溶于30ml二氯甲烷中，冰水浴冷卻，滴入3g 1-甲基哌嗪，繼續(xù)反應(yīng)1-2小時，依次用20ml飽和食鹽水、20ml飽和碳酸鈉、20ml飽和食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑得到產(chǎn)物，用乙酸乙酯和石油醚重結(jié)晶，得到題目化合物1.1g，熔點108-110℃，產(chǎn)率88％。分子式C14H20N2O4S，計算值C，53.84；H，6.46；N，8.97。實測值C，53.76；H，6.50；N，8.75。δ(ppm，CHCl3)10.49(s，1H)，8.18(s，1H)，7.91(d，1H)，7.10(d，1H)，4.25(q，2H)，3.03(br s，4H)，2.48(br s，4H)，2.27(s，3H)，1.54(t，3H)。制備35-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-1-基磺?；?苯基-1-甲基-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡啶并[4.3-d]嘧啶-7-酮取0.5g制備2的產(chǎn)品溶于10ml無水乙醇中，加入0.35g4-氨基-1-甲基-3-正丙基比唑-5-甲酰胺，加熱回流3小時，再加入0.6g無水三氯化鐵，繼續(xù)回流3小時，將混合物倒入100ml冷水中，用碳酸鈉中和至pH值8-9，用二氯甲烷提取三次，合并提取液，無水硫酸鈉干燥，旋去溶劑，用無水乙醇重結(jié)晶，得到0.65g題目化合物，產(chǎn)率85％，熔點188-189℃。分子式C22H30N6O4S，計算值C，55.69；H，6.38；N，17.70。實測值C，55.58；H，6.25；N，17.56。δ(ppm，CHCl3)1.02(t，3H)，1.51(t，3H)，1.75(h，2H)，2.30(s，3H)，2.51(br s，4H)，2.72(t，2H)，3.01(br s，4H)，4.12(s，3H)，4.23(q，2H)，7.23(d，1H)，7.80(d，1H)，8.12(s，1H)，12.3(br s，1H)。
本發(fā)明采用芳香醛與胺反應(yīng)形成希夫堿進而在同一反應(yīng)體系中加入氧化劑進行環(huán)化反應(yīng)，該方法與97113261.5，91104162.1中公開的方法相比，(1)省去了羧酸的活化一步，減少了反應(yīng)步驟，(2)希夫堿的形成與環(huán)化反應(yīng)采用“一鍋法”反應(yīng)，(3)在形成希夫堿時只在溶劑中即可反應(yīng)，無需加入其它試劑，氧化劑采用便宜易得的無機氧化劑三氯化鐵等，有利于降低成本。總之，本發(fā)明簡化了反應(yīng)步驟，提高了總產(chǎn)率，各步反應(yīng)條件容易控制，同時使用的試劑便宜易得，明顯降低了成本。
權(quán)利要求
1.一種制備結(jié)構(gòu)式(1)化合物的方法 ，所述方法包括將以下結(jié)構(gòu)式(5)的化合物與以下結(jié)構(gòu)式(6)的4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-甲酰胺的反應(yīng) 該反應(yīng)是在FeCl3、醋酸銅或氧化銀的氧化作用下進行。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，其中該反應(yīng)是在低級脂肪醇中進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的制備方法，所述低級脂肪醇為無水乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，該反應(yīng)是在低級脂肪醇的回流溫度下進行，反應(yīng)時間為4-8小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的制備方法，當(dāng)需要時可將結(jié)構(gòu)式(1)的產(chǎn)品轉(zhuǎn)化成可藥用的鹽，所述鹽選自檸檬酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、葡萄酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、琥珀酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及喜勃酮的制備方法，該方法包括將結(jié)構(gòu)式(5)的中間體與結(jié)構(gòu)式(6)的4－氨基－1－甲基－3－正丙基吡唑－5－甲酰胺的反應(yīng)，該反應(yīng)是在無機氧化劑存在下進行，所述的無機氧化劑選自FeCl
文檔編號C07D487/00GK1406939SQ0113115
公開日2003年4月2日 申請日期2001年9月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年9月4日
發(fā)明者劉玉輝, 張站斌 申請人:廣州白云山醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司