專利名稱：視黃醛的制備方法以及用于制備視黃醛的中間體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種視黃醛的制備方法，視黃醛是制備在藥物、飼料添加劑和食品添加劑領(lǐng)域非常重要的類胡蘿卜素的基礎(chǔ)原料，本發(fā)明還涉及用于制備視黃醛的中間體。
視黃醛是制備類胡蘿卜素，例如β-胡蘿卜素的基礎(chǔ)原料。已知一種制備視黃醛的方法，其中視黃醛通過氧化視黃醇來制備(例如，J.Chem.Soc.411(1944)，JP-63-233943A，Helv.Chim.Acta 40，265(1957和JP-103095B)。但是，該方法存在一個(gè)問題，即要求處理對(duì)熱、光和氧氣都非常敏感的視黃醇。除上述方法之外，還已知以下方法，在C13化合物β-芷香酮的側(cè)鏈上進(jìn)行，增加碳原子數(shù)的反應(yīng)的方法(例如Bull.Soc.Chim.Fr.132，696(1995))，以及在C10化合物檸檬醛的側(cè)鏈上進(jìn)行增加碳原子數(shù)的反應(yīng)的方法(Chem.Lett.1201(1975))。但是這些方法所需要的原料β-芷香酮和檸檬醛在市場上是非常昂貴的，且需要多個(gè)步驟來制備。因此，這些方法在工業(yè)生產(chǎn)上常常不令人滿意。
本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種以相對(duì)不昂貴的原料，通過易處理的中間體-而不是不穩(wěn)定的視黃醇-來制備視黃醛的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供一類式(I)和式(II)所示的新穎的中間體化合物，同時(shí)提供從二醇衍生物(3)制備所述中間體的方法。
如

圖1所示，所述二醇衍生物(3)可通過用堿處理砜(8)而合成；所述砜(8)可通過環(huán)砜衍生物(6)與烯丙基鹵化物衍生物(7)偶合而得到；以及所述環(huán)砜衍生物(6)和所述烯丙基鹵化物衍生物(7)可通過相對(duì)不昂貴的C10化合物-里哪醇或香葉醇衍生而得。
圖表1在Chem.Lett.479(1975)、JP11-130709A、JP11-130730A、JP11-222479A、JP11-236356A和JP-236357A中，闡述了在圖表1中所示的二醇衍生物(3)的制備方法。
本發(fā)明提供了1.式(1)所示的羥基醛衍生物
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
2.制備上述式(1)所示的羥基醛衍生物的方法，其包括氧化式(3)所示的二醇衍生物
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
3.制備式(4)所示視黃醛的方法
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物，該方法包括將上述式(1)的羥基醛衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)，4.式(2)所示的甲氧基醇衍生物
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
5.制備上述式(2)所示的甲氧基醇衍生物的方法，該方法包括將上述式(3)的二醇衍生物選擇性地甲基化。
6.制備式(5)所示的甲氧基醛衍生物的方法，
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物，該方法包括將上述式(2)所述的甲氧基醇衍生物氧化，以及7.上述第6項(xiàng)的方法，其進(jìn)一步包括消除甲氧基醛衍生物(5)的甲氧基的步驟，以制備上述式(4)所示的視黃醛的方法。
在本發(fā)明中，式(1)～(8)中的波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。例如，式(1)所示的羥基醛衍生物或式(2)所示的甲氧基醇衍生物可以表示所有可能的異構(gòu)體中的某個(gè)單一幾何異構(gòu)體或其任選的混合物，其中這些異構(gòu)體來自于每個(gè)與波浪線相連的雙鍵的幾何異構(gòu)現(xiàn)象。
羥基醛衍生物(1)可通過這樣一種方法制備，該方法包括氧化上述二醇衍生物(3)。以同樣的方式，式(5)所示的甲氧基醛衍生物也可通過這樣一種方法得到，該方法包括氧化式(2)所示的甲氧基醇衍生物，以下闡述這兩個(gè)方法。
式(3)所示的二醇衍生物或式(2)所示的甲氧基醇衍生物的氧化反應(yīng)通常在氧化劑的作用下進(jìn)行。
可用的氧化劑的例子包括金屬例如鉻和錳的鹽或氧化物，或硒的金屬氧化物。其具體的例子包括氯鉻酸吡啶翁、重鉻酸吡啶翁、二氧化錳和二氧化硒。每摩爾二醇衍生物(3)或式(2)所示的甲氧基醇衍生物，氧化劑的用量通常分別為約1-10摩爾，優(yōu)選1-3摩爾。
在上述反應(yīng)中，通常使用有機(jī)溶劑，這樣的溶劑的例子包括烴溶劑，諸如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯，鹵代溶劑，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、單氯代苯或鄰二氯代苯，非質(zhì)子傳遞溶劑，諸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、N.N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺，以及醚容劑，諸如1，4-二噁烷、四氫呋喃或苯甲醚。
氧化反應(yīng)通常在0℃至所用溶劑的沸點(diǎn)之間的范圍內(nèi)進(jìn)行。
在反應(yīng)后，通過一般的后處理方法，例如過濾、萃取、蒸發(fā)等，可得到羥基醛衍生物(1)或甲氧基醛衍生物(5)，且必要時(shí)可進(jìn)一步純化，例如通過硅膠色譜法。
羥基醛衍生物(1)衍生為視黃醛(4)的方法包括在酸催化劑的存在下，將羥基醛衍生物(1)進(jìn)行脫水。
酸催化劑的例子包括三苯基膦氫溴化物、鹽酸吡啶、氫溴酸吡啶、鹽酸苯胺、氫溴酸苯胺、鹽酸二甲基吡啶、氫溴酸二甲基吡啶、鹽酸甲基吡啶、氫溴酸甲基吡啶、2-吡啶乙磺酸、4-吡啶乙磺酸、亞硫酰氯-吡啶和對(duì)甲苯磺酸-吡啶。
每摩爾羥基醛衍生物(1)中，酸催化劑的用量優(yōu)選為0.05-2摩爾。
在上述反應(yīng)中，通常使用有機(jī)溶劑，這樣的溶劑的例子包括烴溶劑，諸如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯，醚溶劑，諸如1，4-二噁烷、四氫呋喃或苯甲醚，鹵代溶劑，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、單氯代苯或鄰二氯代苯，以及非質(zhì)子傳遞溶劑，諸如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈、N.N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺。
脫水反應(yīng)通常在-10℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選0℃-100℃。反應(yīng)結(jié)束后，通過一般的后處理方法，例如萃取、蒸餾等，得到所需產(chǎn)物，必要時(shí)可進(jìn)一步純化，例如通過硅膠色譜法。
以下將闡述甲氧基醇衍生物(2)的制備方法，以及從式(2)所示的甲氧基醇衍生物，經(jīng)式(5)所示的甲氧基醛衍生物，制備式(4)所示的視黃醛的方法。
本發(fā)明中所用的甲氧基醇衍生物(2)可通過包括在酸催化劑的存在下，二醇衍生物(3)與甲醇進(jìn)行反應(yīng)的方法來制備，其中式(3)二醇衍生物的仲醇羥基被選擇性地甲基化。
酸催化劑的例子包括Lewis酸、布朗斯臺(tái)德酸、雜多酸、酸性離子交換樹脂和?；?。更具體地，Lewis酸包括氯化錫(II)、氯化錫(IV)、氯化鋅、氯化鐵(III)、三氟化硼醚配合物和稀土金屬triflate。布朗斯臺(tái)德酸的例子包括氫溴酸、鹽酸、硫酸、對(duì)甲苯磺酸、苯磺酸、甲磺酸、苯甲酸、三苯基膦氫溴酸和鹽酸吡啶。酸性離子交換樹脂的例子包括末端帶有磺酸基團(tuán)的強(qiáng)酸型離子交換樹脂。
以每摩爾二醇衍生物(3)計(jì)，酸催化劑的用量優(yōu)選為0.01-1摩爾。
反應(yīng)通常在-78℃至所用溶劑沸點(diǎn)之間的范圍內(nèi)進(jìn)行，且優(yōu)選-10℃至50℃。
反應(yīng)結(jié)束后，通過一般的后處理方法，例如萃取等，得到甲氧基醇衍生物(2)，必要時(shí)可進(jìn)一步純化，例如通過硅膠色譜法。
式(2)所示的甲氧基醇衍生物通過上述步驟，可進(jìn)一步氧化為相應(yīng)的式(5)所示的甲氧基醛衍生物。
以下將描述從甲氧基醛衍生物(5)制備式(4)所示的視黃醛的方法。甲氧基醛衍生物(5)經(jīng)消去反應(yīng)制成視黃醛(5)。所述消去反應(yīng)通常以包括式(5)甲氧基醛衍生物與堿接觸的方法進(jìn)行。反應(yīng)也可通過Mukaiyama等的方法進(jìn)行，該方法中以DBU(1，8-二氮雜[5，4，0]十一碳-7-烯)用作堿(Chem.Lett.1201(1975))。堿包括二環(huán)叔胺，諸如DBU或DBN，其為優(yōu)選使用。以每摩爾式(5)的甲氧基醛衍生物計(jì)，胺的量通常為約0.1-5摩爾。可使用催化量的胺，優(yōu)選在堿金屬碳酸鹽共存下使用，每摩爾式(5)的甲氧基醛衍生物中，堿金屬碳酸鹽的用量為1摩爾或更多。堿金屬碳酸鹽的例子包括碳酸鉀和碳酸鈉。
在以上反應(yīng)中，通常使用有機(jī)溶劑。溶劑的例子包括醚溶劑，諸如1，4二噁烷、四氫呋喃或苯甲醚，烴溶劑，諸如正己烷、環(huán)己烷、正戊烷、正庚烷、甲苯或二甲苯，鹵代溶劑，諸如氯仿、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、單氯代苯或鄰二氯代苯，以及非質(zhì)子傳遞溶劑，諸如乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N.N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酰三胺。
反應(yīng)通常在-30℃-所用溶劑沸點(diǎn)之間的范圍內(nèi)進(jìn)行，并優(yōu)選20℃-100℃。
因此，式(4)所示的視黃醛可通過酸催化劑下，羥基醛衍生物(1)的脫水反應(yīng)，或以堿來進(jìn)行的甲氧基醛衍生物(5)的消去反應(yīng)來得到，隨后再進(jìn)行常用的后處理。
根據(jù)本發(fā)明的方法，視黃醛可以二醇衍生物(3)為原料來制備，該原料可通過環(huán)砜衍生物(6)與烯丙基鹵化物衍生物(7)偶合制成的砜(8)來合成，(6)和(7)均可衍生自相對(duì)不昂貴的C10化合物，諸如里哪醇和香葉醇，而無需使用對(duì)熱、光和氧氣都敏感的視黃醇。
實(shí)施例本發(fā)明可通過實(shí)施例更詳細(xì)地加以解釋，但實(shí)施例不能解釋為限制本發(fā)明。以下實(shí)施例中的化合物(I)、(II)、(III)、(IV)和(V)的化學(xué)式將如下所示。
實(shí)施例1將1.22g(4mmol)1，5-二羥基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-2，6，8-壬三烯(I)溶于30ml二氯甲烷中，隨后加入3.48g(40mmol)二氧化錳，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。所得混合物以乙醚稀釋后，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾，蒸去乙醚，得到E和Z異構(gòu)體混合的5-羥基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(II)，收率90％。異構(gòu)體(1)1H-NMRδ(CDCl3)1.00(6H，s)，1.40-1.50(2H，br)，1.50-1.75(2H，br)，1.68(3H，s)，1.88(3H，s)，1.95-2.10(2H，br)，2.24(3H，s)，2.30-2.60(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，5.41(1H，d，J＝8Hz)，5.90-6.10(2H，m)，6.16(1H，d，J＝16Hz)，10.00(1H，d，J＝8Hz)。異構(gòu)體(2)1H-NMRδ(CDCl3)1.00(6H，s)，1.40-1.50(2H，br)，1.50-1.75(2H，br)，1.68(3H，s)，1.90(3H，s)，1.95-2.10(2H，br)，2.22(3H，s)，2.30-2.60(2H，m)，4.70-4.90(1H，m)，5.31(1H，d，J＝9Hz)，5.99(1H，d，J＝16Hz)，6.22(1H，d，J＝16Hz)，6.37(1H，d，J＝16Hz)，9.98(1H，d，J＝8Hz)。實(shí)施例2將605mg(2mmol)5-羥基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(II)溶于20ml甲苯中，隨后加入57.8mg(0.5mmol)鹽酸吡啶和39.5mg(0.5mmol)吡啶，并將混合物在70℃下攪拌2小時(shí)。在混合物冷卻至環(huán)境溫度后，向混合物中加入水。得到的混合物以乙醚萃取后，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后蒸去溶劑，得到粗視黃醛。所得粗產(chǎn)物經(jīng)中性氧化鋁柱色譜純化后，得到E和Z異構(gòu)體混合的視黃醛(III)，收率46％。實(shí)施例3將605mg(2mmol)5-羥基-3，7-二甲基-9-(2，6，6三甲基環(huán)己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(II)溶于6ml四氫呋喃中，隨后加入23.1mg(0.2mmol)鹽酸吡啶，并將混合物在回流下加熱1小時(shí)。在混合物冷卻至環(huán)境溫度后，向混合物中加入水。得到的混合物以乙醚萃取后，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，隨后蒸去溶劑，得到粗視黃醛。所得粗產(chǎn)物經(jīng)中性氧化鋁柱色譜純化后，得到E和Z異構(gòu)體混合的視黃醛(III)，收率48％。實(shí)施例4將1.52g(5mmol)1，5-二羥基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-2，6，8-壬三烯(I)溶于20ml甲醇中，并將混合物冷卻至0℃。隨后向混合物中加入47.6mg(0.25mmol)對(duì)甲基苯磺酸水合物?；旌衔镌?℃下攪拌3小時(shí)后，向混合物中加入碳酸氫鈉飽和水溶液，并將得到的混合物以乙醚萃取后，再用飽和鹽水洗滌。得到的產(chǎn)物經(jīng)無水硫酸鎂干燥后，蒸去乙醚，得到E和Z異構(gòu)體混合的1-烴基-5-甲氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-2，6，8-壬三烯(IV)，收率85％。1H-NMRδ(CDCl3)1.01(6H，s)，1.45-1.48(2H，br)，1.60-1.72(2H，br)，1.69(3H，s)，1.72(3H，s)1.84(3H，s)，1.98-2.05(2H，br)，2.05-2.44(2H，m)，3.25(3H，m)，4.12-4.21(3H，m)，5.13-5.26(1H，m)，5.44-5.49(1H，m)，6.05-6.67(2H，m)。實(shí)施例5將1.34g(4.2mmol)1-羥基-5-甲氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-2，6，8-壬三烯(IV)溶于40ml二氯甲烷中，隨后加入3.66g(42mmol)二氧化錳，并將混合物在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)。得到的混合物以乙醚稀釋后，經(jīng)無水硫酸鎂干燥并過濾，蒸去乙醚，得到E和Z異構(gòu)體混合的5-甲氧基3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(V)，收率91％。1H-NMRδ(CDCl3)1.00(6H，s)，1.41-1.50(2H，br)，1.50-1.75(2H，br)，1.69(3H，s)，1.86(3Hx72/100，s)，1.93(3Hx28/100，s)，1.95-2.10(2H，br)，2.18(3Hx28/100，s)，2.21(3Hx72/100，s)，2.31-2.56(2H，m)，3.24(3Hx28/100，s)，3.26(3Hx72/100，s)，4.23-4.35(1H，m)，5.12-5.30(1H，m)，5.92-6.40(3H，m)，9.99(1Hx28/100，d，J＝7Hz)，10.02(1Hx72/100，d，J＝7Hz)。實(shí)施例6將633mg(2mmol)5-甲氧基-3，7-二甲基-9-(2，6，6-三甲基環(huán)己烯-1-基)-壬-2，6，8-三烯醛(V)溶于6ml四氫呋喃中，隨后加入152mg(1mmol)1，8-二氮雜[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)，并將混合物在回流下加熱6小時(shí)。反應(yīng)完之后，蒸去溶劑，得到粗產(chǎn)物。所得粗產(chǎn)物經(jīng)中性氧化鋁柱色譜純化后，得到E和Z異構(gòu)體混合的視黃醛(III)，收率55％。
權(quán)利要求
1.式(1)所示的羥基醛衍生物
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
2.制備權(quán)利要求1所述的式(1)所示的羥基醛衍生物的方法，其包括氧化式(3)所示的二醇衍生物
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
3.制備式(4)所示的視黃醛的方法
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物，該方法包括將上述式(1)所示的羥基醛衍生物進(jìn)行脫水反應(yīng)，
4.權(quán)利要求2的方法，其進(jìn)一步包括將羥基醛衍生物(1)
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物，進(jìn)行脫水反應(yīng)以制備式(4)所示的視黃醛的步驟
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
5.式(2)所示的甲氧基醇衍生物
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
6.制備權(quán)利要求5所述的式(2)所示的甲氧基醇衍生物的方法，其包括將式(3)的二醇衍生物選擇性地甲基化
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
7.制備式(5)所示的甲氧基醛衍生物的方法
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物，該方法包括將權(quán)利要求5定義的式(2)所示的甲氧基醇衍生物氧化。
8.權(quán)利要求6的方法，其進(jìn)一步包括將甲氧基醇衍生物(2)氧化，制備式(5)所示的甲氧基醛衍生物的步驟
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其進(jìn)一步包括將甲氧基醛衍生物(5)的甲氧基消去，以制備式(4)所示的視黃醛
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
10.權(quán)利要求7的方法，其進(jìn)一步包括將甲氧基醛衍生物(5)的甲氧基基團(tuán)消去，以制備式(4)所示的視黃醛的步驟
其中，波浪線
表示單鍵，且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了:式(1)所示的羥基醛衍生物:其中,波浪線“”表示單鍵,且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物。式(2)所示的甲氧基醇衍生物,其中,波浪線“”表示單鍵,且具有與所述單鍵相連的雙鍵的化合物代表E或Z異構(gòu)體或其混合物,其制備方法,以及用其制備視黃醛的方法。
文檔編號(hào)C07C45/34GK1277960SQ0011924
公開日2000年12月27日 申請(qǐng)日期2000年6月1日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月3日
發(fā)明者世古信三, 紺矢直人, 高橋壽也 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社