236.1 (vc-n)，1154.0 (VC-Q-C)，1079.0 (vc-o) (二級(jí)醇羥基），1030.7 (VC-〇)( - 級(jí)醇羥基），896.8 (V六研），771.7 (δΑ?-Η)，576.9 (δ〇-π) cm 1O
[0062] 實(shí)施例19、十五[N-(2_苯基喹唑啉)-4-基]殼聚糖的合成。
[0063] 如實(shí)施例5的方法和條件合成，僅把4-氯喹唑啉用2-苯基-4-氯喹唑啉替代，得到 淡黃色固體，即為產(chǎn)物十五[N-(2-苯基喹唑啉）-4-基]殼聚糖，產(chǎn)率70.1%，熔點(diǎn)：223°C (dec.)〇IR (KBr) v: 3434.3 (vo-h), 2919.9 (vascH2), 2875.5 (vsch2), 1633.3 (vc=o) (注:為酰胺I帶，甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?；瘹埩舻孽０锋I中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收 峰），1455.4-1631.9 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (vc-n+3n-h)(注：為 酰胺II帶，甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?；瘹埩舻孽０锋I中的C-N和N-H的伸縮振動(dòng)峰）， 1236.1 (vc-n)，1154.0 (vc-0-c)，1079.0 (vc-o)(二級(jí)醇羥基），1030.7 (vc-o)(-級(jí)醇 羥基），896.8 (VM)，771.3，705.3 (δΑτ-Η), 576.9 (δ〇-Η) cm-工。
[0064] 實(shí)施例20、十五[N-(2-甲基-6,8-二氯喹唑啉)-4-基]殼聚糖的合成。
[0065] 如實(shí)施例5的方法和條件合成，僅把4-氯喹唑啉用2-甲基_4,6，8_三氯喹唑啉替 代，得到淡黃色固體，即為產(chǎn)物十五[N-(2-甲基-6，8_二氯喹唑啉）-4-基]殼聚糖，產(chǎn)率 66.8%，熔點(diǎn) ：241。(3((^。.）。11? (KBr) V: 3434.3 (VQ-H)，2971.1 (vasCH3)，2919.9 (vasCH2)，2876.7 (vsm)，2845.5 (Vsoi2)，1633.3 (VC=O)(注：為酰胺I帶，甲殼素制備殼 聚糖時(shí)脫乙?；瘹埩舻孽０锋I中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰），1465.7-1602.6 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (ν〇Ν+δΝ-Η)(注：為酰胺II帶，甲殼素制備 殼聚糖時(shí)脫乙?；瘹埩舻孽０锋I中的C-N和N-H的伸縮振動(dòng)峰），1234.2 (Vc-N)，1154.0 (vc-o-c)，1079.0 (vc-0)(二級(jí)醇羥基），1030.7 (vc-0)(-級(jí)醇羥基），896.8 (V六研)， 826.7 (δΑτ-Η), 658.5 (vc-Cl), 576.9 (δ〇-Η) cm-、
[0066] 實(shí)施例21、十五[N-(6,7_二甲氧基喹唑啉)-4-基]殼聚糖的合成。
[0067] 如實(shí)施例5的方法和條件合成，僅把4-氯喹唑啉用4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉替 代，得到淡黃色固體，即為產(chǎn)物十五[N-(6，7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]殼聚糖，產(chǎn)率81.2%， 熔點(diǎn) dOeKdec.hlR (KBr) V: 3434.3 (vo-H)，2938.9 (vasCH3)，2919.7 (vasCH2), 2858.6 (Vsch3)，2876.3 (VsQ12), 1633.3 (vc=q)(注：為酰胺I帶，甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙 酰化殘留的酰胺鍵中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰），1453.4-1645.2 (quinaz〇 I ine skeleton vibration), 1319.9 (ν〇Ν+δΝ-η)(注:為酰胺II帶，甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙酰 化殘留的酰胺鍵中的C-N和N-H的伸縮振動(dòng)峰），1236.1 (vc-n)，1154.0 (vc-0-c)，1079.0 (vc-o)(二級(jí)醇羥基），1030.7 (vc-o)( - 級(jí)醇羥基），896.8 (V六研），796.2 (δΑι·-Η), 576.9 (δ〇-η) cm-、
[0068] 實(shí)施例22、十五(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖對(duì)小鼠胃癌細(xì)胞MFC的增殖抑制測(cè)定。 [0069] 試驗(yàn)方法:將藥物用DMSO溶解配制成各個(gè)濃度，每濃度重復(fù)三次；將MFC細(xì)胞消化 后制成懸浮液4 X IO4個(gè)/毫升，取10毫升加至一大培養(yǎng)皿中，待24小時(shí)貼壁后，加藥處理;24 小時(shí)后隨機(jī)取2皿拍照，記錄細(xì)胞狀態(tài);吸出原培養(yǎng)基換含藥培養(yǎng)基（10 %FBS 1640)處理72 小時(shí);加1.5毫升胰酶，消化4分鐘后加原含藥培養(yǎng)基終止消化，打勻，計(jì)數(shù)細(xì)胞數(shù)目，取平均 值，計(jì)算抑制率。
[0070] 試驗(yàn)結(jié)果:經(jīng)測(cè)試，十五(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖藥劑濃度為50 yg/mL時(shí)對(duì)MFC細(xì) 胞增殖抑制率達(dá)到26.01 ±0.28%，具有一定的抗癌活性。
[0071 ]實(shí)施例23、八百(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖對(duì)小鼠胃癌細(xì)胞MFC的增殖抑制測(cè)定。 [0072]試驗(yàn)方法同實(shí)施例22。
[0073] 試驗(yàn)結(jié)果:經(jīng)測(cè)試，八百(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖藥劑濃度為50 yg/mL時(shí)對(duì)MFC細(xì) 胞增殖抑制率達(dá)到34.34 ± 3.02%，具有一定的抗癌活性。
[0074]實(shí)施例24、十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]殼聚糖對(duì)小鼠胃癌細(xì)胞MFC的增殖抑 制測(cè)定。
[0075]試驗(yàn)方法同實(shí)施例22。
[0076] 試驗(yàn)結(jié)果:經(jīng)測(cè)試，十五[N-(6，8-二氯喹唑啉)-4-基]殼聚糖藥劑濃度為50 yg/mL 時(shí)對(duì)MFC細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到46.07 ± 2.0%，具有一定的抗癌活性。
[0077] 實(shí)施例25、十五[N_(6，7_二甲氧基喹唑啉)-4_基]殼聚糖對(duì)小鼠胃癌細(xì)胞MFC的增 殖抑制測(cè)定。
[0078]試驗(yàn)方法同實(shí)施例22。
[0079] 試驗(yàn)結(jié)果:經(jīng)測(cè)試，十五[N_(6，7-二甲氧基喹唑啉)-4_基]殼聚糖藥劑濃度為50 μ g/mL時(shí)對(duì)MFC細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到63.24± 1.28%，具有較好的抗癌活性。
[0080]實(shí)施例26、十五(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖對(duì)人乳腺癌細(xì)胞A549的增殖抑制測(cè)定。 [0081 ]試驗(yàn)方法同實(shí)施例22，僅把測(cè)試癌細(xì)胞小鼠胃癌細(xì)胞MFC換成人乳腺癌細(xì)胞A549。 [0082] 試驗(yàn)結(jié)果:經(jīng)測(cè)試，十五(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖藥劑濃度為5 yg/mL時(shí)對(duì)A549細(xì) 胞增殖抑制率達(dá)到33.86 ± 2.37%，具有一定的抗癌活性。
[0083]實(shí)施例27、八百(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖對(duì)人乳腺癌細(xì)胞A549的增殖抑制測(cè)定。 [0084]試驗(yàn)方法同實(shí)施例22，僅把測(cè)試癌細(xì)胞小鼠胃癌細(xì)胞MFC換成人乳腺癌細(xì)胞A549。 [0085] 試驗(yàn)結(jié)果:經(jīng)測(cè)試，八百(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖藥劑濃度為5 yg/mL時(shí)對(duì)A549細(xì) 胞增殖抑制率達(dá)到26.48 ± 2.92%，具有一定的抗癌活性。
[0086]實(shí)施例28、十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4-基]殼聚糖對(duì)人乳腺癌細(xì)胞A549的增殖 抑制測(cè)定。
[0087]試驗(yàn)方法同實(shí)施例22，僅把測(cè)試癌細(xì)胞小鼠胃癌細(xì)胞MFC換成人乳腺癌細(xì)胞A549。 [0088] 試驗(yàn)結(jié)果:經(jīng)測(cè)試，十五[N-(6,8-二氯喹唑啉)-4_基]殼聚糖藥劑濃度為5 yg/mL 時(shí)對(duì)A549細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到11.48 ± 5.06%，具有一定的抗癌活性。
[0089] 實(shí)施例29、十五[N-(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4-基]殼聚糖對(duì)人乳腺癌細(xì)胞A549的 增殖抑制測(cè)定。
[0090] 試驗(yàn)方法同實(shí)施例22，僅把測(cè)試癌細(xì)胞小鼠胃癌細(xì)胞MFC換成人乳腺癌細(xì)胞A549。
[0091] 試驗(yàn)結(jié)果:經(jīng)測(cè)試，十五[N_(6,7-二甲氧基喹唑啉)-4_基]殼聚糖藥劑濃度為5 μ g/mL時(shí)對(duì)Α549細(xì)胞增殖抑制率達(dá)到23.98 ± 2.17%，具有一定的抗癌活性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于是由下列通式(I)表示的化合物：其中， 尺1、1?2、1?3、1?4和1^選自氫、鹵原子、(：1-6烷基、(：1-6烷氧基、苯基、芐基，20<?+9< 12000，1 <q< 6000。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（I)中Ri、 R2、R3、R4和R5均為氫。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（I)中Ri、R4 和R5均為氫，R 2和R3選自Cl-6烷基、Cl-6烷氧基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（I)中Ri、R3 和R5均為氫，R2和R4選自鹵原子。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（I)中抱為 甲基，R2、R3和R 4選自鹵原子、Cl-6烷基、Cl-6烷氧基。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（I)中辦和 R3選自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異 戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基。7. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種用于抗腫瘤的藥物，其特征在于化合物的通式（I)中辦和 R4選自氟、氯、溴、碘原子。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于抗腫瘤藥物的制備方法，其特征在于先把殼聚糖溶 解在用甲酸、乙酸、濃鹽酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸或其混合酸調(diào)節(jié)的酸性的甲醇、乙醇、正丙 醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、新戊醇或季戊四醇和水的混合溶液中，再加入 4-氯喹唑啉或取代的4-氯喹唑啉，攪拌回流反應(yīng)2-120小時(shí)，用堿液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH 8-10， 抽濾，水洗，干燥，得到式(I)化合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于抗腫瘤的藥物，其特征在于在制備用于治療和預(yù)防各種 良性或惡性腫瘤藥物中的用途。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于抗腫瘤的藥物，其特征在于所述的藥物為一種藥物組合 物，其包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含喹唑啉環(huán)殼聚糖衍生物及制備方法和生物活性，是由通式（I）表示的化合物及其制備方法。式（I）中R1、R2、R3、R4、R5如說明書中所定義。本發(fā)明介紹了以4-氯代喹唑啉或取代4-氯代喹唑啉和殼聚糖為原料，以甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、新戊醇、季戊四醇和水的混合溶液為溶劑，反應(yīng)合成含喹唑啉環(huán)殼聚糖衍生物。本發(fā)明部分化合物對(duì)測(cè)試的小鼠胃癌細(xì)胞MFC和人乳腺癌細(xì)胞A549有增殖抑制效果，表現(xiàn)出一定的抗癌活性。
【IPC分類】A61P35/00, A61K31/722, C08B37/08
【公開號(hào)】CN105520951
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201610009932
【發(fā)明人】劉剛, 黃銀久, 劉芳, 李鵬程, 懷自友, 楊美玲, 趙玲玲, 楊迪
【申請(qǐng)人】魯東大學(xué)
【公開日】2016年4月27日
【申請(qǐng)日】2016年1月8日