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含喹唑啉環(huán)殼聚糖衍生物及制備方法和生物活性的制作方法_2

文檔序號(hào):9758934閱讀:來源:國知局
特征在于是由下列通式(I)表示的化合物: (I)
其中, 尺1、1?2、1?3、1?4和1^選自氫、鹵原子、(:1-6烷基、(:1-6烷氧基、苯基、芐基,20<?+9< 12000, I <q< 6000。
[0010] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物,其特征在于化合物的通式(I)中RhR^RhR4 和R5均為氫。
[0011] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物,其特征在于化合物的通式(I)中R^R4和抱均 為氫,R2和R 3選自C1-6烷基、C1-6烷氧基。
[0012] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物,其特征在于化合物的通式⑴中Rl、R3和1?5均 為氫,R2和R4選自鹵原子。
[0013] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物,其特征在于化合物的通式(I)中抱為甲基,R2、 R3和R4選自鹵原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基。
[0014] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物,其特征在于化合物的通式(I)中RdPR3選自甲 氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、叔 戊氧基、新戊氧基。
[0015] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物,其特征在于化合物的通式(I)中RdPR4選自 氟、氯、溴、碘原子。
[0016] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物的制備方法,其特征在于先把殼聚糖溶解在用 甲酸、乙酸、濃鹽酸、乳酸、檸檬酸、蘋果酸或其混合酸調(diào)節(jié)的酸性的甲醇、乙醇、正丙醇、異 丙醇、正丁醇、異丁醇、叔丁醇、異戊醇、新戊醇或季戊四醇和水的混合溶液中,再加入4-氯 喹唑啉或取代的4-氯喹唑啉,攪拌回流反應(yīng)2-120小時(shí),用堿液調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH 8-10,抽 濾,水洗,干燥,得到式(I)化合物。
[0017] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物的制備方法,其特征在于合成化學(xué)反應(yīng)方程式
不步驟迠用t所有上還1?哩唑哪樸憑衆(zhòng)椐佑王物的甘成。
[0018] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物,其特征在于在制備用于治療和預(yù)防各種良性 或惡性腫瘤藥物中的用途。
[0019] 以上所述腫瘤包括前列腺癌、皮膚癌、胃癌、乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、宮頸癌、 淋巴癌、大腸癌、鼻咽癌、口腔癌。
[0020] 以上所述的一種用于抗腫瘤的藥物,其特征在于所述的藥物為一種藥物組合物, 其包含有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0021] 以上所述藥物組合物,含有作為活性成分的至少式(I)化合物本身或其與一種或 多種可藥用的惰性無毒賦形劑或載體的混合物。
[0022] 以上所述藥學(xué)上可接受的鹽,包括無機(jī)酸的鹽,例如氫鹵酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、 磷酸鹽、磷酸一氫鹽、磷酸二氫鹽、硝酸鹽、碳酸鹽或碳酸氫鹽,或者有機(jī)酸的鹽,例如乙酸 鹽、三氟乙酸鹽、三氯乙酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、草酸鹽、草酸一氫鹽、膦酸鹽、 烷基磺酸鹽、芳基磺酸鹽、苯甲酸鹽、延胡索酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、 枸椽酸鹽、抗壞血酸鹽、水楊酸鹽、咖啡酸鹽、煙酸鹽和2-氯煙酸鹽。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 下面的實(shí)施示例將更好的說明本發(fā)明,但需要強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明決不僅限于這幾個(gè) 實(shí)施示例所表示的內(nèi)容。
[0024] 以下實(shí)施例顯示了本發(fā)明的不同側(cè)面,所給出的數(shù)據(jù)包括具體操作和反應(yīng)條件及 產(chǎn)物,產(chǎn)物通過反應(yīng)前后原料與產(chǎn)物的紅外光譜確證了其結(jié)構(gòu)。
[0025] 實(shí)施例1、三(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖的合成。
[0026] 在100 mL三口瓶中,加入0.65 g的殼聚糖,35 mL去離子水和10 mL異丙醇,再加 入I mL的乙酸,磁力加熱攪拌下加熱到45 °C,使其完全溶解,再將其冷卻至室溫,加入1.5 mg 4-氯喹唑啉,攪拌回流,TLC跟蹤至無原料點(diǎn)(展開齊Ij:石油醚:乙酸乙酯=3:1,V/V),停 止反應(yīng),約6 h,冷卻后用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH 8-10,此時(shí)產(chǎn)物變成果凍狀的膠體,抽 濾,水洗至pH 7-8,干燥,得到白色固體,即為產(chǎn)物一喹唑啉殼聚糖,產(chǎn)率88.5%,熔點(diǎn):270°C (dec.hIR (KBr) v: 3434.3 (vq-η),2875.5,2919.9 (vc-η),1633.3 (vc=q)(注:為酰胺 I帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰), 1411.6-1655.7 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (vc-n+3n-h)(注:為酰胺II 帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙酰化殘留的酰胺鍵中的C-N和N-H的伸縮振動(dòng)峰),1260.1 (vc-n),1154.0 (vc-0-c),1079.0 (vc-Q)(二級(jí)醇羥基),1030.7 (vc-Q)(-級(jí)醇羥基), 896.8 652.2,662.4 (δΑτ-Η), 576.9 (δ〇-Η) cm1。
[0027]通過與殼聚糖原料IR光譜的對(duì)比來看,主要增加了喹唑啉環(huán)的骨架振動(dòng)吸收峰 (1411.6-1655.7 cm-1XC-N伸縮振動(dòng)吸收峰(1260.1 cm-3和喹唑啉環(huán)上芳?xì)涞拿嫱鈴澢?吸收峰(652.2, 662.4 cnf1),雖然吸收強(qiáng)度都較弱,但足以證明在殼聚糖骨架結(jié)構(gòu)中引入 了喹唑啉環(huán)。由于3434.3 cnf1處O-H的伸縮振動(dòng)吸收峰較寬、較強(qiáng),目標(biāo)化合物吸濕性較好, 可能存在水峰,使得喹唑啉芳環(huán)上Ar-H伸縮振動(dòng)吸收峰被掩蓋找不到。
[0028]實(shí)施例2、六(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖的合成。
[0029]如實(shí)施例1的方法和條件合成,僅把4-氯喹唑啉的用量從1.5 mg提高到3.0 mg,反 應(yīng)時(shí)間從6 h延長(zhǎng)到10 h,得到近白色固體,即為產(chǎn)物六喹唑啉殼聚糖,產(chǎn)率87.4%,熔點(diǎn): 265°C(dec.)<JR (KBr) V: 3434.3 (VQ-H),2875.5,2919.9 (vc-H),1633.3 (vc=q)(注: 為酰胺I帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰), 1414.0-1578.1 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (vc-n+3n-h)(注:為酰胺II 帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C-N和N-H的伸縮振動(dòng)峰),1253.4 (vc-n),1154.0 (vc-0-c),1079.0 (vc-Q)(二級(jí)醇羥基),1030.7 (vc-Q)(-級(jí)醇羥基), 896.8 (V^w),621 ·4,779·2 (δΑτ-Η), 576.9 (δ〇-Η) cm-工。
[0030] 實(shí)施例3、九(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖的合成。
[0031] 如實(shí)施例1的方法和條件合成,僅把4-氯喹唑啉的用量從1.5 mg提高到4.5 mg,反 應(yīng)時(shí)間從6 h延長(zhǎng)到16 h,得到淡黃色固體,即為產(chǎn)物九喹唑啉殼聚糖,產(chǎn)率85.2%,熔點(diǎn): 260°C(dec.)<JR (KBr) V: 3434.3 (VQ-H),2875.5,2919.9 (vc-H),1633.3 (vc=q)(注: 為酰胺I帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰), 1467.8- 1571.6 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (vc-n+3n-h)(注:為酰胺II 帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C-N和N-H的伸縮振動(dòng)峰),1255.2 (vc-n),1154.0 (vc-0-c),1079.0 (vc-Q)(二級(jí)醇羥基),1030.7 (vc-Q)(-級(jí)醇羥基), 896.8 (VM),594.1,772·2 (δΑτ-Η), 576.9 (δ〇-Η) cm-、
[0032]實(shí)施例4、十二(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖的合成。
[0033]如實(shí)施例1的方法和條件合成,僅把4-氯喹唑啉的用量從1.5 mg提高到6.0 mg,反 應(yīng)時(shí)間從6 h延長(zhǎng)到20 h,得到淡黃色固體,即為產(chǎn)物十二喹唑啉殼聚糖,產(chǎn)率85.6%,熔點(diǎn): 255°C(dec.)<JR (KBr) V: 3434.3 (VQ-H),2875.5,2919.9 (vc-H),1633.3 (vc=q)(注: 為酰胺I帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰), 1412.8- 1563.1 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (vc-n+3n-h)(注:為酰胺II 帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙酰化殘留的酰胺鍵中的C-N和N-H的伸縮振動(dòng)峰),1236.5 (vc-n),1154.0 (vc-0-c),1079.0 (vc-Q)(二級(jí)醇羥基),1030.7 (vc-Q)(-級(jí)醇羥基), 896.8 (VM),643.1,773·1 (δΑτ-Η), 576.9 (δ〇-Η) cm-工。
[0034] 實(shí)施例5、十五(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖的合成。
[0035]如實(shí)施例1的方法和條件合成,僅把4-氯喹唑啉的用量從1.5 mg提高到7.5 mg,反 應(yīng)時(shí)間從6 h延長(zhǎng)到28 h,得到淡黃色固體,即為產(chǎn)物十五喹唑啉殼聚糖,產(chǎn)率85.6%,熔點(diǎn): 253°C(dec.)<JR (KBr) V: 3434.3 (VQ-H),2875.5,2919.9 (vc-H),1633.3 (vc=q)(注: 為酰胺I帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰), 1412.6- 1577.7 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (vc-n+3n-h)(注:為酰胺II 帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙酰化殘留的酰胺鍵中的C-N和N-H的伸縮振動(dòng)峰),1236.8 (vc-n),1154.0 (vc-0-c),1079.0 (vc-Q)(二級(jí)醇羥基),1030.7 (vc-Q)(-級(jí)醇羥基), 896.8 (V^w),620.1,772·2 (δΑτ-Η), 576.9 (δ0-Η) cm-工。
[0036] 實(shí)施例6、一百(N-喹唑啉-4-基)殼聚糖的合成。
[0037]如實(shí)施例1的方法和條件合成,僅把4-氯喹唑啉的用量從1.5 mg提高到50 mg,反 應(yīng)時(shí)間從6 h延長(zhǎng)到36 h,得到黃色固體,即為產(chǎn)物一百喹唑啉殼聚糖,產(chǎn)率80.8%,熔點(diǎn): 236°C(dec.)<JR (KBr) V: 3434.3 (VQ-H),2875.5,2919.9 (vc-H),1633.3 (vc=q)(注: 為酰胺I帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C=O雙鍵的伸縮振動(dòng)吸收峰), 1414.7- 1560.5 (quinazoline skeleton vibration), 1319.9 (vc-n+3n-h)(注:為酰胺II 帶,甲殼素制備殼聚糖時(shí)脫乙?;瘹埩舻孽0锋I中的C-N和N-H的伸縮
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