相柱分離得到粉末狀產(chǎn)物半乳糖-阿柔比星綴合物(216.4毫克)，產(chǎn)率為35.0%。
[0071]本實(shí)施例合成的半乳糖-阿柔比星綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖15所示。
[0072]將上述制得的半乳糖-阿柔比星綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，通過透析除去二甲基亞砜，得到半乳糖-阿柔比星綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的半乳糖-阿柔比星綴合物納米顆粒的粒徑的平均尺寸在180納米左右。
[0073]實(shí)施例8
[0074]將柔紅霉素(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成柔紅霉素溶液，將麥芽糖酰肼(700.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成麥芽糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的柔紅霉素溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)I小時(shí)。減壓蒸餾除去二甲基亞砜，混合物用乙腈和水為梯度洗脫，經(jīng)反相柱分離得到粉末狀產(chǎn)物麥芽糖-柔紅霉素綴合物(309.3毫克)，產(chǎn)率為37.0%。
[0075]本實(shí)施例合成的麥芽糖-柔紅霉素綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖16所示。
[0076]將上述制得的麥芽糖-柔紅霉素綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，通過透析除去二甲基亞砜，得到麥芽糖-柔紅霉素綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的麥芽糖-柔紅霉素綴合物納米顆粒的粒徑的平均尺寸在190納米左右。
[0077]實(shí)施例9
[0078]將福美坦(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成福美坦溶液，將核糖酰肼(700.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成核糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的福美坦溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)I小時(shí)。減壓蒸餾除去二甲基亞砜，混合物用乙腈和水為梯度洗脫，經(jīng)反相柱分離得到粉末狀產(chǎn)物核糖-福美坦綴合物(307.3毫克)，產(chǎn)率為40.
[0079]本實(shí)施例合成的核糖-福美坦綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖17所示。
[0080]將上述制得的核糖-福美坦綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，通過透析除去二甲基亞砜，得到核糖-福美坦綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的核糖-福美坦綴合物納米顆粒的粒徑的平均尺寸在180納米左右。
[0081]實(shí)施例10
[0082]將埃博霉素(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成埃博霉素溶液，將麥芽三糖酰肼(1000.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成麥芽三糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的埃博霉素溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)I小時(shí)。減壓蒸餾除去二甲基亞砜，混合物用乙腈和水為梯度洗脫，經(jīng)反相柱分離得到粉末狀產(chǎn)物麥芽三糖-埃博霉素綴合物(433.8毫克)，產(chǎn)率為43.0%o
[0083]本實(shí)施例合成的麥芽三糖-埃博霉素綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖18所示。
[0084]將上述制得的麥芽三糖-埃博霉素綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，通過透析除去二甲基亞砜，得到麥芽三糖-埃博霉素綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的麥芽三糖-埃博霉素綴合物納米顆粒的粒徑的平均尺寸在120納米左右。
[0085]實(shí)施例11
[0086]將伊達(dá)比星(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成伊達(dá)比星溶液，將異麥芽三糖酰肼(1000.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成異麥芽三糖酰肼然后逐滴加入上述的伊達(dá)比星溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)I小時(shí)。減壓蒸餾除去二甲基亞砜，混合物用乙腈和水為梯度洗脫，經(jīng)反相柱分離得到粉末狀產(chǎn)物異麥芽三糖-伊達(dá)比星綴合物(387.3毫克)，產(chǎn)率為38.0%o
[0087]本實(shí)施例合成的異麥芽三糖-伊達(dá)比星綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖19所示。
[0088]將上述制得的異麥芽三糖-伊達(dá)比星綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，通過透析除去二甲基亞砜，得到異麥芽三糖-伊達(dá)比星綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的異麥芽三糖-伊達(dá)比星綴合物納米顆粒的粒徑的平均尺寸在110納米左右。
[0089]實(shí)施例12
[0090]將吡柔比星(500.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成吡柔比星溶液，將異麥芽三糖酰肼(1000.0毫克)溶解在10毫升二甲基亞砜中形成異麥芽三糖酰肼溶液然后逐滴加入上述的吡柔比星溶液中，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下室溫?cái)嚢璺磻?yīng)I小時(shí)。減壓蒸餾除去二甲基亞砜，混合物用乙腈和水為梯度洗脫，經(jīng)反相柱分離得到粉末狀產(chǎn)物異麥芽三糖-吡柔比星綴合物(355.5毫克)，產(chǎn)率為39.0%o
[0091]本實(shí)施例合成的異麥芽三糖-吡柔比星綴合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖20所示。
[0092]將上述制得的異麥芽三糖-吡柔比星綴合物溶解在二甲基亞砜中，在室溫下將其滴入水中，通過透析除去二甲基亞砜，得到異麥芽三糖-吡柔比星綴合物的納米顆粒水溶液。本實(shí)施例制備的異麥芽三糖-吡柔比星綴合物納米顆粒的粒徑的平均尺寸在115納米左右。
[0093]本發(fā)明的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒對癌細(xì)胞的影響實(shí)驗(yàn)
[0094]將實(shí)施例1中制備得到的乳糖-阿霉素綴合物納米顆粒分別用細(xì)胞培養(yǎng)液配制成濃度為 0.0001,0.001,0.01,0.1,0.5、1、5、10、20 μ g/L 的溶液，然后跟 MMC-7721 細(xì)胞(肝癌細(xì)胞)培養(yǎng)48小時(shí)后，采用MTT方法進(jìn)行細(xì)胞活性測試，結(jié)果如圖21所示。結(jié)果顯示:當(dāng)乳糖-阿霉素綴合物納米顆粒的濃度到達(dá)0.5 μ g/L后，乳糖-阿霉素綴合物納米顆粒顯示了很好的殺死癌細(xì)胞的能力?？梢?，本發(fā)明的兩親性綴合物納米顆粒在治療惡性腫瘤中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。
[0095]以上公開的僅為本申請的幾個(gè)具體實(shí)施例，但本申請并非局限于此，任何本領(lǐng)域的技術(shù)人員能思之的變化，都應(yīng)落在本申請的保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.一種用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒，其特征在于，包括由親水性的糖酰肼與含羰基的疏水性抗腫瘤藥物脫水縮合而成的兩親性綴合物。2.如權(quán)利要求1所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒，其特征在于，所述納米顆粒的粒徑小于300納米。3.一種如權(quán)利要求1或2所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，包括以下步驟: a.將親水性的糖酰肼與含羰基的疏水性抗腫瘤藥物進(jìn)行脫水縮合反應(yīng)，得到兩親性綴合物； b.將所述兩親性綴合物溶解在有機(jī)溶劑中，在室溫下將其滴入水中，通過透析除去有機(jī)溶劑，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液；或?qū)⑺鰞捎H性綴合物溶解在有機(jī)溶劑中，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑形成薄膜，加入水后進(jìn)行超聲，得到兩親性綴合物的納米顆粒水溶液。4.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，所述超聲的功率為100-600W，所述超聲的時(shí)間為l-10min。5.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述步驟a進(jìn)一步包括: 將含有親水性的糖酰肼的有機(jī)溶液滴加入含有羰基的疏水性抗腫瘤藥物的有機(jī)溶液中，于室溫下攪拌反應(yīng)，得到兩親性綴合物。6.如權(quán)利要求5所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶液含有二甲基亞砜或甲醇。7.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述親水性的糖酰肼選自葡萄糖酰肼、半乳糖酰肼、核糖酰肼、乳糖酰肼、麥芽糖酰肼、麥芽三糖酰肼、異麥芽三糖酰肼的其中一種。8.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，所述含羰基的疏水性抗腫瘤藥物選自阿霉素、柔紅霉素、阿柔比星、阿柔比星B、表阿霉素、伊達(dá)比星、吡柔比星、紫杉醇、多西他賽、福美坦、埃博霉素的其中一種。9.如權(quán)利要求3所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒的制備方法，其特征在于，步驟b中的有機(jī)溶劑選自N，N' - 二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈、甲醇中的一種。10.權(quán)利要求1或2所述的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒在制備治療腫瘤的藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒及制備方法、應(yīng)用。本發(fā)明的用于治療腫瘤的兩親性綴合物納米顆粒包括由親水性的糖酰肼與含羰基的疏水性抗腫瘤藥物脫水縮合而成的兩親性綴合物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的兩親性綴合物在水中可以自組裝形成納米顆粒，自身即可完成疏水性抗腫瘤藥物的輸送，避免了再引入其它載體帶來的毒副作用，通過腫瘤組織的EPR效應(yīng)和/或半乳糖殘基的主動靶向作用(如糖不含半乳糖殘基，則僅通過腫瘤組織的EPR效應(yīng))，使得更多的兩親性綴合物納米顆粒能被輸送到腫瘤組織中。
【IPC分類】A61K47/48, A61K9/14, A61P35/00
【公開號】CN105031666
【申請?zhí)枴緾N201510536548
【發(fā)明人】顏德岳, 牟全兵, 馬媛, 朱新遠(yuǎn)
【申請人】上海交通大學(xué)
【公開日】2015年11月11日
【申請日】2015年8月27日