異進行調(diào)節(jié)）高3 倍以上。此外，根據(jù)觀察到的T max，HPMCAS制劑的吸收速度快于Eudragit制劑（Tmax為1小 時vs 4-6小時）。系統(tǒng)暴露于HPMCAS-M固體分散體制劑的明顯改善是意料之外的。
[0185] 表2A:用于臨床用涂的化合物（1-1)的固體分散體膠囊
[0186] 包含化合物（1-1)的50%HPMCAS固體分散體的藥物組合物：10mg強度，3#尺寸 的硬凝膠膠囊
[0187]
[0188] 表2B :包含化合物（1-1)的Eudragit L100-55固體分散體的藥物組合物：10mg強 度，2#尺寸的硬凝膠樹脂
[0189]
[0190]
[0191] *為無水形式
[0192] 表3 :在將化合物（1-1)的固體分散體經(jīng)口給藥人類后的藥代動力學(xué)參數(shù)
[0193]
[0194] AUCQ_24h:24小時內(nèi)0TX015血衆(zhòng)濃度與時間曲線下的面積
[0195] C_:血漿中的最大濃度
[0196] hr :小時
[0197] HPMCAS :醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素
[0198] mL:毫升
[0199] ng:毫微克
[0200] P0:經(jīng)口，口服 [0201] Tmax:達(dá)到Cmax的時間
[0202] 實施例4.在大鼠中的口服暴露
[0203] 在大鼠中測定化合物（1-1)的固體分散體的3種制劑的口服生物利用率。所選 的3種分散體為25%化合物（1-1)在PVP中的分散體、25%化合物（1-1)在HPMCAS-MG中 的分散體和50%化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的分散體。在該研宄中使用的動物為得自 圖爾庫大學(xué)（芬蘭）的Central Animal Laboratory的無特異病原（SPF)的Hsd:Sprague Dawley大鼠。大鼠最初購自位于荷蘭的Harlan。大鼠為雌性，并且為10周齡，12只大鼠 用于該研宄中。在聚碳酸酯Makrolon II籠中飼養(yǎng)該動物（每個籠中3只），動物室溫為 21+/-3°C，動物室內(nèi)的相對濕度為55+/-15%，并且動物室內(nèi)照明為人工照明，而且為12小 時光暗周期的循環(huán)（暗周期為18:00至06:00小時）。楊樹木肩（Tapvei 0y, Estonia)用 于墊料，并且每周至少1次更換墊料。在定量給藥動物之前提供食物和水，但是在定量給藥 后最初的2個小時中移除食物和水。
[0204] 通過將預(yù)算量的注射用無菌水加入至裝有適量分散體的容器中，獲得濃度為 0. 75mg/mL的化合物（1-1)，由此制備包含25%化合物（1-1)在PVP中的分散體、25%化合 物（1-1)在HPMCAS-MG中的分散體和50%化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的分散體的口服 定量給藥溶液。在每次給藥之前，將口服定量給藥溶液進行渦流混合20秒。用于靜脈給藥 的定量給藥溶液包含〇. 25mg/mL的化合物（1-1)，該定量給藥溶液是通過將5mg的化合物 (1-1)溶解于混合物中來制備的，其中所述混合物包含4mL的平均分子量為400Da的聚乙二 醇（PEG400)、4mL的乙醇（96%純度）和12mL的注射用無菌水。在加入水后的30分鐘之內(nèi) 使用含有25%化合物（1-1)在PVP中的分散體的定量給藥溶液。在加入水后的60分鐘之 內(nèi)使用包含25%化合物（1-1)在HPMCAS-MG中的分散體和50%化合物（1-1)在HPMCAS-MG 中的分散體的定量給藥溶液。使用4mL/kg定量給藥量，從而使化合物（1-1)的靜脈給藥的 給藥水平為lmg/kg，口服給藥的給藥水平為3mg/kg。定量給藥計劃表在表4中給出。
[0205] 表4.用于大鼠口服暴露研宄的定量給藥計劃表 [02061

[0207] 在定量給藥后的0. 25小時、0. 5小時、1小時、2小時、4小時、8小時、12和24 小時的時間點時，將約50 y L的血液樣品收集至包含5 y L乙二胺四乙酸（EDTA)溶液的 Eppendorf管中，并且每個樣品都是在距所述時間點5分鐘時間窗內(nèi)收集的。由各樣品獲得 20 yL血漿并儲存在干冰溫度下以用于分析。使用有效的液相色譜串聯(lián)質(zhì)譜（LC-MS/MS)法 對各樣品中化合物（1-1)的濃度進行分析，其定量下限為〇.5ng/mL。
[0208] 使用Phoenix WinNonlin軟件包（6. 2. 1版，Pharsight公司，美國，加利福尼亞 州），通過標(biāo)準(zhǔn)的非房室模型方法來計算藥代動力學(xué)參數(shù)。通過對數(shù)濃度-時間曲線的終 末線性部分的最小二乘回歸分析來計算消除相半衰期（t 1/2)。通過使用線性梯形法則（直 至最后可測量的濃度，此后將終末消除相外推至無窮大）來測定血漿濃度-時間曲線下面 積（AUC)。通過將藥品濃度外推至無窮大來計算平均停留時間（MRT)，其代表了化合物在房 室或系統(tǒng)中保留的平均時間量。由血漿濃度數(shù)據(jù)直接得到最大血漿濃度（C_)和達(dá)到C_ 的時間（O。通過將口服給藥后劑量歸一化AUC除以靜脈給藥后劑量歸一化AUC來計算 試驗性口服生物利用率（F)，即F= (AUC(口服）/劑量（口服）V(AUC(靜脈）/劑量（靜 脈）），并且報告為百分率（％)。
[0209] 藥代動力學(xué)參數(shù)在表5中給出，并且血漿濃度與時間的圖示于圖7和8中。
[0210] 表5.在口服和靜脈給藥后化合物（1-1)之后的藥代動力學(xué)參數(shù)。其中的數(shù)值為 得自3只動物的平均值。
[0211]
[0212] 實施例5.噴霧干燥分散體的制各
[0213] 使用5種所選的聚合物來制備化合物（1-1)的噴霧干燥的分散體，這5中聚合 物為：HPMCAS-MG (Shin Etsu Chemical 公司）、HPMCP-HP55 (Shin Etsu Chemical 公司）、 PVP (ISP, Ashland 公司的分部）、PVP-VA (BASF 公司）、和丙烯酸樹脂 L100-55 (Evonik Industries AG)。使用各種聚合物制備25重量％和50重量％的所有的噴霧干燥溶液。除 了 PVP溶液以外，所有的溶液都是在丙酮中制備的，其中PVP溶液是在乙醇中制備的。對于 各溶液而言，在l〇g溶劑中制備1. 〇g固體（聚合物和化合物（1-1))。使用具有1. 5mm噴嘴 的BUchi B-290、PE-024噴霧干燥器和BUchi B-295、P-002冷凝器將溶液噴霧干燥。將噴霧 干燥器的噴嘴壓力設(shè)定為80psi，目標(biāo)出口溫度設(shè)定為40°C，制冷機的溫度設(shè)定至-20°C， 泵速設(shè)定為100%，并且移液器設(shè)定為100%。在噴霧干燥后，收集固體分散體，并在低溫對 流烤箱中過夜干燥，從而除去殘余的溶劑。
[0214]
[0215] 通過在高溫下暴露于水分來評估化合物（1-1)在HPMCAS-MG中形成的噴霧干燥的 分散體的穩(wěn)定性。在1、2和3個月內(nèi)，在75%相對濕度和40°C下，測定作為相對濕度的函數(shù) 的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)。將噴霧干燥的分散體儲存在HDPE瓶中的LDPE袋內(nèi)，從而模擬散貨 包裝。結(jié)果概括于表6中。在0時，Tg為134°C，在1個月時，Tg為134°C，在2個月時，Tg 為135°C，在3個月時，Tg為134°C，并且在各測量中僅觀察到單一的拐點。此外，還獲得的各 樣品的X射線衍射圖案。圖9示出了在穩(wěn)定性測試的0時，化合物（1-1)在HPMCAS-MG中形 成的固體分散體的X射線粉末衍射圖譜。圖10、11和12示出了化合物（1-1)在HPMCAS-MG 中形成的固體分散體在40°C和75%相對濕度下分別暴露1個月、2個月和3個月后的X射 線粉末衍射圖譜。所述的圖案未顯示與化合物（1-1)有關(guān)的任何衍射線。
[0216] 本領(lǐng)域的那些技術(shù)人員應(yīng)該理解的是在不脫離本發(fā)明的寬泛的發(fā)明理念的條件 下可以對上文所示的并描述的示例性實施方案進行修改。因此，應(yīng)該理解的是本發(fā)明不限 于所示的并描述的示例性實施方案，但是其將涵蓋在權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明的精神和 范圍內(nèi)的修改。例如示例性實施方案的特定特征可以為所要求的本發(fā)明的一部分或不是其 一部分，并且所公開的實施方案的特征可以結(jié)合。除非本發(fā)明作出具體說明，術(shù)語"a"、"an" 和"the"不限于一個元素，而是應(yīng)該理解為"至少一個"。
[0217] 應(yīng)該理解的是至少本發(fā)明的一些特征和描述可以被簡化，從而集中于與清楚地理 解本發(fā)明有關(guān)的元素，同時為了清晰起見，刪除本領(lǐng)域的那些普通技術(shù)人員將理解的其他 元素（其也可以包含本發(fā)明的一部分）。但是由于此類元素是本領(lǐng)域公知的，并且由于它們 不一定會有利于更好地理解本發(fā)明，所以在本發(fā)明中未提供此類元素的描述。
[0218] 此外，所述的方法并非依賴于本發(fā)明列出的步驟的特定順序，就此而言，步驟的特 定順序不應(yīng)該解釋為對權(quán)利要求的限定。定向于本發(fā)明的方法的權(quán)利要求不應(yīng)該限于書寫 順序的步驟的性能，并且本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地理解這些步驟可以改變并仍保持在 本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)。
【主權(quán)項】
1. 一種固體分散體，包含：無定形的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物、其藥 學(xué)可接受的鹽或其水合物；以及藥學(xué)可接受的聚合物：其中X為鹵素,R1SCrC4烷基，R2為crC4烷基，a為1-4的整數(shù)，R3為crC4烷基、crC4 羥基烷基、C1-C4烷氧基、任選地具有一個或多個取代基的苯基、或者任選地具有一個或多個 取代基的雜芳基。2. 權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中式⑴選自由如下化合物組成的組：（i) (S)-2-[4-(4-氯代苯基）-2, 3, 9-三甲基-6H-噻吩并[3, 2-f] [1，2, 4]三唑并-[4, 3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基]-N-(4-羥苯基）乙酰胺或其二水合物；（ii)甲基（S)-{4-(3'_氰 基聯(lián)苯-4-基）-2, 3, 9-三甲基-6H-噻吩并[3, 2-f] [1，2, 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二 氮雜卓-6-基}乙酸酯；（iii)甲基（S)-{2, 3, 9-三甲基-4-(4-苯基氨基苯基）-6H-噻 吩并[3, 2-f] [1，2, 4]三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基}乙酸酯；以及（iv)甲基 (S)-{2,3,9-三甲基-4-[4-(3-苯基丙酰氨基）苯基]-6H-噻吩并[3,2-f-][l，2,4]三唑 并[4, 3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基}乙酸酯。3. 權(quán)利要求1所述的固體分散體，其中式（1)為（S)-2-[4-(4-氯代苯基）-2,3,9_三 甲基-6H-噻吩并[3,2-f][l，2,4]三唑并-[4,3-a][l，4]二氮雜卓-6-基]-N-(4-羥苯 基）乙酰胺。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的固體分散體，其中所述藥學(xué)可接受的聚合物為 醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯。5. 權(quán)利要求4所述的固體分散體，其中所述固體分散體中噻吩并三唑并二氮雜卓化合 物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)的重量比為1:3至1:1。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-3中任意一項所述的固體分散體，其中所述藥學(xué)可接受的聚合物為 PVP07. 權(quán)利要求6所述的固體分散體，其中所述固體分散體中噻吩并三唑并二氮雜卓化合 物與PVP的重量比為1:3至1:1。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7中任意一項所述的固體分散體，其中所述固體分散體是通過噴霧 干燥獲得的。9. 根據(jù)權(quán)利要求4和5中任意一項所述的固體分散體，其中所述固體分散體在約 130°C至約140°C范圍內(nèi)表現(xiàn)出單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)拐點。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的固體分散體，其中所述固體分散體在40°C以及75%的相對 濕度下暴露至少1個月。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的固體分散體，其中在于40°C以及75%的相對濕度下暴露至 少1個月之后，所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度為經(jīng)過所述暴露之前無定形噻吩 并三唑并二氮雜卓化合物的濃度的至少90%。12. 根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的固體分散體，其中所述固體分散體在約175°C至約 185°C范圍內(nèi)表現(xiàn)出單一的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)拐點。13. 根據(jù)權(quán)利要求12所述的固體分散體，其中所述固體分散體在40°C以及75%的相對 濕度下暴露至少1個月。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的固體分散體，其中在于40°C以及75%的相對濕度下暴露至 少1個月之后，所述噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度為經(jīng)過所述暴露之前所述無定形 噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度的至少90%。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14中任意一項所述的固體分散體，其中在所述固體分散體展示出 的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓 化合物有關(guān)的衍射線。16. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項所述的固體分散體，所述固體分散體產(chǎn)生的曲線下 面積（AUC)值為經(jīng)靜脈給藥的對照組合物產(chǎn)生的相應(yīng)AUC值的至少0.5倍，其中所述對照 組合物包含等價量的結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物。17. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項所述的固體分散體，其中，相比于不含聚合物的結(jié) 晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物在pH值為5. 0至7. 0的對照體外測試 介質(zhì)中的濃度，所述固體分散體在pH值為5. 0至7. 0的體外水性測試介質(zhì)中提供的無定形 噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度大至少5倍。18. 根據(jù)權(quán)利要求1-15中任意一項所述的固體分散體，其中，相比于不含聚合物的結(jié) 晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物在pH值為5. 0至7. 0的體外測試介質(zhì) 中的濃度，由所述固體分散體在PH值為I. 0至2. 0的體外水性測試介質(zhì)中得到的無定形噻 吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度高至少50%。19. 根據(jù)權(quán)利要求4和5的任意一項所述的固體分散體，其中所述無定形的噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物的濃度比由下列固體分散體得到的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜 卓化合物的濃度高至少50%，其中該固體分散體為由式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓 化合物、以及選自由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三 甲基銨乙基丙烯酸酯氯化物共聚物組成的組中的藥學(xué)可接受的聚合物形成的，并且所述各 固體分散體被放置在pH值為I. 0至2. 0的體外水性測試介質(zhì)中。20. 根據(jù)權(quán)利要求6和7中任意一項所述的固體分散體，其中所述無定形的式（1)所示 的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的濃度比由下列固體分散體得到的式（1)所示的噻吩并 三唑并二氮雜卓化合物的濃度高至少50%，其中該固體分散體為由式（1)所示的噻吩并三 唑并二氮雜卓化合物、以及選自由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯和Eudragit組成的組 中的藥學(xué)可接受的聚合物形成的，并且所述各固體分散體被放置在PH值為I. 0至2. 0的體 外水性測試介質(zhì)中。21. -種藥物制劑，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項所述的固體分散體，以及一 種或多種藥學(xué)可接受的賦形劑，其中所述賦形劑選自由乳糖一水合物、微晶纖維素、交聯(lián)羧 甲基纖維素鈉、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂及其組合所組成的組；其中所述藥物制劑的堆密度 范圍為 〇? 55g/cc至 0? 60g/cc。22. -種藥物膠囊，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項所述的固體分散體。23. -種藥片，其包含根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項所述的固體分散體。24. -種藥物制劑，包含：10重量-15重量％的根據(jù)權(quán)利要求1-20中任意一項所述的 固體分散體、45重量％ -50重量％的乳糖一水合物、35重量％ -40重量％的微晶纖維素、4 重量％ -6重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、0. 8重量％-1. 5重量％的膠體二氧化硅和0. 8重 量％ -1. 5重量％的硬脂酸鎂。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種固體分散體，包含：無定形的式(1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物、其藥學(xué)可接受的鹽或其水合物；以及藥學(xué)可接受的聚合物：其中X為鹵素，R1為C1-C4烷基，R2為C1-C4烷基，a為1-4的整數(shù)，R3為C1-C4烷基、C1-C4羥基烷基、C1-C4烷氧基、任選地具有一個或多個取代基的苯基、或者任選地具有一個或多個取代基的雜芳基。在一個實施方案中，所述的藥學(xué)可接受的聚合物為HPMCAS。所述的固體分散體可以通過噴霧干燥來制備。
【IPC分類】A61K31/5517, A61K9/48, A61K9/14, A61K9/20, A61K9/16
【公開號】CN104968334
【申請?zhí)枴緾N201380061396
【發(fā)明人】杰夫·高奇, 瑞安·米尼克斯
【申請人】翁科埃斯克斯有限公司
【公開日】2015年10月7日
【申請日】2013年9月27日
【公告號】CA2885944A1, EP2900221A2, US20140107107, WO2014068402A2, WO2014068402A3