腸道高度吸收至血液循環(huán)中，以治療炎性腸病以及其他疾病。在狗和人類中的研宄證明， 與之前研發(fā)用于治療炎性腸病的Eudragit固體分散體制劑相比，所述這些固體分散體的 口服生物利用率較高。
[0107]固體分散體為改善水溶性差的藥品的口服生物利用率的一種手段。
[0108] 如本文所用，術語"固體分散體"是指一組固體產(chǎn)物，其包含至少2種不同的成分， 通常為親水性載體和疏水性藥品（即，根據(jù)式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物?；?于藥品在分散體內的分子排列，可以區(qū)分為6種不同類型的固體分散體。通常，固體分散體 分為：簡單低共熔混合物、固溶體、玻璃溶液（glass solution)和懸液、以及結晶載體中的 無定形沉淀。此外，可存在某些組合，例如在同一樣品中，一些分子可以簇狀存在，而一些分 子以分子形式分散。
[0109] 在一個實施方案中，根據(jù)式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物可以以分子 形式分散于無定形顆粒（簇）中。在另一個實施方案中，根據(jù)式（1)所示的噻吩并三唑并 二氮雜卓化合物可以以結晶顆粒形式分散。在一個實施方案中，載體可以具有結晶性。在 另一個實施方案中，載體可以是無定形的。
[0110] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了包含固體分散體的藥物組合物，其中所述固體 分散體包含：根據(jù)式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物，或者其藥學可接受的鹽、溶 劑化物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或其同位素標記形式；以及藥學可接 受的聚合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素 (也稱為醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯或HPMCAS)。在一個實施方案中，分散體中噻吩 并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)的重量比為1:3至 1:1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體 分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分 散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉變溫度（Tg)的單一拐點。在一些 實施方案中，單一的Tg在130°C至140°C之間發(fā)生。在其他此類的實施方案中，單一的Tg 在約135°C下發(fā)生。在一些此類的實施方案中，固體分散體在40°C、相對濕度為75%的環(huán)境 下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不 存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。就本申請的目 的而言，"基本不存在"是指在約21°的2 0處，在無定形暈（amorphous halo)上不存在與 結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。
[0111] 在一個實施方案中，本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含式（1)所示的噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物（包括水合物）、外消旋物、對映異構 體、異構體或同位素標記的形式在藥學可接受的聚合物中形成的固體分散體。在一個實施 方案中，藥學可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮（也稱為聚乙烯吡啶酮或PVP)。在一個實 施方案中，分散體中噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與PVP的重量比為1:3至1: 1。在一個實 施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在 另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一 些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉變溫度（Tg)的單一拐點。在一些實施方案中， 單一的Tg在175°C至185°C之間發(fā)生。在其他此類的實施方案中，單一的Tg在約179°C處 發(fā)生。在一些此類的實施方案中，固體分散體在40°C下、相對濕度為75%的環(huán)境下暴露至 少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結 晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。就本申請的目的而言， "基本不存在"是指在約21°的2 0處，在無定形暈上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩 并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。
[0112] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含無 定形的式（1)所示的形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化 物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或其同位素標記的形式，以及藥學可接受 的聚合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素。在 一個實施方案中，式（1)所示的羥丙基甲基纖維素醋酸琥珀酸與醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基 纖維素的重量比范圍為1:3至1:1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜卓 化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化 合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉變 溫度（Tg)的單一拐點。在一些實施方案中，單一的Tg在130°C至140°C之間發(fā)生。在其他 此類的實施方案中，單一的Tg在約135°C下發(fā)生。在一些此類的實施方案中，固體分散體在 40°C下、相對濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的X 射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合 物有關的衍射線。就本申請的目的而言，"基本不存在"是指在約21°的20處，在無定形 暈上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。
[0113] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含無 定形的式（1)所示的形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化 物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及藥學可接受的 聚合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中， 式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比范圍為1:3至1:1。 在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散 體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體 中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉變溫度（Tg)的單一拐點。在一些實施 方案中，單一的Tg在175°C至185°C之間發(fā)生。在其他此類的實施方案中，單一的Tg在約 179°C處發(fā)生。在一些此類的實施方案中，固體分散體在40°C、相對濕度為75%的環(huán)境下暴 露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在 與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。就本申請的目的而 言，"基本不存在"是指在約21°的20處，在無定形暈上不存在與結晶性的式（1)所示的 噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。
[0114] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含結 晶形式的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物 (包含水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及藥學可接受的聚 合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素。在一 個實施方案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖 維素的重量比范圍為1:3至1:1。
[0115] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含式 (1)所示的結晶形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物 (包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及藥學可接受的聚 合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中，式 (1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比范圍為1:3至1:1。
[0116] 在一些實施方案中，通過噴霧干燥來制備包含固體分散體的藥物組合物。
[0117] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體包含式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物 (包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及藥學可接受的聚 合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素。在一個 實施方案中，式（1)所示的化合物與醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維素的重量比范圍為1:3 至1:1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個 固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固 體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉變溫度（Tg)的單一拐點。在 一些實施方案中，單一的Tg在130°C至140°C之間發(fā)生。在其他此類的實施方案中，單一的 Tg在約135°C下發(fā)生。在一些此類的實施方案中，固體分散體在40°C、相對濕度為75%的 環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本 上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。就本申請 的目的而言，"基本不存在"是指在約21°的2 0處，在無定形暈上不存在與結晶性的式（1) 所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。
[0118] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體包含式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物 (包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及藥學可接受的聚 合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方案中，式 (1)所示的化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比范圍為1:3至1:1。在一個實施方案中，至少 一部分噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案 中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固 體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉變溫度（Tg)的單一拐點。在一些實施方案中，單一的Tg在175°C 至185°C之間發(fā)生。在其他此類的實施方案中，單一的Tg在約179°C下發(fā)生。在一些此類 的實施方案中，固體分散體在40°C、相對濕度為75 %的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實 施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結晶性的式（1)所示的 噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。就本申請的目的而言，"基本不存在"是指在 約21°的20處，在無定形暈上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化 合物有關的衍射線。
[0119] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體包含無定形的式（1)所示的形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受 的鹽、溶劑化物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及 藥學可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為醋酸琥珀酸酯羥丙基甲 基纖維素。在一個實施方案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸琥珀酸 酯羥丙基甲基纖維素的重量比范圍為1:3至1:1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三 唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn) 出玻璃化轉變溫度（Tg)的單一拐點。在一些實施方案中，單一的Tg在130°C至140°C之間 發(fā)生。在一些此類的實施方案中，固體分散體在40°C、相對濕度為75%的環(huán)境下暴露至少 1個月。在其他此類的實施方案中，單一的Tg在約135°C下發(fā)生。在一些實施方案中，在固 體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并 二氮雜卓化合物有關的衍射線。就本申請的目的而言，"基本不存在"是指在約21°的2 0 處，在無定形暈上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍 射線。
[0120] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體包含無定形的式（1)所示的形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受 的鹽、溶劑化物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及 藥學可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一 個實施方案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比范 圍為1: 3至1:1。在一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散 于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于 整個固體分散體中。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉變溫度（Tg)的單一拐 點。在一些實施方案中，單一的Tg在175°C至185°C之間發(fā)生。在其他此類的實施方案中， 單一的Tg在約179°C下發(fā)生。在一些此類的實施方案中，固體分散體在40°C、相對濕度為 75%的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案 中，基本上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。 就本申請的目的而言，"基本不存在"是指在約21°的2 0處，在無定形暈上不存在與結晶 性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。
[0121] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體包含式（1)所示的結晶形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、 溶劑化物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及藥學可 接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為醋酸琥珀酸酯羥丙基甲基纖維 素。在一個實施方案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸琥珀酸酯羥丙 基甲基纖維素的重量比范圍為1:3至1:1。
[0122] 在一個實施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含噴霧干燥的固體分散體，該固體分 散體包含式（1)所示的結晶形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者其藥學可接受的鹽、 溶劑化物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素標記的形式，以及藥學可 接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為聚乙烯吡咯烷酮。在一個實施方 案中，式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與聚乙烯吡咯烷酮的重量比范圍為1:3 至 1 : 1〇
[0123] 在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包含固體分散體，該 固體分散體包含：2- [ (6S) -4- (4-氯代苯基）-2, 3, 9-三甲基-6H-噻吩并[3, 2-f ] - [ 1，2, 4] 三唑并[4, 3-a] [1，4]二氮雜卓-6-基]-N-(4-羥苯基）乙酰胺二水合物（化合物（1-1)) 或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構體或同位素 標記的形式；以及藥學可接受的聚合物，其中所述的化合物（1-1)如下：
[0124]
[0125] 在一個實施方案中，藥學可接受的聚合物為HPMCAS。在一個實施方案中，分散體 中式（1)所示的化合物與HPMCAS的重量比為1:3至1:1。在一個實施方案中，至少一部分 噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在另一個實施方案中，噻 吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。在一個實施方案中，固體分 散體是噴霧干燥的。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉變溫度（Tg)的單一拐 點。在一些實施方案中，單一的Tg在130°C至140°C之間發(fā)生。在其他此類的實施方案中， 單一的Tg在約135°C下發(fā)生。在一些此類的實施方案中，固體分散體在40°C、相對濕度為 75%的環(huán)境下暴露至少1個月。在一些實施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案 中，基本上不存在與結晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。 就本申請的目的而言，"基本不存在"是指在約21°的2 0處，在無定形暈上不存在與結晶 性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關的衍射線。
[0126] 在另一個實施方案中，所述的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含：化 合物（1-1)或者其藥學可接受的鹽、溶劑化物（包括水合物）、外消旋物、對映異構體、異構 體或同位素標記的形式；以及藥學可接受的聚合物。在一個實施方案中，藥學可接受的聚 合物為PVP。在一個實施方案中，分散體中化合物（1-1)與PVP的重量比為1:3至1:1。在 一個實施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體 中。在另一個實施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓化合物均勻地分散于整個固體分散體中。 在一個實施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。在一些實施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃 化轉變溫度（Tg)的單一拐點。在一些實施方案中，單一的Tg在175°C