至185°C之間發(fā)生。 在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約179°C下發(fā)生。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分 散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散 體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜 卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言，"基本不存在"是指在約21°的20處，在 無(wú)定形暈上不存在與結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0127] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含：無(wú) 定形形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物（包括 水合物）、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記的形式；以及藥學(xué)可接受的聚合物。 在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為HPMCAS。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合物 (1-1)與HPMCAS的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二 氮雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，噻吩并三唑并二氮 雜卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體是噴霧干燥 的。在一些實(shí)施方案中，固體分散體表現(xiàn)出玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)的單一拐點(diǎn)。在一些實(shí)施 方案中，單一的Tg在130°C至140°C之間發(fā)生。在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約 135°C下發(fā)生。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴 露至少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在 與結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而 言，"基本不存在"是指在約21°的20處，在無(wú)定形暈上不存在與結(jié)晶性的式（1)所示的 噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0128] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含：無(wú) 定形形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物（包 括水合物）、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記的形式；以及藥學(xué)可接受的聚合 物。在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為PVP。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合物 (1-1)與PVP的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，至少一部分噻吩并三唑并二氮雜 卓化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在另一個(gè)實(shí)施方案中，噻吩并三唑并二氮雜卓 化合物均勻地分散于整個(gè)固體分散體中。在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。 在一些實(shí)施方案中，固體分散體展現(xiàn)出玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg)的單一拐點(diǎn)。在一些實(shí)施方案 中，單一的Tg在175°C至185°C之間發(fā)生。在其他此類的實(shí)施方案中，單一的Tg在約189°C 下發(fā)生。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體在40°C、相對(duì)濕度為75%的環(huán)境下暴露至 少1個(gè)月。在一些實(shí)施方案中，在固體分散體的X射線粉末衍射圖案中，基本上不存在與結(jié) 晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。就本申請(qǐng)的目的而言， "基本不存在"是指在約21°的2 0處，在無(wú)定形暈上不存在與結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩 并三唑并二氮雜卓化合物有關(guān)的衍射線。
[0129] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含：結(jié) 晶形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物（包括 水合物）、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記的形式；以及藥學(xué)可接受的聚合物。 在一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為HPMCAS。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合物 (1-1)與HPMCAS的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。
[0130] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物包含固體分散體，該固體分散體包含：結(jié) 晶形式的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物（包括水 合物）、外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記的形式；以及藥學(xué)可接受的聚合物。在 一個(gè)實(shí)施方案中，藥學(xué)可接受的聚合物為PVP。在一個(gè)實(shí)施方案中，分散體中化合物（1-1) 與PVP的重量比為1:3至1:1。在一個(gè)實(shí)施方案中，固體分散體是噴霧干燥的。
[0131] 當(dāng)經(jīng)口施用本發(fā)明所述的固體分散體時(shí)，其展現(xiàn)出特別有利的性質(zhì)。當(dāng)在動(dòng)物或 人類中在標(biāo)準(zhǔn)的生物利用率試驗(yàn)中施用時(shí)，固體分散體的有利性質(zhì)的例子包括但不限于一 致的且高水平的生物利用率。本發(fā)明的固體分散體可以包括含有式（1)所示的噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物、聚合物以及添加劑的固體分散體。在一些實(shí)施方案中，固體分散體可以 實(shí)現(xiàn)式（1)所示噻吩并三唑并二氮雜卓化合物在血流中的吸收，而這是不可能通過(guò)僅僅將 式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與添加劑混合而獲得的，這是因?yàn)槭剑?)所示 的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物藥品在水和大部分的水性介質(zhì)中溶解度可忽略不計(jì)。可以 使用多種體外和/或體內(nèi)研宄來(lái)測(cè)量式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者噻吩 并三唑并二氮雜卓化合物a_D的生物利用率。體內(nèi)研宄還可以使用例如大鼠、狗或人類 來(lái)進(jìn)行。
[0132] 可以通過(guò)沿著橫坐標(biāo)（X軸）的時(shí)間在縱坐標(biāo)（Y軸）上繪制式（1)所示的噻吩并 三唑并二氮雜卓化合物或者噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)的血清或血漿濃度，從而 獲得曲線下面積（AUC)值，由此測(cè)量生物利用率。然后，將所述固體分散體中的式（1)所示 的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)的AUC值與不包 含聚合物的等價(jià)濃度的結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或者結(jié)晶性 噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)的AUC值比較。在一些實(shí)施方案中，當(dāng)將所述固體分 散體經(jīng)口施用給狗時(shí)，該固體分散體的曲線下面積（AUC)值為由靜脈施用給狗的對(duì)照組合 物的相應(yīng)AUC值的至少0. 4倍、0. 5倍、0. 6倍、0. 8倍、1. 0倍，其中所述對(duì)照組合物包含等 價(jià)量的結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物。
[0133] 可以通過(guò)模擬胃部環(huán)境和腸內(nèi)環(huán)境的pH值的體外測(cè)試來(lái)測(cè)量生物利用率?？梢?通過(guò)將式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1) 的固體分散體懸浮在pH值為1. 0至2. 0的體外水性測(cè)試介質(zhì)中，并且隨后將對(duì)照用體外測(cè) 試介質(zhì)的pH值調(diào)節(jié)為5. 0至7. 0?？梢栽趐H值調(diào)節(jié)后的最初2個(gè)小時(shí)中的任何時(shí)間來(lái)測(cè) 量無(wú)定形的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或無(wú)定形噻吩并三唑并二氮雜卓 化合物（1-1)的濃度。在一些實(shí)施方案中，與不包含聚合物的結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩 并三唑并二氮雜卓化合物或結(jié)晶噻吩并三唑并二氮雜卓化合物Q-D的濃度相比，在pH值 為5. 0至7. 0的體外水性測(cè)試介質(zhì)中，固體分散體中無(wú)定形的式（1)所示的噻吩并三唑并 二氮雜卓化合物或無(wú)定形噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)的濃度高至少5倍以上、至 少6倍以上、至少7倍以上、至少8倍以上、至少9倍以上或者至少10倍以上。
[0134] 在其他的實(shí)施方案中，與不包含聚合物的結(jié)晶性的式（1)所示的噻吩并三唑并二 氮雜卓化合物的濃度相比，在pH值為1. 0至2. 0中的體外水性測(cè)試介質(zhì)中，所述固體分散 體中無(wú)定形的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或無(wú)定形噻吩并三唑并二氮雜 卓化合物（1-1)的濃度高至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%。在一些此 類的實(shí)施方案中，固體分散體的聚合物為HPMCAS。在一些此類的實(shí)施方案中，固體分散體的 聚合物為PVP。
[0135] 在其他的實(shí)施方案中，所述固體分散體中的無(wú)定形的式（1)所示的噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物或無(wú)定形噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)的濃度比下述固體分散 體中的式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物濃度高至少40%、至少50%以上、至少 60%、至少70%、至少80%，其中上述固體分散體包含式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓 化合物、以及選自由鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素酯和丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯-三 甲基銨乙基丙烯酸酯氯化物共聚物組成的組中的藥學(xué)可接受的聚合物；其中所述各固體分 散體被放置在pH值為1.0至2.0的體外水性測(cè)試介質(zhì)中。在一些此類的實(shí)施方案中，所 述固體分散體的聚合物為HPMCAS。在一些此類的實(shí)施方案中，所述固體分散體的聚合物為 PVP〇
[0136] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明所述的固體分散體在一定的濕度和溫度下暴露一段時(shí) 間時(shí)，其表現(xiàn)出抵抗式（1)所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物或噻吩并三唑并二氮雜卓 化合物（1-1)的重結(jié)晶的穩(wěn)定性。在一個(gè)實(shí)施方案中，無(wú)定形的式（1)所示的噻吩并三唑 并二氮雜卓化合物或保持無(wú)定形的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物（1-1)的濃度選自：至少 90%、至少91%、至少92%、至少93%、至少94%、至少95%、至少96%、至少97%、至少 98 %和至少99%。
[0137] IV?劑型
[0138] 可以用于本發(fā)明的固體分散體的合適的劑型包括但不限于膠囊、片劑、小片劑、珠 丸、珠、丸劑、小顆粒（granule)、顆粒（granulate)和粉末?？梢允褂美缒c溶衣來(lái)包裹 合適的劑型。合適的包衣可以包括但不限于鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素 (HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸共聚物、或醋酸羥丙基甲基纖維素琥 珀酸酯（HPMCAS)。在一些實(shí)施方案中，可存在某些組合，例如，在相同的樣品中，本發(fā)明的 噻吩并三挫并二氮雜卓的一些分子可以以簇狀存在，而一些分子則以分子形式分散于載體 中。
[0139] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體分散體可以配制成片劑、囊片或膠囊。在一些實(shí) 施方案中，本發(fā)明的固體分散體可以配制成小片劑或倒入口中（pour-into-mouth)的小顆 粒、或者組分（constitution)的口服粉末。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體分散體與其 他的賦形劑（例如，抑制重結(jié)晶/沉淀的聚合物、掩味成分等）組合并分散于合適的稀釋劑 中，從而得到即用型的懸浮制劑。在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的固體分散體可以配制用于小 兒治療。
[0140] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物被配制用于口服給藥。在一個(gè)實(shí)施方案 中，所述的藥物組合物包含根據(jù)本發(fā)明所述的多個(gè)實(shí)施方案的固體分散體，其包含：式（1) 所示的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物，或者其藥學(xué)可接受的鹽、溶劑化物（包括水合物）、 外消旋物、對(duì)映異構(gòu)體、異構(gòu)體或同位素標(biāo)記的形式；以及聚合物載體。在一個(gè)實(shí)施方案中， 所述的藥物組合物還包含一種或多種添加劑，例如崩解劑、潤(rùn)滑劑、助流劑、粘結(jié)劑、和填 料。
[0141] 合適的藥學(xué)可接受的潤(rùn)滑劑和藥學(xué)可接受的助流劑（用于所述的藥物組合物）的 實(shí)例包括但不限于硅膠、三硅酸鎂、淀粉、滑石、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、 碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、纖維素粉末、甘油二十二烷酸酯、硬脂酸、氫化蓖麻油、甘油單硬 脂酸酯、和硬脂酰醇富馬酸鈉。
[0142] 合適的藥學(xué)可接受的粘結(jié)劑（用于所述的藥物組合物）的實(shí)例包括但不限于：淀 粉；纖維素及其衍生物，例如微晶纖維素（例如AVICEL PH，得自FMC)、羥丙基纖維素、羥乙 基纖維素、和羥丙基甲基纖維素（HPMC，例如METH0CEL得自Dow Chemical);蔗糖、右旋糖、 玉米糖漿；多糖；和凝膠。
[0143] 合適的藥學(xué)可接受的填料和藥學(xué)可接受的稀釋劑（用于所述的藥物組合物）的實(shí) 例包括但不限于甜食制造商的糖、可壓縮糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、右旋糖、乳糖、甘露醇、微 晶纖維素（MCC)、纖維素粉末、山梨醇、蔗糖、和滑石。
[0144] 在一些實(shí)施方案中，在所述的藥物組合物中，賦形劑可以發(fā)揮多于一種的功能。例 如填料或粘結(jié)劑還可以為崩解劑、助流劑、抗粘附劑、潤(rùn)滑劑、甜味劑等。
[0145] 在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的藥物組合物可以進(jìn)一步包含添加劑或組分，例如抗 氧化劑（例如抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基茴香醚（BHA)、二丁基化羥基甲苯（BHT)、 a -生育酚、丙基沒(méi)食子酸、和富馬酸）、抗微生物劑、酶抑制劑、穩(wěn)定劑（例如丙二酸）和/ 或防腐劑。
[0146] 通常，本發(fā)明的藥物組合物可以配制成任何合適的固體劑型。在一些實(shí)施方案中， 本發(fā)明的固體分散體混合在單位劑型中，例如膠囊或片劑、或者多微粒系統(tǒng)（例如小顆粒 或顆粒、或者粉末），以用于給藥。
[0147] 在一個(gè)實(shí)施方案中，藥物組合物包含：固體分散體，該固體分散體包含根據(jù)本發(fā)明 所述的固體分散體的多個(gè)實(shí)施方案的式（1)所示噻吩并三唑并二氮雜卓化合物，和醋酸羥 丙基甲基纖維素琥珀酸酯（HPMCAS)，其中所述的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物在固體分 散體中是無(wú)定形的，并且噻吩并三唑并二氮雜卓化合物與醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯 (HPMCAS)的重量比為1:3至1:1 ;45重量％ -50重量％的乳糖一水合物；35重量％ -40重 量％的微晶纖維素；4重量％ -6重量％的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉；0. 8重量％ -1. 5重量％的 膠體二氧化硅；和〇. 8重量％ -1. 5重量％的硬脂酸鎂。
[0148] V.劑量
[0149] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了可以配制成任何合適的固體劑型的藥物組合 物。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明所述式（1)的噻吩并三唑并 二氮雜卓的多個(gè)實(shí)施方案中的一個(gè)或多個(gè)，其中所述式（1)的噻吩并三唑并二氮雜卓的劑 量在約10mg至約100mg范圍內(nèi)。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明 所述式（1)的噻吩并三唑并二氮雜卓的多個(gè)實(shí)施方案中的一個(gè)或多個(gè)，其中所述式（1)的 噻吩并三挫并二氮雜卓的劑量選自由如下劑量組成的組：約l〇mg至約100mg、約10mg至約 90mg、約 10mg 至約 80mg、約 10mg 至約 70mg、約 10mg 至約 60mg、約 10mg 至約 50mg、約 10mg 至約40mg、約10mg至約30mg、和約10mg至約20mg。在一個(gè)實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的藥物 組合物包含本發(fā)明所述式（1)的噻吩并三唑并二氮雜卓的多個(gè)實(shí)施方案中的一個(gè)或多個(gè)， 其中所述式（1)的噻吩并三挫并二氮雜卓的劑量選自由約l〇mg、約50mg、約75mg、約100mg 所構(gòu)成的組。
[0150] 根據(jù)治療的具體目的、治療的階段等，這種單位劑型適于每日給藥1至5次。在一 個(gè)實(shí)施方案中，有需要的受試者可以至少連續(xù)兩天每日至少1次施用該劑型。在一個(gè)實(shí)施 方案中，有需要的受試者可以隔日并且每日至少1次施用該劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，有需 要的受試者可以至少每周施用該劑型，并且將該劑型分成相等的和/或不等的劑量。在一 個(gè)實(shí)施方案中，有需要的受試者可以每周施用該劑型，每隔3天和/或每周6次施用。在一 個(gè)實(shí)施方案中，有需要的受試者可以每隔一天、每隔3天、每隔4天、每隔5天和/或每周施 用該劑型。在一個(gè)實(shí)施方案中，有需要的受試者可以每個(gè)月服用該劑型的2個(gè)或多個(gè)均分 劑量或非均分劑量。
[0151] 例如可以使用腸溶衣來(lái)包裹所用的劑型，例如膠囊、片劑、小片劑、珠丸、珠、丸劑、 小顆粒、顆粒和粉末。合適的包衣可以包括但不限于鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖 維素（HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素、聚甲基丙烯酸共聚物、或醋酸羥丙基甲基纖維 素琥珀酸酯（HPMCAS)。
[0152] VI.工藝
[0153] 本發(fā)明所公開(kāi)的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物可以以游離堿或酸加成鹽的形式 存在，該游離堿或酸加成鹽可以根據(jù)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No. 2010/0286127 (其全部?jī)?nèi)容以 以引用方式并入本文或本申請(qǐng)中）中所述的工序來(lái)獲得。本發(fā)明的噻吩并三唑并二氮雜卓 化合物的各對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體可以由包含不對(duì)稱中心或立體異構(gòu)中心的市售可 得的起始材料以合成方式制備，或者通過(guò)制備外消旋的混合物、然后通過(guò)本領(lǐng)域的那些普 通技術(shù)人員公知的拆分方法來(lái)制備。這些拆分方法例如有：（1)使對(duì)映異構(gòu)體的混合物附 著在手性助劑上，通過(guò)重結(jié)晶或色譜法分離所得的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物，并由助劑上釋 放光學(xué)純產(chǎn)物；（2)使用光學(xué)活性拆分劑形成鹽；（3)在手性液相色譜柱上直接分離光學(xué)對(duì) 映異構(gòu)體的混合物；或者（4)使用立體選擇性化學(xué)品或酶試劑進(jìn)行動(dòng)力學(xué)拆分。此外，外消 旋的混合物還可以通過(guò)公知的方法而拆分成它們的構(gòu)成成分的對(duì)映異構(gòu)體，例如手性相氣 相色譜法或使化合物在手性溶劑中結(jié)晶。
[0154] 如果需要，本發(fā)明所公開(kāi)的噻吩并三唑并二氮雜卓化合物的特定對(duì)映異構(gòu)體可以 通過(guò)不對(duì)稱合成或者通過(guò)使用手性助劑衍生來(lái)制備，其中所得的非對(duì)映異構(gòu)體的混合物被 分離并且輔助基團(tuán)被切割，從而提供所需的純的對(duì)映異構(gòu)體?；蛘?，在所述分子包含堿性官 能團(tuán)（例如氨基）或酸性官能團(tuán)（例如羧基）的情況下，非對(duì)映異構(gòu)體的鹽是通過(guò)以下過(guò) 程形成的：使用合適的光學(xué)活性的酸或堿，然