一種葛根素緩釋滴丸的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種葛根素緩釋滴丸的制備方法，屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 葛根素，又稱葛根黃酮，是從葛根中提取制成，分子式為C21H2009,可微溶于水，具 有改善心腦血管循環(huán)、降低血糖、抗高血壓及動(dòng)脈硬化、提高機(jī)體免疫力等多種生物活性， 還具有提高視力、迅速醒酒及雌激素樣作用。臨床廣泛應(yīng)用于發(fā)病率高的冠心病、心絞痛、 心肌梗死、視網(wǎng)膜動(dòng)靜脈阻塞、突發(fā)性耳聾及缺血性腦血管病、小兒病毒性心肌炎、糖尿病 等。目前上市葛根素主要?jiǎng)┬陀衅瑒?、粉末劑和注射劑。片劑口服后崩解較慢，溶出較差， 致使藥效不能完全發(fā)揮；粉末劑口服后分散面較大，刺激性亦較大；注射劑注射體內(nèi)后其 生理作用難以逆轉(zhuǎn)，注射疼痛，患者使用不便等。所以目前市售葛根素劑型均有一定的缺 陷。與傳統(tǒng)劑型相比，緩釋滴丸具有以下幾種優(yōu)勢(shì)：（1)生物利用度高、起效更快、劑量準(zhǔn) 確，傳統(tǒng)的口服制劑或者起效較慢，或者對(duì)人體刺激性大，終不能達(dá)到最佳的預(yù)想結(jié)果，滴 丸劑功能顯著優(yōu)于目前上市劑型；(2)藥物在基質(zhì)中分散均勻、可使液體藥物固體化、丸重 差異小，便于攜帶。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種葛根素緩釋滴丸的制備方法。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下。
[0005] -種葛根素緩釋滴丸的制備方法，其具體步驟如下：
[0006] (1)按照比例精密稱取疏水性基質(zhì)與親水性基質(zhì)，在水浴加熱條件下充分熔融混 勻，再按照比例加入葛根素粉，在加熱條件下不斷攪拌30分鐘，充分混合均勻；
[0007] (2)啟動(dòng)滴丸機(jī)，預(yù)熱30min，設(shè)置儀器中的料液溫度、料灌底盤(pán)溫度和冷凝溫度 或制冷溫度，啟動(dòng)各溫度的控制按鈕，使其達(dá)到顯示值；料液溫度與底盤(pán)溫度應(yīng)保持一致；
[0008] (3)啟動(dòng)滴丸機(jī)攪拌系統(tǒng)，控制攪拌速度，將熔融的藥液通過(guò)加料口，進(jìn)入滴丸機(jī) 的料罐中，不斷攪拌lOmin;
[0009] (4)緩緩打開(kāi)冷凝液液面調(diào)節(jié)旋鈕，調(diào)節(jié)滴距；
[0010] (5)將滴頭放入熱水中煮5分鐘，取出，立即安裝到滴丸機(jī)中；
[0011] (6)待冷凝溫度、藥液溫度和底盤(pán)溫度顯示達(dá)設(shè)定值后，緩慢扭動(dòng)滴罐上的滴頭開(kāi) 關(guān)，調(diào)節(jié)滴速，并將藥液以設(shè)定的速度滴入冷凝液中；
[0012] (7)滴丸經(jīng)制冷循環(huán)系統(tǒng)，到達(dá)出丸口，收集緩釋滴丸；
[0013] (8)用濾紙和醫(yī)用紗布吸干緩釋滴丸表面的冷凝液，即得葛根素緩釋滴丸。
[0014] 進(jìn)一步地，上述步驟（2)中的儀器為煙臺(tái)開(kāi)發(fā)區(qū)博森制藥機(jī)械有限公司制造的 DWJDW-III型實(shí)施例大丸機(jī)。
[0015] 進(jìn)一步地，所述疏水性基質(zhì)為硬脂酸，所述親水性基質(zhì)為聚乙二醇類(lèi)聚合物。
[0016] 進(jìn)一步地，上述步驟（2)中加入冷卻劑，冷卻劑為二甲基硅油。
[0017] 進(jìn)一步地，葛根素粉與基質(zhì)的質(zhì)量比為1:4~8。
[0018] 進(jìn)一步地，上述步驟中，冷凝溫度為4~8°C
[0019] 進(jìn)一步地，步驟（6)中，滴速選擇在30~40滴/min。
[0020] 進(jìn)一步地，步驟（6)中，藥液溫度范圍為80~90°C。
[0021] 進(jìn)一步地，步驟（4)中，滴距為11~13cm。
[0022] 上述制備步驟中，基質(zhì)是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要成分，緩釋滴丸的基質(zhì)主要由 具有緩釋作用的水不溶性基質(zhì)和具有速釋作用的水溶性基質(zhì)組成。硬脂酸最為常用的緩釋 基質(zhì)，可顯著延緩藥物在胃內(nèi)的釋放。故本發(fā)明選取硬脂酸作為緩釋基質(zhì)。聚乙二醇（PEG) 類(lèi)聚合物是目前較為理想的一類(lèi)水溶性基質(zhì)，故選用PEG作為葛根素緩釋滴丸的速釋基 質(zhì)。PEG6000無(wú)毒、無(wú)刺激性，具有良好的水溶性、具有良好分散和較大內(nèi)聚力，能夠得到較 好的滴丸質(zhì)量，且有利于有效成分的溶出。故本發(fā)明選取PEG6000作為速釋基質(zhì)。
[0023] 上述制備步驟中，冷卻劑是制備滴丸的重要輔助劑，其密度直接影響著藥液的沉 降速度和滴丸的圓整度。研宄發(fā)現(xiàn)，以二甲基硅油為冷卻劑時(shí)，滴丸沉降速度合適，成形性 較好，能滿足滴丸制劑的要求，故本發(fā)明選取二甲基硅油為冷卻劑。
[0024] 該發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明優(yōu)選出葛根素新劑型緩釋滴丸的最佳制備工藝， 并對(duì)該條件下的緩釋滴丸進(jìn)行體外釋放度實(shí)施例，有望達(dá)到延緩釋藥，減少毒副作用的目 的，同時(shí)可減少服用次數(shù)，提高患者用藥依從性的目的，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值，為藥企 和臨床研發(fā)提供重要參考，具有廣闊的開(kāi)發(fā)及應(yīng)用前景。
【具體實(shí)施方式】
[0025] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】進(jìn)行描述，以便更好的理解本發(fā)明。 [00 26] 實(shí)施例1
[0027] 本實(shí)施例中的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其具體步驟如下：
[0028](1)按照比例精密稱取疏水性基質(zhì)與親水性基質(zhì)，在水浴加熱條件下充分熔融混 勻，再按照比例加入葛根素粉，在加熱條件下不斷攪拌30分鐘，充分混合均勻；
[0029] (2)啟動(dòng)滴丸機(jī)，預(yù)熱30min，設(shè)置儀器中的料液溫度、料灌底盤(pán)溫度和冷凝溫度 或制冷溫度，啟動(dòng)各溫度的控制按鈕，使其達(dá)到顯示值；料液溫度與底盤(pán)溫度應(yīng)保持一致；
[0030] (3)啟動(dòng)滴丸機(jī)攪拌系統(tǒng)，控制攪拌速度，將熔融的藥液通過(guò)加料口，進(jìn)入滴丸機(jī) 的料罐中，不斷攪拌lOmin;
[0031] (4)緩緩打開(kāi)冷凝液液面調(diào)節(jié)旋鈕，調(diào)節(jié)滴距；
[0032] (5)將滴頭放入熱水中煮5分鐘，取出，立即安裝到滴丸機(jī)中；
[0033] (6)待冷凝溫度、藥液溫度和底盤(pán)溫度顯示達(dá)設(shè)定值后，緩慢扭動(dòng)滴罐上的滴頭開(kāi) 關(guān)，調(diào)節(jié)滴速，并將藥液以設(shè)定的速度滴入冷凝液中；
[0034] (7)滴丸經(jīng)制冷循環(huán)系統(tǒng)，到達(dá)出丸口，收集緩釋滴丸；
[0035] (8)用濾紙和醫(yī)用紗布吸干緩釋滴丸表面的冷凝液，即得葛根素緩釋滴丸。
[0036] 本實(shí)施例制備方法中，基質(zhì)是調(diào)節(jié)藥物釋放速率的重要成分，緩釋滴丸的基質(zhì)主 要由具有緩釋作用的水不溶性基質(zhì)和具有速釋作用的水溶性基質(zhì)組成。硬脂酸最為常用的 緩釋基質(zhì)，可顯著延緩藥物在胃內(nèi)的釋放。故本實(shí)施例選取硬脂酸作為緩釋基質(zhì)。聚乙二 醇（PEG)類(lèi)聚合物是目前較為理想的一類(lèi)水溶性基質(zhì)，故選用PEG作為葛根素緩釋滴丸的 速釋基質(zhì)。PEG6000無(wú)毒、無(wú)刺激性，具有良好的水溶性、具有良好分散和較大內(nèi)聚力，能夠 得到較好的滴丸質(zhì)量，且有利于有效成分的溶出。故本實(shí)施例選取PEG6000作為速釋基質(zhì)。
[0037] 冷卻劑是制備滴丸的重要輔助劑，其密度直接影響著藥液的沉降速度和滴丸的圓 整度。經(jīng)過(guò)預(yù)試驗(yàn)，以二甲基硅油為冷卻劑時(shí)，滴丸沉降速度合適，成形性較好，能滿足滴丸 制劑的要求，故本實(shí)施例選取二甲基硅油為冷卻劑。
[0038] 硬脂酸為常用的緩釋基質(zhì)，可顯著延緩藥物在胃內(nèi)的釋放。經(jīng)預(yù)試驗(yàn)，固定載藥量 為25%，選取PEG6000為水溶性基質(zhì)，考察硬脂酸與PEG6000重量比為1 : 4、1 : 5、1 : 6 時(shí)所制滴丸的圓整度、重量差異，對(duì)符合圓整度和重量差異要求的緩釋滴丸測(cè)其體外釋放 度，每隔2h取一次樣，配制溶液測(cè)定吸收度，并計(jì)算累積釋放度，統(tǒng)計(jì)累積釋放度達(dá)到90% 左右所需時(shí)間，作為體外完全釋藥時(shí)間。結(jié)果見(jiàn)表1。
[0039] 表1硬脂酸含量對(duì)緩釋滴丸質(zhì)量的影響 「00401
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：其具體步驟如下： (1) 按照比例精密稱取疏水性基質(zhì)與親水性基質(zhì)，在水浴加熱條件下充分熔融混勻，再 按照比例加入葛根素粉，在加熱條件下不斷攪拌30分鐘，充分混合均勻； (2) 啟動(dòng)滴丸劑，預(yù)熱30min，設(shè)置儀器中的料液溫度、料灌底盤(pán)溫度和冷凝溫度或制 冷溫度，啟動(dòng)各溫度的控制按鈕，使其達(dá)到顯示值；料液溫度與底盤(pán)溫度應(yīng)保持一致； (3) 啟動(dòng)滴丸機(jī)攪拌系統(tǒng)，控制攪拌速度，將熔融的藥液通過(guò)加料口，進(jìn)入滴丸機(jī)的料 罐中，不斷攪拌IOmin ; (4) 緩緩打開(kāi)冷凝液液面調(diào)節(jié)旋鈕，調(diào)節(jié)滴距； (5) 將滴頭放入熱水中煮5分鐘，取出，立即安裝到滴丸機(jī)中； (6) 待冷凝溫度、藥液溫度和底盤(pán)溫度顯示達(dá)設(shè)定值后，緩慢扭動(dòng)滴罐上的滴頭開(kāi)關(guān)， 調(diào)節(jié)滴速，并將藥液以設(shè)定的速度滴入冷凝液中； (7) 滴丸經(jīng)制冷循環(huán)系統(tǒng)，到達(dá)出丸口，收集緩釋滴丸； (8) 用濾紙和醫(yī)用紗布吸干緩釋滴丸表面的冷凝液，即得葛根素緩釋滴丸。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中 的儀器為煙臺(tái)開(kāi)發(fā)區(qū)博森制藥機(jī)械有限公司制造的DWJDW-III型實(shí)施例大丸機(jī)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：所述疏水性基質(zhì) 為硬脂酸，所述親水性基質(zhì)為聚乙二醇類(lèi)聚合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中 加入冷卻劑，所述冷卻劑為二甲基硅油。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：所述葛根素粉與 基質(zhì)的質(zhì)量比為1 : 4~8。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：所述上述步驟中， 冷凝溫度為4~8°C。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：所述步驟(6)中， 滴速選擇在30~40滴/min。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：所述步驟（6)中 藥液溫度范圍為80~90 °C。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的葛根素緩釋滴丸的制備方法，其特征在于：所述步驟（4)中 滴距為11~13cm。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種葛根素緩釋滴丸的制備方法，其具體步驟如下：(1)稱取疏水性基質(zhì)與親水性基質(zhì)，在水浴加熱條件下充分熔融混勻，加入葛根素粉，混合均勻；(2)啟動(dòng)滴丸劑，預(yù)熱30min；(3)啟動(dòng)滴丸機(jī)攪拌系統(tǒng)，攪拌10min；(4)打開(kāi)冷凝液液面調(diào)節(jié)旋鈕，調(diào)節(jié)滴距；(5)將滴頭安裝到滴丸機(jī)中；(6)將藥液滴入冷凝液中；(7)收集緩釋滴丸；(8)用濾紙和醫(yī)用紗布吸干緩釋滴丸表面的冷凝液，即得葛根素緩釋滴丸。本發(fā)明優(yōu)選出葛根素新劑型緩釋滴丸的最佳制備工藝，能達(dá)到延緩釋藥，減少毒副作用的目的，同時(shí)可減少服用次數(shù)，提高患者用藥依從性的目的，具有較大的臨床應(yīng)用價(jià)值，為藥企和臨床研發(fā)提供重要參考。
【IPC分類(lèi)】A61K47-12, A61P9-10, A61P9-00, A61K9-22, A61P31-12, A61K47-34, A61P27-16, A61K31-352, A61P3-10
【公開(kāi)號(hào)】CN104622828
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510015374
【發(fā)明人】孟戎茜, 王曼, 王慧芳, 邵圣娟, 邢小琴
【申請(qǐng)人】太原工業(yè)學(xué)院
【公開(kāi)日】2015年5月20日
【申請(qǐng)日】2015年1月7日