一種振動(dòng)滴制微滴丸的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種滴丸的制備工藝，特別是涉及一種載藥量高，制備工序簡(jiǎn)單，生產(chǎn)速率高的滴丸制備方法；該方法可用于制備高載藥量滴丸，包衣滴丸以及滴丸膠囊。
【專利說(shuō)明】一種振動(dòng)滴制微滴丸的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種滴丸的制備工藝，特別是涉及一種載藥量高，制備工序簡(jiǎn)單，生產(chǎn) 速率高的滴丸制備方法；該方法可用于制備高載藥量滴丸，包衣滴丸以及滴丸膠囊。

【背景技術(shù)】
[0002] 滴丸是中藥制劑的傳統(tǒng)劑型，它的優(yōu)點(diǎn)在于：生產(chǎn)周期短，無(wú)粉塵污染；生物利用 率高，起效迅速，局部給藥有長(zhǎng)效作用；能減小藥物揮發(fā)，增加藥物穩(wěn)定性；且便于攜帶貯 存。
[0003] 但傳統(tǒng)滴丸的制備工藝，采用將融化物料滴到與不相混溶的冷卻介質(zhì)中來(lái)獲得， 由于主要依靠下落重力、藥液表面張力及內(nèi)應(yīng)力的作用成形，所以基質(zhì)的使用量大，單位載 藥量小，主藥載藥量一般僅在25%左右，不符合國(guó)際市場(chǎng)對(duì)于PEG類輔料每日最高服用劑量 不超過(guò)700mg的限制，無(wú)法滿足國(guó)際市場(chǎng)要求。而且傳統(tǒng)滴丸工藝很難做到小于2. 5mm粒 徑的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的藥丸，不適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏的要求，也容易出現(xiàn) 劑量不準(zhǔn)等問(wèn)題，不易為國(guó)際接受。滴制頻次較低，圓度不夠，丸重及滴丸大小差異較大，為 保證滴制效果，需加入大量的基質(zhì)，導(dǎo)致單位載藥量小，服藥量較大；使用冷卻液凝固滴 丸，需加入后期除油工序，且會(huì)有冷卻液無(wú)法除盡帶來(lái)的有機(jī)溶劑殘留問(wèn)題。
[0004] 用傳統(tǒng)滴丸干燥方法，時(shí)間長(zhǎng)，速度慢，干燥不均勻，容易造成含有揮發(fā)油的產(chǎn)品 的揮發(fā)或含有冰片的物質(zhì)在干燥過(guò)程中容易析出冰片。
[0005] 如何找到一種能夠有效增加生產(chǎn)速率，降低基質(zhì)使用量，提高載藥量，并能制備小 粒徑滴丸，同時(shí)具備制備普通滴丸劑及滴丸膠囊能力的生產(chǎn)工藝，是現(xiàn)在滴丸制備工藝需 要發(fā)展和探索的重要課題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是需要提供一種高速，高載藥量，工序簡(jiǎn)單以及滴丸 制備能力的滴丸制備方法。
[0007] 為解決上述問(wèn)題，本發(fā)明所采用的滴丸制備方法包括如下步驟：
[0008] 化料步驟：藥物與輔料基質(zhì)加熱熔融，
[0009] 滴制步驟：將熔融藥液輸送到滴頭，通過(guò)振動(dòng)滴制法使熔融藥液滴出，
[0010] 冷凝步驟：經(jīng)過(guò)冷氣冷卻，得到滴丸。
[0011] 優(yōu)選本發(fā)明的滴丸制備方法，包括如下步驟：
[0012] (1)化料步驟：將重量比為I :5_5 :1的藥物與基質(zhì)投入均質(zhì)機(jī)中，低速均質(zhì) 1000?5000rpm，時(shí)間l-200min，混合物料，然后高速均質(zhì)3000?IOOOOrpm進(jìn)行化料，時(shí)間 Ι-lOOmin，溫度保持在60?100°C，得中間體料液；
[0013] (2)滴制步驟：中間體料液經(jīng)滴頭振動(dòng)滴制，振動(dòng)頻率50?300Hz，滴制壓力 0. 5?4. OBar，滴頭溫度70?300°C，滴制速度與步驟（1)化料速度匹配；
[0014] (3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻凝固成直徑為0. 2?4. Omm低 溫滴丸素丸，所述的冷卻氣體溫度O?-300°c。
[0015] 為了更好實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，本發(fā)明步驟（1)中優(yōu)選藥物基質(zhì)重量比為I :3-3 :1，低速均 質(zhì)3000?5000rpm，時(shí)間10?60min，混合物料，然后高速均質(zhì)4000?9000rpm，時(shí)間5? 30min，進(jìn)行化料，溫度保持在70?90°C，最佳為藥物與輔料基質(zhì)的配比為1 :1-3,最佳為低 速均質(zhì)（3000?4000rpm)混合物料，高速均質(zhì)4000?6000rpm進(jìn)行化料，時(shí)間6?30分 鐘，溫度為75?85°C。
[0016] 步驟（1)中所述的輔料基質(zhì)包括但不限于：聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、 麥芽糖、淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、 環(huán)糊精、瓊脂、乳糖中一種。優(yōu)選固體聚乙二醇1000-8000 ;優(yōu)選聚乙二醇選擇聚乙二醇 1000、2000、3000、4000、6000、8000中的一種多種組合，最佳為聚乙二醇6000或4000或聚乙 二醇 4000-6000 組合。
[0017] 步驟（1)中所述的藥物包括但不限于：任何適合制備成滴丸的中藥和化學(xué)藥，如 果是中藥，優(yōu)選采用其提取物，如：銀杏，柴胡，丹參，食參益氣，藿香正氣，穿心蓮，復(fù)方丹參 的提取物，這些提取物可以從市場(chǎng)上購(gòu)買，也可以通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)制備。
[0018] 本發(fā)明步驟2所述滴制方法采用振動(dòng)滴制法使熔融藥液滴出。所述振動(dòng)滴制是 指利用電動(dòng)或氣動(dòng)振動(dòng)原理，使滴頭以設(shè)定頻率，波形及振幅上下左右振動(dòng)，使振動(dòng)剪切 力作用于流出的液柱，使其形成液滴。本發(fā)明優(yōu)選振動(dòng)滴制，所述的滴制振動(dòng)頻率（90? 200Hz)，滴制壓力（L 0?3. OBar)，滴頭溫度（70?KKTC );最佳所述的振動(dòng)頻率137HZ，力口 速度4G，滴制壓力I. 8Bar滴頭溫度75?85°C
[0019] 所述的振動(dòng)方式包括磁力/電動(dòng)振動(dòng)的方式、氣動(dòng)振動(dòng)的方式。其中，氣動(dòng)振動(dòng)的 方式，振動(dòng)頻率，振幅大。當(dāng)物料黏度超過(guò)800CP，電動(dòng)方式無(wú)法將物料有效切割，造成滴頭 堵塞，影響滴丸制備時(shí)，可采用氣動(dòng)振動(dòng)方式。本發(fā)明優(yōu)選電動(dòng)，物料粘度（500?lOOOcp)。 所述滴制速度與步驟（1)化料速度匹配(滴制速度10?40Kg/hr)
[0020] 在滴制過(guò)程中，利用振動(dòng)波形作為PAT的監(jiān)測(cè)指標(biāo)，可測(cè)定滴丸的粒徑分布情況， 并可通過(guò)頻閃裝置對(duì)滴丸的流化狀態(tài)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)控。
[0021] 本發(fā)明所述步驟（3)中氣體冷凝是指利用低溫冷冷阱或?qū)ο侣渌幍慰焖倮?卻，使其凝固成形。冷卻氣體溫度范圍為〇°C以下，優(yōu)選冷卻溫度-60°c -140°c，更優(yōu) 選-80°C -120°C，優(yōu)選氣體為空氣、氮?dú)?，惰性氣體。所述的滴丸直徑優(yōu)選I. 0-2. 0mm。
[0022] 本發(fā)明的滴丸制備方法還包括步驟（4)干燥方法，在大量的干燥方法中篩選出以 后幾種干燥方法，步驟（3)所述素丸采用低濕度環(huán)境下晾曬法、包衣鍋干燥法、真空干燥箱 烘干法、熱風(fēng)循環(huán)干燥箱烘干法、履帶式微波干燥機(jī)干燥法、流化干燥包衣機(jī)干燥法中一 種。根據(jù)成品率及產(chǎn)能優(yōu)選包衣鍋干燥法、履帶式微波干燥機(jī)干燥法、和流化干燥包衣機(jī)干 燥法。根據(jù)產(chǎn)業(yè)化優(yōu)選流化床干燥法。詳細(xì)如下表1不同干燥方法的優(yōu)劣。
[0023] 表1干燥方式的優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比
[0024]

【權(quán)利要求】
1. 一種微滴丸制備方法，其特征在于，包括如下步驟： (1) 化料步驟：將重量比為1 :5-5 :1的藥物與基質(zhì)投入均質(zhì)機(jī)中，1000?5000rpm均 質(zhì)混合，時(shí)間1?200min，然后3000?lOOOOrpm均質(zhì)化料，時(shí)間1?lOOmin，溫度60? 100°C，得中間體料液； (2) 滴制步驟：中間體料液經(jīng)滴頭振動(dòng)滴制，振動(dòng)頻率為50?300Hz，滴制壓力為 0. 5?4. OBar，滴頭溫度70?300°C，滴制速度與步驟（1)化料速度匹配； (3) 冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻凝固成直徑為0. 2?4. 0mm的滴丸 素丸，所述的冷卻氣體溫度為〇?-300°C。
2. 如權(quán)利要求1所述的微滴丸制備方法，其特征在于：還包括步驟（4)干燥步驟，采用 流化干燥設(shè)備干燥，_20°C至100°C干燥1-4小時(shí)，得干燥滴丸素丸。
3. 如權(quán)利要求2所述的微滴丸制備方法，其特征在于；還包括步驟（5)包衣步驟，所述 的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1 :50?1 :10,包衣液濃度為5? 25%，溫度30-65°C包衣即得包衣滴丸。
4. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（1)前還有物料預(yù)混步驟， 將藥物浸膏或粉末加水后，于30?80°C攪拌10分鐘以上，得到藥物預(yù)混料。
5. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中混合物料和化料的時(shí) 間為20?80分鐘，溫度為80?100°C，藥物與基質(zhì)重量比1 :3?3 :1。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2)所述的振動(dòng)頻率100? 200HZ，加速度1?20G，滴制速度10?40Kg/hr，滴制壓力1. 0?3. OBar，滴頭溫度70? 100。。。
7. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（3)冷卻氣體為冷卻空氣、 冷卻氮?dú)饣蚨栊詺怏w中一種，冷卻氣體溫度為-80?_120°C。
8. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：所述的步驟（4)中干燥采用梯度升 溫干燥法，-20?30°C形成流化態(tài)，15?35°C干燥10?120分鐘，35?55°C干燥10?60 分鐘，55?100°C干燥0?60分鐘。
9. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于，步驟（1)中藥物與基質(zhì)的重量比為1 : 1_3,低速均質(zhì)3000?4000rpm，混合時(shí)間10?60min，然后高速均質(zhì)4000?9000rpm，時(shí)間 5?30min，溫度保持在70?90°C， 步驟（1)中所述的輔料基質(zhì)包括但不限于：聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽 糖、淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊 精、瓊脂、乳糖中一種； 步驟（1)中所述的藥物是中藥提取物，如：銀杏，柴胡，丹參，食參益氣，藿香正氣，穿心 蓮，復(fù)方丹參的提取物； 步驟（2)所述振動(dòng)滴制是指利用電動(dòng)或氣動(dòng)振動(dòng)原理，使滴頭以設(shè)定頻率，波形及振 幅上下左右振動(dòng)，使振動(dòng)剪切力作用于流出的液柱，使其形成液滴，所述的滴制振動(dòng)頻率 90?200Hz，滴制壓力1. 0?3. OBar，滴頭溫度70?100°C ; 步驟（3)中冷卻氣體溫度范圍為0°C以下，優(yōu)選冷卻溫度_60°C -140°C，更優(yōu) 選-80°C -140°C，所述的滴丸直徑1. 0-2. 0mm。
10. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：還包括將素丸或包衣丸裝入膠囊 中，制得膠囊劑。
【文檔編號(hào)】A61K9/48GK104274416SQ201310291465
【公開(kāi)日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2013年7月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月11日
【發(fā)明者】章順楠, 閆希軍, 董海鷗, 孫小兵, 王世慶, 張洪波, 榮昌盛, 葉正良, 李晨鳴, 周立紅, 張文生, 陳聰, 劉曉峰, 鄭永鋒, 范立君 申請(qǐng)人:天士力制藥集團(tuán)股份有限公司