振動(dòng)法制備復(fù)方丹參滴丸的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種滴丸的制備工藝，特別是涉及一種載藥量高，制備工序簡(jiǎn)單，生產(chǎn)速率高的滴丸制備方法；該方法可用于制備高載藥量滴丸，包衣滴丸以及滴丸膠囊。
【專利說明】振動(dòng)法制備復(fù)方丹參滴丸

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種滴丸的制備工藝，特別是涉及一種載藥量高，制備工序簡(jiǎn)單，生產(chǎn) 速率高的滴丸制備方法；該方法可用于制備高載藥量滴丸，包衣滴丸以及滴丸膠囊。

【背景技術(shù)】
[0002] 滴丸是中藥制劑的傳統(tǒng)劑型，它的優(yōu)點(diǎn)在于：生產(chǎn)周期短，無粉塵污染；生物利用 率高，起效迅速，局部給藥有長(zhǎng)效作用；能減小藥物揮發(fā)，增加藥物穩(wěn)定性；且便于攜帶貯 存。
[0003] 但傳統(tǒng)滴丸的制備工藝，采用將融化物料滴到與不相混溶的冷卻介質(zhì)中來獲得， 由于主要依靠下落重力、藥液表面張力及內(nèi)應(yīng)力的作用成形，所以基質(zhì)的使用量大，單位載 藥量小，主藥載藥量一般僅在25 %左右，不符合國(guó)際市場(chǎng)對(duì)于PEG類輔料每日最高服用劑 量不超過700mg的限制，無法滿足國(guó)際市場(chǎng)要求。而且傳統(tǒng)滴丸工藝很難做到小于2. 5mm 粒徑的滴丸，病人每次需要服用大量不易吞咽的藥丸，不適應(yīng)現(xiàn)代快節(jié)奏的要求，也容易出 現(xiàn)劑量不準(zhǔn)等問題，不易為國(guó)際接受。滴制頻次較低，圓度不夠，丸重及滴丸大小差異較大， 為保證滴制效果，需加入大量的基質(zhì)，導(dǎo)致單位載藥量小，服藥量較大；使用冷卻液凝固 滴丸，需加入后期除油工序，且會(huì)有冷卻液無法除盡帶來的有機(jī)溶劑殘留問題。
[0004] 用傳統(tǒng)滴丸干燥方法，時(shí)間長(zhǎng)，速度慢，干燥不均勻，容易造成含有揮發(fā)油的產(chǎn)品 的揮發(fā)或含有冰片的物質(zhì)在干燥過程中容易析出冰片。
[0005] 如何找到一種能夠有效增加生產(chǎn)速率，降低基質(zhì)使用量，提高載藥量，并能制備小 粒徑滴丸，同時(shí)具備制備普通滴丸劑及滴丸膠囊能力的生產(chǎn)工藝，是現(xiàn)在滴丸制備工藝需 要發(fā)展和探索的重要課題。
[0006] 復(fù)方丹參滴丸為天士力公司開發(fā)的活血化瘀、理氣止痛中藥，用于胸中憋悶、心絞 痛，其主要成分為丹參、三七、冰片，其藥理作用包括1增加冠脈血流量，2增加心肌耐缺氧 保護(hù)缺血心肌,3抗血小板聚集防止血栓形成，4改善微循環(huán)。
[0007] 現(xiàn)有復(fù)方丹參滴丸的制備方法主要包括：將丹參、三七水煮提取得到提取液，將提 取液濃縮得到浸膏，將浸膏和滴丸基質(zhì)混合，放入滴丸機(jī)中，投料比為：提取物浸膏：基質(zhì) =I :5. 5,加入另一成分冰片90°C混勻，化料時(shí)間1. 5小時(shí)，以液體石蠟為冷凝劑，冷凝液溫 度1°C，滴距7cm，滴速每分鐘35滴制成復(fù)方丹參滴丸。盡管現(xiàn)有技術(shù)對(duì)于復(fù)方丹參滴丸的 制備已經(jīng)非常成熟，但在制備過程中仍然面臨上面提到的基質(zhì)的使用量大，單位載藥量小 等問題。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是需要提供一種新的復(fù)方丹參滴丸及其的制備方法， 解決了現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明所述的制備方法高速，高載藥量，工序簡(jiǎn)單。
[0009] 本發(fā)明還提供一種用本發(fā)明的方法制備的復(fù)方丹參微滴丸，所述微滴丸是指和現(xiàn) 有滴丸體積相比，體積更小的滴丸。
[0010] 本發(fā)明所述的新型復(fù)方丹參微滴丸，是由重量比為I :5-5 :1復(fù)方丹參活性成分與 滴丸基質(zhì)制成，所述的復(fù)方丹參活性成分是由原藥材按重量份丹參（75. 0?90. 0)份三七 (10. 0?25. 0)份冰片（0· 1?4. 0)份制成。
[0011] 優(yōu)選本發(fā)明的復(fù)方丹參微滴丸，是由重量比為I :3-3 :1復(fù)方丹參活性成分與滴丸 基質(zhì)制成。
[0012] 最優(yōu)選是由重量比為1-1 :3復(fù)方丹參活性成分與滴丸基質(zhì)組成。
[0013] 本發(fā)明所述的復(fù)方丹參活性成分優(yōu)選是由原藥材按重量份丹參（80. 0?86. 0) 三七（15. 0?18. 0)冰片（0· 2?2. 0)制成。
[0014] 最優(yōu)選復(fù)方丹參活性成分是由原藥材按重量份丹參（82. 0?84. 0)份三七 (16. 0?17. 0)份冰片（0· 4?L 2)份制成。
[0015] 本發(fā)明所述的復(fù)方丹參活性成分是復(fù)方丹參滴丸制劑中的藥物活性成分，它是通 過用丹參，三七，經(jīng)過提取加工得到提取物，再加上冰片得到的，該活性成分的制備屬于現(xiàn) 有技術(shù)，可以是本發(fā)明藥材比例按照現(xiàn)有技術(shù)制備得到，或者購買市售的丹參提取物、三七 提取物，冰片得到，為了更好實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，優(yōu)選通過下述方法制備得到：
[0016] (1)丹參、三七在堿性條件水煎煮，煎煮液過濾，濾液濃縮醇沉，取上清液濾過，回 收乙醇并濃縮得浸膏，干燥得丹參三七提取物；
[0017] (2)加入冰片混勻即可。
[0018] 優(yōu)選步驟（1)中丹參三七在堿性條件下PH水煎煮1-3次，煎煮1-3小時(shí)，過濾，濾 液I備用，藥渣加水煎煮1-3次，每次1-3小時(shí)，濾過，濾液II備用，濾液I、II合并濃縮，濃 縮液醇沉，靜置，取上清液，過濾，回收乙醇，濃縮干燥得丹參三七提取物。
[0019] 上述丹參三七提取物還可以是未干燥得丹參三七提取物浸膏。
[0020] 所述的堿性條件，不限于碳酸氫鈉、碳酸鈉、磷酸氫鈉、磷酸二氫鈉、氫氧化鈉、氫 氧化鉀、氫氧化鎂中一種或幾種，PH為7. 5?9. 0,保證丹參素鈉提取完全。
[0021] 上述優(yōu)選加入50-100 %乙醇醇沉（最佳95 %乙醇），醇沉至濃度優(yōu)選（60-75 % )。
[0022] 本發(fā)明所述的滴丸基質(zhì)選自：聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥芽糖、淀粉、 甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán)糊精、瓊脂、 乳糖中一種。優(yōu)選聚乙二醇類，如固體聚乙二醇1000-8000 ;即聚乙二醇1000、2000、3000、 4000、6000、8000中的一種多種組合，最佳為聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇4000-6000 組合。
[0023] 本發(fā)明的復(fù)方丹參微滴丸的制備方法，包括如下步驟：
[0024] (1)化料步驟：將重量比為I :5_5 :1的復(fù)方丹參活性成分與滴丸基質(zhì)投入到均質(zhì) 機(jī)中1000?5000rpm均質(zhì)混合，時(shí)間1?200min，然后3000?IOOOOrpm均質(zhì)化料，時(shí)間 1?lOOmin，溫度60?100°C，得中間體料液；
[0025] (2)滴制步驟：中間體料液經(jīng)滴頭振動(dòng)滴制，振動(dòng)頻率為50?300Hz，加速度 1-15G，滴制壓力為0· 5?4. OBar，滴頭溫度70?200°C，滴制速度與步驟（1)化料速度匹 配；
[0026] (3)冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻凝固成直徑為0. 2?4. Omm的 滴丸素丸，所述的冷卻氣體溫度為〇?_150°C。
[0027] 本發(fā)明步驟（1)中優(yōu)選活性成分基質(zhì)重量比為1:3-3 :1，低速均質(zhì)3000? 5000rpm，時(shí)間10?60min，混合物料，然后高速均質(zhì)4000?9000rpm，時(shí)間5?30min，進(jìn)行 化料，溫度保持在70?90°C，最佳為活性成分與滴丸基質(zhì)的配比為1 :1-3,最佳為低速均質(zhì) (3000?4000rpm)混合物料，高速均質(zhì)4000?6000rpm進(jìn)行化料，時(shí)間6?30分鐘，溫度 為75?85°C。步驟（1)中所述的滴丸基質(zhì)選自：聚乙二醇類、山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麥 芽糖、淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、阿拉伯膠、海藻酸、糊精、環(huán) 糊精、瓊脂、乳糖中一種。優(yōu)選聚乙二醇類，如固體聚乙二醇1000-8000 ;即聚乙二醇1000、 2000、3000、4000、6000、8000中的一種多種組合，最佳為聚乙二醇6000或4000或聚乙二醇 4000-6000組合。步驟（1)的均質(zhì)化可以提高含量均勻性，使含量均勻性由原來的RSD = 10%，提高至7%。
[0028] 本發(fā)明步驟（2)所述滴制方法采用振動(dòng)滴制法使熔融藥液滴出。所述振動(dòng)滴制 是指利用電動(dòng)或氣動(dòng)振動(dòng)原理，使滴頭以設(shè)定頻率，波形及振幅上下左右振動(dòng)，使振動(dòng)剪切 力作用于流出的液柱，使其形成液滴。本發(fā)明優(yōu)選振動(dòng)滴制，所述的滴制振動(dòng)頻率（90? 200Hz)，加速度（3-10G)，滴制壓力（I. 0?3. OBar)，滴頭溫度（70?100°C );最佳所述的 振動(dòng)頻率130-140HZ，加速度3. 5-4. 5G，滴制壓力I. 8Bar，滴頭溫度75?85°C。
[0029] 所述的振動(dòng)方式包括磁力/電動(dòng)振動(dòng)的方式、氣動(dòng)振動(dòng)的方式。其中，氣動(dòng)振動(dòng)的 方式，振動(dòng)頻率，振幅大。當(dāng)物料黏度超過800cp，電動(dòng)方式無法將物料有效切割，造成滴頭 堵塞，影響滴丸制備時(shí)，可采用氣動(dòng)振動(dòng)方式。本發(fā)明優(yōu)選電動(dòng)，物料粘度（500?IOOOcp)。 所述滴制速度與步驟（1)化料速度匹配（滴制速度10?40Kg/hr)
[0030] 本發(fā)明所述步驟（3)中氣體冷凝是指利用低溫冷冷阱或?qū)ο侣渌幍慰焖倮?卻，使其凝固成形。冷卻氣體溫度范圍為〇 °C以下，具體為0至_150°C，優(yōu)選冷卻溫 度-60°C -140°C，更優(yōu)選_80°C -120°C，優(yōu)選氣體為空氣、氮?dú)?，惰性氣體。所述的滴丸直 徑優(yōu)選 I. 〇_2. 0mm。
[0031] 上述步驟（2)、（3)振動(dòng)滴制-空氣冷凝工藝，滴丸丸重由原來23. 5-27. 5mg，減小 至3-5mg，可用于膠囊灌裝，空氣冷凝解決國(guó)內(nèi)產(chǎn)品液狀石蠟殘留問題。
[0032] 本發(fā)明的滴丸制備方法還包括步驟（4)干燥方法，在大量的干燥方法中篩選出以 下幾種干燥方法，步驟（3)所述素丸采用低濕度環(huán)境下晾曬法、包衣鍋干燥法、真空干燥箱 烘干法、熱風(fēng)循環(huán)干燥箱烘干法、履帶式微波干燥機(jī)干燥法、流化干燥包衣機(jī)干燥法中一 種。根據(jù)成品率及產(chǎn)能優(yōu)選包衣鍋干燥法、履帶式微波干燥機(jī)干燥法、和流化干燥包衣機(jī)干 燥法。根據(jù)產(chǎn)業(yè)化優(yōu)選流化床干燥法。詳細(xì)如下表1不同干燥方法的優(yōu)劣。
[0033] 表1干燥方式的優(yōu)缺點(diǎn)對(duì)比
[0034]

【權(quán)利要求】
1. 一種復(fù)方丹參微滴丸，其特征在于：是由重量比為1 :5-5 :1復(fù)方丹參活性成分與滴 丸基質(zhì)制成，所述的復(fù)方丹參活性成分是由原藥材按重量份丹參75?90. 0份，三七10? 25份，冰片0. 1?4.0份制成。
2. 如權(quán)利要求1所述的一種復(fù)方丹參微滴丸，其特征在于：是由重量比為1 :3-3 : 1復(fù)方丹參活性成分與滴丸基質(zhì)制成，復(fù)方丹參活性成分優(yōu)選是由原藥材按重量份丹參 (80. 0 ?86. 0)三七（15. 0 ?18. 0)冰片（0· 2 ?2. 0)制成。
3. 權(quán)利要求1所述的微滴丸，其特征在于，是通過如下步驟制備得到的： (1) 化料步驟：將重量比為1 :5-5 :1的復(fù)方丹參活性成分與滴丸基質(zhì)投入到均質(zhì)機(jī)中 1000?5000rpm均質(zhì)混合，時(shí)間1?200min，然后3000?lOOOOrpm均質(zhì)化料，時(shí)間1? lOOmin，溫度60?KKTC，得中間體料液； (2) 滴制步驟：中間體料液經(jīng)滴頭振動(dòng)滴制，振動(dòng)頻率為50?300Hz，加速度1-15G，滴 制壓力為〇· 5?4. OBar，滴頭溫度70?200°C，滴制速度與步驟（1)化料速度匹配； (3) 冷凝步驟：滴出的藥滴在冷卻氣體中快速冷卻凝固成直徑為0. 2?4. 0mm的滴丸 素丸，所述的冷卻氣體溫度為〇?_150°C。
4. 如權(quán)利要求3所述的微滴丸制備方法，其特征在于：還包括步驟（4)干燥步驟，采用 流化干燥設(shè)備干燥，-20°C至90°C干燥1-4小時(shí)，得干燥滴丸素丸。
5. 如權(quán)利要求3所述的微滴丸制備方法，其特征在于；還包括步驟（5)包衣步驟，所述 的干燥素丸在流化床中包衣，包衣材料與素丸重量比為1 :50?1 :10,包衣液濃度為5? 25 %，溫度30-65°C包衣即得包衣滴丸。
6. 如權(quán)利要求3所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（1)前還有物料預(yù)混步驟， 將復(fù)方丹參活性成分浸膏或粉末加水后，于30?80°C攪拌10分鐘以上，得到藥物預(yù)混料。
7. 如權(quán)利要求3所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（1)中混合物料和化料的 時(shí)間為20?80分鐘，溫度為80?100°C，活性成分與滴丸基質(zhì)重量比1 :3?3 :1。
8. 如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于，所述的步驟（2)所述的振動(dòng)頻率100? 200HZ，加速度3?10G，滴制速度10?40Kg/hr，滴制壓力1. 0?3. OBar，滴頭溫度70? 100。。。
9. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：所述步驟（3)冷卻氣體為冷卻空氣、 冷卻氮?dú)饣蚨栊詺怏w中一種，冷卻氣體溫度為-80?_120°C。
10. 如權(quán)利要求1所述的微制備方法，其特征在于：所述的步驟（4)中干燥采用梯度升 溫干燥法，-20?30°C形成流化態(tài)，15?35°C干燥10?120分鐘，35?55°C干燥10?60 分鐘，55?KKTC干燥0?60分鐘。
【文檔編號(hào)】A61K36/537GK104274519SQ201410330969
【公開日】2015年1月14日 申請(qǐng)日期:2014年7月11日 優(yōu)先權(quán)日:2013年7月11日
【發(fā)明者】閆希軍, 吳廼峰, 章順楠, 葉正良, 閆凱境, 董海鷗, 張洪波, 張文生, 周立紅, 李晨鳴, 陳聰, 劉曉峰, 鄭永鋒, 范立君 申請(qǐng)人:天士力制藥集團(tuán)股份有限公司