專利名稱：以取代苯并呋喃并吲哚和茚并[1,2－b]吲哚作為新的鉀通道開(kāi)放劑的制作方法
背景技術(shù)：
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一系列具有藥理學(xué)活性的取代四環(huán)雜芳族苯并呋喃并吲哚和茚并[1，2-b]吲哚，涉及它們的制備方法，以之為組分的藥物組合物，以及它們通過(guò)調(diào)節(jié)鉀通道治療與平滑肌收縮相關(guān)疾病的用途。此類疾病包括但不限于尿失禁，哮喘，早產(chǎn)，腸應(yīng)激綜合征，充血性心衰，心絞痛和腦血管疾病。
2.現(xiàn)有技術(shù)在當(dāng)前控制靜息細(xì)胞膜電位以及影響細(xì)胞興奮性的方法中，調(diào)節(jié)鉀通道仍屬于前沿技術(shù)。分散的鉀通道大量存在，而且，已依據(jù)結(jié)構(gòu)、功能、藥理學(xué)特性和門控機(jī)制對(duì)它們進(jìn)行了完全的分類，可參見(jiàn)最近的文獻(xiàn)(Rudy，B.神經(jīng)科學(xué)1988，25，729-749；Atwal，K.，醫(yī)學(xué)研究評(píng)論1992，28，95-127；Primeau，J.等，當(dāng)代藥物設(shè)計(jì)1995，5(11)，1453-1464)。激活這些通道可增加跨膜K+通量，由此引起細(xì)胞膜向Nernst K+平衡電位(-90mY)方向的超極化，于是關(guān)閉受電壓門控的Ga2+通道。結(jié)果，超活化的細(xì)胞變得不容易興奮，因此降低了對(duì)再刺激的應(yīng)答性，使平滑肌松弛。因?yàn)檫@一藥理學(xué)反應(yīng)，人們已就鉀通道活化劑治療心血管疾病，代謝疾病，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，支氣管哮喘，和膀胱應(yīng)激綜合征方面的潛力進(jìn)行了大量研究。
據(jù)Bair，K.W.在WO91/14688和EP-447703-A1中的報(bào)道，許多雜四環(huán)甲基氨基苯并呋喃并吲哚化合物可用作抗癌藥和殺菌劑。 其中的的一個(gè)例子是2-甲基-2-(((10-甲基-10H-苯并呋喃并(3，2-b)吲哚-6-基)甲基)氨基)-1，3-丙二醇。
Sainsbury等的EP-404536-A1公開(kāi)了一系列茚并(1，2-b)吲哚，據(jù)稱可用作藥物抗氧化劑和自由基清除劑。 JP-06-228554描述了一系列茚并(1，2-b)吲哚，用作一種有機(jī)電子發(fā)光體的組分。 X是-O-，-S-，SO2-，或-NR9Sainsbury，M.在WO90/15799和EP-409410-B1中描述了四氫茚并(1，2-b)吲哚的一系列相關(guān)類似物。 據(jù)稱，這些化合物還可用作抗氧化劑，以治療動(dòng)脈硬化，血栓形成，栓塞和Parkinson氏病。
有數(shù)篇論文報(bào)道了茚并(1，2-b)吲哚及二氫吲哚的合成及其抗氧化特性(Brown，D.W.等，Tetrahedron 1991，47(25)，4383-4408；Brown，D.W.等，Tetrahedron1993，49(39)，8919-8932；Graupner，P.R.等，Tetrahedron Lett.1995，36(32)5827-5830；Shertzer，H.G.等，化學(xué)毒理學(xué)，1991，29(6)391-400)。Brown，F(xiàn).C.等還在Tetrahedron Lett.1991，32(6)801-802中報(bào)道了合成取代茚并(1，2-b)吲哚的快速-真空熱解法。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)的區(qū)別在于，需要在通式(I)和(II)所示四環(huán)雜芳香苯并呋喃并吲哚和茚并吲哚的a位取代以取代基Z，如后文所述，Z是羧酸，羧酸的生物電子等排物，或其衍生物。本發(fā)明證明，本發(fā)明的化合物具有鉀通道活化作用，而且引起的平滑肌松弛特性具有獨(dú)特的膀胱組織選擇性。
發(fā)明概述因此，本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽， 其中，R1，R2和R3各自是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，可鹵代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下?；〈柞；珻2-7烷?；?，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳?；?，C9-20芳基烯?；?，C6-12芳基磺?；?，C8-12芳基烷?；駽7-12芳烷基磺?；?；Y是-O-和-NR4；當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-；當(dāng)Y是-O-時(shí)，X是-NR4；R4是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或以下?；〈柞；珻2-7烷?；珻3-7烯酰基，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯?；珻6-12芳基磺?；?，C8-12芳基烷?；駽7-12芳烷基磺酰基；R5和R6各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z選自 和 M是堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子；R7是C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直鏈烷基；R15是可鹵代的C1-10直鏈烷基；芳酰基是可1-3取代的苯甲?；洼良柞；?，取代基各自選自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自選自鹵素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基；條件是，當(dāng)Z是-CHO，Y是-O-，X是-N-CH3時(shí)，R1，R2和R3不是氫。
本發(fā)明優(yōu)選的是以下亞組的通式(I)化合物及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，其中的其他基團(tuán)與以上所述相同，其中當(dāng)X是-O-時(shí)，Y是-NR4。
更好的是以下亞組的通式(I)化合物及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，其中的其他基團(tuán)與以上所述相同，其中Z是-CO2H；R1是鹵素或硝基；a)當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-；b)當(dāng)Y是-O-時(shí)，X是-NR4。
本發(fā)明特別優(yōu)選的是以下通式(I)化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；
8-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；(8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-基)-甲醇；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸羥基甲基酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-甲醛(carbaldehyde)；一水合8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-腈；8-溴-1-(1H-四唑-5-基)-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲基酰胺；8-溴-10甲基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；和10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-羧酸。
本發(fā)明還提供一種通過(guò)調(diào)節(jié)鉀通道治療或抑制溫血?jiǎng)游锱c平滑肌收縮相關(guān)疾病的方法，包括給予所述溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物為佳，人尤其適合)有效量的通式(II)化合物，或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽， 其中其中，R1，R2和R3各自是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，可鹵代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下?；〈柞；珻2-7烷?；珻3-7烯?；?，C1-7烷基磺?；?，C7-12芳?；珻9-20芳基烯?；?，C6-12芳基磺?；?，C8-12芳基烷?；駽7-12芳烷基磺?；?；Y是-NR4和-CR5R6；
當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-；當(dāng)Y是-CR5R6時(shí)，X是-NR4；當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-CR5R6；R4是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或以下?；〈柞；?，C2-7烷?；珻3-7烯?；珻1-7烷基磺?；?，C7-12芳?；?，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺?；?，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺?；?；R5和R6各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z選自 和 M是堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子；R7是C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直鏈烷基；R15是可鹵代的C1-10直鏈烷基；芳酰基是可1-3取代的苯甲?；洼良柞；〈髯赃x自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自選自鹵素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基。
本發(fā)明的一項(xiàng)優(yōu)選內(nèi)容是用以下亞組的通式(II)化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，通過(guò)調(diào)節(jié)鉀通道，治療溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物為佳，人尤其適合)與平滑肌收縮相關(guān)的疾病，其中的其他基團(tuán)與以上就通式(II)所述相同，其中a)當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-；b)當(dāng)Y是-CR5R6時(shí)，X是-NR4；c)當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-CR5R6。
更好的是，用以下亞組的通式(II)化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，通過(guò)調(diào)節(jié)鉀通道，治療溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物為佳，人尤其適合)與平滑肌收縮相關(guān)的疾病，其中的其他基團(tuán)與以上就通式(II)所述相同，其中Z是-CO2H；R1是鹵素或硝基；a)當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-；b)當(dāng)Y是-CR5R6時(shí)，X是-NR4；c)當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-CR5R6。
更好的是，用以下通式(II)化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，通過(guò)調(diào)節(jié)鉀通道，治療溫血?jiǎng)游?哺乳動(dòng)物為佳，人尤其適合)與平滑肌收縮相關(guān)的疾病8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；(8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-基)-甲醇；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸羥基甲基酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-甲醛；一水合8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-腈；8-溴-1-(1H-四唑-5-基)-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲基酰胺；8-溴-10甲基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-羧酸；0.6水合8-碘-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；半水合8-氨磺?；?5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；
8-氟-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；8-氯-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；8-三氟甲氧基-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；8-氯-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸乙酯；8-溴-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸乙酯；10，10-二甲基-3-硝基-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸；8-溴-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸；和3-溴-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸。
當(dāng)R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R9，R10，R11，R12，R13或R15包含不對(duì)稱碳原子時(shí)，通式(I)和(II)化合物當(dāng)然地包括具有后文所述活性的所有可能的立體異構(gòu)體。具體地說(shuō)，化合物的定義包括各種具有所述活性的外消旋改性體和光學(xué)異構(gòu)體。純形式的光學(xué)異構(gòu)體可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)分離技術(shù)或?qū)τ丑w特異性合成法獲得。本發(fā)明包括通式(I)和(II)化合物的所有晶體形式。本發(fā)明堿性化合物的藥學(xué)上認(rèn)可的鹽指與有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸形成的那些，所述的酸例如乳酸，檸檬酸，乙酸，酒石酸，富馬酸，琥珀酸，馬來(lái)酸，丙二酸，鹽酸，氫溴酸，磷酸，硝酸，硫酸，甲烷磺酸，以及類似的已知的可認(rèn)可的鹽。
如果R1，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8或R9含羧基，或Z是羧酸時(shí)，本發(fā)明的鹽可以是與堿金屬(Na，K，Li)或堿土金屬(Ca或Mg)形成的。
在以上通式(I)和(II)化合物中，除非另作說(shuō)明，以下術(shù)語(yǔ)的定義為鹵素或鹵代指氯，氟，溴和碘。
烷基在此指1至10個(gè)碳原子的支鏈或直鏈，以1-6個(gè)碳原子為佳。烷基的例子包括甲基，乙基，丙基，異丙基，丁基，異丁基，叔丁基，戊基和己基。
環(huán)烷基在此指3-10個(gè)碳原子的飽和環(huán)，以3-6個(gè)碳原子為佳。環(huán)烷基的例子包括環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基和環(huán)己基。
芳基在此指稠合或非稠合的6-12個(gè)碳原子的碳環(huán)芳香基。較好的芳基包括苯基，α-萘基和β-萘基等，它們可以被1-3取代，取代基選自鹵素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基和C1-10烷基氨基。
芳酰基在此指-C(O)芳基，其中的芳基如前所述。其例子包括苯甲?；洼良柞；?，它們可以被1-3取代，取代基選自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基。
芳烷基在此指芳基-烷基基團(tuán)，其中的芳基和烷基如前所述。其例子包括芐基和苯乙基。
烯基在此指2-12個(gè)碳原子的支鏈或支鏈，以2-6個(gè)碳原子為佳，鏈中含有至少一個(gè)碳-碳雙鍵。烯基在此與鏈烯基同義，并包括亞烷基。烯基的例子包括乙烯基(亞乙基)，丙烯基(亞丙基)和異丁烯基(亞異丁基)。
烷?；诖思?C(O)烷基，其中的烷基如前所述。
烯?；诖思?C(O)烯基，其中的烯基如前所述。
烷氧基在此即-O-烷基，其中的烷基如前所述。烷氧基的例子包括甲氧基，乙氧基，正丙氧基，異丙氧基，正丁氧基和叔丁氧基。
芳基烷?；呆驶苯咏Y(jié)合在C1-10烷基上，該烷基的末端被前述芳基取代，例如苯基乙酸。該芳基可以被1-3取代，取代基選自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3，苯基或取代苯基，其上的取代基選自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基和-CF3。
芳基烯?；呆驶苯咏Y(jié)合在C2-12烯基上，該烯基的末端被前述芳基取代。芳基可以被1-3取代，取代基選自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3，苯基或取代苯基，其上的取代基選自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基和-CF3。
烷基磺?；?SO2烷基，其中的烷基如前所述。
芳基磺?；?SO2芳基，其中的芳基如前所述。
芳烷基磺?；捶纪榛鵒2S-，其中芳烷基如前所述。
苯基在此指6元芳香環(huán)。
當(dāng)術(shù)語(yǔ)組合使用時(shí)，除非另做說(shuō)明，各部分單獨(dú)的含義如上所述。例如，芳烷基中的芳基和烷基分別如前所述。
以上的碳原子數(shù)是碳骨架中的碳原子，不包括取代基中的碳原子。
本發(fā)明還提供了制備通式(I)和(II)化合物的方法。通式(I)和(II)化合物中，X是-O-，Y是-NR4，其中的R4如前所述，可按照方案1來(lái)制備。將適當(dāng)取代的苯并呋喃酮1(其中的R1，R2和R3如前所述)與2-肼基苯甲酸2在水性介質(zhì)中反應(yīng)，生成相應(yīng)的苯腙3。分離或純化該中間體，然后轉(zhuǎn)化，或以粗產(chǎn)物在酸性介質(zhì)(例如但不限于甲酸)中進(jìn)行微波輔助的Fischer-吲哚環(huán)化反應(yīng)，得到取代的苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚4。如果R4不是氫，則可用標(biāo)準(zhǔn)法引入R4，制成羧酸5。方案I 或者，可如方案II所示制備如下通式(I)和(II)化合物，其中的X是NR4，Y是-CR5R6，其中的R4，R5和R6如前所述。可將適當(dāng)取代的苯肼6(其中的R1，R2和R3如前所述)與2，3-二氫-茚酮-1-羧酸7(其中的R5和R6如前所述)反應(yīng)，得到苯腙8，苯腙8在酸(例如但不限于甲酸)存在下進(jìn)行微波輔助的Fischer-吲哚環(huán)化反應(yīng)，得到茚并[1，2-b]吲哚9。
方案II 如果R4不是氫，則可用標(biāo)準(zhǔn)法引入R4，制成羧酸10。
可如方案III所示制備如下通式(I)和(II)化合物，其中的X是-CR5R6，Y是-NR4，其中的R4，R5和R6如前所述?？蓪⑦m當(dāng)取代的2，3-二氫-茚酮(11)(其中的R1，R2，R3，R5和R6如前所述)與2-肼基苯甲酸(2)在水性介質(zhì)中反應(yīng)，得到中間體苯腙(12)。可對(duì)中間體苯腙進(jìn)行微波處理以促進(jìn)在酸性介質(zhì)(例如但不限于甲酸)中進(jìn)行的Fischer-吲哚環(huán)化反應(yīng)，得到取代的茚并[1，2-b]吲哚(13)。如果R4不是氫，則可用標(biāo)準(zhǔn)法引入R4，制成羧酸14。
方案III 苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚4，羧酸5，茚并[1，2-b]吲哚9，羧酸10，取代的茚并[1，2-b]吲哚13和羧酸14中的羧酸部分可以形成其他基團(tuán)，在通式(I)和(II)中以Z表示。例如，與堿金屬堿或堿土金屬堿反應(yīng)可形成相應(yīng)的羧酸鹽。在酸存在下與醇(R7OH，其中的R7如前所述)可形成酯。也可用本領(lǐng)域已知的其他方法制備酯。
用合適的還原劑，例如氫化二異丁基鋁，硼氫化鈉，氫化鋰鋁，還原酯，將生成相應(yīng)的醇或醛。如果只生成醇，可在有4埃分子篩存在的乙腈中用合適的溫和氧化劑，例如氯格酸吡啶鎓或1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烷(benziodoxol)-3-(1H)-酮，或過(guò)釕酸四丙基銨，將其氧化成醛。
還可以通過(guò)在活化劑例如鹽酸2-二甲基氨基異丙基氯/4-二甲基氨基吡啶，或偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦存在下，與胺(-NHR8R9，其中的R8和R9如前所述)反應(yīng)，將羧酸部分轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酰胺?；蛘撸捎美鐏喠蝓Ｂ然虿蒗Ｂ鹊群线m的試劑將羧酸轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的?；?。然后，在外加堿存在下與合適的胺(-NHR8R9，其中的R8和R9如前所述)反應(yīng)，即可得到所需的酰胺。
以相同的方法，可用適當(dāng)取代的羥基胺(NHR8OH，其中的R8如前所述)與?；确磻?yīng)制備相應(yīng)的異羥肟酸。在強(qiáng)酸存在下用尿素與羧酸反應(yīng)，將生成相應(yīng)的腈(Z是CN)。腈可通過(guò)與疊氮鈉進(jìn)行的環(huán)化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為四唑。
在例如四氫呋喃或二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，在合適的堿或Ag2O存在下，用Kim，K.S.等在J.Med.Chem.1993，36，2335中所述的條件，用C1(R10)COC(O)R11烷化羧酸；或在碘化鈉/N，N-二甲基甲酰胺存在下，用Bundgaard，H.在Int.J.Pharm.1989，55，91中所述的條件，用ClCH2C(O)N(R12R13)環(huán)化，將生成生物學(xué)等價(jià)的前藥類似物。
通式(I)和(II)化合物及其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽可松弛平滑肌。因此，可將它們用于治療與平滑肌收縮相關(guān)的疾病，此類疾病包括尿路平滑肌過(guò)度收縮(例如尿失禁)，或胃腸道平滑肌過(guò)度收縮(例如應(yīng)激性腸綜合征)，哮喘和脫發(fā)。而且，通式(I)和(II)化合物具有鉀通道活化劑活性，因而可用于治療外周血管疾病，充血性心衰，中風(fēng)，焦慮，腦缺氧等其他神經(jīng)退行性疾病。
在標(biāo)準(zhǔn)藥物學(xué)試驗(yàn)中，本發(fā)明化合物可強(qiáng)力松弛平滑肌。本發(fā)明化合物通過(guò)激活鉀通道發(fā)揮其平滑肌松弛活性。此外，本發(fā)明化合物的獨(dú)特之處還在于固有的對(duì)膀胱組織高于對(duì)血管組織的選擇性，這可反映在膀胱/主動(dòng)脈IC50之比上(表1)。
本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其中含有本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上認(rèn)可的載體。具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了一種含有效量本發(fā)明化合物和藥學(xué)上認(rèn)可的載體的藥物組合物。
所述的組合物宜制成口服劑型。然而，也可將其制成其他劑型，例如用于心衰患者的非腸胃劑型。
為了獲得給藥的一致性，本發(fā)明組合物宜采取單位劑量的形式。合適的單位劑形包括片劑，膠囊和袋裝或瓶裝粉劑。這樣的單位劑型可包含0.1-100mg本發(fā)明化合物，以2-50mg為宜。更好的是含5-25mg本發(fā)明化合物的單位劑型。本發(fā)明化合物可按0.01-100mg/kg的劑量口服，0.1-10mg/kg則更好。這樣的組合物可每日給予1-6次，一般為每日1-4次。
本發(fā)明組合物可用常規(guī)賦型劑來(lái)配制，例如充填劑，崩解劑，粘合劑，潤(rùn)滑劑，遮味劑等。可用常規(guī)方法進(jìn)行配制，例如與已知抗高血壓藥、利尿劑和β-阻滯劑所用類似的方法。
本發(fā)明還提供用作活性治療性物質(zhì)的化合物。通式(I)和(II)化合物在誘導(dǎo)平滑肌松弛方面特別有效。
本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物(包括人)平滑肌相關(guān)疾病的方法，包括給予患者有效量的本發(fā)明化合物或藥物組合物。
以下實(shí)施例說(shuō)明而不是限定了制備本發(fā)明代表性化合物的方法。
實(shí)施例18-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸步驟1)制備鄰[(2，3-二氫-5-溴苯并呋喃-3-亞基)肼基]-苯甲酸向5-溴-3(2H)-苯并呋喃酮(3.10g，14.6mmol)[Ellingboe，J.等，藥物化學(xué)雜志1992，35(7)，1176-1183]的乙醇(100ml)溶液中加入鹽酸2-肼基苯甲酸(5.49g，29.1mmol)的去離子水(200ml)溶液。混合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后靜置冷卻(至0℃)。經(jīng)真空抽濾和真空干燥，得到3.65g(72％)標(biāo)題化合物棕色固體mp.195℃(dec.(分解))，不純化，直接使用。
步驟2)制備8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸在微波爐(700W)中，蓋帽的Teflon試管中，腙(實(shí)施例1步驟1所制備)(0.500g，1.51mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分鐘的輻照。趁熱抽濾該混合物，固體真空干燥，得0.271g(57％)標(biāo)題化合物黃色固體mp.312-313℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.36(s，1H)，11.64(s，1H)，8.27(s，1H)，8.07(d，1H)，7.92(d，1H)，7.70(d，1H)，7.27(t，1H)；IR(KBr)3420，1685cm-1；MS(m/z)329(M+)。
對(duì)C15H8BrNO3的元素分析計(jì)算值C，54.57；H，2.44；N，4.24。
實(shí)測(cè)值C，54.22；H，2.32；N，4.30。
實(shí)施例28-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸步驟1)制備鄰[(2，3-二氫-5-碘苯并呋喃-3-亞基)肼基]-苯甲酸向5-碘-3(2H)-苯并呋喃酮(0.551g，2.12mmol)[Cagniant，P.等，Hebd.SeancesAcad.Sci.，Ser.C，1976，282(21)，993-6]的乙醇(100ml)溶液中加入鹽酸2-肼基苯甲酸(0.800g，4.24mmol)的去離子水(50ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后靜置冷卻(至0℃)。經(jīng)真空抽濾和真空干燥，得到0.480g(58％)標(biāo)題化合物褐色固體mp.169℃(dec.)，不純化，直接使用。
步驟2)制備8-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸在微波爐(700W)中，蓋帽的Teflon試管中，腙(實(shí)施例2步驟1所制備)(0.480g，1.22mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分鐘的輻照。趁熱抽濾該混合物，固體真空干燥，得0.240g(52％)標(biāo)題化合物黃色固體mp.297℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.33(s，1H)，11.63(s，1H)，8.47(s，1H)，8.07(d，1H)，7.91(d，1H)，7.65(d，1H)，7.57(d，1H)，7.28(t，1H)；IR(KBr)3420，1670cm-1；MS(m/z)377(M+)。
對(duì)C15H8INO3的元素分析計(jì)算值C，47.77；H，2.14；N，3.71。
實(shí)測(cè)值C，47.61；H，1.92；N，3.68。
實(shí)施例38-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸步驟1)制備鄰[(2，3-二氫-5-氯苯并呋喃-3-亞基)肼基]-苯甲酸向5-氯-3(2H)-苯并呋喃酮(0.357g，2.12mmol)[Ellingboe，J.等，藥物化學(xué)雜志1992，35(7)，1176-1183]的乙醇(100ml)溶液中加入鹽酸2-肼基苯甲酸(0.800g，4.24mmol)的去離子水(50ml)溶液?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時(shí)，然后靜置冷卻(至0℃)。經(jīng)真空抽濾和真空干燥，得到0.400g(62％)標(biāo)題化合物褐色固體mp.190℃(dec.)，不純化，直接使用。
步驟2)制備8-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸在微波爐(700W)中，蓋帽的Teflon試管中，腙(實(shí)施例3步驟1所制備)(0.480g，1.22mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分鐘的輻照。趁熱抽濾該混合物，固體真空干燥，得0.240g(52％)標(biāo)題化合物黃色固體mp.303℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.24(s，1H)，11.64(s，1H)，8.12(s，1H)，8.07(d，1H)，7.92(d，1H)，7.75(d，1H)，7.39(d，1H)，7.28(t，1H)；IR(KBr)3430，1685cm-1；MS(m/z)285(M+)。
對(duì)C15H8ClNO3的元素分析計(jì)算值C，63.06H，2.82；N，4.90。
實(shí)測(cè)值C，63.00H，2.57；N，4.98。
實(shí)施例4二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸步驟1)制備鄰[(2，3-二氫-5-硝基苯并呋喃-3-亞基)肼基]-苯甲酸將5-硝基-3(2H)-苯并呋喃酮(0.500g，2.79mmol)[Tobias，P.等，美國(guó)化學(xué)協(xié)會(huì)雜志，1969，91(18)，5171-5173]和鹽酸2-肼基苯甲酸(0.526g，2.79mmol)混合在吡啶(10ml)中，常溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔锝?jīng)真空抽濾和真空干燥，得到0.800g(86％)標(biāo)題化合物黃色固體mp.210℃(dec.)，不純化，直接使用。
步驟2)制備二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸在微波爐(700W)中，蓋帽的Teflon試管中，腙(實(shí)施例4步驟1所制備)(0.500g，1.51mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分鐘的輻照。抽濾該混合物，將固體溶于二甲基砜，重新用水沉淀，得0.296g(66％)標(biāo)題化合物黃色固體mp.325℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)813.42(s，1H)，11.82(s，1H)，9.07(d，1H)，8.26(d，1H)，8.13(d，1H)，7.97(d，1H)，7.95(s，1H)，7.32(t，1H)；IR(KBr)3380，1675cm-1；MS(m/z)296(M+)。
對(duì)C15H8N2O5·2H2O的元素分析計(jì)算值C，54.22；H，3.64；N，8.43。
實(shí)測(cè)值C，54.25；H，3.48；N，7.68。
實(shí)施例58-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸酰胺將實(shí)施例1步驟2的產(chǎn)物(0.100g，0.303mmol)溶于乙醚(20ml)中。在氬氣氛下向該溶液中加入五氯化磷(72.0mg，0.345mmol)。室溫下攪拌30分鐘后形成黃色沉淀。加入氨飽和的乙醚(75ml)，攪拌反應(yīng)過(guò)夜。濃縮混合物，層析(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，收集高洗出性的酰胺(60mg)。用乙醚研磨分離后的產(chǎn)物，得到0.024g(24％)標(biāo)題化合物淺黃色固體mp.300-301℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.72(s，1H)，8.31(s，1H)，8.24(br s，1H)，7.97(d，1H)，7.82(d，1H)，7.68(d，1H)，7.58(br s，1H)，7.47(d，1H)，7.22(t，1H)；IR(KBr)1650cm-1；MS(m/z)328(M+)。
對(duì)C15H9BrN2O2的元素分析計(jì)算值C，54.74；H，2.75；N，8.51。
實(shí)測(cè)值C，54.53；H，2.72；N，8.34。
實(shí)施例68-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯將實(shí)施例1步驟2的產(chǎn)物(5.75g，17.4mmol)與濃硫酸(3ml)和甲醇(500ml)混合，在100℃的油浴中加熱3天。冷卻并濃縮混合物。用乙醚研磨濃縮殘留物，得到2.40g(40％)標(biāo)題化合物褐色固體mp.204-205℃；1H NMR(DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.23(s，1H)，8.10(d，1H)，7.93(d，1H)，7.71(d，1H)，7.52(d，1H)，7.30(t，1H)，4.01(s，3H)；IR(KBr)3420，1710cm-1；MS(m/z)343(M+)。
對(duì)C16H10BrNO3的元素分析計(jì)算值C，55.84；H，2.93；N，4.07。
實(shí)測(cè)值C，55.49；H，2.82；N，4.01。
實(shí)施例7(8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-基)-甲醇將氫化鋰鋁粉末(0.025g，0.659mmol)加入實(shí)施例6的產(chǎn)物(0.196g，0.570mmol)溶于四氫呋喃(5ml)所成的溶液。常溫下攪拌18小時(shí)，小心地加入去離子水(0.20ml)，然后加入2.5N的氫氧化鈉(0.20ml)，然后加入水(2ml)。用硅藻土片過(guò)濾混合物，以硫酸鎂干燥濾液。對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行層析(己烷/乙酸乙酯，3∶1)，得到0.060g(33％)標(biāo)題化合物白色固體mp.218-219℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.25(s，1H)，8.01(s，1H)，7.68(d，2H)，7.49(d，1H)，7.25(d，1H)，7.14(t，1H)，5.38-5.41(br s，1H)，4.88(s，2H)；IR(KBr)3600-3100(寬)cm-1；MS(m/z)315(M+)。
對(duì)C15H10BrNO2的元素分析計(jì)算值C，56.99；H，3.19；N，4.43。
實(shí)測(cè)值C，57.23；H，2.45；N，4.45。
實(shí)施例88-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸羥基甲基酰胺將草酰氯(1.00ml，11.5mmol)加入實(shí)施例1步驟2的產(chǎn)物(1.00g，3.03mmol)溶于乙醚(100ml)和N，N-二甲基甲酰胺(0.40ml)所成的溶液。1小時(shí)后，真空濃縮該黃色混合物。將殘留物溶于二氯甲烷(80ml)，邊攪拌，邊將其加入鹽酸N-甲基羥基胺(1.26g，15.1mmol)在四氫呋喃/水(16ml，15∶1)和三乙胺(4.20ml，30.3mmol)所成的溶液。攪拌過(guò)夜，將混合物分配在乙酸乙酯和水之間。用硫酸鎂干燥有機(jī)相。粗產(chǎn)物經(jīng)層析(己烷/乙酸乙酯，1∶1)，得到0.100g(9％)標(biāo)題化合物白色固體mp.174-175℃；1H NMR(DMSO-d6)δ10.22-11.18(br s，2H)，8.12(s，1H)，7.88(d，1H)，7.69(d，1H)，7.65(d，1H)，7.50(d，1H)，7.20(t，1H)，3.38(s，3H)；IR(KBr)1640cm-1；MS(m/z)358(M+)。
對(duì)C16H11BrN2O3的元素分析
計(jì)算值C，53.50；H，3.09；N，7.80。
實(shí)測(cè)值C，53.33；H，2.98；N，7.71。
實(shí)施例98-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-甲醛將1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氫-1，2-苯并碘雜氧雜環(huán)戊烷-3(1H)-酮(0.522g，1.23mmol)的乙腈(20ml)溶液加入實(shí)施例7產(chǎn)物(0.390g，1.23mmol)的乙腈(50ml)溶液。用TLC(己烷/乙酸乙酯，1∶1)監(jiān)測(cè)反應(yīng)。將黃色混合物倒入含硫代硫酸鈉(0.187g，1.18mmol)的碳酸氫鈉飽和溶液。分配混合物，有機(jī)相用碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，然后濃縮。研磨濃縮殘留物，真空干燥后，得到標(biāo)題化合物黃色固體0.117g(30％)mp.280-281℃；1H NMR(DMSO-d6)δ12.10(s，2H)，10.23(s，1H)，8.24(s，1H)，8.20(d，1H)，7.96(d，1H)，7.73(d，1H)，7.54(d，1H)，7.43(t，1H)；IR(KBr)1660cm-1；MS(m/z)313(M+)。
對(duì)C15H8BrNO2的元素分析計(jì)算值C，57.35；H，2.57；N，4.46。
實(shí)測(cè)值C，57.05；H，2.37；N，7.86。
實(shí)施例10一水合8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-腈實(shí)施例1步驟2的產(chǎn)物(0.500g，1.51mmol)與尿素細(xì)粉(8.67g，1.44mmol)充分混合。加入磷酸(2.5g，21.7mmol)，然后加入N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(7ml)。反應(yīng)混合物在微波爐(15-30％功率，700W)中輻照35分鐘，然后冷卻。將粗產(chǎn)物粉碎，分配在水和乙醚之間。真空濃縮有機(jī)相，將殘留物溶于丙酮/7醚(1∶1)，用硅膠塞過(guò)濾，用乙醚和己烷(1∶1)洗脫，得到0.088g(19％)標(biāo)題化合物淺黃色固體mp.277-280℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.44(s，1H)，8.18(d，1H)，7.97(s，1H)，7.79(d，1H)，7.76(d，1H)，7.58(d，1H)，7.34(t，1H)；IR(KBr)2230cm-1。
對(duì)C15H7BrN2O·H2O的元素分析計(jì)算值C，54.74；H，2.76；N，8.51。
實(shí)測(cè)值C，55.29；H，2.36；N，8.22。
實(shí)施例118-溴-1-(1H-四唑-5-基)-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚實(shí)施例10的產(chǎn)物(0.350g，1.13mmol)，NaN3(0.102g，1.58mmol)和n-Bu3SnCl(0.43ml，1.58mmol)在二甲苯(5m1)中混合，120℃攪拌18小時(shí)。用TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)，加入DMF(2ml)。在130℃攪拌反應(yīng)18小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，用6NHCl(10ml)稀釋，攪拌1小時(shí)，同時(shí)通入N2。真空抽濾形成的固體，用H2O洗滌。固體用熱甲醇重結(jié)晶，并用熱乙酸乙酯研磨。過(guò)濾收集標(biāo)題化合物(0.15g，38％)，為米白色固體mp.275-277℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.87(s，1H)，8.14(d，1H)，5.08(d，1H)，8.05(d，1H)，7.97(d，1H)，7.71(d，1H)，7.54(d，1H)，7.41(dd，1H)；IR(KBr)3360，1440cm-1；MS(m/z)353(M+)。
對(duì)C15H8BrN5O的元素分析計(jì)算值C，50.87；H，2.27；N，19.77。
實(shí)測(cè)值C，50.93；H，2.52；N，18.06。
實(shí)施例128-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺向?qū)嵤├?步驟2產(chǎn)物(0.15g，0.455mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入5滴DMF，然后加入草酰氯(0.12ml，1.53mmol)。化合物在室溫下攪拌1小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物重溶于二氯甲烷(5ml)，向該溶液中加入3，3-二甲基-2-氨基丁烷(0.134ml，1.00mmol)。反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后真空濃縮。將殘留物分配在Na2CO3水溶液和乙酸乙酯之間。干燥有機(jī)相并脫色。濃縮得到的殘留物經(jīng)己烷研磨，得0.07g(37％)標(biāo)題酰胺米白色固體mp.173-175℃；1HNMR(DMSO-d6)δ11.69(s，1H)，8.26(s，1H)，8.19(d，1H)，7.79(d，1H)，7.87(d，1H)，7.67(d，1H)，7.50(d，1H)，7.24(m，1H)，4.41(m，1H)，1.17(d，3H)，0.96(s，9H)；IR(KBr)3390，3300，2960，1640cm-1；MS(m/z)412(M+)。
對(duì)C21H21BrN2O2的元素分析計(jì)算值C，61.03；H，5.12；N，6.78。
實(shí)測(cè)值C，59.97；H，5.32；N，7.10。
實(shí)施例138-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺向?qū)嵤├?步驟2產(chǎn)物(300mg，909mmol)的無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(281μl)和二氯甲烷(9.0ml)0℃非均相混合物中加入草酰氯(317μl，3.63mmol)。待放氣停止后，將混合物升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，此時(shí)加入叔戊基胺(425μl，3.63mmol)。反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除所有揮發(fā)性成分。將固體殘留物溶于熱丙酮-乙醇(8∶1，50ml)，過(guò)濾澄清后，加入水(50ml)，引起沉淀。過(guò)濾，然后50℃高真空干燥，得111mg(30％)標(biāo)題化合物米白色固體mp.242-244℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.66(s，1H)，8.28(d，1H)，7.94(d，1H)，7.83(d，1H)，7.77(s，1H)，7.68(d，1H)，7.48(dd，1H)，7.21(dd，1H)，1.90(q，2H)，1.42(s，6H)，0.87(t，3H)；IR(KBr)3420，3340，2990，1650，1590，1520，1430，1380，1190，1160，980，900，750cm-1；MS(m/z)398/400(M+)。
對(duì)C20H19BrN2O2的元素分析計(jì)算值C，60.16；H，4.79；N，7.02。
實(shí)測(cè)值C，59.53；H，4.35；N，6.88。
實(shí)施例148-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲基酰胺向?qū)嵤├?步驟2產(chǎn)物(300mg，909mmol)在無(wú)水N，N-二甲基甲酰胺(281μl)和二氯甲烷(9.0ml)0℃中的非均相混合物中加入草酰氯(317μl，3.63mmol)。待放氣停止后，將混合物升至室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后冷卻至0℃，此時(shí)加入甲基胺(約4-5ml)。反應(yīng)混合物攪拌12小時(shí)，然后旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)去除所有揮發(fā)性成分。固體殘留物在乙腈(10ml)中接受超聲處理，過(guò)濾，然后用乙腈略加洗滌。然后將固體溶于熱丙酮-乙醇(8∶1，50ml)，過(guò)濾，加入水(50ml)引起沉淀，同時(shí)進(jìn)行超聲處理。過(guò)濾，然后50℃高真空干燥，得55mg(18％)標(biāo)題化合物白色固體mp.264-265℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ11.74(s，1H)，8.66(q，1H)，8.27(d，1H)，7.95(d，1H)，7.76(s，1H)，7.68(d，1H)，7.49(dd，1H)，7.23(dd，1H)，2.90(d，3H)；IR(KBr)3460，3310，3060，1680，1630，1590，1560，1450，1440，1410，1380，1330，1290，1200，1160，1150，1050，860，810，750cm-1；MS(m/z)344/342(M+)。
對(duì)C16H11BrN2O2的元素分析計(jì)算值C，56.00；H，3.23；N，8.16。
實(shí)測(cè)值C，55.73；H，3.08N，7.88。
實(shí)施例158-溴-10-甲基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯向?qū)嵤├?步驟2產(chǎn)物(1.789，5.40mmol)在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)的-5℃溶液分次加入80％氫化鈉(324mg，10.8mmol)。形成的紅色混合物攪拌1小時(shí)，緩慢升至室溫，加入三氟甲烷磺酸甲酯(1.83ml，16.2mmol)，生成大量沉淀。補(bǔ)加N，N-二甲基甲酰胺(5ml)以利攪拌。反應(yīng)混合物再攪拌1小時(shí)，然后以水稀釋，過(guò)濾，先后用水和甲醇洗滌。固體用丙酮-水重結(jié)晶，過(guò)濾。50℃高真空干燥，得357mg(19％)標(biāo)題化合物白色固體mp.195-196℃；1HNMR(DMSO-d6)δ8.31(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.74(d，1H)，7.68(dd，1H)，7.56(dd，1H)，7.29(dd，1H)，4.04(s，3H)，3.97(s，3H)；IR(KBr)3430，2980，1720，1465，1435，1270，1165，1105，1080，940，790，775，730cm-1；MS(m/z)357/359(M+)。
對(duì)C17H12BrNO3的元素分析計(jì)算值C，57.00；H，3.38；N，3.91。
實(shí)測(cè)值C，56.83；H，3.17；N，3.83。
實(shí)施例1610H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸向3-香豆冉酮(2.63g，20mmol)的乙醇(50ml)均勻溶液中滴加鹽酸苯基肼-2-羧酸(6.79g，36mmol)的水(75ml)溶液。形成的混合物室溫下攪拌12小時(shí)過(guò)濾，真空干燥，得到2.17g(40％)相應(yīng)腙，呈白色固體狀。
將上述苯基腙(268mg，1.0mmol)的甲酸(5.0ml)懸浮液加熱至110℃，此時(shí)，混合物先變得均勻，然后形成大量沉淀。繼續(xù)加熱5分鐘，然后冰浴冷卻，收集固體。用水洗滌固體，用丙酮-水重結(jié)晶，真空干燥，得到156mg(62％)黃色固體mp.279-280℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.28(m，1H)，11.65(s，1H)，8.09(ddd，2H)，7.89(m，1H)，7.36(m，2H)，7.26(d，1H)；IR(KBr)3420，3000(br)，1670，1600，1435，1290，750，720cm-1；MS(m/z)251(M+)。
對(duì)C15H9NO3的元素分析計(jì)算值C，71.71；H，3.61；N，5.57。
實(shí)測(cè)值C，71.83；H，3.39；N，5.47。
實(shí)施例170.6水合8-碘-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸在Teflon PFA試管中，將1-氧代-茚滿-4-羧酸(0.528g，2.99mmol)和鹽酸4-碘苯基肼(0.698g，2.58mmol)在加有3滴濃鹽酸的甲酸(2ml，96％)中混合成糊狀。該試管在CEM微波爐(MDS2000)中以全功率(760W)輻照1分鐘(T＝140C，P＜50PSI)，冷卻2分鐘，然后再輻照1分鐘(T＝140C，P＜50PSI)。趁熱抽濾混合物。固體以甲酸洗滌，在玻璃棉上干燥。經(jīng)層析(丙酮/己烷)和乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物褐色固體(0.059g，5％)mp.251℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.98(s，2H)，7.30-7.37(m，2H)，7.49(t，1H)，7.77-7.80(m，2H)，7.89(d，1H)，11.82(s，1H)，13.53(s，1H)；MS(EI，m/z)371(M+)。
對(duì)C16H10INO2的元素分析計(jì)算值C，49.87；H，2.72；N，3.63。
實(shí)測(cè)值C，49.59；H，2.81；N，3.66。
實(shí)施例18半水合8-氨磺?；?5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸以類似實(shí)施例17的方法，將1-氧代-茚滿-4-羧酸(0.528g，2.99mmol)和鹽酸4-氨磺酰苯基肼(0.671g，3.0mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物褐色固體mp.270-272℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.07(s，2H)，7.15(br s，2H)，7.52(t，1H)，7.59-7.63(m，2H)，7.80-7.85(m，2H)，8.11(d，1H)，12.10(s，1H)，13.13(s，1H)；MS(EI，m/z)328(M+)。
對(duì)C16H12N2O4S·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C，56.79；H，3.88；N，8.30。
實(shí)測(cè)值C，56.71；H，3.49；N，8.19。
實(shí)施例198-氟-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸以類似實(shí)施例17的方法，將1-氧-茚滿-4-羧酸(1.00g，5.68mmol)和鹽酸4-氟苯基肼(0.923g，5.68mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物米白色固體(0.140g，10％)mp.＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.98(s，2H)，6.93(t的d，1H)，7.38(d的d，1H)，744(d的d，1H)，7.50(d，1H)，7.77-7.80(m，2H)，11.72(s，1H)，13.43(s，1H)；MS(EI，m/z)267(M+)。
對(duì)C16H10FNO2的元素分析計(jì)算值C，71.91；H，3.77；N，5.24。
實(shí)測(cè)值C，71.33；H，3.78；N，5.22。
實(shí)施例208-氯-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸以類似實(shí)施例17的方法，將1-氧代-茚滿-4-羧酸(1.00g，5.68mmol)和鹽酸4-氯苯基肼(1.03g，5.75mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物淺棕色固體(0.230g，14％)mp.＞300℃；1H NMR(DMSO-d6)δ4.00(s，2H)，7.10(d的d，1H)，7.46(d，1H)，7.51(d，1H)，7.66(d，1H)，7.78-7.81(m，2H)，11.83(s，1H)，13.57(s，1H)；MS(EI，m/z)283(M+)。
對(duì)C16H10ClNO2的元素分析計(jì)算值C，67.74；H，3.55；N，4.94。
實(shí)測(cè)值C，67.08；H，3.69；N，4.78。
實(shí)施例218-三氟甲氧基-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸以類似實(shí)施例17的方法，將1-氧代-茚滿-4-羧酸(1.00g，5.68mmol)和鹽酸4-三氟甲氧基苯基肼(1.30g，5.68mmol)轉(zhuǎn)化成標(biāo)題化合物淺棕色固體(0.160g，8％)mp.256-265℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ4.03(s，2H)，7.05-7.08(m，1H)，7.49(d，1H)，7.53(d，1H)，7.61(d，1H)，7.79-7.83(m，2H)，11.92(s，1H)，13.08(s，1H)；MS(EI，m/z)333(M+)。
對(duì)C17H10F3NO3的元素分析計(jì)算值C，61.27；H，3.02；N，4.20。
實(shí)測(cè)值C，61.82；H，3.15；N，4.32。
實(shí)施例228-氯-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸乙酯在乙醇中以硫酸處理實(shí)施例20的產(chǎn)物，將其轉(zhuǎn)化為乙酯，得到標(biāo)題化合物米白色固體mp.202-204℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ1.39(t，3H)，4.00(s，2H)，4.38(q，2H)，7.11(d，1H)，7.48(d，1H)，7.52(t，1H)，7.67(s，1H)，7.79-7.84(m，2H)，11.86(s，1H)；MS(EI，m/z)311(M+)。
對(duì)C18H14F3ClNO2的元素分析計(jì)算值C，60.69；H，3.96；N，3.93。
實(shí)測(cè)值C，60.47；H，3.76；N，3.78。
實(shí)施例238-溴-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸乙酯以類似實(shí)施例17的方法，將1-氧-茚滿-4-羧酸(1.00g，5.68mmol)和鹽酸4-溴苯基肼反應(yīng)生成8-溴-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸，然后按實(shí)施例22的方法，將其轉(zhuǎn)化為乙酯，得到標(biāo)題化合物褐色固體mp.198-200℃；1HNMR(DMSO-d6)δ1.39(t，3H)，4.00(s，2H)，4.37(q，2H)，7.22(d，1H)，7.42(d，1H)，7.52(t，1H)，7.79-7.84(m，3H)，11.86(s，1H)；MS(EI，m/z)355(M+)。
對(duì)C18H14BrNO2的元素分析計(jì)算值C，69.35；H，4.53；N，4.49。
實(shí)測(cè)值C，69.17；H，4.39；N，4.37。
實(shí)施例2410，10-二甲基-3-硝基-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸將6-硝基-3，3-二甲基-1-(2，3-二氫-1-茚酮)(0.612g，2.98mmol)[Smith，J.G.等，有機(jī)物的制備與生成，1978，10(3)，123-131]和鹽酸2-肼基苯甲酸(0.562g，2.98mmol)的甲酸(2ml，96％)溶液裝在加蓋的Teflon試管中，在微波爐中輻照(700W)2分鐘。抽濾混合物，對(duì)粗產(chǎn)物進(jìn)行層析(己烷/乙酸乙酯1∶1)和石油醚/乙醚研磨。真空干燥后得到0.178g(19％)標(biāo)題化合物黃色固體mp.310℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，11.85(s，1H)，8.95(s，1H)，8.12(d，1H)，7.98(d，1H)，7.81(m，2H)，7.19(t，1H)，1.59(s，1H)；IR(Kbr)3460，1670cm-1；MS(m/z)322(M+)。
對(duì)C18H14N2O4的元素分析計(jì)算值C，67.08；H，4.38；N，8.69。
實(shí)測(cè)值C，66.29；H，4.45；N，8.37。
實(shí)施例258-溴-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸將1-氧代-4-茚滿羧酸(0.528g，2.98mmol)[Aono，T.等，化學(xué)藥物學(xué)公報(bào)，1978，26(4)，1153-61]和鹽酸2-肼基苯甲酸(0.566g，2.98mmol)的甲酸(2ml，96％)溶液裝在加蓋的Teflon試管中，在微波爐中輻照(700W)2分鐘。抽濾混合物。將粗產(chǎn)物溶于丙酮/乙醚(1∶1)，用脫色炭處理，過(guò)濾，濃縮，真空干燥，得到標(biāo)題化合物白色固體mp.328-330℃(dec)；1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，11.85(s，1H)，7.78-7.83(m，3H)，7.50(t，1H)，7.43(d，1H)，7.21(d，1H)，4.00(s，2H)；IR(Kbr)3440，1690cm-1；MS(m/z)327(M+)。
對(duì)C16H10BrNO2的元素分析計(jì)算值C，58.56；H，3.07；N，4.27。
實(shí)測(cè)值C，58.57；H，2.88；N，4.30。
實(shí)施例263-溴-5，10-二氫-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸步驟1)制備鄰[(2，3-二氫-6-溴茚-3-亞基)肼基]-苯甲酸向6-溴-(2，3-二氫-1-茚酮)(0.447g，2.12mmol)[Adamczyk，M.等，有機(jī)化學(xué)雜志1984，49，4226-4237]的乙醇(100ml)溶液中加入鹽酸2-肼基苯甲酸(0.800g，4.24mmol)的去離子水(50ml)溶液。混合物攪拌1小時(shí)，然后靜置冷卻至0℃。沉淀出的腙經(jīng)真空抽濾和真空干燥，得到0.628g(86％)標(biāo)題化合物黃色固體mp.186℃(dec.)。
步驟2)制備3-溴-5，10二氫-茚并[1，2-b]吲哚-6-羧酸在微波爐(700W)中，蓋帽的Teflon試管中，腙(實(shí)施例26步驟1所制備)(0.620g，1.80mmol)在甲酸(2ml，96％)中接受2分鐘的輻照。趁熱抽濾該混合物，固體真空干燥，得0.360g(61％)標(biāo)題化合物黃色固體mp.245-247℃；1H NMR(DMSO-d6)δ13.43(s，1H)，11.73(s，1H)，8.32(s，1H)，7.86(d，1H)，7.78(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(d，1H)，7.16(t，1H)，3.71(s，2H)；IR(KBr)3460，1650cm-1；MS(m/z)327(M+)。
對(duì)C16H10BrNO2的元素分析計(jì)算值C，58.56；H，3.07；N，4.27。
實(shí)測(cè)值C，58.62；H，2.83；N，4.22。
實(shí)施例27-32用合適的苯基腈和1-氧代-茚滿-4-羧酸，按實(shí)施例17的方法制備的。
實(shí)施例278-溴-7-甲氧基-5，10二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例288-溴-6-甲氧基-5，10二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例298-氯-7-甲氧基-5，10二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例308-氯-6-甲氧基-5，10二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例318-溴-9-甲氧基-5，10二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例328-溴-6-甲氧基-5，10二氫-茚并[1，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例33-36用合適的苯并呋喃酮和2-肼基苯甲酸，按實(shí)施例1的方法制備。
實(shí)施例338-溴-7-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例348-氯-7-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例358-氯-9-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸實(shí)施例368-氯-6-甲氧基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸如下所述，用代表性化合物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)上認(rèn)可的試驗(yàn)，確定本發(fā)明化合物的(膀胱)平滑肌松弛活性。
用CO2窒息Sprague-Dwaley大鼠(150-200g)，使其失去知覺(jué)，然后用頸脫臼法殺死。取出膀胱，放入以下組成(mM)的溫(37℃)生理鹽水(PPS)中NaCl，118.4；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，4.7；H2O，1.2；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1；EDTA，0.023；通入95％的O2；2/5％CO2；pH7.4。剖開(kāi)膀胱，切成寬1-2mm，長(zhǎng)7-10mm的條。將這些條懸掛在10ml組織浴中，初靜息張力為1.5g。用兩個(gè)手術(shù)鉗夾住肌肉條，其中一個(gè)接在固定的鉤子上，另一個(gè)固定在等容力傳導(dǎo)儀上。制備物通常表現(xiàn)出輕微的自發(fā)收縮，讓其恢復(fù)1小時(shí)，然后用0.1μM卡巴膽堿刺激。然后洗去卡巴膽堿，讓組織松弛至其靜息水平。繼續(xù)恢復(fù)30分鐘后，向組織浴中引入15mM KCl。KCl濃度的升高大大增強(qiáng)了自發(fā)收縮的幅度(先前無(wú)反應(yīng)的肌肉條也開(kāi)始收縮)，與基礎(chǔ)緊張度重疊。將這種增強(qiáng)的收縮活性穩(wěn)定化，然后向組織浴中引入遞進(jìn)濃度的待測(cè)化合物或載體。在30分鐘刺激的最后一分鐘測(cè)定各濃度化合物或載體的收縮活性。
根據(jù)上述濃度-反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線，用抑制藥物處理前收縮活性50％所需的濃度(IC50濃度)確定膀胱肌肉條的等容力。同時(shí)記錄各待測(cè)化合物濃度低于或等于30μM時(shí)引起的縮活性最大抑制百分比。
如下所述，用代表性化合物進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的藥學(xué)上認(rèn)可的試驗(yàn)，確定本發(fā)明化合物的(主動(dòng)脈)平滑肌松弛活性。
用CO2窒息Sprague-Dwaley大鼠(150-200g)，使其失去知覺(jué)，然后用頸脫臼法殺死。取出膀胱，放入以下組成(mM)的溫(37℃)生理鹽水(PSS)中NaCl，118.4；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，4.7；H2O，1.2；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1；EDTA，0.023；通入95％的O2；2/5％CO2；pH7.4。去除主動(dòng)脈內(nèi)的脂肪和松懈的外膜，切成寬3-4mm的環(huán)。在10ml組織浴中，將這些環(huán)懸掛在兩根不銹鋼絲組織夾之間。一個(gè)夾子接在固定的鉤子上，另一個(gè)固定在等容力傳導(dǎo)儀上。靜息張力設(shè)定為1g。試驗(yàn)開(kāi)始前，讓組織恢復(fù)60分鐘。用含有25mM KCl的PSS刺激組織，引起收縮。然后用新鮮的PSS重復(fù)洗滌組織30分鐘，讓其恢復(fù)到基線張力。然后在組織浴中引入含30-35mM KCl的PSS，引起收縮，穩(wěn)定45分鐘以上。(也可根據(jù)需要用諸如去甲腎上腺素，PGF2a，組胺，血管緊張肽II，內(nèi)皮(縮血管)肽或含80mM KCl的PSS來(lái)刺激收縮)。以累加方式向組織浴中引入遞進(jìn)濃度的待測(cè)化合物或載體。
用力傳導(dǎo)儀測(cè)定主動(dòng)脈環(huán)產(chǎn)生的等容力，并記錄在多道生理儀上。用待測(cè)化合物各濃度收縮力抑制本發(fā)明繪制成濃度-反應(yīng)曲線。由該曲線計(jì)算50％抑制用藥前收縮力所需的濃度(IC50濃度)。[在最大反應(yīng)的20-80％區(qū)間內(nèi)，Log濃度-反應(yīng)曲線基本呈線性。因此，可通過(guò)對(duì)曲線該區(qū)間內(nèi)數(shù)據(jù)點(diǎn)的線性回歸分析(x＝log濃度，y＝％抑制)確定藥物的IC50濃度。]同時(shí)記錄各待測(cè)化合物濃度低于等于30μM時(shí)引起的縮活性最大抑制百分比。用來(lái)自兩個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)平均值進(jìn)行初篩。
上述研究的結(jié)果見(jiàn)表I。
*30μM時(shí)的抑制百分比。
測(cè)試了幾種本發(fā)明化合物體外松弛完整大鼠膀胱的能力。試驗(yàn)方法如下。
用Nembutol(50mg/kg，i.p.)麻醉體重200-300g的雌性Sprague-Dawley大鼠。完全麻醉后，通過(guò)中線切開(kāi)暴露出膀胱和尿道。在尿道中放一根直徑1mm的不銹鋼棒，用4-0號(hào)絲結(jié)扎線結(jié)扎尿道末端。抽出不銹鋼棒后，造成出口部分阻塞。然后縫合傷口，給予動(dòng)物15,000單位的抗生素Bicillin。6周后，用CO2窒息大鼠。將用于收縮分析的膀胱放在以下組成(mM)的溫(37℃)生理鹽水(PSS)中NaCl，118.4；KCl，4.7；CaCl2，2.5；MgSO4，4.7；H2O，1.2；NaHCO3，24.9；KH2PO4，1.2；葡萄糖，11.1；EDTA，0.023；通入95％的O2；2/5％CO2；pH7.4。
用絲結(jié)扎線將離體膀胱尿道開(kāi)口端與一段聚乙烯管(PE-200)相連。管的另一端與壓力傳導(dǎo)儀連接，測(cè)定產(chǎn)生的膀胱壓力。膀胱置于含PSS的372組織浴中，并充以PSS以獲得最佳收縮。在Grass7D型多道生理儀上展示并監(jiān)測(cè)膀胱收縮。
穩(wěn)定后，向組織浴中引入遞進(jìn)濃度的待測(cè)化合物或載體。在30分鐘刺激的最后一分鐘測(cè)定各濃度化合物或載體的收縮活性。
根據(jù)上述濃度-反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)曲線，用抑制藥物處理前收縮活性50％所需的濃度(IC50濃度)確定膀胱肌肉條的等容力。同時(shí)記錄各待測(cè)化合物濃度低于等于30μM時(shí)引起的縮活性最大抑制百分比。在該試驗(yàn)中，實(shí)施例24化合物的IC50為5μM。
根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)測(cè)試，本發(fā)明的化合物對(duì)膀胱組織具有選擇性，對(duì)平滑肌收縮具有顯著作用，可用于前述治療尿失禁，應(yīng)激性膀胱和腸綜合征，哮喘，中風(fēng)等疾病，可與鉀通道活化劑聯(lián)用，可通過(guò)口服、非腸胃或吸附給予患者。
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽 其中，R1，R2和R3各自是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，可鹵代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下?；〈柞；珻2-7烷?；珻3-7烯?；珻1-7烷基磺?；?，C7-12芳?；?，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷?；駽7-12芳烷基磺?；籝是-O-和-NR4；當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-；當(dāng)Y是-O-時(shí)，X是-NR4；R4是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或以下?；〈柞；珻2-7烷?；?，C3-7烯?；?，C1-7烷基磺?；珻7-12芳?；珻9-20芳基烯?；?，C6-12芳基磺?；?，C8-12芳基烷?；駽7-12芳烷基磺?；籖5和R6各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z選自 和 M是堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子；R7是C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直鏈烷基；R15是可鹵代的C1-10直鏈烷基；芳?；强?-3取代的苯甲?；洼良柞；〈髯赃x自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自選自鹵素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基；條件是，當(dāng)Z是-CHO，Y是-O-，X是-N-CH3時(shí)，R1，R2和R3不是氫。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所示的化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，其中，當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所示的化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，其中，當(dāng)Y是-NR4，且R1是鹵素或硝基，且Z是-CO2H時(shí)，X是-O-。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所示的化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，其中，當(dāng)Y是-O-，且R1是鹵素或硝基，且Z是-CO2H時(shí)，X是-NR4。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所示的化合物或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，所示化合物選自8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-碘-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-氯-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；二水合8-硝基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；(8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-基)-甲醇；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸羥基甲基酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-甲醛；一水合8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-腈；8-溴-1-(1H-四唑-5-基)-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，2，2-三甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸(1，1-二甲基-丙基)-酰胺；8-溴-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲基酰胺；8-溴-10甲基-10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-1-羧酸甲酯；和10H-苯并[4，5]呋喃并[3，2-b]吲哚-羧酸。
6.一種通過(guò)調(diào)節(jié)鉀通道治療或抑制溫血?jiǎng)游锱c平滑肌收縮相關(guān)疾病的藥物組合物，包括給予所述溫血?jiǎng)游镉行Я康耐ㄊ?II)化合物，或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽，以及一種或多種藥學(xué)上認(rèn)可的的載體或賦型劑， 其中其中，R1，R2和R3各自是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，可鹵代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下?；〈柞；?，C2-7烷酰基，C3-7烯?；?，C1-7烷基磺?；?，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺?；?，C8-12芳基烷?；駽7-12芳烷基磺?；?；Y是-NR4和-CR5R6；當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-；當(dāng)Y是-CR5R6時(shí)，X是-NR4；當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-CR5R6；R4是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或以下?；〈柞；珻2-7烷?；?，C3-7烯酰基，C1-7烷基磺?；?，C7-12芳?；?，C9-20芳基烯?；?，C6-12芳基磺?；?，C8-12芳基烷?；駽7-12芳烷基磺?；籖5和R6各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z選自 和 M是堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子；R7是C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直鏈烷基；R15是可鹵代的C1-10直鏈烷基；芳酰基是可1-3取代的苯甲?；洼良柞；?，取代基各自選自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自選自鹵素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-。
8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，當(dāng)Y是-CR5R6時(shí)，X是-NR4。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-CR5R6。
10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，當(dāng)Y是-NR4，且R1是鹵素或硝基，且Z是-CO2H時(shí)，X是-O-。
11.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，當(dāng)Y是-CR5R6且R1是鹵素或硝基，且Z是-CO2H時(shí)，X是-NR4。
12.根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中，當(dāng)Y是-NR4，且R1是鹵素或硝基，且Z是-CO2H時(shí)，X是-CR5R6。
13.一種通過(guò)調(diào)節(jié)鉀通道治療或抑制溫血?jiǎng)游锱c平滑肌收縮相關(guān)疾病的方法，包括給予所述溫血?jiǎng)游镉行Я康耐ㄊ?II)化合物，或其藥學(xué)上認(rèn)可的鹽， 其中其中，R1，R2和R3各自是氫、鹵素、硝基、氰基、C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，可鹵代的C1-10烷氧基，氨基，C1-10烷基氨基，-SO3H，-SO2NH2，-NHSO2R14， R15SO2-，羧基和C6-12芳基，或以下?；〈柞；珻2-7烷?；?，C3-7烯?；?，C1-7烷基磺酰基，C7-12芳?；珻9-20芳基烯?；?，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷酰基或C7-12芳烷基磺?；籝是-NR4和-CR5R6；當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-；當(dāng)Y是-CR5R6時(shí)，X是-NR4；當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-CR5R6；R4是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或以下酰基取代基甲?；?，C2-7烷?；?，C3-7烯?；珻1-7烷基磺?；?，C7-12芳酰基，C9-20芳基烯酰基，C6-12芳基磺酰基，C8-12芳基烷?；駽7-12芳烷基磺?；?；R5和R6各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C6-12芳基，或氟；a位取代基Z選自 和 M是堿金屬陽(yáng)離子或堿土金屬陽(yáng)離子；R7是C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R8和R9各自是氫，C1-10烷基，C3-10環(huán)烷基，C7-20芳烷基，或C6-12芳基；R10、R11、R12和R13各自是C1-10烷基；R14是C1-10直鏈烷基；R15是可鹵代的C1-10直鏈烷基；芳?；强?-3取代的苯甲酰基和萘甲?；?，取代基各自選自鹵素，氰基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-CF3和苯基；芳基是萘基，苯基或1-3取代的苯基，取代基各自選自鹵素，羧基，C1-10烷基，硝基，氨基，C1-10烷氧基，和C1-10烷基氨基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-O-。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述方法，其中，當(dāng)Y是-CR5R6時(shí)，X是-NR4。
16.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，當(dāng)Y是-NR4時(shí)，X是-CR5R6。
17.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，當(dāng)Y是-NR4，且R1是鹵素或硝基，且Z是-CO2H時(shí)，X是-O-。
18.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，當(dāng)Y是CR5R6且R1是鹵素或硝基，且Z是-CO2H時(shí)，X是-NR4。
19.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中，當(dāng)Y是-NR4，且R1是鹵素或硝基，且Z是-CO2H時(shí)，X是-CR5R6。
20.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中平滑肌的不當(dāng)收縮造成尿失禁。
21.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中平滑肌的不當(dāng)收縮造成腸應(yīng)激綜合征。
全文摘要
通式(Ⅰ)和(Ⅱ)所示的化合物,其中的R
文檔編號(hào)A61P13/02GK1333774SQ99815495
公開(kāi)日2002年1月30日 申請(qǐng)日期1999年12月3日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月4日
發(fā)明者S·A·安塔內(nèi), J·A·布泰拉, J·R·倫諾克斯 申請(qǐng)人:美國(guó)家庭用品有限公司