專利名稱：新的紅霉素衍生物、其制備方法和作為藥物的用途的制作方法
本申請涉及新的紅霉素衍生物、其制備方法和作為藥物的用途。
本發(fā)明的一個目的是式(I)的新化合物及其與酸形成的加成鹽， 其中X代表H原子或鹵原子，而Z代表H原子或酸的殘基。
在與酸形成的加成鹽中，可以提到的有與乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、酒石酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸，特別是硬脂酸、乙基丁二酸或月桂基磺酸形成的加成鹽。
鹵原子例如為氯或氟原子，優(yōu)選氟原子。
本發(fā)明的一個更加具體的目的是其中Z代表H原子的式(I)化合物。
本發(fā)明的一個更加具體的目的是在后面的試驗部分中給出的化合物、其制備方法。
通式(I)的產(chǎn)物對格蘭氏陽性細(xì)菌例如葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌具有良好的抗生活性。
這些產(chǎn)物特別是對耐紅霉素的菌株例如化膿鏈球菌和肺炎鏈球菌以及對紅霉素具有誘導(dǎo)抗性的金色鏈球菌具有活性。
因此，本發(fā)明的化合物可以用作治療病菌敏感性感染特別是下列病癥的藥物諸如葡萄球菌性敗血癥、臉部或皮膚的惡性葡萄球菌癥、膿皮病、腐敗性或化膿性創(chuàng)傷、燙傷、炭疽、蜂窩織炎、丹毒和痤瘡的葡萄球菌癥；諸如原發(fā)性或流行性感冒后的急性咽峽炎、支氣管肺炎、肺化膿的葡萄球菌癥；諸如急性咽峽炎、耳炎、鼻竇炎、猩紅熱的鏈球菌癥；諸如肺炎、支氣管炎和白喉的肺炎球菌病。本發(fā)明的產(chǎn)物對由病菌例如感冒嗜血桿菌引起的感染也有活性。
因此，本發(fā)明的一個目的是作為藥物的式(I)化合物。
更具體地，本發(fā)明的一個目的是作為藥物的上述優(yōu)選化合物。
本發(fā)明的目的還有含有至少一種上述定義的藥物作為活性組份的藥物組合物。
這些組合物可以通過口部給藥、直腸、非腸胃給藥或通過局部給藥方式局部用藥到皮膚和粘膜，但是優(yōu)選的給藥方式是口部給藥或注射給藥。組合物可以是固體或液體，并且以人用藥品中常用的藥劑形式存在，例如以素片劑或糖包衣的片劑、膠囊、顆粒、栓劑、注射制劑、油膏、乳膏、凝膠形式存在。組合物可以按照常規(guī)方法制備?？梢园鸦钚越M份與藥物組合物中常用的賦形劑例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、可可油、水性或非水性載體、動植物脂肪、石蠟衍生物、二醇、各種增濕劑、分散劑或乳化劑、防腐劑一起混合。
這些組合物也可以以粉末形式存在以使它們能即時地溶于合適的載體例如無熱原的無菌水中。
給藥劑量將隨要治療的病癥、要治療的病人、給藥方式和要考慮使用的化合物而變化。例如對于優(yōu)選的化合物，通過口服或注射方式向成年人給藥，該劑量可以包含50mg-3000mg/天。
本發(fā)明的另一個目的是一種制備方法，其特征在于使式(II)的化合物 其中X保留前面的定義，而OM代表?；?，與式(III)的化合物作用 得到相應(yīng)的式(IA)化合物，然后，如果需要的話，使式(IA)化合物與一種試劑的2’位羥基官能團作用，并且/或者如果合適的話，與一種酸作用，生成鹽。
式(II)化合物與式(III)化合物的反應(yīng)在一種溶劑例如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃、二甲氧基乙烷或二甲基亞砜中進行。
2’位酯官能團的水解使用甲醇或鹽酸水溶液進行。
皂化使用酸按照標(biāo)準(zhǔn)方法進行。
在歐洲專利申請596802中描述并且要求保護了用作原料化合物的式(II)中X代表H原子的化合物。
用作原料化合物的式(II)中X代表氟原子的化合物可以按照后面的試驗部分中所指示的方法制備。
式III化合物是一個新化合物，它本身就是本發(fā)明的一個目的。
質(zhì)譜MH+＝826+RMN CDCl3ppm 制備14-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺步驟A4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑在180℃下，把9.7g 2-溴-1-(4-硝基苯基)-乙酮和30ml甲酰胺攪拌1小時。冷卻反應(yīng)介質(zhì)，倒入水中。用鹽酸水溶液把反應(yīng)介質(zhì)的pH調(diào)節(jié)到1，用乙酸乙酯萃取。向水相中加入濃氫氧化銨，然后用氯化鈉飽和，用乙酸乙酯萃取。干燥有機相，過濾，在減壓下濃縮。把得到的7.09g產(chǎn)物在乙醚中調(diào)成糊狀，分離和干燥，得到4.74g熔點為216-218℃的產(chǎn)物。步驟B2-[4-[4-(4-硝基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮把含有4.7g前一步驟的產(chǎn)物和15ml DMF的溶液加入含有1.44g氫化鈉和12.5ml DMF的混合物中，加入含有7.05g N-(4-溴丁基)鄰苯二甲酰亞胺和17.5ml DMF的溶液，在室溫下攪拌3小時。把反應(yīng)介質(zhì)倒入水和冰的混合物中，用乙酸乙酯萃取，用水洗滌，干燥，過濾和濃縮。把得到的6.77g產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，用95∶5的乙酸乙酯∶三乙胺混合物洗脫，得到2.29g熔點為170-172℃的產(chǎn)物。步驟C2-[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮在室溫下在氫氣壓力下，把由2g前一步驟的產(chǎn)物、41ml甲醇和二氯甲烷的混合物(20.5ml/20.5ml)和200mg 10％鈀/炭組成的混合物攪拌3小時。過濾反應(yīng)介質(zhì)，用50/50的二氯甲烷/甲醇混合物洗滌，在減壓下濃縮，得到1.6g產(chǎn)物，可直接用于下一步驟中。步驟D4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-丁胺把含有1.6g前一步驟的產(chǎn)物、1.1ml肼水合物和35.5cm3無水乙醇的混合物回流24小時，把反應(yīng)介質(zhì)冷卻到室溫，過濾，用乙醇洗滌，在減壓下濃縮，用二氯甲烷浸取，過濾和濃縮，得到0.71g所要的產(chǎn)物。
CCM90/10的乙酸乙酯/三乙胺。Rf＝0.20制備22’-乙酰氧基-2α-氟-12-(氧基羰基咪唑)-11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素步驟A11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素把8.722g 11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素的2’-乙酸鹽(EP596802)和350ml無水甲醇的混合物攪拌44小時，得到8.794g所要的產(chǎn)物。步驟B2’-三甲基甲硅烷氧基-11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素在室溫下，把含有3.08g前一步驟的產(chǎn)物、340ml咪唑、32ml無水THF和1.06ml六甲基二甲硅氮烷的混合物攪拌4天，然后蒸發(fā)至干，用60ml二氨甲烷和60ml 0.5M酸式磷酸鈉的混合物浸取。把反應(yīng)混合物持續(xù)攪拌15分鐘，傾潷，用二氯甲烷萃取，干燥，蒸發(fā)至干，得到3.345g所要的產(chǎn)物。步驟C2’-三甲基甲硅烷氧基-2α-氟-11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素在-12℃和氬氣氣氛下，把1.24ml 0.97M叔丁醇鉀的THF溶液加入含有668mg 2’-三甲基甲硅烷氧基-11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素和6.7ml無水THF的溶液中，攪拌反應(yīng)介質(zhì)5分鐘，加入378mg N-氟二苯磺酰亞胺，在-12℃下攪拌10分鐘，把反應(yīng)介質(zhì)放置1小時30分鐘使其恢復(fù)到室溫，進行分離和純化操作，得到695mg所要的產(chǎn)物。步驟D2α-氟-11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-O-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素把5.476g前一步驟的產(chǎn)物、50ml THF和11.2ml 1M氟化四丁基銨的THF溶液攪拌3小時30分鐘，蒸去溶劑，加入37ml乙酸乙酯、37ml水和7.5ml 20％氫氧化銨，攪拌10分鐘，然后傾潷，用乙酸乙酯萃取，干燥，過濾，把濾液濃縮至干。得到的產(chǎn)物通過硅膠色譜純化，依次用99/1、98/2、97/3、96/4、95/5的含有氨的二氯甲烷/甲醇混合物洗脫，得到2.452g所要的產(chǎn)物。步驟E2’-乙酰氧基-2α-氟-11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素把1.02g步驟D的產(chǎn)物、l0ml二氯甲烷和241μl酸酐攪拌3小時，蒸發(fā)后，加入10ml水和10ml乙酸乙酯。在室溫下攪拌反應(yīng)介質(zhì)1小時，傾潷，干燥和蒸發(fā)，得到了1.01g所要的產(chǎn)物。步驟F2’-乙酰氧基-2α-氟-12-(氧基羰基咪唑)-11-脫氧-10，11-二脫氫-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代紅霉素在0℃下，把0.389g碳酰二咪唑和24μl DBU加入含有1.01g前一步驟的產(chǎn)物和10ml無水THF的溶液中。蒸去THF，加入10ml水和10ml乙酸乙酯，攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，萃取，干燥和蒸發(fā)，得到0.902g所要的粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物通過色譜純化，用96/4的乙酸乙酯/三乙胺洗脫，得到0.573g所要的產(chǎn)物。藥物組合物的實施例制備含有下列成分的片劑實施例1的產(chǎn)物 150mg賦形劑適量至 1g賦形劑的詳細(xì)情況淀粉、滑石、硬脂酸鎂實施例2的產(chǎn)物 150mg賦形劑適量至 1g賦形劑的詳細(xì)情況淀粉、滑石、硬脂酸鎂還從鹽化的化合物制得了注射液。
本發(fā)明化合物的藥理學(xué)研究A使用液體介質(zhì)的稀釋液的方法制備一系列含有等量的無菌營養(yǎng)介質(zhì)的試管，以逐漸增大的數(shù)量向每個試管中添加要研究的化合物，然后給每個試管接種某一種菌株。在37℃的加熱室中溫育24小時后，通過透光率來評價生長抑制，測得最小抑制濃度，用μg/cm3表示。得到下列結(jié)果實施例1 實施例2化膿鏈球菌 2.5 0.3肺炎鏈球菌 1.2 0.150
權(quán)利要求
1.作為新化學(xué)品的式(I)化合物及其與酸形成的加成鹽， 其中X代表H原子或鹵原子，而Z代表H原子或酸的殘基。
2.式(I)的化合物，其中X代表氟原子。
3.權(quán)利要求1或2中定義的式(I)化合物，其中Z代表H原子。
4.作為權(quán)利要求1中所定義的新化學(xué)品是下列化合物11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亞氨基]]紅霉素。
5.作為權(quán)利要求1中所定義的新化學(xué)品是下列化合物2-氟-11，12-二脫氧-3-脫[(2，6-二脫氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-己吡喃核糖基)氧基]-6-O-甲基-3-氧代-12，11-[氧基羰基-[[4-[4-(4-氨基苯基)-1H-咪唑-1-基]丁基]亞氨基]]紅霉素。
6.一種制備權(quán)利要求1-5的任意一項的式(I)化合物的方法，其特征在于使式(II)的化合物 其中X保留前面的定義，而OM代表酰基，與式(III)的化合物作用 得到相應(yīng)的式(IA)化合物，然后，如果需要的話，使式(IA)化合物與一種試劑的2’位羥基官能團作用，并且/或者合適的話，與一種酸作用生成鹽。
7.權(quán)利要求5中所定義的式(III)的化合物作為新的化學(xué)品。
8.權(quán)利要求1-5的任意一項中所定義的式(I)化合物及其與藥學(xué)上可接受酸的加成鹽作為藥物。
9.含有根據(jù)權(quán)利要求8的至少一種藥劑作為活性成分的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明的一個目的是式(Ⅰ)的新化合物及其與酸形成的加成鹽，其中X代表H原子或鹵原子,而Z代表H原子或酸的殘基。式(Ⅰ)的化合物具有抗生性能。
文檔編號A61P31/04GK1333782SQ99815439
公開日2002年1月30日 申請日期1999年11月9日 優(yōu)先權(quán)日1998年11月10日
發(fā)明者C·阿古里達斯, A·德尼斯, C·弗羅門廷 申請人:艾文蒂斯藥品公司