專利名稱：竹桃霉素類的新衍生物的制作方法
1)技術(shù)領(lǐng)域A61K 31/70，CO7H 17/082)技術(shù)問題本發(fā)明涉及來自大環(huán)內(nèi)酯物抗生素竹桃霉素類的新化合物、用于其制備的中間體、其制備的方法以及其與無機或有機酸形成的可藥用加成鹽。
3)現(xiàn)有技術(shù)竹桃霉素是一種大環(huán)內(nèi)酯抗生素(美國專利2,757,123)，具有與紅霉素A相似的活性譜。竹桃霉素結(jié)構(gòu)的特征是一個14元內(nèi)酯環(huán)，C-9位帶有一個酮基，C-5位為糖德糖胺(desosamin)，C-3位為齊墩果糖，以及還有三個OH基團。它與其它多氧大環(huán)內(nèi)酯的區(qū)別在于C-8原子上連接了一個外環(huán)(exocyclic)環(huán)氧環(huán)。較早的研究(JACS 82，3225-3227，1960；JOC 51，5397-5400，1986)顯示其在酸性和堿性環(huán)境中具有異常的敏感性。在酸性介質(zhì)中C-8環(huán)氧化物被打開、齊墩果糖被切割并出現(xiàn)苷元(aglycone)環(huán)的收縮。堿作用使H-10和OH-11發(fā)生脫水反應(yīng)，產(chǎn)生C-10/C-11雙鍵，形成脫水竹桃霉素。所有這些轉(zhuǎn)換均導(dǎo)致抗生素作用的喪失。
已知在紅霉素A中OH基團參與的相似轉(zhuǎn)換可以成功地被它的0-甲基化所抑制(Watanabe Y.等，美國專利4,331,803，5/1982)。通過紅霉素A與苯甲氧基羰基氯反應(yīng)、之后對獲得的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)衍生物進行甲基化、消除保護基團并進行N-甲基化，除6-0-甲基紅霉素(克拉霉素)之外還獲得相當大量的11-0-甲基紅霉素和多取代類似物(Morimo S.等，抗生素雜志(J.Antibiotics)1984，37，187)?？死顾卦谒嵝越橘|(zhì)中顯著地比紅霉素A穩(wěn)定，并顯示出增強的體外抗革蘭氏陽性菌株活性(Kirst H.A.等，抗微生物劑和化學(xué)療法(Antimicrobial Agents and Chemother.)，1989，1419)。同樣地，還合成了阿奇霉素的一系列O-甲基衍生物(KobrehelG等，美國專利5,250,518，5/1993)。
我們試圖通過C-1羥基的O-甲基化、逆羥醛碎裂(retroaldolfragmentation)、脫水和異構(gòu)化，抑制無活性的脫水竹桃霉素的形成，結(jié)果導(dǎo)致至今仍未被公開的一系列線性和環(huán)狀竹桃霉素衍生物，它們可用作具有潛在生物學(xué)作用的嵌合竹桃霉素的中間體。
這些衍生物的合成涉及竹桃霉素與苯甲氧基羰基氯反應(yīng)以獲得2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-竹桃霉素、在有氫化鈉的情況下與甲基碘反應(yīng)、消除2’和3’位的保護基團以及還原’-N-甲基化。
根據(jù)本發(fā)明的竹桃霉素衍生物和它們與無機或有機酸形成的可藥用加成鹽、以及用于其制備的方法和中間體在現(xiàn)有技術(shù)中從沒有被公開過。
4)本發(fā)明和實施例的描述按如下方法獲得具有結(jié)構(gòu)通式(I)的竹挑霉素新衍生物，
其中R1單獨是指-CH2CH3基團或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者是和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段； R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段；R3單獨是指OH基團，或者和R2一起是酮；R4單獨是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段；R5單獨是指氫或苯甲氧基羰基；R6單獨是指氫、甲基或苯甲氧基羰基。步驟1 在存在堿優(yōu)選碳酸氫鈉的條件下，于對反應(yīng)惰性的溶劑優(yōu)選苯或甲苯中，使具有式(VI)的竹桃霉素與苯甲氧基羰基氯反應(yīng)，獲得具有通式(I)的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脫甲基-竹桃霉素，其中R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基。步驟2在-15℃至室溫的溫度下，優(yōu)選0-5℃，在適合的非質(zhì)子溶劑(aprotic solvent)或溶劑混合物優(yōu)選DMSO-THF＝1∶1中，，使步驟1獲得的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-3’-N-脫甲基-竹桃霉素與1.3-3.25當量的相應(yīng)甲基化劑，優(yōu)選甲基碘，以及1.1-3.27當量的相應(yīng)堿，優(yōu)選氫化鈉反應(yīng)，然后用甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1的系統(tǒng)在硅膠柱上分離，獲得具有通式(I)的化合物2A，其中R1單獨是-CH2CH3基團，R2和R3一起是酮，R4是甲基，R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基，具有通式(I)的化合物2B，其中R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基，和具有通式(I)的化合物2C，其中R1單獨是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基。
色譜分析上均質(zhì)的產(chǎn)物的相對比例取決于反應(yīng)物的等摩爾比。步驟3為了去除2’和3’位的保護性苯甲氧基羰基，根據(jù)E.H.Flynn等的方法(美國化學(xué)學(xué)會雜志(Journal of American ChemicalSociety))，77，3104，1950)，分別把步驟2獲得的每種竹桃霉素衍生物進行氫解反應(yīng)。在低級醇溶液優(yōu)選乙醇中，存在NaOAc/HOAc緩沖液(pH5)時，使用催化劑如鈀黑或碳載鈀，在105Pa的氫壓下于室溫進行氫解，分別地，對于2A，獲得具有通式(I)的化合物3A，其中R1-R4具有在化合物2A中給出的相同含義，R5和R6相同，均為氫，和對于2B，獲得具有通式(I)的化合物3B，其中R1-R4具有在化合物2B中給出的相同含義，R5和R6相同，均為氫，和對于2C，獲得具有通式(I)的化合物3C，其中R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基團，R4是甲基，R5和R6相同，均為氫。步驟4在存在1-4.2當量的甲酸(98-100％)或其它氫源時，在對于該反應(yīng)而言惰性的溶劑如鹵代烴、低級醇或低級酮，優(yōu)選氯仿中，在該反應(yīng)混合物的回流溫度下，用1-6.2當量甲醛(36％)對步驟3獲得的竹桃霉素每種3’-N-脫甲基衍生物進行3’位的還原N-甲基化，結(jié)果分別獲得如下化合物對于3A，獲得具有通式(I)的化合物4A，其中R1-R4具有在化合物2A中給出的相同含義，R5是氫，R6是甲基，和對于3B，獲得具有通式(I)的化合物4B，其中R1-R4具有在化合物2B中給出的相同含義，R5是氫，R6是甲基，和對于3C，獲得具有通式(I)的化合物4C，其中R1-R4具有在化合物3C中給出的相同含義，R5是氫，R6是甲基。
為了包括所有的可能立體構(gòu)型即差向立體異構(gòu)體，本文顯示了不帶有化學(xué)鍵空間取向的式(II)、(III)和(V)片段，用以定義化學(xué)鍵取向的所有組合。
可藥用加成鹽(addition salts)也是本發(fā)明的一個目標，其可以通過在對反應(yīng)惰性的溶劑中將具有通式(I)的竹桃霉素新衍生物與至少等摩爾量的如下相應(yīng)無機或有機酸反應(yīng)獲得鹽酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、馬來酸、檸檬酸、硬脂酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、甲磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、月桂基磺酸等。加成鹽可以通過過濾(如果加成鹽在對反應(yīng)惰性的溶劑中是不溶性的)、利用非溶劑進行沉淀、或溶劑蒸發(fā)、更為通常地通過凍干程序來分離。
用于制備竹桃霉素新衍生物的方法通過如下非限制性實施例來說明。
權(quán)利要求
1.具有如下通式(I)的化合物以及它們與無機或有機酸形成的可藥用加成鹽， 其中R1單獨是指-CH2CH3基團或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段， R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段，R3單獨是指OH基團，或者和R2一起是酮，R4單獨是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段，R5單獨是指氫或苯甲氧基羰基，R6單獨是指氫、甲基或苯甲氧基羰基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基團，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基團，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均為氫。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基團，R4是甲基，且R5和R6相同，均為氫。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1是-CH2CH3基團，R2和R3一起是酮，R4和R6相同，均為甲基，且R5是氫。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，R5是氫，且R6是甲基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其特征在于R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基團，R4和R6相同，均為甲基，且R5是氫。
12.制備具有如下通式(I)的化合物以及它們與無機或有機酸形成的可藥用加成鹽的方法， 其中R1單獨是指-CH2CH3基團或式(II)片段，和R2一起是式(III)片段，或者和R4一起是式(IV)片段或式(V)片段， R2和R3一起是酮，或者和R1一起是式(III)片段，R3單獨是指OH基團，或者和R2一起是酮，R4單獨是指甲基，或者和R1一起是式(IV)片段或式(V)片段，R5單獨是指氫或苯甲氧基羰基，R6單獨是指氫、甲基或苯甲氧基羰基，該方法的特征在于，在存在堿優(yōu)選碳酸氫鈉的條件下，于對反應(yīng)惰性的溶劑優(yōu)選苯或甲苯中，使具有式(VI)的竹桃霉素 與苯甲氧基羰基氯反應(yīng)，獲得具有通式(I)的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-N-脫甲基-竹桃霉素，其中R1和R4一起是式(IV)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基，然后，在-15℃至室溫的溫度下，優(yōu)選0-5℃，在適合的非質(zhì)子溶劑或溶劑混合物優(yōu)選DMSO-THF＝1∶1中，存在相應(yīng)堿優(yōu)選氫化鈉時，將以上獲得的2’-0，3’-N-二(苯甲氧基羰基)-N-脫甲基-竹桃霉素與相應(yīng)甲基化劑優(yōu)選甲基碘反應(yīng)，并在甲苯∶乙酸乙酯＝1∶1的系統(tǒng)中在硅膠柱上分離，獲得具有通式(I)的色譜分析上均質(zhì)的化合物2A，其中R1是-CH2CH3基團，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基，具有通式(I)的化合物2B，其中R1和R4一起是式(V)片段，R2和R3一起是酮，且R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基，和具有通式(I)的化合物2C，其中R1是式(II)片段，R2和R3一起是酮，R4是甲基，且R5和R6相同，均為苯甲氧基羰基，分別把它們在低級醇溶液優(yōu)選乙醇中，在存在NaOAc/HOAc緩沖液(pH5)以及催化劑如鈀黑或碳載鈀時，在105Pa的氫氣壓力下于室溫進行氫解反應(yīng)，分別獲得，對于2A，具有通式(I)的化合物3A，其中R1-R4具有在化合物2A中給出的相同含義，且R5和R6相同，均為氫，和對于2B，具有通式(I)的化合物3B，其中R1-R4具有在化合物2B中給出的相同含義，且R5和R6相同，均為氫，和對于2C，具有通式(I)的化合物3C，其中R1和R2一起是式(III)片段，R3是OH基團，R4是甲基，且R5和R6相同，均為氫，分別將這些化合物的每一種，在存在1-4.2當量的甲酸(98-100％)或其它氫源時，在對于反應(yīng)惰性的溶劑如鹵代烴、低級醇或低級酮優(yōu)選氯仿中，在反應(yīng)混合物的回流溫度下，用1-6.2當量的甲醛(36％)進行3’位的還原N-甲基化，分別獲得，對于3A，具有通式(I)的化合物4A，其中R1-R4具有在化合物2A中給出的相同含義，R5是氫，R6是甲基，和對于3B，具有通式(I)的化合物4B，其中R1-R4具有在化合物2B中給出的相同含義，R5是氫，R6是甲基，和對于3C，具有通式(I)的化合物4C，其中R1-R4具有在化合物3C中給出的相同含義，R5是氫，R6是甲基，然后任選地將這些化合物與無機或有機酸反應(yīng)，獲得它們的可藥用加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及來自具有通式(Ⅰ)的大環(huán)內(nèi)酯物抗生素竹桃霉素類的新化合物,其中R
文檔編號A61P31/04GK1332746SQ99815303
公開日2002年1月23日 申請日期1999年12月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月30日
發(fā)明者G·布瑞克, G·拉扎瑞弗斯克, G·庫伯瑞赫爾 申請人:普利瓦藥物工業(yè)公司