專利名稱：6－o－取代的紅霉素衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備6-O-取代的紅霉素衍生物及其6-O-取代的紅霉素酮基內(nèi)酯(ketolide)的方法。具體來說，本發(fā)明涉及在膦存在下使用烷基化劑由紅霉素類制備6-O-取代的紅霉素衍生物、以及隨后將其轉(zhuǎn)化成6-O-取代的紅霉素酮基內(nèi)酯的鈀催化方法。
背景技術(shù)：
6-O-甲基紅霉素A(甲紅霉素)是在U.S.專利4,331,803中公開的有效的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。
制備甲紅霉素的方法一般是使用紅霉素A作為原料的四步法步驟1任選將9-氧代基轉(zhuǎn)化成肟；步驟2對2＇和4″羥基進行保護；步驟3將6-羥基甲基化；和步驟4脫去2＇、4″和9-位的保護基。
文獻中已描述了制備6-O-甲基紅霉素A的多種方法。6-O-甲基紅霉素A可通過將紅霉素A的2＇-O-3＇-N-二芐氧基羰基-去-N-甲基衍生物甲基化而制得(U.S.專利4,331,803)。6-O-甲基紅霉素A還可以由9-肟紅霉素A衍生物制得(參見例如U.S.專利5,274,085；4,680,386；4,668,776；4,670,549和4,672,109，U.S.4,990,602和歐洲專利申請0260938 A2)。本申請人所擁有的數(shù)份U.S.專利5,872,229；5,719,272；5,852,180；5,864,023；5,808,017；5,837,829和5,929,219公開了在制備6-O-甲基紅霉素衍生物的方法中使用交替的保護基來保護肟羥基以及2＇-和4″-羥基。
自從發(fā)現(xiàn)了甲紅霉素以來，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了新的大環(huán)內(nèi)酯抗生素化合物。U.S.專利5,866,549中公開了幾類新的特別有效的大環(huán)內(nèi)酯抗生素。大環(huán)內(nèi)酯核的6-O-位可用C2-C6鏈烯基取代。這樣的化合物一般可通過所述的制備6-O-甲基紅霉素A的方法制得。然而，用不是甲基的取代基在6-O-位進行取代不易于實現(xiàn)，并伴有副反應(yīng)、副產(chǎn)物、和低產(chǎn)率。
因此，人們朝著發(fā)現(xiàn)在紅霉素衍生物的6-位引入不是甲基的取代基的更有效且更簡潔的方法這一目標(biāo)付出了很大努力。
鈀催化醇羥基的烯丙基化是文獻中已知的，參見例如Lakhmiri等人，″Synthesis De O-glycosides D＇Alcenyles″.J.CarbohydrateChemistry，12(2)，223，(1993)；Lakhmiri等人，Tetrahedron Letters，30(35)，No.35，pp 4673-4676，(1989)；和Lakhmiri等人，″糖的烯丙基醚的改進合成″，Synthetic Communications，20(10)，1551-1554(1990)。Goux C.等人，Synlett.，725(1990)中公開了使用烯丙基叔丁基碳酸酯的鈀催化的苯酚衍生物烯丙基化。然而，沒有任何關(guān)于鈀催化的紅霉素衍生物羥基的取代、衍生化或選擇性烯丙基化的已知報道。
發(fā)明概述因此，一方面，本發(fā)明涉及制備6-O-取代的紅霉素衍生物的方法，包括在鈀催化劑和膦存在下將紅霉素衍生物與下式烷基化劑反應(yīng) 其中R獨立地選自氫、具有1-10個碳原子的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R1是具有1-10個碳原子的烷基，和X是O或NR＇，其中R＇是烷基或芳基，或者R1與R＇一起形成芳環(huán)或非芳環(huán)。
在本發(fā)明方法中使用的紅霉素衍生物由式(I)表示 其中Rp獨立地為氫或羥基保護基，但是Rp不能在兩個位點上同時為氫；V選自a)Ob)式N-O-R2的肟；其中R2選自氫，低級鏈烯基，芳基(低級烷基)，和取代的芳基(低級烷基)；c)下式所示肟 其中R3選自烷基，烷基芳基，芳基，和取代的芳基；d)下式所示肟 其中R4選自低級烷基，環(huán)烷基，苯基，和芳基(低級烷基)；或R4和R5或者R4和R6與它們所連接的原子一起形成5-7元含一個氧原子的環(huán)；且R5和R6獨立地選自氫原子低級烷基，苯基，芳基(低級烷基)；或者選自(R4和R5)、(R4和R6)或(R5和R6)的任一對取代基與它們所連接的原子一起形成任選地含一個氧原子的5-7元環(huán)；條件是(R4和R5)、(R4和R6)或(R5和R6)當(dāng)中只有一對取代基可以與它們所連接的原子一起形成如上所定義的環(huán)；e)下式所示肟 其中R7、R8和R9分別獨立地選自氫、低級烷基、芳基取代的烷基、芳基、環(huán)烷基和低級鏈烯基；f) 其中R10和R11分別獨立地選自氫、烷基或氮保護基，或者R10和R11一起形成5-7元環(huán)烷基；和g) 其中R12和R13分別獨立地選自氫、烷基或氮保護基，或者R12和R13一起形成5-7元環(huán)烷基；且Z是羥基或保護的羥基。
6-O-取代的紅霉素衍生物由式(II)表示 其中Ra由下式表示 且其中R、Rp、V和Z如上所定義。
可任選將式(II)化合物脫保護或脫肟以獲得式(III)化合物 其中Rp、Ra和Z如上所定義。
式(I)、(II)和(III)化合物可在如U.S.專利5,866,549(于1999年2月2日公布)中描述的式(IV)大環(huán)內(nèi)酯抗生素的合成中用作中間體， 因此，另一方面，本發(fā)明方法還包括下述步驟(a)在胺堿或胺堿催化劑存在下將式(III)化合物 與1，1＇-羰基二咪唑反應(yīng)，然后任選在強堿存在下與氨或氫氧化銨反應(yīng)，以生成下式化合物 (b)通過用酸水解從步驟(a)所得化合物中除去二脫氧甲基己糖部分，以生成下式化合物 和(c)將3-羥基氧化，以及任選地脫保護并分離出所需化合物。
另一方面，本發(fā)明涉及制備式(IV)化合物的方法，包括用酸除去式(I＇)化合物的二脫氧甲基己糖部分；將2＇-以及任選地3-羥基官能團保護；用烷基化劑將所得化合物烷基化；脫肟；制備11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯；將3-羥基(如果被保護)脫保護；將3-羥基氧化；和任選地將2＇-羥基脫保護以獲得式(IV)化合物。本發(fā)明方法是有效率的方法，并能以高于已知烷化方法的產(chǎn)率獲得所需化合物。
發(fā)明詳述定義本文中使用了很多術(shù)語來指明本發(fā)明的特定部分。當(dāng)這樣使用時，其具有下述含義術(shù)語“紅霉素衍生物”是指這樣的紅霉素具有9-酮基，或者其中9-酮基被轉(zhuǎn)化成不具有任何取代基或者具有特定取代基以代替肟羥基的氫的肟，并任選具有常規(guī)保護基以代替2＇和4″羥基的氫。
本文所用術(shù)語“紅霉素9-肟衍生物”是指其中9-酮基被轉(zhuǎn)化成如上所述的肟的紅霉素。
本文所用術(shù)語“6-O-取代的紅霉素衍生物”是指6-羥基的氫被不同取代基取代的紅霉素9-肟衍生物或紅霉素。
術(shù)語“羥基保護基”是本領(lǐng)域眾所周知的，并且是指在進行化學(xué)轉(zhuǎn)化的化合物的官能羥基上的、在合成期間能防止不需要的反應(yīng)和降解的取代基(參見例如T.H.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，New York(1999))。羥基保護基的實例包括但不限于苯甲?；⑵S氧基羰基、乙?；?、或式SiR7R8R9所示的取代的甲硅烷基，其中R7、R8和R9相同或不同，并分別是氫原子、低級烷基、其中烷基部分具有1-3個碳原子的芳基取代的烷基、芳基、具有5-7個碳原子的環(huán)烷基、或具有2-5個碳原子的低級鏈烯基，并且R7、R8和R9當(dāng)中至少有一個不是氫原子；等等。
術(shù)語“烷基”或“低級烷基”是指含有1-6個碳原子的烷基，包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、叔丁基和新戊基。
術(shù)語“低級烷氧基”是指通過醚鍵連接在母體分子部分上的如上所定義的低級烷基。
術(shù)語“低級烷氧基(甲基)”是指經(jīng)由亞甲基(-CH2-)連接在母體分子部分上的如上所定義的烷氧基。
術(shù)語“保護的羥基”是指用如上所定義的羥基保護基保護的羥基。
術(shù)語“極性非質(zhì)子傳遞溶劑”是指沒有易于脫去的質(zhì)子的極性有機溶劑，包括但不限于N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酸三酰胺、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈或乙酸乙酯等或它們的混合物。
本文所用術(shù)語“芳基”是指具有一個或兩個芳環(huán)的單環(huán)或二環(huán)碳環(huán)系，包括但不限于苯基、萘基、四氫萘基、二氫茚基、茚基等。芳基(包括二環(huán)芳基)可未取代或者被1、2或3個獨立地選自下列的取代基取代低級烷基、取代的低級烷基、鹵代烷基、烷氧基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、酰基氨基、芐氧基羰基、氰基、羥基、鹵素、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基、氨基甲?；?、和保護的羥基。此外，取代的芳基包括四氟苯基和五氟苯基。
本文所用術(shù)語“雜芳基”是指這樣的單環(huán)或二環(huán)稠合芳基具有5-10個環(huán)原子，其中有一個環(huán)原子是選自S、O和N；有0、1或2個環(huán)原子是獨立地選自S、O和N的另外的雜原子；并且其余環(huán)原子是碳，該基團經(jīng)由任一環(huán)原子連接在分子的剩余部分上，例如吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噻二唑基、噁二唑基、噻吩基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基等。
本文所用術(shù)語“取代的芳基”是指由于其中有1、2或3個氫原子被下述基團獨立地代替而被取代的如上所定義的芳基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基取代的C1-C6-烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和氨基甲?；?。此外，任一取代基可以是芳基、雜芳基、或雜環(huán)烷基。取代的芳基還包括四氟苯基和五氟苯基。
本文所用術(shù)語“取代的雜芳基”是指由于其中有1、2或3個氫原子被下述基團獨立地代替而被取代的如上所定義的雜芳基Cl、Br、F、I、OH、CN、C1-C3-烷基、C1-C6-烷氧基、芳基取代的C1-C6-烷氧基、鹵代烷基、烷硫基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、巰基、硝基、甲醛基、羧基、烷氧基羰基和氨基甲?；４送?，任一取代基可以是芳基、雜芳基、或雜環(huán)烷基。
本文所用術(shù)語“可藥用鹽”是指滿足下述條件的本發(fā)明化合物的羧酸鹽、酯、和前藥，以及可能的話本發(fā)明化合物的兩性離子形式在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，適用于和人以及低級動物的組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘?、刺激、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的受益/危險比例，并且對于其目的應(yīng)用是有效的。可藥用鹽是本領(lǐng)域眾所周知的，并且是指本發(fā)明化合物的相對沒有毒性的無機和有機酸加成鹽。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中詳細地描述了可藥用鹽，該文獻引入本發(fā)明以作參考。鹽可以在本發(fā)明化合物的最終分離和純化期間在原位制得，或者通過將游離堿官能團與合適的有機酸反應(yīng)而單獨制得。可藥用無毒酸加成鹽的實例有用無機酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸，或用有機酸例如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸，或通過使用其它本領(lǐng)域常用方法例如離子交換而形成的氨基的鹽。其它可藥用鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、palmoate、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。代表性堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽等。其它可藥用鹽包括(適當(dāng)時)無毒銨鹽、季銨鹽，和使用抗衡離子例如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸根和芳基磺酸根形成的胺陽離子鹽。
本文所用術(shù)語“可藥用酯”是指可在體內(nèi)水解的酯，并包括在人體內(nèi)易于裂解以釋放出其母化合物或鹽的酯。合適的酯基包括例如衍生自可藥用脂族羧酸，特別是鏈烷酸、鏈烯酸、環(huán)烷酸和鏈烷二酸，并且其中的烷基或鏈烯基部分有利地具有不超過6個碳原子的酯基。具體酯的實例包括甲酸酯、乙酸酯、丙酸酯、丁酸酯、丙烯酸酯和乙基琥珀酸酯。
術(shù)語“可藥用溶劑化物”表示包含一個或多個溶質(zhì)分子例如本發(fā)明化合物和一個或多個溶劑分子的集合物。
本文所用術(shù)語“可藥用前藥”是指滿足下述條件的本發(fā)明化合物的前藥，以及可能的話本發(fā)明化合物的兩性離子形式在合理的醫(yī)藥判斷范圍內(nèi)，適用于和人以及低級動物的組織接觸，沒有不適當(dāng)?shù)亩拘浴⒋碳?、變態(tài)反應(yīng)等，具有合理的受益/危險比例，并且對于其目的應(yīng)用是有效的。術(shù)語“前藥”是指在體內(nèi)能迅速轉(zhuǎn)化成上式母化合物例如通過在血液中水解來轉(zhuǎn)化的化合物。其充分論述參見T.Higuchi和V.Stella，Pro-drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14 ofthe A.C.S.Symposium Series，和Edward B.Roche，ed.，BioreversibleCarriers in Drug Design，American Pharmaceutical Association andPergamon Press，1987，這兩篇文獻引入本發(fā)明以作參考。
本發(fā)明方法包括通過下述方法制備式(IV)化合物將式(I)化合物與合適的烷基化劑反應(yīng)以獲得式(II)化合物，并如上文步驟(a)-(c)所述進行隨后的轉(zhuǎn)化。下文反應(yīng)方案1中描述了本發(fā)明方法。
反應(yīng)方案1 依據(jù)反應(yīng)方案1，可首先通過U.S.專利4,990,602中描述的方法將式1紅霉素的9-酮基轉(zhuǎn)化成肟，然后保護紅霉素衍生物的2＇-羥基，任選地保護4″-羥基，以獲得式(I)紅霉素9-肟。
制備保護的紅霉素的方法記載于U.S.專利4,990,602；4,331,803；4,680,386；和4,670,549中，將這些文獻引入本發(fā)明以作參考。還參考歐洲專利申請EP 260,938中。
紅霉素的C-9-羰基可以以下式V表示的肟形式保護 其中R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8和R9定義如上。優(yōu)選的肟是其中V是O-(l-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟，和O-苯甲酰肟的那些化合物。
尤其是，甲硅烷基醚還可用于保護紅霉素衍生物的2＇-和4″-羥基。甲硅烷基醚用于保護9-肟部分及2＇-和4″-羥基的用途記載于美國專利5,892,008中。
紅霉素的9-羰基還可通過將其轉(zhuǎn)化為紅霉素9-腙來保護，該方法記載于1997年9月10日提交的U.S.申請08/927,057中，該申請作為美國專利5,929,219已于1999年7月27日公布。
制備腙的方法記載于Sigal等，J.Am.Chem.Soc.，78，388-395，(1956)中。例如，9-腙可通過下述方法制備在肼的存在下，在醇類溶劑，如甲醇、乙醇或異丙醇中加熱回流紅霉素直至不剩原料。該反應(yīng)通常持續(xù)約12-36小時。然后除去溶劑，所得固體粗品無需進一步純化即可使用。
9-腙紅霉素衍生物的氨基氮可任選地通過下列文獻中描述的方法用氮保護基進行保護T.H.Greene和P.G.M.Wuts，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，3rd edition，John Wiley & Sons，NewYork，Chapter 7，(1999)；和P.J.Kocienski，Protective Groups，Thieme，Chapter 6，(1994)；這些文獻引入本文以供參考。
例如9-腙的氨基氮原子可通過下述方法保護在有機堿如三乙胺的存在下，在非質(zhì)子傳遞溶劑中，用1-2當(dāng)量甲硅烷基化劑，如三異丙基甲硅烷基三氟甲磺酸酯處理紅霉素9-腙。該反應(yīng)優(yōu)選在三乙胺的存在下在二氯乙烷中進行。該反應(yīng)形成9-(N-三異丙基甲硅烷基)腙紅霉素衍生物，該衍生物可在2＇-位上和任選地4″-位上進行保護。
紅霉素9-腙衍生物也可通過美國專利3,780,020和德國專利1,966,310中描述的方法轉(zhuǎn)化為吖嗪。例如吖嗪衍生物可如下制備在使用或不使用共溶劑的情況下，在使用或不使用脫水劑如分子篩的情況下，用適宜的酮、醛或其縮醛、或者原甲酸酯處理腙。該反應(yīng)在室溫至酮、醛或共溶劑的沸點溫度下進行。該反應(yīng)進行約1-約24小時。吖嗪氮原子還可在催化量的酸如甲酸或乙酸的存在下，用適宜的縮酮處理9-吖嗪紅霉素衍生物進行保護。將該反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜(6-18小時)。然后用堿將該混合物的pH調(diào)至8-13，再將產(chǎn)物萃取到適宜溶劑中。
2＇-和4″-羥基通過在非質(zhì)子傳遞溶劑中與適宜羥基保護試劑的反應(yīng)進行保護。代表性的羥基保護試劑包括，但不限于，乙?；噭?、甲硅烷基化劑、酸酐等。羥基保護試劑的實例是，例如乙酰氯、乙酸酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸芐基酯、六甲基乙硅氮烷和三烷基甲硅烷基氯。
非質(zhì)子傳遞溶劑的實例是二氯甲烷、氯仿、四氫呋喃(THF)、N-甲基吡咯烷酮、二甲亞砜、二乙基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基膦酰三胺、它們的混合物，或者一種上述的溶劑與乙醚、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、乙酸乙酯、丙酮等的混合物。非質(zhì)子傳遞溶劑對反應(yīng)沒有不利的影響。溶劑優(yōu)選選自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃、N-甲基吡咯烷酮或它們的混合物。關(guān)于溶劑和保護羥基的條件的更詳盡的討論記載于T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Son，Inc.，1999，該文獻引入本文以供參考。
化合物1的2＇-和4″-羥基的保護可在獲得化合物(I)的同時或之后進行，其中Rp可以是，例如乙?；?、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基等。優(yōu)選的保護基包括乙?；⒈郊柞；腿谆坠柰榛?。特別優(yōu)選用于保護羥基和肟部分的保護基是苯甲酸酯基，其中Rp是苯甲?；?。
羥基的苯甲?；ǔＭㄟ^用苯甲?；噭?，如苯甲酰鹵和苯甲酸酐處理紅霉素9-肟來實現(xiàn)。優(yōu)選的苯甲酰鹵是苯甲酰氯。該反應(yīng)一般用苯甲酸酐進行，得到保護的紅霉素9-肟衍生物。對于紅霉素9-肟化合物的保護而言，苯甲酸酐是相對較昂貴的試劑。
或者，紅霉素9-肟衍生物可用苯甲酸鈉和苯甲酰氯處理，得到保護的紅霉素9-肟化合物。試劑的組合使用是一種可用以代替苯甲酸酐的成本效益更合算的手段。由于就地生成苯甲酸酐，該反應(yīng)通過使用更廉價和更易得的原料使2＇-和4″-保護基及9-肟的羥基化更有效。通常，對于每當(dāng)量紅霉素A 9-肟，使用約3-約4.5摩爾當(dāng)量的苯甲酰氯和苯甲酸鈉。該反應(yīng)優(yōu)選使用約1∶1摩爾比例的苯甲酰氯和苯甲酸鈉進行。該反應(yīng)優(yōu)選用四氫呋喃作溶劑，任選地在堿例如三乙胺或咪唑的存在下進行。
通常，在肟化后并在用適宜保護基處理之前分離紅霉素衍生物。然而，在甲醇溶劑中，紅霉素A用羥胺和甲酸轉(zhuǎn)化得到紅霉素A9-肟衍生物，該衍生物無需分離就可直接轉(zhuǎn)化為保護的紅霉素A 9-肟衍生物。相對于紅霉素A，羥胺的優(yōu)選用量為約7-約10摩爾當(dāng)量。對于每摩爾紅霉素A原料，使用約2-約5摩爾的甲酸。
對于未分離的紅霉素A 9-肟中間體，優(yōu)選地，任選在堿的存在下，用苯甲酸酐試劑進行苯甲?；?。該反應(yīng)在任選與乙酸異丙基酯混合的四氫呋喃中進行，得到保護的紅霉素A 9-肟中間體化合物。
然后在鈀催化劑和膦助催化劑的存在下，將式(I)的紅霉素衍生物與下式的烷基化劑反應(yīng) 其中R，R1，和X定義如上，獲得下式(II)表示的化合物 其中Ra，Rp，V和Z定義如上。
預(yù)期大多數(shù)鈀(O)催化劑可用于該方法。某些鈀(II)催化劑，例如乙酸鈀(II)，它們通過膦的作用可就地轉(zhuǎn)化為鈀(O)類物質(zhì)，也可用于該方法。參見，例如Beller et.al.Angew Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。鈀催化劑可選自，但不限于，乙酸鈀(II)、四(三苯基膦)鈀(O)、三(二亞芐基丙酮)二鈀、(四-二亞芐基丙酮)二鈀等。對于該方法而言，其它鈀催化劑優(yōu)選于披鈀碳和鹵化鈀(II)催化劑。
鈀催化劑與膦的比例一般為約2∶1-約1∶8。
適宜的膦包括，但不限于，三苯基膦、二(二苯基膦)甲烷、二(二苯基膦)乙烷、二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、二(二苯基膦)戊烷和三(鄰甲苯基)膦等。
該反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞溶劑中，優(yōu)選在升高的溫度，優(yōu)選在50℃或高于50℃下進行。非質(zhì)子傳遞溶劑包括，但不限于，N，N-二甲基甲酰胺、二甲亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、甲基叔丁基醚(MTBE)、庚烷、乙腈、乙酸異丙基酯和乙酸乙酯。最優(yōu)選的溶劑是四氫呋喃或甲苯。
用于本發(fā)明方法的烷基化劑是烯丙型烴的碳酸酯和氨基甲酸酯，例如碳酸烯丙基酯和氨基甲酸烯丙基酯。用于該反應(yīng)的烷基化劑通常具有前面描述的結(jié)構(gòu)式，其中R1是含約1-10個碳原子的基團。優(yōu)選的烷基化劑是其中R1是叔丁基、異丙基或N，N-二異丙基的化合物，例如碳酸叔丁基酯、碳酸異丙基酯或N，N-二異丙基氨基甲酸酯化合物。烷基化劑可包括，例如烯丙基異丙基碳酸酯、烯丙基叔丁基碳酸酯、烯丙基N，N-二異丙基氨基甲酸酯、3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯和1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。烷基化劑通過醇與各種引入碳酸酯或氨基甲酸酯部分的化合物反應(yīng)得到。所述化合物包括，但不限于，氯甲酸叔丁基酯、2-(t-叔丁氧羰基-氧亞氨基)-2-苯基-乙腈、N-叔丁氧羰基氧基琥珀酰亞胺、二碳酸二叔丁基酯和1-(叔丁氧羰基)咪唑，該反應(yīng)在有機或無機堿的存在下進行。反應(yīng)溫度可在約-30℃-約30℃之間變化。烷基化劑優(yōu)選是二碳酸二叔丁基酯。
另一種將醇轉(zhuǎn)化為碳酸酯或氨基甲酸酯的方法包括用光氣或三光氣處理醇制備醇的氯甲酸酯衍生物。然后通過Cotarca，L.，Delogu，P.，Nardelli，A.，Sunijic，V.Synthesis，1996，553中描述的方法將該氯甲酸酯衍生物轉(zhuǎn)化為碳酸酯或氨基甲酸酯。該反應(yīng)可在堿存在下，在各種有機溶劑，例如二氯甲烷、甲苯、乙醚、乙酸乙酯和氯仿中進行。堿的實例包括，但不限于，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銨、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銨、二甲基氨基吡啶、吡啶、三乙胺等。可使用各種相轉(zhuǎn)移試劑，包括四丁基鹵化銨等。溫度條件可在0℃-約60℃內(nèi)變化。反應(yīng)完成通?；ㄙM約3-5小時。
制備烷基化劑方法的一個實例記載于1999年6月24日提交的本申請人共同擁有的U.S.申請60/141,042中，該方法如下面的反應(yīng)方案2所示。
反應(yīng)方案2 根據(jù)反應(yīng)方案2，在有機堿、鈀催化劑和鹵化銅或相轉(zhuǎn)移試劑，如四丁基溴化銨的存在下，將市售的3-溴喹啉與炔丙醇反應(yīng)。該反應(yīng)在約40℃-約90℃的溫度下進行。
將如此得到的3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(i)通過兩種方法之一還原為3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇。該還原反應(yīng)在室溫下通過用氫氣和鈀或鉑催化劑催化氫化完成，以制備順式異構(gòu)體；或者使用金屬氫化物類的試劑，例如氫化鋁試劑進行。在-20℃-約25℃下，在甲苯中使用氫化鋁鋰(LAH)和二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al)的反應(yīng)制得反式異構(gòu)體。某些添加劑適合用于催化氫化并且可以以良好產(chǎn)率得到順式異構(gòu)體。一種適宜的添加劑是3，6-二硫雜-1，8-辛二醇，當(dāng)然，氫化中也可使用各種其它的添加劑。
然后，將上述獲得的3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇通過與各種試劑的反應(yīng)轉(zhuǎn)化為碳酸酯或通過已知文獻方法轉(zhuǎn)化成氨基甲酸酯，如下所示， 其中X和R1如前述所定義。例如烯丙型醇，3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇可在0℃下，在羥基堿如氫氧化鈉的存在下，與二碳酸二叔丁基酯反應(yīng)，得到相應(yīng)的碳酸酯。參見Houlihan等，Can.J.Chem.1985，153。
然后通過任選的脫保護和脫肟作用，將式(II)化合物轉(zhuǎn)化為式(III)化合物。根據(jù)保護基的性質(zhì)，肟羥基的脫保護反應(yīng)可在中性、酸性或堿性條件下進行。式N-O-C(O)R3的被保護的肟的脫保護條件包括，但不限于，在室溫或回流溫度下用醇類溶劑處理，或者用伯胺如丁基胺處理。用于脫保護反應(yīng)的醇類溶劑優(yōu)選是甲醇和乙醇。式N-O-C(R5)(R6)-O-R4的被保護的肟可在乙腈中用酸的水溶液，例如乙酸、鹽酸或硫酸水溶液轉(zhuǎn)化。脫去保護基的方法、試劑和條件的更詳盡的討論記載于，例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Synthesis，3rd ed.，John Wiley & Son.Inc.，1999，該文獻引入本文以供參考。
9-肟的脫肟可按照，例如Greene(op.cit.)和其它人在文獻中描述的方法進行。脫肟劑的實例是無機亞硝酸鹽或硫氧化物化合物，如亞硝酸鈉、亞硫酸氫鈉(sodium hydrogen sulfite)、焦硫酸鈉、硫代硫酸鈉、硫酸鈉、亞硫酸鈉、連二亞硫酸氫鈉(sodium hydrogensulfite)、焦亞硫酸鈉、連二硫酸鈉、硫代硫酸鉀、焦亞硫酸鉀等。使用的溶劑的實例是非質(zhì)子傳遞溶劑，例如水、甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、三甲基甲硅烷醇或者一種或多種上述溶劑的混合物等。某些非質(zhì)子傳遞溶劑可單獨或者以其水溶液形式用于反應(yīng)，例如四氫呋喃。
該脫肟反應(yīng)通常是在酸，例如甲酸、乙酸、檸檬酸、草酸、酒石酸和三氟乙酸的存在下進行。酸的用量為式(II)化合物用量的約1-約10當(dāng)量。在優(yōu)選的反應(yīng)中，脫肟反應(yīng)在有機酸，如酒石酸的存在下，用亞硫酸鈉進行。該優(yōu)選的反應(yīng)在四氫呋喃和水中進行，得到相應(yīng)的9-酮基紅霉素衍生物。
然后在強堿的存在下，將化合物(III)與羰基二咪唑反應(yīng)，使11，12-二醇中間體直接轉(zhuǎn)化為12-?；溥?12-acylimidazolide)中間體。適宜堿的實例包括堿金屬氫化物、胺堿或胺堿催化劑。優(yōu)選的堿是六甲基二硅氮烷鈉(sodium hexamethyldisilazide)和1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)。用六甲基二硅氮烷鈉和DBU處理后，用氨或氫氧化銨處理，得到環(huán)狀氨基甲酸酯。堿金屬可以是鈉、鉀或鋰，非質(zhì)子傳遞溶劑可以是上述定義的那些溶劑之一。
該轉(zhuǎn)化反應(yīng)可分兩步進行。第一步包括在非質(zhì)子傳遞溶劑中、在羰基二咪唑的存在下，將化合物(III)與堿在約-30℃-約45℃下反應(yīng)約8-約24小時，得到式(III＇)化合物。 根據(jù)使用的條件，該反應(yīng)可能需要冷卻或加熱到約-20℃-約45℃，優(yōu)選約0℃-約35℃。該反應(yīng)需要約0.5小時-約10天，優(yōu)選約10小時-約2天達到完全。按照Baker等在J.Org.Chem.，1988，53，2340中描述的方法安排該反應(yīng)的順序。然后將化合物(III＇)與氨或氫氧化銨反應(yīng)使其轉(zhuǎn)化為11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯。為有助于環(huán)合反應(yīng)，可任選地加入堿，如叔丁醇鉀。
或者，11，12-二醇用甲磺酰衍生物處理后，用胺堿處理，得到下式的1，2-二羥基烯酮中間體 制備化合物(III″)的優(yōu)選試劑是甲磺酸酐的吡啶溶液，然后用胺堿，如DBU在丙酮或苯中處理。式(III＇)化合物用1，1＇-羰基二咪唑處理，得到式(III＇)化合物。任選在堿的存在下，式(III＇)化合物用氨處理，使12-?；溥蛑虚g體轉(zhuǎn)化為11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯。
大環(huán)內(nèi)酯的二脫氧甲基己糖部分可在溫和的酸水溶液的存在下通過水解除去，得到化合物2。代表性的酸包括稀鹽酸、硫酸、高氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。該反應(yīng)的適宜溶劑包括甲醇、乙醇、異丙醇、丁醇等。反應(yīng)時間一般為0.5-24小時。反應(yīng)溫度優(yōu)選為約-10℃-約60℃。
化合物2的3-羥基可使用改進的Swern氧化方法或Corey-Kim氧化方法氧化為酮(IV)。在一種方法中，二酰氯，如草酰氯促進適宜氧化劑，如二甲亞砜的活化，得到化合物2的二甲基烷氧基锍鹽。所得中間體用仲胺或叔胺堿處理，得到相應(yīng)的酮。用于該反應(yīng)的優(yōu)選的堿是二乙胺、三乙胺和Hunig堿。
其它適宜的氧化劑包括，但不限于，N-氯琥珀酰亞胺-二甲基硫醚、碳二亞胺-二甲基亞砜等。在典型的實施例中，在-10至25℃下，將化合物2加到預(yù)先在氯化溶劑如二氯甲烷中形成的N-氯琥珀酰亞胺和二甲基硫醚配合物中。攪拌0.5-4小時后，加入叔胺，如三乙胺或Hunig堿，得到相應(yīng)的酮。
或者，含有釕過渡金屬的化合物也適合在有機溶劑中進行該反應(yīng)。一種試劑的實例是四丙基-過釕酸鹽(TPAP)。該反應(yīng)的優(yōu)選溶劑是二氯甲烷。
將2＇-羥基脫保護得到所需的酮基內(nèi)酯(IV)。當(dāng)保護基是酯，例如乙酸酯或苯甲酸酯時，化合物可用甲醇或乙醇處理脫保護。當(dāng)Rp是三烷基甲硅烷基時，化合物可在THF或乙腈中用氟源處理脫保護。
按照反應(yīng)方案3所示的另一種方法，化合物(I＇)是紅霉素A的9-肟化合物，如前面所述，用稀無機酸或有機酸使其進行酸水解除去二脫氧甲基己糖部分，得到化合物3。如前面所述，3-和2＇-羥基以及肟可用適宜的保護試劑適當(dāng)保護，得到化合物4?？墒褂们懊婷枋龅谋Ｗo試劑，通過保護和隔離各個官能團對肟和羥基進行同時或分步保護。然后如前面反應(yīng)方案1所述，將化合物4烯丙基化、脫保護和脫肟，得到化合物5。化合物5的2＇-羥基和3-羥基可任選地被保護并與N，N-羰基二咪唑和六甲基二硅氮烷鈉反應(yīng)，然后與氨反應(yīng)，再脫去2＇-和3-羥基的保護基，得到氨基甲酸酯2。氧化化合物2，得到式(IV)的化合物。
反應(yīng)方案3 本發(fā)明還涉及下式表示的中間體化合物 其中V＇是氧或N-O-R14；其中R14選自乙?；⒈郊柞；蛉谆坠柰榛?；在各種情況下，Rp＇獨立地選自乙?；⒈郊柞；蛉谆坠柰榛籐和T各自是羥基；或者L與T一起形成11，12-氨基甲酸酯；Ra定義如上。優(yōu)選地，R14和Rp＇各自是乙酰基或苯甲?；?。
在一個優(yōu)選的方案中，Ra是3-(3-喹啉基)-2-丙烯基或2-烯丙基，并且Rp＇是苯甲酰基?？s略語實施例中采用的縮寫是Ac表示乙?；?；THF表示四氫呋喃；CDI表示1，1＇-羰基二咪唑；DMF表示N，N-二甲基甲酰胺；DBU表示1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯；DMSO表示二甲亞砜；并且TMSCl表示三甲基甲硅烷基氯；dppb表示1，4-二(二苯基膦)丁烷；Pd2(dba)3表示三(二亞芐基丙酮)二鈀；IPAC表示乙酸異丙基酯；MTBE表示甲基叔丁基醚；DMAP表示N，N-二甲基氨基-吡啶；以及IPA表示異丙醇。
除非另有說明，原料、試劑和溶劑均購自Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，WI)。
通過參考實施例和實施例將更好地理解本發(fā)明的化合物和方法，它們僅是說明性的，而不是對本發(fā)明范圍的限制，本發(fā)明的范圍如所附的權(quán)利要求書所限定。
參考實施例下列參考實施例說明用于本發(fā)明方法的適宜烷基化劑的制備。如前面所述，烷基化劑提供了Ra表示的基團，該基團可連接于紅霉素或酮基內(nèi)酯衍生物的6-O-位。下列參考實施例并非描述了所有本發(fā)明烷基化劑的制備。
參考實施例1烯丙基叔丁基碳酸酯的制備下表1列出了原料和用量。
表1

按照Houlihan等，Can.J.Chem.1985，153中描述的方法制備碳酸酯。在安裝有機械攪拌器、氮氣入口接管和等壓加料漏斗的3-L三頸圓底燒瓶中，加到烯丙醇、二碳酸二叔丁基酯和二氯甲烷并冷卻到0℃。將0℃的30％ NaOH水溶液以使內(nèi)部溫度不超過20℃的速率滴加到快速攪拌的溶液中(約1小時)。該反應(yīng)混合物在20℃攪拌2小時后，進行后處理。
將反應(yīng)混合物粗品分配到1L水和500mL二氯甲烷中。分離有機層，用1L水和1L飽和氯化鈉溶液洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并在真空下濃縮至干，得到約300g黃色油狀物。粗產(chǎn)物經(jīng)分餾(bp 96℃，于70mmHg)純化，得到無色油狀的產(chǎn)物，250.3g(68％)。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ5.95(m，1H)，5.3(四個明顯四重峰，2H)，4.55(三個明顯二重峰，2H)，1.49(s，9H)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ153.1，131.9，118.3，81.9，67.4，27.6.MS(NH3，CI)176(M+NH4)+.C8H14O3的元素分析計算值C，60.73；H，8.92.實測值C，60.95；H，8.96。
參考實施例23-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的制備步驟(1)3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(化合物(i))的制備往預(yù)先用氮氣吹掃的干燥的2L三頸燒瓶中加入3-溴喹啉(118.77g，570mmol)，炔丙醇(71.9g，1.28mol，2.25當(dāng)量)，三乙胺(1500mL)，碘化銅(I)(3.62g，19mmol，0.033當(dāng)量)和二氯二(三苯基膦)鈀(II)(6.67g，9.5mmol)。將所得混合物機械攪拌并加熱回流3小時。冷卻后，將三乙胺溶液過濾并用三乙胺(300mL)洗滌。然后，減壓濃縮濾液，得到固體，將其懸浮在5％ NaHCO3水溶液(600mL)并用乙酸乙酯萃取(1×600mL)。以相同方式處理過濾后剩余的固體(即，懸浮于5％ NaHCO3水溶液中并用乙酸乙酯萃取)。將合并的乙酸乙酯萃取液與硅膠(15g)和脫色炭(3g)攪拌后，濾過硅藻土濾墊。將濾液減壓濃縮，得到黃褐色固體，使其在烤箱中于45℃干燥過夜。由此分離3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇。92.14g，88.3％產(chǎn)率。MS(Cl)(M+H)+184；NMR(300MHz，CDCl3)δ4.58(s，2H)，4.70(s，寬峰，1H)，7.57(m，1H)，7.70(m，1H)，7.77(d，1H)，8.10(d，1H)，8.10(s，H)，9.05(s，1H)。步驟(2A)順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(化合物(ii)的制備往1L三頸圓底燒瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(31.65g，173mmol)，乙醇(550mL)和5％用鉛中毒的碳酸鈣披鈀(Lindlar催化劑，750mg，0.0024當(dāng)量)。該非均勻混合物的上方用氫氣吹掃后，通過一氣球向反應(yīng)物中供給氫。用TLC(1∶1乙酸乙酯/庚烷)監(jiān)測反應(yīng)進程。一旦反應(yīng)完畢(～16小時)，該混合物用氮氣吹掃并真空濾過硅藻土濾墊。然后減壓濃縮產(chǎn)物濾液。將得到的殘余物溶于乙酸乙酯(750mL)并用2N HCl萃取(2×750mL)。然后用2N NaOH調(diào)節(jié)該酸性產(chǎn)物水溶液的pH至9，再用乙酸異丙基酯反萃取(2×700mL)。然后有機層用硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，得到油狀物。該油狀產(chǎn)物3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(29.5g，92.2％)由順式和反式烯醇的混合物組成，然后將其進行快速色譜(1∶1乙酸乙酯/庚烷)以分離純凈的順式烯醇。
m.p.81-82℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.71(d，J＝2.2Hz，1H)，8.04(dd，J＝8.4，0.9Hz，1H)，7.90(d，J＝2.1Hz，1H)，7.74(m，1H)，7.66(m，1H)，7.51(m，1H)，6.61(br d，J＝11.8Hz，1H)，6.13(dt，J＝11.8，6.5Hz，1H)，4.81(dd，7Hz，2H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ150.8，146.5，135.0，134.4，129.6，129.5，128.7，127.5，126.9，126.9，59.0.C12H11NO的元素分析計算值C，77.81；H，5.99；N，7.56.實測值C，77.89；H，6.03；N，7.49。步驟(2B)3-(3-喹啉基)反-2-丙烯-1-醇的制備往干燥的250-mL三頸夾套圓底燒瓶中加入二(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉(Red-Al，70％ wt甲苯溶液，11.0g，38.1mmol，1.39當(dāng)量)和無水THF(20mL)。通過等壓滴料漏斗，往該預(yù)先冷卻(0-2℃)和磁力攪拌下的溶液中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(5.0g，27.32mmol)的THF(50mL)溶液。使溫度升高不超過15℃。添加完畢(20分鐘)后，使該混合物溫?zé)岬绞覝夭嚢?小時。然后使溶液再冷卻到0℃并加入10％硫酸水溶液(20mL)進行驟冷，以使內(nèi)部溫度的升高不超過15℃。然后該雙相反應(yīng)混合物用濃氨水堿化至pH9-10，水層用乙酸乙酯反萃取(2×125mL)。合并的有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并減壓濃縮，排外地得到固體形式的3-(3-喹啉基)反-2-丙烯-1-醇4.1g，81％。
1H NMR(300MHz，DMSO-δ6)9.17(d，J＝2.5Hz，1H)，8.39(d，J＝2.5Hz，1H)，8.10-8.0(m，2H)，7.82-7.64(m，2H)，6.90-6.75(m，2H)，5.15(t，J＝5.6Hz，1H)，4.30(dd，J＝5.6，3.0Hz，2H)，3.51(s，1H).13CNMR(75MHz，DMSO-δ6)δ149.3，146.7，133.6，131.8，130.0，129.0，128.7，128.0，127.4，126.9，125.0，61.5.C12H11NO的元素分析計算值C，77.81；H，5.99；N，7.56.實測值C，77.75；H，5.83；N，7.50。步驟(3)3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的制備往安裝有機械機械攪拌器的500-mL三頸圓底燒瓶中加入順式和反式異構(gòu)體混合物形式(81％順式和19％反式)的3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(13.03g，70.43mmol)、二碳酸二叔丁基酯(16.91g，77.48mmol，1.11當(dāng)量)，四正丁基硫酸氫銨(742mg，2.17mmol)和二氯甲烷(135mL)。在攪拌下，將該混合物冷卻到0-5℃，此時用45分鐘加入25％氫氧化鈉水溶液(33.3mL)，以使內(nèi)部溫度不超過20℃。待反應(yīng)完畢(1-4小時)后，該反應(yīng)混合物用二氯甲烷(50mL)稀釋并用水洗滌(2×125mL)。有機層經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯18.35g油狀物(91.4％)。該產(chǎn)物可進一步經(jīng)硅膠色譜純化，得到純化的無色油狀碳酸酯，該產(chǎn)物保持了順式和反式異構(gòu)體的初始比例17.50g，87.2％。
順式異構(gòu)體m.p.57-58℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.78(d，J＝2.2Hz，1H)，8.07(m，明顯的雙峰，J＝8.5Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0Hz，1H)，7.78(dd，J＝8.1，1.0Hz，1H)，7.68(m，1H)，7.52(m，1H)，6.76(br d，J＝11.7Hz，1H)，6.05(dt，J＝11.8，6.6Hz，1H)，4.88(dd，J＝6.6，1.7Hz，2H)，1.47(s，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.1，150.8，147.0，134.7，129.5，129.3，129.1，128.8，127.8，127.4，126.9，82.4，63.3，27.6.C17H19NO3的元素分析計算值C，71.56；H，6.71；N，4.91.實測值C，71.31；H，6.62；N，4.91。
反式異構(gòu)體m.p.55-56℃.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ9.00(d，1H)，8.08(br dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.72-7.65(m，1H)，7.58-7.51(m，1H)，6.83(br d，J＝16.2Hz，1H)，6.52(dt，J＝16.2，5.9Hz，1H)，4.80(dd，J＝5.9，1.1Hz，1H)，1.52(s，9H).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ153.2，149.1，147.6，132.9，130.6，129.4，129.2，129.0，127.8，126.9，1 25.4，82.4，67.0，27.7.C17H19NO3的元素分析計算值C，71.56；H，6.71；N，4.91.實測值C，71.59；H，6.81；N，4.80。
參考實施例3順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的制備步驟(1)順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇的制備往安裝有熱電偶的干燥的3000-mL三頸夾套燒瓶中加入3-(3-喹啉基)-2-丙炔-1-醇(76g，415.3mmol)，5％Pd/CaCO3(1.52g)和3，6-二硫雜-1，8-辛二醇(0.76g)。然后加入3A乙醇(1125mL)并在室溫(19℃)下劇烈攪拌所得混合物。用氫氣吹掃該混合物的上方，然后抽空。將該吹掃和抽空過程重復(fù)兩次。在反應(yīng)混合物上方放置氫氣球(0.32psi)，用HPLC分析檢測還原進程。25小時后，終止反應(yīng)。
使該混合物濾過硅藻土濾墊，濾餅用3A乙醇洗滌。減壓濃縮濾液。殘余物溶于甲基異丁基酮(MIBK，400mL)并使該溶液通過助濾劑(38g)短柱。用MIBK(125mL)漂洗燒瓶和濾餅直至濾液呈無色。將合并的濾液濃縮至200mL后，用MIBK(270mL)稀釋，此時順-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇開始結(jié)晶。然后，該結(jié)晶溶液在攪拌下用庚烷(270mL)研制，而后在0℃冷卻過夜。產(chǎn)物用冷MIBK/庚烷(3∶4，150mL)洗滌。濕的濾餅在真空烤箱中于50℃干燥6小時，得到順-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(50.0g，70.0％產(chǎn)率，按原料的效能校正的)。經(jīng)HPLC測定純度為98.9％。步驟(2)順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇的Boc保護在三頸圓底燒瓶中，將固體順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇(10.0g，54.1mmol)，二碳酸二叔丁基酯(17.6g，80.6mmol，1.5當(dāng)量)，甲苯(43g)和四正丁基硫酸氫銨(0.68g，2.0mmol)混合并攪拌(機械地)。用10分鐘往該攪拌的混合物中緩慢地加入氫氧化鈉水溶液(28g H2O和7.0g NaOH)。經(jīng)1.5小時，使該雙相混合物的溫度溫?zé)岬?8-31℃并使其在室溫下攪拌過夜。然后該反應(yīng)物用甲苯(33ml)和水(19ml)稀釋。混合物分層(水層pH12)，有機層順序用水(1×28ml)和5％氯化鈉水溶液(1×28ml)洗滌。該有機層再用氯化鈉水溶液(7g NaCl，28gH2O)洗滌后，減壓濃縮，浴溫為50℃。將得到的油溶于庚烷(100g)并通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮(2X)。所得殘余物溶于55ml庚烷中以使其結(jié)晶。在-5℃下收集產(chǎn)物，用冷的庚烷(10ml)洗滌并在室溫真空干燥，得到近白色固體(13.6g，88.3％)。經(jīng)HPLC測定其純度為98.7％。
參考實施例4碳酸烯丙基異丙基酯的制備將異丙醇(2-丙醇，31.0ml，24.3g，0.4mol，1.1當(dāng)量)、吡啶(64.0ml，62.6g，0.79mol，2.1當(dāng)量)和500ml甲基叔丁基醚(MTBE)加到適宜的反應(yīng)容器中并冷卻到0℃。用10分鐘時間加入氯甲酸烯丙基酯(40.0ml，45.4g，0.38mol，1.0當(dāng)量)在100ml MTBE中的溶液。使反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘后，溫?zé)岬绞覝?～25℃)并攪拌過夜(～16小時)。將該反應(yīng)混合物粗品濾過1-英寸硅藻土短柱(短柱然后用200ml MTBE洗滌)，合并的有機層用200mL 20％濃鹽酸洗滌兩次，用200mL蒸餾水洗滌三次，經(jīng)硫酸鎂干燥并真空濃縮至干，得到37.4g(69％)的無色油狀碳酸酯粗品。將該實驗得到的粗品油與早先的實驗得到的油合并，作為一批產(chǎn)物一起經(jīng)真空蒸餾(b.p.74-76℃，于48-53mmHg壓力)純化。所有的光譜數(shù)據(jù)均與所論述的結(jié)構(gòu)相一致。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.95(m，1H)，5.30(m，2H)，4.89(明顯七重峰，1H)，4.61(m，2H)，1.3(d，6H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ154.2，131.6，118.1，71.5，67.7，21.4，MS(DCI-NH3)145(M+H)+。
參考實施例5(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯的制備往-10℃的攪拌下的喹啉-3-甲醛(3g，19.1mmol)的四氫呋喃(15mL)溶液中加入-5--10℃的乙烯基氯化鎂的THF溶液(11.3mL，15wt.％，d＝0.975)。添加完畢后，HPLC顯示反應(yīng)達到完全。通過套管將該棕色溶液轉(zhuǎn)移到-10--15℃的攪拌的二碳酸二叔丁基酯(4.4g，22.9mmol)的THF(10mL)溶液中。轉(zhuǎn)移后，使該反應(yīng)混合物在0-5℃溫?zé)?小時。該混合物再次冷卻到-10℃，用60mL甲基叔丁基醚稀釋后，用低于5℃的檸檬酸(4.8g，22.9mmol)的水(27mL)溶液處理。攪拌5小時后，分離有機層，用30mL 7％碳酸氫鈉水溶液、2×30mL水洗滌并過濾。濾液真空濃縮，得到淺棕色油(5.5g)。粗產(chǎn)物通過柱色譜(硅膠，20∶80 EtOAc/己烷)得到純凈的碳酸酯(4.3g)。產(chǎn)率為79.0％。
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.93(明顯的雙峰，1H)，8.15(m，2H)，7.84(明顯的雙雙峰，1H)，7.76(明顯雙三峰，1H)，7.58(明顯雙三峰，1H)，6.35(m，1H)，6.15(m，1H)，5.4(m，2H)，1.48(s，9H).13C NMR(75.5MHz，CDCl3)δ149.8，147.9，135.3，134.3，131.5，129.8，129.3，128.0，127.6，127.0，90.4，82.9，77.1，27.8.MS(DCI，NH3)286(M+H+).C17H19NO3的元素分析計算值C，71.56；H，6.71；N，4.91.實測值C，71.32；H，6.75；N，4.82。
參考實施例6烯丙基N，N-二異丙基氨基甲酸酯的制備將二異丙基胺(39.6mL，3當(dāng)量)和200mL甲基叔丁基醚(MTBE)加到適宜的反應(yīng)溶器中并冷卻到0℃。用60分鐘時間加入氯甲酸烯丙基酯(40.0mL，45.4g，0.38mol，1.0當(dāng)量)在100mL MTBE中的溶液。反應(yīng)混合物迅速變稠，再加入另外200mL MTBE。使該反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝夭⒃贁嚢?2小時，此時濾過1-英寸硅藻土短柱，該短柱用100mL 0.1N HCl洗滌兩次，用100mL蒸餾水洗滌一次，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮得到14.37g無色的油(83％)(經(jīng)GC測定純度＞97％)。該物質(zhì)的純度足以使其無需進一步純化即可使用，其光譜數(shù)據(jù)與該結(jié)構(gòu)相一致。
1H NMR(400MHz，d5-吡啶)δ6.02(m，1H)，5.30(dq，1H)，5.15(dq，1H)，4.72(m，2H)，3.95(br s，2H)，1.18(d，12H).13C NMR(100MHz，d5-吡啶)δ155.0，134.3，116.7，65.1，45.8(br)，20.6(br).MS(DCI-NH3)186(M+H)+。
實施例本發(fā)明公開的實施例描述了制備6-O-取代的紅霉素和酮基內(nèi)酯衍生物的方法。這些實施例旨在提供實現(xiàn)本發(fā)明方法的方式的實施例，而非以任何方式構(gòu)成對本發(fā)明范圍的限制。
實施例1用烯丙基叔丁基碳酸酯制備6-O-烯丙基-2＇，4″-O-二-三甲基甲硅烷基紅霉素A-9-(O-異丙氧基-環(huán)己基縮酮)肟(化合物(III)，反應(yīng)方案1)步驟(1)2＇，4″-二-三甲基甲硅烷基紅霉素A-9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟的制備上述化合物按照美國專利4,990,602中描述的方法制備。步驟(2)6-O-烯丙基-2＇，4″-O-二-三甲基甲硅烷基紅霉素A-9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟的制備將2＇，4″-O-二(三甲基甲硅烷基)紅霉素A 9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟)(30.0g，29.0mmol，1當(dāng)量)，烯丙基叔丁基碳酸酯(6.65g，1.45當(dāng)量)，乙酸鈀(33mg，0.005當(dāng)量)，三苯基膦(330mg，0.043當(dāng)量)和150mL THF加到適宜的反應(yīng)容器中。將該反應(yīng)混合物抽真空并以氮氣吹掃數(shù)次后，加熱回流19小時。冷卻到室溫(～25℃)后，加入～3.0mL市售漂白劑溶液(5.25％ NaOCl)并將該反應(yīng)混合物快速攪拌30分鐘。過濾該反應(yīng)混合物除去塊狀白色沉淀并真空濃縮至干，得到幾乎定量回收的產(chǎn)物(～31g)。
該粗產(chǎn)物(經(jīng)HPLC測定純度為87％)于80℃在300mL 10∶1異丙醇/庚烷中結(jié)晶純化。冷卻到室溫后，過濾收集固體產(chǎn)物，干燥后得到23.94g無色固體(77％)(經(jīng)HPLC測定純度＞99％)。
mp221-223℃.IR(KBr)3528，3411，2968，2938，1735，1461，1455，1381，1365，1248，1170，1114，1095，1008，897，和840cm-1.1HNMR(400MHz，CDCl3)δ5.88(m，1H)，5.11(m，1H)，5.05-5.08(m，2H)，5.03(m，1H)，4.84(d，J＝4.7Hz，1H)，4.43(d，J＝6.9Hz，1H)，4.21-4.26(m，2H)，4.02-4.15(m，2H)，3.93(dd，J＝5Hz，1H)，3.89(dd，J＝2.2，1.51Hz，1H)，(m，4H)，3.66(m，1H)，3.30(s，3H)，3.23(s，1H)，3.16(d，J＝12.4Hz，1H)，3.12-3.18(m，1H)，2.88(m，1H)，2.70(明顯的四重峰，m，1H)，2.53(br m，1H)，2.37(明顯的雙峰，1H)，2.24(br s，6H)，1.92-2.03(m，3H)，1.44-1.90(in，11H)，1.43(s，3H)，1.14-1.28(m，23H)，1.08(明顯的三重峰，6H)，0.98(d，J＝7.2Hz，3H).0.85(t，J＝7.6Hz，3H)，0.15(s，9H)，0.10(s，9H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ175.5，169.3，137.0，114.8，103.9，102.4，96.4，80.7，79.7(6-C)，78.3，77.8，76.7，74.0(12-C)，73.4，73.2，70.0(11-C)，67.2，65.3，65.2，65.1，62.8，49.6，44.8，40.9，39.2，37.2，35.7，34.5，33.4，33.2，29.5，26.3，25.5，25.2，24.4，24.3，22.9，22.1，21.8，21.5，21.1，19.3，19.0，16.1，15.8，14.8，10.6，9.6，0.9，0.7.MS(DCI，NH3)1073(M+H+).C55H104N2O14Si2的元素分析計算值C，61.53；H，9.79；N，2.61.實測值C，61.61；H，9.73；N，2.52。
實施例2用烯丙基異丙基碳酸酯制備6-O-烯丙基2＇，4″-二-O-三甲基甲硅烷基-紅霉素A 9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟按照實施例1步驟(2)的方法以80％的粗產(chǎn)物收率制備該標(biāo)題化合物，不同的是用1.8摩爾當(dāng)量的參考實施例4制備的烯丙基異丙基碳酸酯代替烯丙基叔丁基碳酸酯。
實施例36-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-2＇，4″-二-O-三甲基甲硅烷基-紅霉素A 9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟的制備按照實施例1步驟(2)的方法以92％的粗產(chǎn)物收率制備該標(biāo)題化合物，不同的是用1.2摩爾當(dāng)量的參考實施例5制備的1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯代替烯丙基叔丁基碳酸酯。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.06(明顯的雙峰，1H)，8.30(明顯的雙峰，1H)，8.04(明顯的雙峰，1H)，7.78(明顯的雙雙峰，1H)，7.61(明顯的雙重雙雙峰，1H)，7.48(明顯的雙重雙雙峰，1H)，6.62-6.50(m，2H)，5.19(明顯的雙雙峰，1H)，4.80(明顯的雙峰，1H)，4.56-4.39(m，2H)，4.28-4.24(m，2H)，4.13-4.01(m，2H)，3.83-3.65(m，5H)，3.30-3.15(m，6H)，2.91-2.82(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.65-2.51(m，1H)，2.35-2.20(m，7H)，2.10-1.02(m，50H)，0.89-0.82(m，4H)，0.16(s，9H)，0.12(s，9H).13CNMR(100MHz，CDCl3)175.8，169.3，150.5，147.4，132.4，131.6，128.4，128.0，126.5，126.3，103.9，102.4，96.5，80.7，79.9，78.5，77.6，77.0，73.9，73.4，73.1，70.0，67.2，65.2，65.1，64.4，62.8，49.5，44.9，40.8，39.6，37.3，35.6，34.3，33.5，33.4，26.3，25.5，24.3，24.2，22.9，22.7，22.0，21.8，21.6，21.2，19.4，18.9，16.1，15.6，14.7，10.9，9.5，0.9，0.7.C64H109N3O14Si2·H2O的元素分析計算值C，63.07；H，9.18；N，3.45.實測值C，63.02；H，9.07；N，3.33。
實施例4使用烯丙基-N，N-二異丙基氨基甲酸酯制備6-O-烯丙基2＇，4″-二-O-三甲基甲硅烷基-紅霉素A 9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟按照實施例1步驟(2)的方法以71％的粗產(chǎn)物收率制備該標(biāo)題化合物，不同的是用2.9摩爾當(dāng)量的參考實施例6制備的N，N-二異丙基氨基甲酸酯代替烯丙基叔丁基碳酸酯。
實施例56-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基紅霉素A的制備(化合物(IV)，反應(yīng)方案1)步驟(1)紅霉素A 9-肟2＇，4″，9-三苯甲酸酯的制備將固體紅霉素A肟(2.006kg，2.677mol)加到50-L圓底燒瓶(安裝有槳式攪拌器，熱電偶和氮氣入口)中并溶于乙酸異丙基酯(IPAC，15.5kg)中。濃縮IPAC，同時間歇性地加入四氫呋喃(THF，45.6kg)，得到終體積為22L(K.F.＝5.3mol％)。一次性地往燒瓶中加入二甲氨基吡啶(DMAP，0.3282kg，2.67mol)，三乙胺(1.198kg，11.84mol)和苯甲酸酐(2.547kg，11.269mol)并在25℃攪拌40小時。將反應(yīng)混合物冷卻到0-5℃，以使內(nèi)部溫度保持＜10℃的速率加入N，N-二甲基乙二胺(0.427kg，相對于測定的Bz2O的1.5當(dāng)量)(一般約40分鐘)。添加完畢后，將該混合物在5℃攪拌大約1小時直至沒有苯甲酸酐殘留。將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到100-L容器中，用甲基叔丁基醚(MTBE，20L)稀釋。有機層用5％ KH2PO4溶液洗滌(2×20kg)。有機層再用7％NaHCO3溶液(20kg)，和27％ NaCl溶液(10kg)洗滌。真空濃縮有機層除去THF，同時間歇性地加入IPA(16L)，至終體積為12L(NMR顯示沒有THF存在)。在良好的攪拌下使?jié){狀物溫?zé)岬?5℃并攪拌1.5小時。使?jié){狀物冷卻到-5℃并攪拌1.5小時。過濾產(chǎn)物并用IPA洗滌(預(yù)冷至-10℃的，3×1L)。將該三苯甲酸酯轉(zhuǎn)移到盤中并在通入氮氣流下，于50℃真空干燥。產(chǎn)率為2.323kg(82％)。
IR 1722，1450，1379，1339，1262cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7.7)，0.82(t，3H，J＝7.3)，0.90(d，3H，J＝5.1)，1.10(s，3H)，1.17-1.18(3H，m)，1.18(3H，d，J＝6.9)，1.21(3H，s)，1.31(3H，d，J＝7.0)，1.38(3H，s)，1.41(1H，m)，1.55(2H，m)，1.73(1H，dd，J＝5.2，15.3)，1.76(1H，m)，1.87(1H，m)，1.92-1.96(1H，m)，2.34(6H，s)，2.76-2.81(2H，m)，2.97(1H，bs)，3.22(1H，bs)，3.46(1H，d，J＝6.7)，3.52(3H，s)，3.79-3.86(3H，m)，3.87(1H，dd，J＝1.3，9.2)，4.39-4.44(2H，m)，4.91(1H，d，J＝9.8)，4.93(1H，d，J＝7.6)，5.02(1H，d，J＝4.9)，5.10(1H，dd，J＝3.6，10.4)，5.15(1H，dd，2.4，10.7)，7.45-7.50(6H，m)，7.56-7.62(3H，m)，8.00-8.07(5H，m)；13C(CDCl3)δ179.4，175.1，166.1，165.4，163.8，133.3，133.2，132.7，130.7，129.9，129.6，129.5，129.0，128.5，128.4，128.2，100.2，95.7，83.6，79.2，78.8，74.7，74.3，73.0，72.3，69.8，67.7，63.7，63.5，49.6，44.5，40.9，39.0，37.3，35.3，34.6，3 1.8，28.6，26.4，25.3，21.3，21.2，21.1，18.5，18.2，16.5，15.7，14.9，10.6，9.3.MS(ESI)m/z 1061(MH+).C58H80N2O16的元素分析計算值C，65.64；H，7.60；N，2.64；O，24.12.實測值C，65.37；H，7.42；N，2.52；O，24.38.；m.p.＝149-152℃。步驟(2)用3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯對紅霉素A肟三苯甲酸酯烷基化和肟的脫保護將固體紅霉素A肟三苯甲酸酯(1000.1g，0.942mol)加到10L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)燒瓶中并溶于THF(4.066kg)。將THF真空蒸發(fā)，留下泡沫狀的油。使該泡沫物再次溶于THF(3.427kg)并再次蒸發(fā)。將所得物質(zhì)溶于THF(3.500kg)并轉(zhuǎn)移到安裝有回流冷凝器、氮氣進口管、加熱罩和機械攪拌裝置的12-L圓底燒瓶中。使該容器脫氧。一次性地加入固體3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇，碳酸叔丁基酯(308.9g，1.08mol，1.15當(dāng)量)后，加入Pd2(dba)3(8.61g，0.0094mol，0.01當(dāng)量)和dppb(8.02g，0.018mol，0.02當(dāng)量)。將該反應(yīng)混合物加熱回流(65℃)大約30分鐘直至原料被消耗掉。
使反應(yīng)混合物冷卻到15℃。加入異丙醇(4.0L)，然后立即加入2N NaOH(234mL，0.234mol，0.5當(dāng)量)。為促進水解完成，可視需要加入另外的氫氧化鈉溶液。將該反應(yīng)混合物傾入MTBE(12L)和7％碳酸氫鈉水溶液(8L)中并攪拌4分鐘。分層，形成一黑色界面。分離各層，除去該界面和水層。有機層用23％ NaCl水溶液(8L)洗滌，分離兩層，再次除去黑色界面和水層。使用45℃的加熱浴，在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上除去溶劑。使殘留的泡沫物溶于THF(4L)并經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。分離產(chǎn)物，使所需產(chǎn)物呈無水的泡沫形式，重1262.1克。
IR(膜，cm-1)1725，1598，1487，1379，1342，1264；1H NMR(CDCl3)δ0.77(3H，d，J＝7.3)，0.79(3H，t，J＝7.3)，0.99(3H，d，J＝5.8)，1.05(3H，d，J＝7.0)，1.06(3H，s)，1.14(3H，d，J＝7.0)，1.16(3H，d，J＝7.0)，1.21(3H，s)，1.24(3H，d，J＝6.1)，1.37-1.43(3H，m)，1.50-1.54(1H，m)，1.56(3H，s)，1.71(1H，dd，J＝5.2，15.2)，1.74-1.78(1H，m)，1.89-1.94(1H，m)，1.99-2.04(1H，m)，2.35(6H，s)，2.47(1H，d，J＝15.0)，2.60(1H，q，J＝7.0)，2.81-2.87(1H，m)，2.96-3.02(1H，m)，3.55(3H，s)，3.67(1H，dd，J＝1.2，9.8)，3.78(1H，d，J＝5.8)，3.84-3.89(1H，m)，3.92-3.98(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝7.0，11.3)，4.12(1H，dd，J＝3.8，11.3)，4.53-4.58(1H，m)，4.69(1H，s)，4.93(1H，d，J＝9.8)，5.01(1H，d，6.6)，5.12(1H，dd，J＝8.3，10.7)，5.25(1H，dd，J＝2.1，10.7)，6.17(1H，d，J＝16.1)，6.36(1H，ddd，J＝4.9，7.0，16.1)，7.40(1H，t，J＝8.2)，7.42-7.50(5H，m)，7.55-7.63(3H，m)，7.72(1H，d，J＝1.8)，8.01-8.05(5H，m)，8.80(1H，d，J＝2.0)，10.59(1H，bs)；13C(CDCl3)δ174.7，169.0，166.2，165.5，149.4，146.3，133.2，132.6，132.5，131.1，131.0，130.6，130.0，129.7，128.5，128.4，128.3，128.2，128.1，127.8，126.3，126.2，100.0，96.2，79.5，79.4，78.9，78.8，76.8，74.0，73.0，72.7，70.6，67.3，64.7，63.8，63.7，49.5，44.4，40.9，38.2，36.6，35.4，32.8，31.8，25.5，21.4，21.2，19.0，18.5，16.5，16.0，15.2，10.7，9.5.MS(ESI)m/z 1124(MH+).C63H85N3O15C，67.30；H，7.62；N，3.74；O，21.34.實測值C，67.02；H，7.61；N，3.59；O，20.99。步驟(3)紅霉素A-6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-9-酮基-2＇，4″-二苯甲酸酯將紅霉素A-6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-9-肟二苯甲酸酯固體(800g，78％效力)(由上步驟(2)獲得)，L-酒石酸(0.280kg)，NaHSO3(0.2118kg)，H2O(3.38kg)和THF(1.2L)加到2加侖容器中。經(jīng)過30分鐘使該混合物加熱到90℃并在充分?jǐn)嚢柘掠?5-90℃保持90分鐘。借助1.6L和0.5L水將該反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到30-L容器中，進一步用乙酸乙酯(EtOAc，2L)稀釋。攪拌下，加入25％ K2CO3溶液(3.6L)。在簡單攪拌下，該混合物進一步用MTBE(2L)稀釋，放置直至形成兩相。棄去底部的水層。經(jīng)測定有機層含517.8g(84％)產(chǎn)物。將產(chǎn)物層濃縮至終體積約3L，其間間歇性地順序加入EtOAc(1.2L)，然后是無水乙醇(EtOH，8L)。將該漿狀物冷卻到5℃，一旦上清液中酮的含量＜8mg/mL，就進行過濾。固體用冷EtOH洗滌(-10℃；3×200mL)后，轉(zhuǎn)移到干燥的盤中并在通入氮氣流下，于40℃真空干燥2天。所得結(jié)晶固體重485.4g。
IR 1722，1694，1265，1126，1070cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.79(3H，d，J＝7.6)，0.84(3H，t，J＝7.4)，0.95(3H，d，J＝6.1)，1.03(3H，d，J＝6.8)，1.04(3H，s)，1.14(3H，d，J＝7.0)，1.22(3H，d，J＝4.3)，1.23(3H，s)，1.24(3H，d，J＝4.0)，1.37-1.43(1H，m)，1.49(3H，s)，1.57(1H，d，J＝14.0)，1.75-1.79(3H，m)，1.87-1.92(1H，m)，1.96-2.02(1H，m)，2.36(6H，s)，2.50(1H，d，J＝15.0)，2.59-2.64(1H，m)，2.85-2.91(1H，m)，2.99(1H，q，J＝6.4)，3.00-3.05(2H，m)，3.54(1H，bs)，3.56(3H，s)，3.67(1H，s)，3.77(1H，dd，J＝1.9，9.7)，3.81(1H，d，J＝5.7)，3.92-3.98(1H，m)，4.02(1H，dd，J＝7.6，11.0)，4.19(1H，dd，J＝4.0，10.8)，4.47-4.52(1H，m)，4.95(1H，d，J＝9.4)，5.02(1H，d，J＝7.6)，5.05(1H，d，J＝4.9)，5.08-5.12(1H，m)，5.16(1H，dd，J＝2.4，11.0)，6.52-6.59(1H，m)，6.63(1H，d，J＝16.2)，7.44-7.52(5H，m)，7.58-7.63(3H，m)，7.79(1H，dd，J＝1.0，8.6)，8.02-8.06(5H，m)，8.27(1H，d，J＝1.8)，9.13(1H，d，J＝2.1).13C(CDCl3)δ220.2，175.1，166.1，165.4，150.2，147.4，133.4，132.8，132.7，130.8，130.2，129.8，129.6，129.1，128.8，128.7，128.4，128.3，128.2，127.9，126.4，99.9，96.2，80.0，79.2，78.8，78.7，76.5，74.2，73.0，72.5，68.7，67.9，67.4，64.9，63.8，63.7，58.3，49.5，45.5，44.4，40.9，38.1，37.7，37.4，35.4，31.8，25.6，21.3，21.2，21.1，21.0，18.6，18.3，16.3，12.2，10.7，9.5.MS(ESI)m/z 1109(MH+).C63H84N2O15C，68.21；H，7.63；N，2.53；O，21.63；實測值C，67.98；H，7.50；N，2.39；O，21.88.m.p.＝214-216℃。步驟(4)紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯2＇，4″-二苯甲酸酯將固體紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-二醇2＇，4″-二苯甲酸酯(892.2g，96.6％效力，0.778mol)加到20-L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的燒瓶中，溶于THF(5.5L)。真空蒸發(fā)THF至大約25％原始體積。將該殘余物再溶于THF(5.0L)并再次蒸發(fā)為此次蒸發(fā)前體積的大約25％。將物料溶于THF(3.5L)并轉(zhuǎn)移到安裝有等壓加料漏斗、氮氣入管和機械攪拌裝置的12-L燒瓶中。加入DMF(1.25L)并攪拌得到的非均質(zhì)懸浮液。一次性地加入固體CDI(495.6g.3.05mol)。用65分鐘時間加入六甲基二硅氮烷鈉溶液(NaHMDS，1.0M THF溶液，1071mL，1.071mole，1.3當(dāng)量)并使內(nèi)部溫度保持低于33℃。將反應(yīng)物在室溫攪拌18小時直至HPLC分析表明中間體11，12-環(huán)狀碳酸酯被完全消耗(＜1面積％)。
攪拌下，使12-?；溥蛉芤豪鋮s到-15℃并通過一根插入表面下的進氣管通入氨氣。使反應(yīng)物在低于-5℃下保持1.5小時，直至HPLC表明不足1面積％的12-?；溥虼嬖?。
使反應(yīng)混合物的溫度升至室溫。將叔丁醇鉀溶液(1M THF，918mL，0.918mol)加到該反應(yīng)物中，同時使反應(yīng)混合物溫度保持低于35℃。根據(jù)HPLC分析表明環(huán)狀氨基甲酸酯原料和C-10甲基差向異構(gòu)體完全消失(＜1面積％)，表明在加入叔丁醇鉀(KOtBu)后1.5小時反應(yīng)達到完全。將該反應(yīng)混合物傾入50-L裝有乙酸異丙基酯(iPrOAc，13.5L)和5％ KH2PO4水溶液(13.5L)的分液漏斗中，攪拌，分層。有機層用另外5％ KH2PO4水溶液(13.5L)洗滌，然后用5％ KH2PO4(6.7L)洗滌。將水層合并并用iPrOAc(6.7L)萃取。合并的有機層用7％NaHCO3水溶液(13.5L)洗滌，然后用23％ NaCl水溶液(10L)洗滌。濃縮該有機溶液，使產(chǎn)物結(jié)晶。加入異丙醇(4L)并使該混合物濃縮至大約25％的初始體積。加入異丙醇(3.4L)并將該懸浮液在45℃攪拌30分鐘后，冷卻到4℃并在該溫度下攪拌2小時。過濾固體產(chǎn)物，用1L冷的(+2℃)iPrOH洗滌。將產(chǎn)物在真空烤箱中于+55℃干燥48小時，得到793.2克白色粉末。終產(chǎn)物具有96.5％的效力，765.4克，由紅霉素A-6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-二醇2＇，4″-二苯甲酸酯計算的產(chǎn)率為87％。
IR 1771.3，1722，1453，1265，1169，1107cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.72(3H，t，J＝7.5)，0.78(3H，d，J＝7.7)，0.95(3H，d，J＝6.1)，1.08(3H，d，J＝6.7)，1.14(3H，d，J＝7.3)，1.21-1.24(9H，m)，1.31(3H，s)，1.36-1.40(2H，m)，1.47(3H，s)，1.58(1H.dd，J＝1.5，15.0)，1.72-1.86(5H，m)，2.36(6H，s)，2.51(1H，d，J＝15.0)，2.59-2.63(1H，m)，2.81(1H，m)，2.88(1H，q，J＝7.0)，3.01(1H，m)，3.56(3H，s)，3.71(1H，s)，3.75(1H，d，J＝6.1)，3.85(1H，dd，J＝1.5，8.8)，3.99(1H，dd，J＝7.6，11.0)，4.14(1H，dd，J＝6.1，11.0)，4.51(1H，m)，4.88(1H，dd，J＝3.0，9.5)，4.99(1H，d，J＝9.7)，5.05(1H，d，J＝4.9)，5.09(1H，dd，J＝7.7，10.7)，5.54(1H，s)，6.40(1H，ddd，J＝6.4，7.6，16.9)，6.63(1H，d，J＝16.2)，7.45-7.55(5H，m)，7.58-7.62(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8.2)，8.03-8.07(5H，m)，8.23(1H，d，J＝1.9)，9.06(1H，d，J＝2.1).13C(CDCl3)δ217.9，175.8，170.6，166.1，165.3，157.9，149.9，147.6，133.4，132.7，132.4，130.7，129.9，129.8，129.7，129.6，129.1，128.9，128.4，128.3，128.2，128.1，128.0，126.6，100.0，96.0，83.7，79.6，79.4，78.7，78.0，76.0，73.0，72.4，67.5，64.9，63.7，57.7，49.6，45.2，44.6，40.8，39.2，38.1，37.3，35.2，31.9，22.3，21.8，21.4，21.2，21.0，18.5，18.4，15.5，13.7，13.4，10.6，9.4.MS(ESI)m/z 1134(MH+).C64H83N3O15)1/2H2OC，67.16；H，7.41；N，3.67；O，21.69；實測值C，67.18；H，7.24；N，3.45；O，21.71.m.p.＝166.5-168℃。步驟(5)紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-羥基-2＇-苯甲酸酯的制備將6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯二苯甲酸酯(750.0g，96.5％效力，0.639mol)加到安裝有熱電偶、氮氣入管和機械攪拌裝置的12-L圓底燒瓶中。加入EtOH(3.64L)和2N HCl(3.64L)并加熱到45℃直至HPLC檢測不到原料的存在。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物傾入10L MTBE和10L水中，攪拌，分層。含有產(chǎn)物的水層(底部的)用6L iPrOAc稀釋并在攪拌下用30％ K2CO3(4.2kg)溶液處理同時充分?jǐn)嚢?。將該有機溶液濃縮為漿狀物，加入5LiPrOAc，并進一步濃縮，最終產(chǎn)物重766.2g。
IR 1771.3，1727，1456，1274，1159，1119cm-1；1H NMR(CDCl3)δ0.75-0.81(6H，m)，1.08(9H，m)，1.25(3H，d，J＝6.7)，1.32(3H，s)，1.36-1.40(1H，m)，1.39(3H，s)，1.42-1.46(2H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.80-1.86(1H，m)，1.98-2.01(1H，m)，2.29(6H，s)，2.53-2.59(H，m)，2.63-2.69(1H，m)，2.85(1H，q，J＝6.4)，2.91(1H，dt，j＝4.0，12.0)，3.37-3.41(1H，m)，3.53-3.57(2H，m)，3.72(1H，s)，3.82(1H，d，j＝1.8)，3.95-3.99(2H，m)，4.88(1H，d，J＝7.6)，5.04(1H，dd，J＝7.6，10.4)，5.11(1H，dd，J＝2.7，10.4)，5.47(1H，s)，6.37(11H，dt，J＝16，6.1)，6.65(1H，d，J＝16.2)，7.44-7.46(2H，m)，7.51(1H，t，J＝7.0)，7.57(1H，t，J＝7.0)，7.65(1H，s)，7.82(1H，d，J＝6.7)，8.07(1H，d，J＝6.7)，8.09(2H，dd，J＝1.5，7.0)，8.22(1H，d，J＝1.8)，9.06(1H，d，J＝2.1).13C(CDCl3)δ217.5，175.3，170.6，165.4，158.1，149.5，147.3，132.8，132.7，130.6，129.8，129.3，129.2，128.9，128.7，128.4，128.2，128.1，126.9，99.3，83.8，80.6，79.0，77.4，75.5，72.1，68.8，67.6，64.0，63.2，58.1，45.5，43.9，40.8，38.4，37.2，36.0，32.1，22.3，21.8，21.4，21.0，20.1，18.3，15.3，13.8，13.3，10.4，7.9.MS(ESI)m/z 872(MH+).C49H65N3O11的元素分析理論值C，67.49；H，7.51；N，4.82；實測值C，67.11；H，7.38；N，4.60.m.n.＝224-226℃。步驟(6)紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基-2＇-苯甲酸酯的制備將N-氯琥珀酰亞胺(NCS，117.2g，880.4mmol)加到安裝熱電偶、氮氣接入管、機械攪拌器和加料漏斗的的5-L三頸圓底燒瓶中。加入CH2Cl2(740mL)并將該混合物冷卻到-15℃(±5℃)。加入二甲亞砜(63.68g，73.6mL，1.026mol)，同時使內(nèi)部溫度保持在-15℃(±5℃)。添加完畢后，將該反應(yīng)混合物再攪拌15分鐘。將固體紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-氨基甲酸酯-3-羥基-2＇-苯甲酸酯(734.7g，614mmol，72.8％效力)溶于1.91L CH2CL2中并將其加入，同時使內(nèi)部溫度保持在-15℃(±5℃)。添加完畢后，將該反應(yīng)混合物攪拌1小時。加入Et3N(70.6g，698mmol)，同時使內(nèi)部溫度保持在-15℃(±5℃)。將所得混合物在-10℃(±5℃)攪拌1小時。將冷卻的反應(yīng)混合物傾入6.7L EtOAc中并加入2.7L 0.5N NaOH水溶液。攪拌并分離兩層。頂部的含產(chǎn)物的層用5％ NaCl水溶液(3.3L)洗滌，然后用27％NaCl(3.3L)洗滌。將該有機溶液濃縮得到漿狀物，分次加入MTBE(3L)并濃縮至大約1.5L。加入己烷(1.4L)并將該懸浮液在45℃攪拌30分鐘。使懸浮液冷卻到室溫并攪拌直至經(jīng)HPLC分析上清液中酮基內(nèi)酯的濃度＜5mg/mL。將該漿狀物過濾并用1∶1己烷/MTBE洗滌(4×300mL)。使產(chǎn)物在真空烘箱中于35℃干燥48小時至恒重，得到537.8克白色粉末(97％產(chǎn)率)。
IR 1771.3，1743，1719，1697，1456，1267.7，1172，1104cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.76(3H，t，J＝7.4)，1.01(3H，d，J＝7.9)，1.09(3H，d，J＝6.7)，1.12(3H，d，J＝7.0)，1.21(3H，d，J＝6.1)，1.36(3H，d，J＝16.9)，1.39(3H，s)，1.44(3H，s)，1.42-148(1H，m)，1.54(1H，dd，J＝2.5，14.7)，1.63(1H，dd，J＝11.7，14.7)，1.75-1.82(1H，m)，1.85(ddd，J＝3.4，7.6，14.5)，2.26(6H，s)，2.59-2.62(1H，m)，2.85-2.89(2H，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.59-3.64(1H，m)，3.80-3.86(3H，m)，4.29(1H，d，J＝4.3)，4.59(1H，d，J＝7.6)，4.93(1H，d，J＝3.2，9.4)，5.03(1H，dd，J＝7.6，10.6)，5.49(1H，s)，6.16(1H，dt，J＝16，6.7)，6.56(1H，d，J＝6.56)，7.44(2H，t，J＝7.6)，7.50(1H，t，J＝7.6)，7.56(1H，t，J＝7.6)，7.64(1H，t，J＝7.6)，7.82(1H，d，J＝7.6)，8.02(2H，dd，J＝1.6，7.6)，8.06(1H，d，J＝8.4)，8.15(1H，d，J＝2.1)，9.02(1H，d，J＝2.1).13C(CDCl3)δ217.3，205.4，169.6，165.2，157.6，149.6，147.6，132.8，132.5，130.5，129.9，129.7，129.6，129.2，129.0，128.5，128.3，128.0，126.7，100.7，83.4，78.8，77.5，75.6，72.0，69.2，64.2，63.5，58.1，50.8，45.7，45.0，40.7，38.7，37.2，31.5，22.5，20.9，20.1，18.0，14.4，13.8，13.6，10.6.MS(ESI)m/z 870(MH+).C49H63N3O11的元素分析理論值C，67.64；H，7.30；N，4.83；實測值C，67.37；H，7.21；N，4.53；.m.p.＝150-152℃。步驟(7)6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基紅霉素A的制備將結(jié)晶紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基-2＇-苯甲酸酯(495.0g，99.8％效力，0.568mol)加到安裝有熱電偶、氮氣接入管和機械攪拌器的5-L三頸圓底燒瓶中。加入MeOH(1.51kg)并將該混合物加熱回流直至HPLC檢測不到原料(通常為14小時)。冷卻到室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮至約1L，并用97∶3EtOAc/庚烷(3L)和0.5N HCl(1.35L)稀釋，并攪拌。除去底部含產(chǎn)物的層，頂部的有機層進一步用0.5N HCl(0.25L)洗滌。將兩個底部的含產(chǎn)物層合并并用97∶3 EtOAc/庚烷(1L)洗滌。該底部的含產(chǎn)物層用EtOAc(2.5L)稀釋并用15％(w/v)K2CO3溶液(1.4L)處理并分層。將頂部的含產(chǎn)物層濃縮至大約1.2L并用在100mL庚烷中的10mg結(jié)晶6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基紅霉素A晶種接種。使產(chǎn)物在室溫繼續(xù)攪拌約1小時以使其形成足夠的晶種床。該漿狀物進一步用1.7L庚烷稀釋并濃縮至大約2L。將產(chǎn)物過濾并用9∶1庚烷/EtOAc洗滌(3×300mL)。使產(chǎn)物在真空烘箱中于42℃干燥24小時至恒重，得到402.0g(92％)白色結(jié)晶固體。
IR 1769.7，1746.7，1714，1701，1457，1108，1049cm-1；1HNMR(CDCl3)δ0.79(3H，t，J＝7.5)，1.11(3H，d，J＝6.9)，1.13(3H，d，J＝7.5)，1.17(3H，d，J＝6.1)，1.39(3H，d，J＝6.9)，1.40(3H，d，J＝8)，1.43(3H，s)，1.47-1.53(1H，m)，1.51-1.54(1H，m)，1.66(1H，ddd，J＝1.8，2.0，12.6)，1.69(1H，dd，J＝1.2，14.5)，1.81(1H，d，J＝11.9)，1.84-1.90(1H，m)，2.26(6H，s)，2.44-2.52(1H，m)，2.61-2.67(1H，m)，2.96(1H，q，J＝6.5)，3.16-3.22(2H，m)，3.53-3.57(1H，m)，3.71(1H，dd，J＝7.2，11.9)，3.84(1H，dd，J＝6.5，11.9)，3.91(1H，s)，3.96(1H，q，J＝6.7)，4.36(1H，d，J＝7.3)，4.40(1H，d，J＝4.7)，4.94(1H，dd，J＝3.2，9.1)，5.48(1H，s)，6.16-6.21(1H，m)，6.5(1H，d，J＝16.0)，7.50(1H，t，J＝6.9)，7.63(1H，t，J＝6.9)，7.82(1H，d，J＝8.1)，8.05(1H，d，J＝8.4)，8.17(1H，d，J＝2.1)，9.02(1H，d，J＝2.3).13C(CDCl3)δ217.3，205.3，169.6，157.6，149.7，147.6，132.4，129.9，129.6，129.1，129.0，128.5，128.0，126.7，102.9，83.5，78.7，77.5，76.4，70.2，69.5，65.8，64.2，58.1，50.8，46.2，45.0，40.2，39.0，37.3，28.3，22.6，21.1，20.1，18.0，14.4，14.1，13.6，10.6.MS(ESI)m/z 766(MH+).C42H59N3O11的元素分析理論值C，65.86；H，7.76；N，5.49；實測值C，65.69；H，7.60；N，4.34；.m.p.＝211-213℃。
實施例66-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基紅霉素A的制備(化合物(IV)，反應(yīng)方案1)步驟(1)紅霉素A 9-肟-2＇，4″，9-三乙酸酯的制備將固體紅霉素A肟(100.2g，0.1338mol)加入到2-L圓底燒瓶中并溶于四氫呋喃(400mL)。加入二甲氨基吡啶(2.07gm，0.013mol)和三乙胺(62mL，0.443mol)。將溶液冷卻至0-5℃并用半小時的時間加入乙酸酐(39mL，0.413mol)。將溶液攪拌過夜。將溶液冷卻至10℃并加入三乙胺(6mL)和乙酸酐(5mL)。將溶液攪拌過夜。將溶液冷卻至10℃并加入三乙胺(1.5mL)和乙酸酐(1.5mL)。將溶液攪拌過夜。加入水(50mL)并將該溶液攪拌10分鐘。加入乙酸乙酯(300mL)和5％碳酸氫鈉(200mL)。分液并將有機層用5％碳酸氫鈉(150mL)和15％氯化鈉(150mL)洗滌。將有機溶液用硫酸鈉干燥然后濃縮得到油(140g)。將該油溶于甲基叔丁基醚(MTBE，350mL)并加熱至約40℃。加入庚烷(400mL)并將溶液冷卻至室溫。將該漿液冷卻至5-10℃ 5小時。濾出產(chǎn)物，用庚烷/MTBE(2∶1，110mL)洗滌，然后于50℃干燥18小時。收率108.58g(92％)。MS(APCI)875(M+H+)。步驟(2)將紅霉素A肟三乙酸酯用3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇碳酸叔丁酯烷基化和脫保護將紅霉素A肟三乙酸酯(40.0g，45.7mmol)和3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇碳酸叔丁酯(13.67g，48.0mmol)加入到1-L旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀的燒瓶中。加入甲苯(400mL)以使固體溶解。真空蒸除溶劑。將殘余物溶于甲苯(400mL)然后真空蒸除溶劑。將殘余物溶于四氫呋喃(310mL)。在約300mmHg的壓力和45℃的浴溫下蒸除約150mL溶劑。將殘余的溶液轉(zhuǎn)移至三頸圓底燒瓶中并用氮氣凈化。向溶液中加入Pd2(dba)3(418mg，0.46mmol，0.01當(dāng)量)和dppb(389mg，0.091mmol，0.02當(dāng)量)。使溶液脫氧。將反應(yīng)混合物加熱至65℃約1小時。
將溶液轉(zhuǎn)移至1-L的三頸圓底燒瓶中并加入異丙醇(160mL)。將溶液冷卻至1℃，加入1N氫氧化鈉溶液(28.8mL，28.8mmol，0.63當(dāng)量)并將溫度保持在3℃以下。1小時后，補加1N氫氧化鈉(6.6mL，6.6mmol，0.14當(dāng)量)并將反應(yīng)液攪拌約1小時。將反應(yīng)混合物倒入5％碳酸氫鈉(250mL)和MTBE(500mL)的混合物中。分液，將有機相用15％氯化鈉(200mL)洗滌。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸除溶劑。將剩余的泡沫溶于THF(200mL)然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)進行濃縮。重復(fù)該過程，得到53.17g干燥泡沫狀的所需產(chǎn)物。步驟(3)紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-9-酮基-4″-乙酸酯將固體紅霉素A-6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-9-肟-2＇，4″-二乙酸酯(38.0g，由以上步驟2制得)、乙酸(9.5mL)、NaHSO3(11.5g)、水(174mL)和THF(48mL)加入到1-L的三頸圓底燒瓶中。將混合物于大約70℃加熱6小時。
將反應(yīng)混合物加入到乙酸乙酯(150mL)和THF(150mL)的溶液中。向該混合物中加入25％碳酸鉀(150mL)。將該兩相的混合物于33-40℃攪拌然后使各層沉降。分液并將水層于35-48℃下用THF(70mL)和乙酸乙酯(70mL)的混合物萃取。將合并的有機層于大約40℃下用15％氯化鈉(2×120mL)洗滌。將有機溶液真空濃縮得到泡沫(37g)。將該泡沫溶于甲醇(100mL)然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。重復(fù)該過程。將所得殘余物溶于甲醇(約60mL)并于44℃攪拌過夜。將混合物冷卻至0℃1小時。過濾收集固體，用冷甲醇(8mL)洗滌然后于30℃下真空干燥18小時得到17.5g白色固體狀產(chǎn)物。
將濾液濃縮并將殘余物溶于甲醇(22mL)和水(7mL)。將混合物攪拌過夜。過濾分離出固體，用冷的甲醇/水(3∶1，4mL)洗滌然后于30℃下真空干燥18小時得到2.05g產(chǎn)物。步驟(4)紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-9-酮基-2＇-苯甲酸酯-4″-乙酸酯將紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-9-酮基-4″-乙酸酯(12.00g，12.72mm)、苯甲酸酐(3.74g，16.54mmol)、乙酸異丙酯(48mL)、THF(24mL)和三乙胺(2.67mL，19.1mmol)加入到圓底燒瓶中并將混合物于約55℃加熱9小時。將溶液冷卻至5℃并加入N，N-二甲基乙二胺(0.4mL，3.8mmol)。將混合物攪拌1小時。過濾除去固體并用乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)洗滌。將合并的濾液轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并除去水層。將有機層用5％碳酸氫鈉(50mL)和20％氯化鈉(30mL)洗滌。加入乙酸乙酯(30mL)并將有機溶液真空濃縮。將殘余物溶于乙腈(30mL)然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。重復(fù)該過程。加入乙腈(40mL)并將該混合物加熱至45℃ 25分鐘。將混合物冷卻至5℃。過濾分離出固體，用冷的乙腈(5mL)洗滌，于45℃真空干燥60小時得到12.55g產(chǎn)物。
1H NMR(400MHz，CDCl2)δ9.13(d，1H)，8.27(d，1H)，8.06(d，1H)，8.02(d，2H)，7.80(d，1H)，7.64(dt，1H)，7.58(t，1H)，7.50(t，1H)，7.46(t，2H)，6.62(d，1H)，6.55(dq，1H)，5.15(dd，1H)，5.10(dd，1H)，4.99(d，1H)，4.92(d，1H)，4.70(d，1H)，4.38(m，1H)，4.19(1H，dd)，4.02(dd，1H)，3.90(m，1H)，3.78(d，1H)，3.75(明顯的雙峰，1H)，3.65(明顯的單峰，1H)，3.54(s(-OH)，1H)，3.48(s，3H)，3.04(s(-OH)，1H)，2.99(m，2H)，2.86(m，1H)，2.62(m，1H)，2.45(d，1H)，2.34(s，6H)，2.14(s，3H)，1.96(m，1H)，1.88(m，2H)，1.74(dd，1H)，1.68(dd，1H)，1.57(d，1H)，1.50(s，3H)，1.45(m，1H)，1.40(m，1H)，1.25(d，3H)，1.19(d，3H)，1.18(s，3H)，1.15(d，3H)，1.03(d，3H)，1.02(s，3H)，0.83(t，3H)，0.76(d，3H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)δ220.3，175.1，170.4，165.4，150.3，147.4，130.8，130.2，129.6，129.2，128.8，128.3，128.2，128.0，126.5，99.8，96.2，49.4，45.5，44.3，40.9，16.3，15.9，12.3，10.7，9.4。MS(APCI)1047(M+H+)。步驟(5)紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-9-酮基-11.12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-羥基-2＇-苯甲酸酯的制備向250-mL圓底燒瓶中加入紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-9-酮基-2＇-苯甲酸酯-4″-乙酸酯(4.00g，3.82mmol)、羰基二咪唑(CDI，2.75g，17.0mmol)、THF(25mL)和DMF(8mL)。將該混合物于18℃攪拌20分鐘然后冷卻至3℃。用10分鐘的時間加入六甲基二硅氮烷鈉(NaHMDS，1.0M的THF溶液，6.0mL，6mmol)。將溶液升溫至室溫并攪拌過夜。
將混合物冷卻至5℃并向溶液中通入NH3(g)氣泡35分鐘。2.5小時后，向溶液中通入NH3(g)氣泡30分鐘。1.5小時后，向溶液中通入NH3(g)氣泡20分鐘。將混合物于5℃攪拌1.5小時。加入叔丁醇鉀(KOtBu，1.0M的THF溶液，4.6mL，4.6mmol)，將溶液升溫至室溫并攪拌19小時。將反應(yīng)混合物倒入5％ KH2PO4(60mL)中并用乙酸異丙酯(60mL)萃取。將有機層依次5％ KH2PO4(60mL)洗滌，然后再用5％ KH2PO4(30mL)洗滌。將合并的5％ KH2PO4洗滌液用乙酸異丙酯(40mL)萃取。將合并的乙酸異丙酯萃取液用5％碳酸氫鈉(50mL)洗滌。將有機層真空濃縮。加入乙酸異丙酯(50mL)并將溶液真空濃縮得到4.38g白色泡沫。
將上述泡沫(4.26g)、乙醇(30mL)和2N鹽酸(15mL)加入到100-mL的圓底燒瓶中。將溶液于50-55℃加熱10小時。然后將反應(yīng)混合物倒入水(35mL)和MTBE(40mL)中。分液并將MTBE層用2N鹽酸(10mL)萃取。將合并的水層用MTBE(40mL)洗滌然后再次用MTBE(20mL)洗滌。用25％碳酸鉀(13mL)將水層調(diào)至pH 9-10然后用乙酸乙酯(50mL)萃取。將水層用乙酸乙酯(25mL)萃取。將合并的乙酸乙酯層用15％氯化鈉(20mL)洗滌。將乙酸乙酯層真空濃縮，溶于乙酸乙酯(35mL)，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將所得殘余物再次溶于乙酸乙酯(35mL)然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮。將殘余物于45℃下溶于乙酸乙酯(10mL)。于40-45℃下緩慢加入庚烷(20mL)使產(chǎn)物結(jié)晶。將混合物冷卻至室溫攪拌1.5小時。將漿液冷卻至5℃ 1小時。過濾分離出固體，用庚烷(5mL)洗滌然后于45℃真空干燥過夜得到產(chǎn)物。收率2.62g(79％)。MS(APCI)872(M+H+)。步驟(6)紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基-2＇-苯甲酸酯的制備將N-氯代琥珀酰亞胺(NCS，435g，3.27mmol)加入到25-mL三頸圓底燒瓶中，加入二氯甲烷(5mL)并將混合物冷卻至-15℃(±5℃)。加入二甲硫醚(0.28mL，3.82mmol)并將內(nèi)溫保持在-15℃(±5℃)。加料結(jié)束后，將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌30分鐘。加入溶于10mL二氯甲烷的固體紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-氨基甲酸酯-3-羥基-2＇-苯甲酸酯(2.00g，2.29mmol)并將內(nèi)溫保持在-15℃(±5℃)。加料結(jié)束后，將反應(yīng)混合物繼續(xù)攪拌1小時。加入Et3N(0.365mL，2.61mmol)并將內(nèi)溫保持在-15℃(±5℃)。將所得混合物于-10℃(±5℃)攪拌1.5小時。將冷卻的反應(yīng)混合物倒入50mL EtOAc中并加入25mL 0.5N氫氧化鈉水溶液。攪拌然后分液。將含有產(chǎn)物的上層用5％氯化鈉水溶液(25mL)洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液(25mL)洗滌。將有機溶液用硫酸鈉干燥然后濃縮。將殘余物用MTBE(6mL)和庚烷(6mL)重結(jié)晶。將漿液在室溫下過濾然后用MTBE/庚烷(1∶1，10mL)洗滌。將產(chǎn)物于40℃下真空干燥過夜得到1.99g白色粉末。MS(ESI)870(M+H+)。步驟(7)6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基紅霉素A的制備將結(jié)晶紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基-2＇-苯甲酸酯(1.84g，2.11mmol)加入到100-mL圓底燒瓶中。加入MeOH(15mL)并將混合物加熱回流直至通過HPLC不能檢測到原料(17小時)。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物濃縮，用97∶3EtOAc/庚烷(25mL)和0.5N HCl(15mL)稀釋。分出含有產(chǎn)物的下層，將上層的有機層再次用0.5N HCl(10mL)洗滌。將兩份含有產(chǎn)物的下層合并然后用97∶3 EtOAc/庚烷(20mL)洗滌。將含有產(chǎn)物的下層用97∶3 EtOAc/庚烷(40mL)稀釋然后用10％(w/v)K2CO3溶液處理使pH達到9-10，然后分液。將水層用97∶3 EtOAc/庚烷(40mL)萃取。將合并的含有產(chǎn)物的EtOAc/庚烷層用15％氯化鈉洗滌然后用硫酸鈉干燥。將有機溶液濃縮得到粘稠的油。加入乙酸乙酯(2mL)和庚烷(4mL)并將混合物加熱至38℃使產(chǎn)物結(jié)晶。加入庚烷(6mL)并將漿液于38℃加熱45分鐘。將漿液冷卻至室溫，過濾，用1∶9 EtOAC/庚烷(10mL)洗滌然后于45℃下真空干燥過夜得到1.32g(81％)白色結(jié)晶狀固體。MS(ESI)766(M+H+)。
實施例76-O-紅霉素A-9-肟-2＇，4″，9-三苯甲酸酯的制備步驟(1)紅霉素A 9-肟的制備向250-mL圓底燒瓶中加入80.0mL MeOH然后冷卻至0-5℃。分批加入羥胺(50％水溶液，34.8g，526mmol)，觀察到輕微的放熱(3至10℃)。將該甲醇溶液攪拌5分鐘并使內(nèi)溫達到1.5℃。然后滴加甲酸(10.4g，226mmol)，控制滴加的速率使反應(yīng)混合物的溫度保持在25℃以下。將冷卻的溶液轉(zhuǎn)移到含有紅霉素A(47.6g，64.8mmol)的三頸燒瓶中。在燒瓶上裝配氮氣入口接管、溫度探針(T-型)和機械攪拌器。將反應(yīng)混合物的溫度升溫至50℃，然后繼續(xù)攪拌10小時。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)混合物，TLC表明反應(yīng)已經(jīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻至23℃，用150mL IPAC稀釋然后加入56g NaOH(6N)。將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至pH11-12，攪拌5分鐘然后轉(zhuǎn)移至分液漏斗中。排出水層并將有機層用100g NaOH(2N)洗滌。Karl-Fisher分析表明在有機層中含有4.7％(重量)的水。將產(chǎn)物直接用于以下的步驟(2)。步驟(2)紅霉素A 9-肟的三苯甲?；瘜⒁陨喜襟E(1)制得的有機層濃縮得到漿液然后將其重新溶于100mL IPAC。真空蒸除溶劑使粗品肟共沸干燥。該漿液的Karl-Fisher分析表明含有0.243％的水(重量)。用100mL IPAC將該步驟重復(fù)一次。將漿液溶于200mL(1∶1)IPAC/THF混合物。Kf分析表明含有0.037wt.％的水。向裝有機械攪拌器、氣體入口接管和溫度探針的1000-mL三頸圓底燒瓶中加入DMAP(7.42g，60.7mmol)和Bz2O(57.7g，225mmol)，然后加入粗品肟的IPAC-THF溶液。在加入肟溶液時開始攪拌。向反應(yīng)混合物中加入Et3N(26.2mL，188mmol)，反應(yīng)混合物的溫度升至40℃。將反應(yīng)混合物于40℃攪拌10.5小時，然后室溫攪拌13-14小時。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)，此時的HPLC分析表明含有約4％的二苯甲酸酯。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃然后加入6.7mL N，N-二甲基乙二胺(5.4g，所測定的Bz2O的1.5當(dāng)量)。0-5℃下20分鐘后，HPLC表明在反應(yīng)混合物中不再含有苯甲酸酐。將反應(yīng)混合物用50mL IPAC稀釋然后向冷的反應(yīng)混合物中加入100mL 10％KH2PO4。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至1L的分液漏斗中并排出水相。將有機相依次用100mL KH2PO4、7％ NaHCO3(2×100mL)和100mL鹽水洗滌。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)于50℃和真空下蒸除溶劑得到棕色樹膠狀的固體。向燒瓶中補加100mL IPAC。將粗產(chǎn)物溶解，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空下蒸除溶劑至干對產(chǎn)物進行共沸干燥。以定量收率得到粗產(chǎn)物，為棕色樹膠狀固體。將粗產(chǎn)物于60℃下溶于60mL無水丙酮；加入215mL正庚烷。開始有白色固體結(jié)晶析出。然后將反應(yīng)混合物加熱至62℃使所有固體溶解。然后將反應(yīng)混合物在室溫下緩慢平衡，在室溫下攪拌過夜后，通過真空過濾收集固體產(chǎn)物。將濕的濾餅用冷的1∶4丙酮/正庚烷溶液(50mL)洗滌然后于50℃下真空干燥過夜得到白色固體狀的三苯甲酸酯(38.0g)，收率56％。
6-O-紅霉素A-9-肟-2＇，4″，9-三苯甲酸酯可用于實施例5，步驟(2)-(7)的方法，得到式(VI)化合物。
實施例8紅霉素A-9-肟-2＇，4″，9-三苯甲酸酯的制備向裝有氮氣入口接管、溫度探針(T-型)和機械攪拌器的2L三頸圓底燒瓶中于室溫(22℃)下加入500mL THF。于攪拌下向THF中加入PhCO2Na(75.0g，521mmol)，然后加入PhCOCl(60.4mL，521mmol)。在加料過程中，反應(yīng)混合物的溫度上升至27℃。繼續(xù)攪拌30分鐘，然后分5次加入紅霉素A 9-肟(100.0g，134mmol，K.F.＝0.63％)，每次約20g。在加入紅霉素A 9-肟的過程中使反應(yīng)混合物的溫度不超過40℃(需要定期地用水浴冷卻)。在該步驟中，在燒瓶和氮氣入口接管之間放置含有Et3N(57.7mL，414mmol)的加液漏斗。通過加液漏斗用15分鐘的時間加入Et3N。在加入Et3N的過程中使反應(yīng)混合物的溫度不超過40℃(需要定期地用水浴冷卻)。Et3N加料結(jié)束后，取走加液漏斗，分批加入DMAP(16.31g，134mmol)。將反應(yīng)混合物(其中懸浮有白色固體)于40℃下攪拌14小時，然后室溫攪拌13小時。將反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃(在冷卻時，反應(yīng)混合物變?yōu)檎吵淼臐{液狀溶液)然后加入5.0mL N，N-二甲基乙二胺(測定的Bz2O的1.5當(dāng)量)。將漿液用150mL THF稀釋然后繼續(xù)攪拌1.5小時。通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。在0-5℃下1.5小時后，HPLC顯示在反應(yīng)混合物中含有微量的(0.8％)苯甲酸酐。將反應(yīng)混合物用200mL IPAC稀釋，然后向冷卻的反應(yīng)混合物中加入150mL 10％ KH2PO4。攪拌10分鐘后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至2L的分液漏斗中并排出水相。將有機相用150mLIPAC稀釋并依次用150mL 10％ KH2PO4、7％ NaHCO3(2×150mL)和200mL鹽水洗滌。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)于50℃和真空下蒸除溶劑。向燒瓶中補加250mL IPAC，將粗產(chǎn)物溶解，然后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在真空下蒸除溶劑至干對產(chǎn)物進行共沸干燥。以定量收率得到米黃色泡沫狀粗產(chǎn)物。將其于60℃下加熱溶于250mL無水丙酮并加入800mL正庚烷。開始有白色固體結(jié)晶析出。室溫下攪拌過夜后，通過真空過濾收集固體產(chǎn)物。將濕的濾餅用-5℃的1∶6丙酮/正庚烷(100mL)洗滌然后于50℃下真空干燥過夜得到白色固體狀紅霉素A 9-肟-2＇，4″，9-三苯甲酸酯(118.0g)，收率82.8％。
紅霉素A-9-肟-2＇，4″，9-三苯甲酸酯可用于實施例5，步驟(2)-(7)的方法，得到式(IV)化合物。
實施例96-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12環(huán)狀氨基甲酸酯-3-酮基紅霉素A-2＇，4″-二苯甲酸酯的制備在500mL三頸圓底燒瓶上裝配高架的機械攪拌器、溫度探針和氮氣入口/出口。向反應(yīng)瓶中加入紅霉素A 6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11，12-二醇2＇，4″-二苯甲酸酯(實施例5，步驟(3))(50.00g，45mmol)、CDI(18.27g，113mmol，2.5當(dāng)量)，然后加入DMF(61mL)和THF(153mL)。將該渾濁的混合物室溫攪拌約5分鐘，然后通過注射器加入DBU(10.1mL，68mmol，1.5當(dāng)量)。一加入DBU后，內(nèi)溫便從21℃上升至27℃。當(dāng)放熱停止后，所有固體溶解形成澄清的溶液。然后將反應(yīng)混合物于35℃加熱過夜。15小時后的HPLC分析表明已完全轉(zhuǎn)化成12-?；溥蛑虚g體。
將12-?；溥蛑虚g體冷卻至＜0℃然后通過針頭通入氨氣(液面下)。將反應(yīng)液保持在-4℃并通過HPLC監(jiān)測反應(yīng)。12-?；溥蛑虚g體完全被消耗掉需要約5小時。
然后將反應(yīng)混合物升溫至0℃。加入叔丁醇鉀(5.56g，50mmol，1.1當(dāng)量)的THF(50mL)溶液并保持內(nèi)溫在10℃以下。加入堿后，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。HPLC表明反應(yīng)在2小時內(nèi)完成。
將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并緩慢加入4.5N HCl溶液。用同樣的酸溶液將水層的pH調(diào)至pH5-6(總共使用了64g，4.5N HCl)。將混合物和IPAc(113mL)一起轉(zhuǎn)移至1L的分液漏斗中。混合并分液后，將有機層用5％ NH4Cl溶液(150mL)洗滌。將得到的有機部分減壓濃縮得到白色固體的粘稠漿液。
向粗品混合物中加入IPA(225mL)。將混合物再次濃縮成粘稠的漿液(約75mL)。加入IPA(190mL)，將混合物在攪拌下于45℃的溫浴中加熱1小時。冷卻至室溫后，將混合物進一步冷卻至0℃并在該溫度下攪拌2小時，然后濾出固體。循環(huán)使用母液以協(xié)助轉(zhuǎn)移固體。將固體用冷的IPA(56mL)沖洗，然后于65℃下減壓干燥。
分離得到35.42g白色粉末狀的干燥產(chǎn)物，收率69.3％，96.0％峰面積。
實施例102＇-O-苯甲酰基-3-脫紅霉支糖-3-氧代-6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-11-脫氧-11-羧基氨基紅霉素A 11，12-(環(huán)狀氨基甲酸酯)的制備(化合物(IV)，反應(yīng)方案3)步驟(1)脫紅霉支糖紅霉素A 9-肟鹽酸鹽的制備(a)形成肟將紅霉素A(75g，0.1mol，1當(dāng)量)和150mL異丙醇加入燒瓶中。將反應(yīng)混合物攪拌形成漿液。向燒瓶中加入羥基胺(50mL，50％水溶液)，然后向反應(yīng)混合物中加入乙酸(18.7mL，0.32mol，3.2當(dāng)量)。將混合物于50℃加熱30小時，有沉淀形成。將粗產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化直接用于以下的步驟(b)。
(b)紅霉支糖的水解將來自以上步驟(1)(a)的反應(yīng)混合物冷卻至約20℃。向反應(yīng)瓶中滴加鹽酸(500mL，2N)并將混合物升溫至約35℃。析出的固體溶于溶液形成澄清的液體。向反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯(300mL)，然后加入600mL 20％碳酸鉀得到pH約為10的溶液。收集水層并用200mL乙酸乙酯萃取。合并乙酸乙酯層，用150mL水和100mL 15％氯化鈉溶液洗滌然后真空濃縮。向溶液中加入乙酸異丙酯(150mL)然后再次濃縮。將殘余物溶于500mL乙酸異丙酯和100mL異丙醇。將溶液進行攪拌并加入15mL濃鹽酸的45mL異丙醇溶液。有沉淀形成。將反應(yīng)混合物攪拌約30分鐘然后冷卻至5-10℃，過濾，用乙酸異丙酯(2×75mL)洗滌。將粗品物質(zhì)在氮氣下干燥得到71.3g粗品脫紅霉支糖紅霉素A 9-肟鹽酸鹽(收率111％)。步驟(2)3-脫紅霉支糖紅霉素A 9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟的制備將步驟(1)制得的3-脫紅霉支糖紅霉素A 9-肟鹽酸鹽(150.9g，255mmol，1當(dāng)量)與乙腈和異丙基環(huán)己基縮酮(170.8mL，767.4mmol，3當(dāng)量)混合。然后加入甲酸(38.2mL，895mmol，3.5當(dāng)量)。將澄清的黃色溶液在氮氣氛下室溫攪拌。2-3小時后，將反應(yīng)混合物用己烷(4×400mL)萃取。持續(xù)進行萃取，直至TLC和HPLC顯示所有的縮酮物質(zhì)已被除去。用2N氫氧化鈉將反應(yīng)混合物的pH調(diào)至pH＞9。除去水層并將乙腈層用半飽和的氯化鈉溶液(100-150mL)萃取。然后分出乙腈層，用硫酸鈉干燥然后濃縮得到白色泡沫(176.84g，94.7％)。用乙腈(3-4mL/R)重結(jié)晶以65-75％的回收率得到產(chǎn)物。步驟(3A)2＇-O-苯甲?；?3-羥基-3-脫紅霉支糖-紅霉素A 9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟的制備將以上步驟(2)的化合物(20g，27.4mmol，1當(dāng)量)在乙酸異丙酯(100mL)中混合。加入苯甲酸酐(約1.3當(dāng)量)，然后加入Et3N(4.6mL，37.85mmol，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在氮氣氛下室溫攪拌過夜。在攪拌下加入半飽和的碳酸氫鈉溶液(50mL)約15-30分鐘。除去水相并將有機相用半飽和的氯化鈉溶液洗滌。將有機相用硫酸鈉干燥然后濃縮得到泡沫(22.4g，98％)。用粗產(chǎn)物進行甲硅烷基化反應(yīng)。步驟(3B)2＇-O-苯甲?；?，3-O-三甲基甲硅烷基-3-脫紅霉支糖-紅霉素A 9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟的制備將來自以上步驟(3A)的化合物(8.20g，9.8mmol，1當(dāng)量)在二氯甲烷(80mL)中混合。加入三甲基甲硅烷基咪唑(2.9mL，19.6mmol，2當(dāng)量)，然后加入三甲基甲硅烷基氯(1.5mL，11.8mmol，1.2當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在氮氣氛下室溫攪拌30分鐘。然后在攪拌下向反應(yīng)混合物中加入半飽和的氯化鈉溶液(25mL)5-10分鐘。除去水層并將反應(yīng)混合物用飽和氯化鈉洗滌。分出二氯甲烷層，用硫酸鈉干燥然后濃縮得到白色泡沫(9.39g，105.4％)。將粗產(chǎn)物用乙腈(5mL/g)結(jié)晶得到白色固體(6.96g，78.1％)。步驟(4)2＇-O-苯甲酰基-3-O-三甲基硅烷基-3-脫紅霉支糖-6-O-[3-(3-喹啉基-2-丙烯基)]-紅霉素A縮酮肟的制備向三頸圓底燒瓶中加入來自步驟(3B)的2＇-O-苯甲?；?3-O-三甲基甲硅烷基-3-脫紅霉支糖紅霉素A縮酮肟(1.8g，2mmol，1當(dāng)量)，然后加入THF(8mL)。將溶液用氮氣凈化。向溶液中加入3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(741mg，2.6mmol，1.3當(dāng)量)，然后加入dppb(17mg，0.04mmol，0.02當(dāng)量)和Pd2(dba)3(18mg，0.02mmol)。將所得溶液在氮氣氛下加熱至66℃?；亓?小時后，HPLC表明所有的原料已經(jīng)消失。真空蒸除溶劑。向殘余物中加入己烷(50mL)。將所得混合物用硅藻土墊過濾。將濾液用乙腈(3×3mL)萃取。將上面的己烷層真空濃縮得到1.73g淺黃色固體狀的所需產(chǎn)物(80％收率)。步驟(5)2＇-O-苯甲?；?3-脫紅霉支糖-3-O-羥基-6-O-[(3-喹啉-3-基)丙-2-烯基]紅霉素A的制備將2＇-O-苯甲?；?3-O-三甲基甲硅烷基-3-脫紅霉支糖-6-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-紅霉素A縮酮肟(1.07g，1.0mmol)、NaHSO3(572mg，5.5mmol，5.0當(dāng)量)和L-酒石酸(750mg，5mmol，5當(dāng)量)在水/THF(5mL/1.5mL)中的混合物于82℃加熱8小時。用2N氫氧化鈉調(diào)節(jié)所得混合物的pH值，將產(chǎn)物用EtOAc(30mL)萃取。將有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥然后真空濃縮得到794mg淺黃色固體狀的產(chǎn)物(94％收率，HPLC純度為80％)。步驟(6)2＇-O-苯甲?；?3-脫紅霉支糖-3-O-三甲基甲硅烷基-6-O-[(3-喹啉-3-基)丙-2-烯基]紅霉素A的制備向50mL的圓底燒瓶中加入2.01g 2＇-O-苯甲?；?3-脫紅霉支糖-3-O-羥基-6-O-[(3-喹啉-3-基)丙-2-烯基]紅霉素A和10mL二氯甲烷。將溶液在氮氣氛下攪拌。向反應(yīng)液中加入0.42mL三甲基甲硅烷基咪唑，然后加入0.12mL三甲基甲硅烷基氯。將混合物在室溫下攪拌2小時15分鐘。加入半飽和的氯化鈉(20mL)并將混合物攪拌5分鐘。加入二氯甲烷(20mL)然后分液。將二氯甲烷層用20mL半飽和的氯化鈉洗滌。將二氯甲烷層用硫酸鈉干燥然后真空濃縮得到2.33g泡沫(107％收率，HPLC-82.7峰面積％)。步驟(7)2＇-O-苯甲酰基-3-脫紅霉支糖-3-O-三甲基甲硅烷基-6-O-[(3-喹啉-3-基)丙-2-烯基]-11-脫氧-11-羧基氨基紅霉素A 11，12-(環(huán)狀氨基甲酸酯)的制備向在圓底燒瓶中的2＇-O-苯甲?；?3-脫紅霉支糖-3-O-三甲基甲硅烷基-6-O-[(3-喹啉-3-基)丙-2-烯基]紅霉素A(2.3g，2.37mmol，1當(dāng)量)中加入10mL四氫呋喃然后將溶液真空濃縮。將殘余物溶于8mL四氫呋喃和8mL二甲基甲酰胺并將該溶液加入到含有1，1＇-羰基二咪唑(1.54g，9.50mmol，1當(dāng)量)的25mL圓底燒瓶中。將溶液冷卻至-12℃。加入六甲基二硅氮烷鈉的四氫呋喃溶液(3.6mL 1M的溶液)并同時將反應(yīng)混合物的溫度保持在-12℃至-8℃。將溶液在冷卻下攪拌30分鐘。將溶液升溫至2℃并攪拌1小時。有沉淀形成。將溶液升溫至15-20℃并攪拌3小時得到澄清的溶液。HPLC表明存在12-?；溥蛑虚g體(88峰面積％)。
將反應(yīng)混合物真空濃縮除去四氫呋喃。將濃縮的反應(yīng)混合物冷卻至10℃并加入8mL濃氨水。有沉淀形成。加入異丙醇(4mL)，將反應(yīng)混合物升溫至室溫并在該溫度下攪拌14小時。
將反應(yīng)混合物倒入150mL乙酸乙酯中，用5％碳酸氫鈉(3×100mL)洗滌，用20％氯化鈉(75mL)洗滌，用硫酸鈉干燥然后真空濃縮得到2.25g泡沫(100％收率，HPLC-87.7峰面積％)。步驟(8)2＇-O-苯甲?；?3-脫紅霉支糖-3-O-羥基-6-O-[(3-喹啉-3-基)丙-2-烯基]-11-脫氧-11-羧基氨基紅霉素A 11，12-(環(huán)狀氨基甲酸酯)的制備向圓底燒瓶中加入75mg 2＇-O-苯甲酰基-3-脫紅霉支糖-3-O-三甲基甲硅烷基-6-O-[(3-喹啉-3-基)丙-2-烯基]-11-脫氧-11-羧基氨基紅霉素A 11，12-(環(huán)狀氨基甲酸酯)和1mL異丙醇。向溶液中加入1mL 1N鹽酸并將該溶液室溫攪拌1小時15分鐘。將反應(yīng)混合物倒入含有50mL乙酸乙酯的燒瓶中，用5％碳酸氫鈉(2×20mL)洗滌，用半飽和的氯化鈉(20mL)洗滌，用硫酸鈉干燥然后真空濃縮得到71mg泡沫(103％收率，HPLC-78.4峰面積％)。步驟(9)3-脫紅霉支糖-3-氧代-6-O-[(3-喹啉-3-基)丙-2-烯基]-11-脫氧-11-羧基氨基紅霉素A 11，12-(環(huán)狀氨基甲酸酯)的制備[化合物(IV)，反應(yīng)方案3]標(biāo)題化合物通過美國專利5,866,549的方法從步驟(8)的化合物分兩步制得。
實施例116-O-[3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-2＇-O-苯甲?；t霉素A 9-(O-苯甲酰基)肟的制備向裝有回流冷凝器、加液漏斗和氮氣入口的250mL三頸圓底燒瓶中加入Pd2(dba3)(34mg，0.037mmol，0.03當(dāng)量)和dppb(32mg，0.075mmol，0.006當(dāng)量)。將燒瓶內(nèi)的物質(zhì)用氮氣凈化10分鐘。將2＇-O-苯甲?；t霉素A 9-(O-苯甲?；?肟(12.0g，12.6mmol)和3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(5.0g，17.6g，1.4當(dāng)量)混合并溶于THF(75mL)中，然后通過加液漏斗一次性加入到燒瓶中。將形成的黃色溶液加熱回流4小時，此時的HPLC分析表明2＇-O-苯甲酰基紅霉素A9-(O-苯甲?；?肟已被消耗掉。將反應(yīng)混合物冷卻并用含有20g硅膠的燒結(jié)的玻璃漏斗過濾。將硅膠墊用50∶50己烷/丙酮混合物洗滌，收集產(chǎn)物然后濃縮得到泡沫，將其用乙腈結(jié)晶得到8.7g淺黃色固體狀的產(chǎn)物(61％)，其效力為已知標(biāo)準(zhǔn)物的98％。
上述化合物可以通過將肟脫保護并按照實施例5，步驟(3)-(7)中描述的方法轉(zhuǎn)化成式(IV)化合物。
實施例126-O-烯丙基紅霉素A肟2＇，4″，9-三苯甲酸酯的制備向適宜的反應(yīng)容器中加入紅霉素肟三苯甲酸酯(5.00g，4.71mmol，1當(dāng)量)的50mL甲苯溶液。真空蒸除溶劑并用50mL無水THF代替。按照同樣方法蒸除THF并用50mL新鮮的無水THF代替。向該溶液中加入烯丙基叔丁基碳酸酯(0.82g，5.19mmol，1.10當(dāng)量)，將反應(yīng)容器抽空并用氮氣凈化3次(KF＜0.01％)。加入Pd2(dba)3(86mg，0.02當(dāng)量)和dppb(80mg，0.04當(dāng)量)，將反應(yīng)容器抽空并用氮氣凈化兩次。將反應(yīng)混合物加熱回流3小時。冷卻至室溫后，加入1.0g過濾助劑并將該懸浮液攪拌30分鐘，然后用1/2″的硅藻土墊過濾(用50mLTHF沖洗)。將溶液濃縮至干得到5.31g(約100％)粗產(chǎn)物。將粗品固體溶于100mL 70℃的庚烷，用1/2″的硅藻土墊過濾然后再次濃縮至干。將所得固體通過在30mL 1∶1 Et2O/己烷中結(jié)晶得到3.78g(73％)無色固體狀產(chǎn)物。通過將液體進一步冷卻至-10℃得到第二批產(chǎn)品(0.95g，18％)?？偣卜蛛x得到4.73g(91％)產(chǎn)品。所有數(shù)據(jù)均與所需化合物的一致。
mp197-198℃，IR(KBr)3500(br)，3000，1730，1260，1175，1115，1055和720cm-1。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.01-8.08(m，6H)，7.53-7.77(m，3H)，7.40-7.51(m，6H)，5.70-5.80(m，2H)，5.21(m，明顯的雙雙峰，1H)，5.09(m，1H)，5.01-5.06(m，2H)，4.93-5.01(m，2H)，4.92(m，明顯的雙峰，1H)，4.81(m，明顯的雙雙峰，1H)，4.45(m，1H)，3.91(m，2H)，3.77(m，2H)，3.61-3.67(m，3H)，3.55(s，3H)，3.26(br s，1H)，2.98(m，明顯的三雙峰，1H)，2.87(m，1H)，2.72(m，明顯的四峰，1H)，2.32(d，J＝8Hz，1H)，2.28(s，6H)，1.94(m，2H)，1.75(m，3H)，1.05-1.60(m，23H)，0.92(d，J＝6Hz，3H)，0.81(d，J＝7.2Hz，3H)，0.75(d，J＝7.6Hz，3H)，13C NMR(125MHz，CDCl3)δ177.6，174.8，166.4，165.8，163.3，134.7，133.5，133.1，132.8，131.0，130.0，129.8，129.7，129.4，128.7，128.5，128.4，117.1，99.8，96.2，79.1，78.8，78.5，76.7，74.1，73.0，72.6，69.5，67.3，65.7，63.7，63.6，49.4，44.2，40.8，37.6，36.5，35.3，34.3，31.6，28.6，21.3，21.21，21.19，21.1，18.9，18.4，16.3，15.9，15.1，10.3，9.3，MS(APCI+，NH3)1101(M+H+)，1118(M+NH4+)，分析計算值C61H84N2O16C，66.53；H，7.69；N，2.54。實測值C，66.52；H，7.72；N，2.52。
上述化合物可以通過將肟脫保護并按照實施例5，步驟(3)-(7)中描述的方法轉(zhuǎn)化成式(IV)化合物。
實施例136-O-丙烯基喹啉紅霉素A9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟2″，4″二-三甲基甲硅烷基醚的制備將2＇，4″-O-二(三甲基甲硅烷基)-紅霉素A 9-(O-異丙氧基環(huán)己基縮酮)肟(10.3g，10.0mmol，1.0當(dāng)量)和反-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-醇叔丁基碳酸酯(3.4g，12.0mmol，1.2當(dāng)量)溶于甲苯(100mL)。通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲苯以將原料共沸干燥。加入第二份甲苯(100mL)，通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去50mL。將甲苯溶液轉(zhuǎn)移至含有Pd2(dba)3(92mg，0.1mmol，0.01當(dāng)量)和dppb(171mg，0.4mmol，0.04當(dāng)量)的燒瓶中。將溶液加熱至70℃。3小時后，反應(yīng)完成。冷卻至室溫后，加入1.0g過濾助劑并將該懸浮液攪拌30分鐘，然后用硅藻土過濾。蒸除溶劑得到11.1g黃色固體(92％)。將一小部分該物質(zhì)通過色譜法純化(2∶1庚烷/丙酮)以提供用于鑒定的分析樣品。所有數(shù)據(jù)均與所需化合物的一致。
1H NMR(400MHz，CDCl3)9.06(d，1H)，8.30(d，1H)，8.04(d，1H)，7.78(dd，1H)，7.61(ddd，1H)，7.48(ddd，1H)，6.62-6.50(m，2H)，5.19(dd，1H)，4.80(d，1H)，4.56-4.39(m，2H)，4.28-4.24(m，2H)，4.13-4.01(m，2H)，3.83-3.65(m，5H)，3.30-3.15(m，6H)，2.91-2.82(m，1H)，2.75-2.70(m，1H)，2.65-2.51(m，1H)，2.35-2.20(m.7H)，2.10-1.02(m，50H)，0.89-0.82(m，4H)，0.16(s，9H)，0.12(s，9H)。13C NMR(100MHz，CDCl3)175.8，130.8，129.2，128.7，128.4，128.0，126.5，126.3，103.9，102.4，96.5，80.7，79.9，78.5，77.6，77.0，73.9，73.4，73.1，70.0，67.2，65.2，65.1，64.4，62.8，49.5，44.9，40.8，39.6，37.3，35.6，34.3，33.5，33.4，26.3，25.5，24.3，24.2，22.9，22.7，22.0，21.8，21.6，21.2，19.4，18.9，16.1，15.6，14.7，10.9，9.5，0.9，0.7。分析計算值C64H109N3O14Si2·H2OC，63.07；H，9.18；N，3.45。實測值C，63.02；H，9.07；N，3.33。
上述化合物可以通過將肟脫保護并按照實施例5，步驟(3)-(7)中描述的方法轉(zhuǎn)化成式(IV)化合物。
實施例14使用反式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯制備2＇，4″-O-二(苯甲?；?-6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)-紅霉素A 9-[(O-苯甲?；?肟]往適宜的反應(yīng)容器中加入在300mL甲苯中的紅霉素A肟三苯甲酸酯(41.1g，38.6mmol，1當(dāng)量)和反式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(12.6g，44.2mmol，1.15當(dāng)量)。真空除去溶劑并加入300mLTHF(K.F.滴定0.01％)。加入催化劑Pd2(dba)3(170mg，0.005當(dāng)量)和dppb(160mg，0.01當(dāng)量)并通過在氮氣氛中排空和通風(fēng)三次使反應(yīng)混合物脫氣。將反應(yīng)物加熱回流3小時，冷卻到室溫并真空濃縮至干。將殘余物粗品(49g，理論值的105％)溶于60℃的100mL CH3CN，過濾并減壓濃縮至干，得到46.8g淺黃色泡沫狀的產(chǎn)物(99％)(經(jīng)HPLC分析純度＞96％)。
通過脫去肟的保護，然后按照實施例5步驟(3)-(7)中描述的方法，可將上述化合物轉(zhuǎn)化為式(IV)的化合物。
實施例15使用順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯制備2＇，4″-O-二(苯甲?；?-6-O-(3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基)-紅霉素A 9-[(O-苯甲?；?肟]往適宜的反應(yīng)容器中加入紅霉素A肟三苯甲酸酯(1.06g，1mmol，1當(dāng)量)和順式-3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(0.31g，1.09mmol)和10mL THF。真空除去溶劑并加入10mL THF。加入催化劑Pd2(dba)3(9mg，0.01當(dāng)量)和dppb(9mg，0.02當(dāng)量)并通過三次排空和通入氮氣使反應(yīng)混合物脫氣。將反應(yīng)物加熱回流。1小時后，經(jīng)HPLC分析反應(yīng)完成了大約70％，故再加入另外的0.08g碳酸酯(0.28當(dāng)量)并回流過夜。使反應(yīng)化合物冷卻到室溫并加入1.0g助濾劑。攪拌30分鐘后，使反應(yīng)混合物濾過硅藻土濾墊(20ml THF沖洗)并減壓濃縮至干，得到1.31g(理論值的107％)。該粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱色譜純化(用1∶2丙酮/庚烷洗脫)，得到1.10g(89％)無色固體的目的產(chǎn)物。
通過脫去肟的保護，然后按照實施例5步驟(3)-(7)中描述的方法，可將上述化合物轉(zhuǎn)化為式(IV)的化合物。
實施例16使用1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯制備2＇，4″-O-二(苯甲?；?-6-O-[1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-基]-紅霉素A 9-[(O-苯甲酰基)肟]往適宜的反應(yīng)容器中加入在100mL甲苯中的紅霉素A肟三苯甲酸酯(16.20g，15.3mmol，1當(dāng)量)和1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯(仲碳酸酯)(5.00g，17.5mmol，1.14當(dāng)量)。真空除去溶劑并加入50mL THF。加入催化劑Pd(OAc)2(34mg，0.01當(dāng)量)和dppb(195mg，0.03當(dāng)量)并將通過三次排空和通入氮氣使反應(yīng)混合物脫氣。將反應(yīng)物加入回流。4小時后，HPLC分析表明反應(yīng)完全，使反應(yīng)混合物冷卻到室溫并濾過1/4″硅膠短柱，減壓濃縮至干，得到17.73g淺黃色固體(95％，經(jīng)HPLC分析純度＞95％)。
IR(KBr)2970，1730，1265，1170，和1060cm-1.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.98(d，J＝2Hz，1H)，8.18(J＝2Hz，1H)，8.02-8.07(m，7H)，7.79(dd，J＝1.2，8.0Hz，1H)，7.57-7.65(m，4H)，7.41-7.53(m，7H)，6.49(m，1H)，6.19(d，J＝16Hz，1H)，5.30(dd，J-2.4，7.0Hz，1H)，5.10(m，1H)，5.05(s，1H)，5.00(m，1H)，4.93(d，J＝9.6Hz，1H)，4.49(m，1H)，4.33(s，1H)，4.14(明顯的雙雙峰，1H)，3.96(m，1H)，3.65-3.91(m，5H)，3.56(s，3H)，3.25(s，1H)，2.93(m，1H)，2.91(m，1H)，2.74(明顯的四重峰，1H)，2.49(明顯的雙峰，1H)，2.36(s，6H)，2.02(m，1H)，1.95(m，1H)，1.85(m，1H)，1.74(明顯的雙雙峰，1H)，1.57(m，1H)，1.54(s，3H)，1.31-1.45(m，3H)，1.11-1.28(m，12H)，1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.10(s，3H)，0.95(d，J＝6Hz，3H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H)，0.79(d，J＝7.6Hz，3H).13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.4，175.0，166.3，165.7，163.0，150.6，147.6，133.5，133.3，132.8，130.9，130.2，130.0，129.7，129.5，129.4，129.2，129.1，128.9，128.8，128.7，128.5，128.41，128.39，128.2，127.9，127.1，126.4，125.5，99.8，96.3，79.2，79.1，78.71，78.70，77.2，76.9，74.0，73.0，72.6，69.7，67.9，67.3，64.9，63.7，63.6，49.4，44.2，40.8，37.8，36.6，35.2，34.3，31.6，31.1，29.，28.6，25.4，21.3，21.21，21.2，21.0，18.7，18.4，16.3，15.9，15.1，10.5，9.3.MS(DCI/NH3)1228(M+H+)。C70H89N3O16的元素分析計算值C，68.60；H，7.46N，3.34.實測值C，68.43；H，7.30；N，3.42。
通過脫去肟的保護，然后按照實施例5步驟(3)-(7)中描述的方法，可將上述化合物轉(zhuǎn)化為式(IV)的化合物。
權(quán)利要求
1.一種制備6-O-取代的紅霉素衍生物的方法，包括在鈀催化劑和膦的存在下，將紅霉素衍生物與下式的烷基化劑反應(yīng) 其中在各自情況下，R獨立地選自氫、1-10個碳原子的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；R1是1-10個碳原子的烷基，和X是O或NR＇，其中R＇是烷基或芳基，或者R1和R＇一起形成芳環(huán)或非芳香環(huán)。
2.權(quán)利要求1的方法，其中的烷基化劑選自烯丙基異丙基碳酸酯、烯丙基叔丁基碳酸酯、烯丙基N，N-二異丙基氨基甲酸酯、3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯和1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
3.權(quán)利要求2的方法，其中烷基化劑選自烯丙基叔丁基碳酸酯、3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯和1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
4.權(quán)利要求1的方法，其中的鈀催化劑選自乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀和(四-二亞芐基丙酮)二鈀。
5.權(quán)利要求1的方法，其中的膦選自三苯基膦、二(二苯基膦)甲烷、二(二苯基膦)乙烷、二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、二(二苯基膦)戊烷和三(鄰甲苯基)膦。
6.權(quán)利要求1的方法，其中鈀催化劑與膦的比例為約2∶1-約1∶8。
7.權(quán)利要求1的方法，其中的紅霉素衍生物由下式表示 其中，在各自情況下，Rp獨立地為氫或羥基保護基，但是Rp不能在兩個位點上同時為氫；V選自a)Ob)式N-O-R2的肟；其中R2選自氫，低級鏈烯基，芳基(低級烷基)，和取代的芳基(低級烷基)；c)下式所示的肟 其中R3選自烷基，烷基芳基，芳基，和取代的芳基；d)下式所示的肟 其中R4選自低級烷基，環(huán)烷基，苯基，和芳基(低級烷基)；或者R4和R5或R4和R6與它們所連接的原子一起形成5-7元含一個氧原子的環(huán)；且R5和R6獨立地選自氫原子，低級烷基，苯基，芳基(低級烷基)；或者選自(R4和R5)、(R4和R6)或(R5和R6)的任一對取代基與它們所連接的原子一起形成任選地含一個氧原子的5-7元環(huán)；條件是(R4和R5)、(R4和R6)或(R5和R6)當(dāng)中只有一對取代基可以與它們所連接的原子一起形成如上所定義的環(huán)；e)下式所示的肟 其中，在各自情況下，R7、R8和R9分別獨立地選自氫、低級烷基、芳基取代的烷基、芳基、環(huán)烷基和低級鏈烯基；f) 其中，在各自情況下，R10和R11分別獨立地選自氫、烷基或氮保護基，或者R10和R11一起形成5-7元環(huán)烷基；和g) 其中，在各自情況下，R12和R13分別獨立地選自氫、烷基或氮保護基，或者R12和R13一起形成5-7元環(huán)烷基；且Z是羥基或保護的羥基。
8.一種制備下式表示的化合物或其可藥用鹽、酯或前藥的方法 其中Ra由下式表示 其中，在各自情況下，R獨立地選自氫、1-10個碳原子的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；該方法包括下列步驟(a)在鈀催化劑和膦的存在下，將紅霉素衍生物與下式的烷基化劑反應(yīng) 其中R定義如上；R1是1-10個碳原子的烷基，并且X是O或NR＇，其中R＇是烷基或芳基，或者R1和R＇一起形成芳環(huán)或非芳香環(huán)；(b)任選地對步驟(a)的6-O-取代的紅霉素進行脫保護和脫肟，獲得下式的化合物 其中Z是羥基或保護的羥基，并且Ra和Rp定義如上；(c)在胺堿或胺堿催化劑的存在下，將步驟(b)得到的化合物與1，1＇-羰基二咪唑反應(yīng)，然后任選在強堿的存在下與胺或氫氧化銨進行反應(yīng)，得到下式的化合物 (d)通過用酸水解從步驟(c)所得化合物中除去二脫氧甲基己糖部分，得到下式化合物 (e)將3-羥基氧化，并任選地脫保護和分離出所需化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的步驟(a)中的紅霉素衍生物是下式化合物 其中，在各自情況下，Rp獨立地為氫或羥基保護基，但是Rp不能在兩個位點上同時為氫；V選自a)Ob)式N-O-R2的肟；其中R2選自氫，低級鏈烯基，芳基(低級烷基)，和取代的芳基(低級烷基)；c)下式所示的肟 其中R3選自烷基，烷基芳基，芳基，和取代的芳基；d)下式所示的肟 其中R4選自低級烷基，環(huán)烷基，苯基，和芳基(低級烷基)；或者R4和R5或R4和R6與它們所連接的原子一起形成5-7元含一個氧原子的環(huán)；且R5和R6獨立地選自氫原子，低級烷基，苯基，芳基(低級烷基)；或者選自(R4和R5)、(R4和R6)或(R5和R6)的任一對取代基與它們所連接的原子一起形成任選含一個氧原子的5-7元環(huán)；條件是(R4和R5)、(R4和R6)或(R5和R6)當(dāng)中只有一對取代基可以與它們所連接的原子一起形成如上所定義的環(huán)；e)下式所示的肟 其中，在各自情況下，R7、R8和R9分別獨立地選自氫、低級烷基、芳基取代的烷基、芳基、環(huán)烷基和低級鏈烯基；f) 其中，在各自情況下，R10和R11分別獨立地選自氫、烷基或氮保護基，或者R10和R11一起形成5-7元環(huán)烷基；和g) 其中，在各自情況下，R12和R13分別獨立地選自氫、烷基或氮保護基，或者R12和R13一起形成5-7元環(huán)烷基；且Z是羥基或保護的羥基。
10.權(quán)利要求9的方法，其中Rp是乙?；虮郊柞；?br> 11.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(a)的紅霉素衍生物是紅霉素9-肟衍生物，將所述紅霉素9-肟衍生物用苯甲?；瘎┨幚?。
12.權(quán)利要求11的方法，其中的苯甲?；瘎┦潜郊柞Ｂ然虮郊姿狒?。
13.權(quán)利要求11的方法，其中苯甲酰化劑是苯甲酰氯和苯甲酸鈉的組合物。
14.權(quán)利要求8的方法，其中的烷基化劑選自烯丙基異丙基碳酸酯、烯丙基叔丁基碳酸酯、烯丙基N，N-二異丙基氨基甲酸酯、3-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯和1-(3-喹啉基)-2-丙烯-1-醇叔丁基碳酸酯。
15.權(quán)利要求8的方法，其中的鈀催化劑選自乙酸鈀、四(三苯基膦)鈀、三(二亞芐基丙酮)二鈀和(四-二亞芐基丙酮)二鈀。
16.權(quán)利要求8的方法，其中的膦選自三苯基膦、二(二苯基膦)甲烷、二(二苯基膦)乙烷、二(二苯基膦)丙烷、1，4-二(二苯基膦)丁烷、二(二苯基膦)戊烷和三(鄰甲苯基)膦。
17.權(quán)利要求8的方法，其中鈀催化劑與膦的比例為約2∶1-約1∶8。
18.權(quán)利要求8的方法，其中將步驟(a)制備的6-O-取代的紅霉素衍生物與硫氧化物或亞硝酸鈉化合物反應(yīng)。
19.權(quán)利要求18的方法，其中的硫氧化物化合物是亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉或重亞硫酸鈉(sodium bisulfite)。
20.權(quán)利要求19的方法，其中在有機酸的存在下，將亞硫酸氫鈉與6-O-取代的紅霉素衍生物反應(yīng)。
21.權(quán)利要求20的方法，其中的反應(yīng)在非質(zhì)子傳遞溶劑中進行。
22.權(quán)利要求20的方法，其中的酸是酒石酸。
23.權(quán)利要求21的方法，其中的非質(zhì)子傳遞溶劑是四氫呋喃。
24.權(quán)利要求8的方法，其中步驟(c)的胺堿或胺堿催化劑是六甲基二硅氮烷鈉；1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-十一碳-7-烯；或它們的混合物。
25.一種制備下式化合物或其可藥用鹽、酯或前藥的方法 其中Ra由下式表示 其中，在各自情況下，R獨立地選自氫、1-10個碳原子的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基；該方法包括下列步驟(a)通過用酸水解從紅霉素衍生物中除去二脫氧甲基己糖部分，得到下式化合物 (b)保護羥基，得到下式化合物 其中Z是羥基或保護的羥基；(c)在鈀催化劑和膦的存在下，用下式的烷基化劑處理步驟(b)所得的化合物 其中R定義如上；R1是1-10個碳原子的烷基；并且X是O或NR＇，其中R＇是烷基或芳基；或者R1和R＇一起形成芳環(huán)或非芳香環(huán)；獲得下式化合物 (d)將步驟(c)所得的化合物進行脫保護和脫肟，獲得下式化合物 (e)任選地保護2＇-和3-羥基，并在胺堿或胺堿催化劑的存在下，將步驟(d)所得化合物與1，1＇-羰基二咪唑反應(yīng)，之后任選在強堿的存在下與氫氧化銨進行反應(yīng)，獲得下式化合物 (f)任選地脫去3-羥基的保護基并氧化3-羥基；和(g)任選地脫去羥基保護基。
26.權(quán)利要求25的方法，其中，在各自情況下，Rp獨立地選自乙?；⒈郊柞；腿谆坠柰榛?。
27.權(quán)利要求25的方法，其中V是 其中R3是苯基并且Rp是苯甲?；?。
28.權(quán)利要求25的方法，其中V是N-O-R2，其中，在各自情況下，R2和Rp是三甲基甲硅烷基。
29.權(quán)利要求25的方法，其中2位Rp是乙?；?位Rp是三甲基甲硅烷基。
30.權(quán)利要求25的方法，其中步驟(a)的紅霉素衍生物中的V具有下式結(jié)構(gòu) 其中R5和R6與和它們所連的碳原子一起形成環(huán)己基環(huán)并且R4是異丙基。
31.一種下式表示的中間體化合物 其中V＇是氧或N-O-R14；其中R14選自乙?；⒈郊柞；蛉谆坠柰榛辉诟鞣N情況下，Rp＇獨立地選自乙酰基、苯甲?；蛉谆坠柰榛?；L和T各自是羥基；或者L與T一起形成11，12-氨基甲酸酯；Ra由下式表示 其中，在各自情況下，R獨立地選自氫、1-10個碳原子的烷基、鹵素、芳基、取代的芳基、雜芳基和取代的雜芳基。
32.權(quán)利要求31的中間體化合物，其中Rp＇獨立地選自乙?；虮郊柞；?。
33.權(quán)利要求32的中間體化合物，其中Ra是3-(3-喹啉基)-2-丙烯基或2-烯丙基，Rp＇是苯甲?；?，L是羥基并且T是羥基。
全文摘要
一方面,本發(fā)明涉及一種制備6－O－取代的紅霉素衍生物的方法,包括在鈀催化劑和膦的存在下,將2′－取代的和任選地4″－取代的9－肟紅霉素衍生物與烷基化劑反應(yīng)。另一方面,本發(fā)明涉及使用鈀催化的烷基化反應(yīng)制備6－O－取代的紅霉素酮基內(nèi)酯的方法。
文檔編號A61P31/04GK1379780SQ00812013
公開日2002年11月13日 申請日期2000年6月15日 優(yōu)先權(quán)日1999年6月24日
發(fā)明者E·J·斯托納, M·J·彼得森, 顧宜音, R·D·欽克, A·J·科珀, M·N·德斯潘德, T·格里梅, A·R·海特, D·R·希爾, 瑪格麗特·季萍·徐, S·A·金, M·R·萊恩納, E·C·李, M·A·麥勞林, H·E·莫爾頓, J·J·納皮爾, D·J·普拉塔, P·S·拉杰, M·拉斯穆森, D·里利, ?。蚃·田, S·J·維滕伯格 申請人:艾博特公司