專(zhuān)利名稱(chēng)：一類(lèi)4－羥基戊酰胺類(lèi)化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物的合成及用途。
背景技術(shù)：
早老性癡呆(Alzheimer’s disease)是一種常見(jiàn)的老年疾病，嚴(yán)重的威脅著老年人的健康，尤其當(dāng)今社會(huì)逐漸老齡化，這一情況越加嚴(yán)峻，引起了人們普遍的關(guān)注。早老性癡呆的特征是老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)的形成，神經(jīng)細(xì)胞的退化和消失，其中最常見(jiàn)特征的老年斑主要是由大腦中的β淀粉樣蛋白(下文簡(jiǎn)稱(chēng)Aβ)組成的沉積物。已報(bào)道40或42個(gè)氨基酸組成的Aβ對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有毒性，抑制Aβ產(chǎn)生和分泌的藥物在預(yù)防和治療早老性癡呆有著至關(guān)重要的意義，而β分泌酶在Aβ產(chǎn)生和分泌的過(guò)程中起了決定性的作用，因此開(kāi)發(fā)β-分泌酶抑制劑成為尋找新一代早老性癡呆藥物的熱點(diǎn)。與本發(fā)明結(jié)構(gòu)相近化合物有以下專(zhuān)利WO03099202，WO03106405，WO03030886，US6737420，WO03037325。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是尋找一類(lèi)對(duì)β-分泌酶有效抑制作用的4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物。
本發(fā)明的另一目的是提供該類(lèi)衍生物的制備方法。
本發(fā)明的再一目的是提供該類(lèi)衍生物的用途，使其作為治療早老性癡呆疾病的藥物應(yīng)用。
一類(lèi)4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物具有如下的結(jié)構(gòu)通式 R1為H，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基、含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基；R2為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基；R4為C3-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基、含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基， X為NH，O，CH2，或?yàn)榭杖?；Y為 CH2；
R3為 R5為 R6為 (n＝0-6)，H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，硝基，氨基，氰基，羥基，甲氧基，乙酰胺基(化合物結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)或兩個(gè)以上R1時(shí)，R1所取的基團(tuán)可以相同也可不同?；衔锝Y(jié)構(gòu)中有手性中心未具體標(biāo)明的，包括所有單一異構(gòu)體及其混合物。以下有相似情況，與此相同)當(dāng)X為NH，Y為 時(shí)，上述的結(jié)構(gòu)通式的化合物可通過(guò)SCHEME1，SCHEME2或SCHEME3合成SCHEME1 如SCHEME1所示，Ia與樹(shù)脂反應(yīng)得Ib，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，縮合劑可用1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(EDC)、二異丙基碳化二亞胺(DIC)、二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷(PyBOP)、O-苯并三氮唑-N，N，N，N’-四甲基-尿鹽-六氟磷酸鹽(HBTU)，1-羥基-苯并-三氮唑(HOBt)等，有機(jī)堿用DMAP、DIPEA等，Ib用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；Ib在酸性條件下去Boc得Ic，酸可用三氟乙酸，溶劑可用二氯甲烷、二氯乙烷等，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，Ic用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF洗滌即可；Ic與酸反應(yīng)得Id，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用DMF、二氯甲烷和DMF的混合液等，縮合劑可用PyBOP、HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DIPEA、三乙胺等，產(chǎn)物Id用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；Id去烯丙基保護(hù)得Ie，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷、二氯乙烷等，用氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)，催化劑用Pd(PPh3)4，用0.25mol/1 1，3-二甲基巴比妥酸(DMBA)溶液調(diào)節(jié)酸堿性，產(chǎn)物Ie用冰醋酸DMF溶液，DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；Ie與胺反應(yīng)得If，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，縮合劑可用EDC、DIC、DCC、PyBOP，HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DIPEA、三乙胺等，產(chǎn)物I f用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；If在三乙胺甲醇溶液中，反應(yīng)溫度在50-60℃之間，從樹(shù)脂上切割得Ig，樹(shù)脂過(guò)濾，用二氯甲烷，甲醇混合液洗滌，合并濾液，蒸發(fā)儀上旋干得目標(biāo)產(chǎn)物Ig。目標(biāo)產(chǎn)物Ig有比較高的純度，若需要進(jìn)一步純化，可用制備薄層層析，也可用制備色譜的方法。
如SCHEME2所示，IIa與樹(shù)脂反應(yīng)得IIb，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，縮合劑可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DMAP、DIPEA等。IIb用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IIb去烯丙基保護(hù)得IIc，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷、二氯乙烷等，用氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)，催化劑用Pd(PPh3)4，用0.25mol/1DMBA溶液調(diào)節(jié)酸堿性，產(chǎn)物IIc用冰醋酸DMF溶液，DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IIc與胺反應(yīng)得IId，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，縮合劑可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DIPEA、三乙胺等，產(chǎn)物IId用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IId在酸性條件下去Boc得IIe，酸可用三氟乙酸，溶劑可用二氯甲烷、二氯乙烷等，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，IIe用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF洗滌即可；IIe與酸反應(yīng)得IIf，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用DMF、二氯甲烷和DMF的混合液等，縮合劑可用PyBOP、HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DIPEA、三乙胺等，產(chǎn)物IIf用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IIf在三乙胺甲醇溶液中，反應(yīng)溫度在50-60℃之間，從樹(shù)脂上切割得IIg，樹(shù)脂過(guò)濾，用二氯甲烷，甲醇混合液洗滌，合并濾液，蒸發(fā)儀上旋干得目標(biāo)產(chǎn)物IIg。目標(biāo)產(chǎn)物IIg有比較高的純度，若需要進(jìn)一步純化，可用制備薄層層析，也可用制備色譜的方法。
SCHEME3 如SCHEME3所示，IIIa與樹(shù)脂反應(yīng)得IIIb，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，縮合劑可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DMAP、DIPEA等。IIIb用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IIIb去烯丙基保護(hù)得IIIc，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷、二氯乙烷等，用氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)，催化劑用Pd(PPh3)4，用0.25mol/l DMBA溶液調(diào)節(jié)酸堿性，產(chǎn)物IIIc用冰醋酸DMF溶液，DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IIIc與胺反應(yīng)得IIId，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，縮合劑可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DIPEA、三乙胺等，產(chǎn)物IIId用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IIId在酸性條件下去Boc得IIIe，酸可用三氟乙酸，溶劑可用二氯甲烷、二氯乙烷等，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，IIIe用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF洗滌即可；IIIe與酸反應(yīng)得IIIf，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用DMF、二氯甲烷和DMF的混合液等，縮合劑可用PyBOP、HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DIPEA、三乙胺等，產(chǎn)物IIIf用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IIIf去烯丙基保護(hù)得IIIg，反應(yīng)溫度在15-40℃C之間，溶劑可用二氯甲烷、二氯乙烷等，用氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)，催化劑用Pd(PPh3)4，用0.25mol/lDMBA溶液調(diào)節(jié)酸堿性，產(chǎn)物IIIg用冰醋酸DMF溶液，DMF，異丙醇，二氯甲烷 洗滌即可；IIIg與胺反應(yīng)得IIIh，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，溶劑可用二氯甲烷和DMF的混合液、DMF等，縮合劑可用EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt等，有機(jī)堿用DIPEA、三乙胺等，產(chǎn)物IIIh用DMF，異丙醇，二氯甲烷洗滌即可；IIIh在三乙胺甲醇溶液中，反應(yīng)溫度在50-60℃之間，從樹(shù)脂上切割得IIIi，樹(shù)脂過(guò)濾，用二氯甲烷，甲醇混合液洗滌，合并濾液，蒸發(fā)儀上旋干得目標(biāo)產(chǎn)物IIIi。目標(biāo)產(chǎn)物IIIi有比較高的純度，若需要進(jìn)一步純化，可用制備薄層層析，也可用制備色譜的方法。
其中O表示TentaGel S COOH樹(shù)脂(可購(gòu)買(mǎi))，R1，R2，R4與說(shuō)明書(shū)上面敘述相同，SCHEME3中 表示 (其中R6與說(shuō)明書(shū)上面敘述相同)R7與說(shuō)明書(shū)上面敘述R5相同，采用SCHEME3方法，對(duì)下面一些用其它文獻(xiàn)方法很難合成.的基團(tuán)也很有效，具體如下
路線設(shè)計(jì)參考下面文獻(xiàn)(Yuan Cheng et al J.Comb.Chem.2000，2，445-446；ThomasA.Rano et al.Bioorg.Med.Chem.Lett 10(2000)1527-1530)SCHEME1，SCHEME2或SCHEME 3中所用起始物Ia，IIa，IIIa的制備如下所示SCHEME 4 原料IV參照下面文獻(xiàn)合成(Arun K.Ghosh et al.J.Am.Chem.Soc.2000，122，3522-3523)如上所示，IV先在堿性條件下開(kāi)環(huán)，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，堿可用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，溶劑可用甲醇、水、四氫呋喃或幾種的混合液等，蒸發(fā)儀轉(zhuǎn)干溶劑，產(chǎn)物用酸溶液中和至微酸性(PH值約3)，中和可用檸檬酸、鹽酸、磷酸等水溶液，有機(jī)溶劑(乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等)萃取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)儀旋干溶劑，所得產(chǎn)物與烯丙溴反應(yīng)得Ia，IIa，IIIa，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，堿可用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉等，溶劑用DMF等，Ia，IIa，IIIa可用硅膠柱層析純化，純化產(chǎn)物置于冰箱中保存。
SCHEME 5 原料Va參照下面文獻(xiàn)合成(Shawn J.Stachel et al.J.Med.Chem.2004，47(26)，6447-6450).
如上所示，Va在堿性條件下先進(jìn)行水解然后中和得Vb，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，堿可用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，溶劑可用甲醇、水、四氫呋喃或幾種的混合液等，蒸發(fā)儀轉(zhuǎn)干溶劑，產(chǎn)物用酸溶液中和至微酸性(PH值約3)，中和可用檸檬酸、鹽酸、磷酸等水溶液，有機(jī)溶劑(乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等)萃取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)儀旋干溶劑得Vb；Vb與烯丙溴反應(yīng)得Vc，反應(yīng)溫度在15-40℃之間，堿可用碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉等，溶劑用DMF等。
(注說(shuō)明書(shū)R3中所包含的間芳環(huán)二甲酸單烯丙基酯均可通過(guò)相應(yīng)的二甲酸酯底物通過(guò)SCHEME 5反應(yīng)合成而得)其中間酰胺(或胺酰)芳環(huán)甲酸的合成，部分R3的合成如下a.可通過(guò)合適的1，3-芳二甲酸單甲酯或間氨基芳甲酸甲酯與R5的胺或酸反應(yīng)，縮合劑可用DCC、DIC、EDC、HOBT、HBTU等，反應(yīng)完成后，反應(yīng)液用有機(jī)溶劑如乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚萃取，萃取液用酸，水，飽和食鹽水洗滌后，旋干，柱層析純化；b.上一步產(chǎn)物在堿性條件下進(jìn)行水解反應(yīng)，堿可用氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等，溶劑可用甲醇、水、四氫呋喃或幾種的混合液等，反應(yīng)完成后蒸發(fā)儀轉(zhuǎn)干溶劑，產(chǎn)物用酸溶液中和至微酸性(PH值約3)，中和可用檸檬酸、鹽酸、磷酸等水溶液，有機(jī)溶劑(乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚等)萃取，水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)儀旋干溶劑，可得R3，一般有很高純度，進(jìn)一步純化可通過(guò)少許有機(jī)溶劑洗滌，重結(jié)晶，柱層析等.
Beta-分泌酶重組蛋白的獲得將編碼β-分泌酶胞外區(qū)蛋白(1-454氨基酸)的基因序列構(gòu)建于pFastBac1載體中，為便于純化，C端終止密碼子前加有一個(gè)由6個(gè)連續(xù)組氨酸組成的標(biāo)簽。陽(yáng)性克隆所得質(zhì)粒經(jīng)測(cè)序驗(yàn)證正確后被轉(zhuǎn)化到大腸桿菌DH10BAC感受態(tài)細(xì)胞中，挑取經(jīng)驗(yàn)證為白色的重組克隆，培養(yǎng)并抽取重組桿粒。
將重組桿粒轉(zhuǎn)染昆蟲(chóng)Sf9細(xì)胞，培養(yǎng)3-5天后收獲上清即第一代病毒，繼續(xù)轉(zhuǎn)染分別獲第二代、第三代等病毒。采用擴(kuò)增獲得的病毒感染無(wú)血清培養(yǎng)基(High Five Express)培養(yǎng)的昆蟲(chóng)High Five細(xì)胞進(jìn)行表達(dá)，48-72小時(shí)后收集含有分泌目的蛋白的細(xì)胞上清液，有待下一步的純化。
將含有目的蛋白的上清液(25-30mL)采用1L的平衡緩沖液(20mM Sodium phosphatebuffer pH8.0，300mM NaCl，10mM imidazole)透析過(guò)夜，1000rpm高速離心15分鐘后，收集上清。接著將上清液上樣至經(jīng)平衡緩沖液平衡的1mL HiTrap chelating HP column(Amersham)，在洗凈雜蛋白后采用洗脫緩沖液(20mM sodium phosphate buffer pH8.0，300mM NaCl，250mM imidazole)洗脫得目的蛋白β-分泌酶胞外區(qū)BACE1，12％SDS-PAGE分離鑒定純化得到的蛋白純度為90％左右。
Beta-分泌酶活性測(cè)定方法用于篩選抑制劑的100μL測(cè)活體系中含有100mM sodium acetate(pH 4.0)，20μMDABCYL-Ser-Glu-Val-Asn-Leu-Asp-Ala-GIu-Phe-EDANS，50nM BACE1，2μL溶于DMSO的抑制劑。篩選所設(shè)置的陽(yáng)性抑制劑為文獻(xiàn)報(bào)道的OM99-2，待檢測(cè)化合物的初篩濃度為20μg/mL，當(dāng)抑制活性大50％時(shí)，再進(jìn)一步稀釋被檢測(cè)化合物，測(cè)定化合物抑制50％蛋白酶活性時(shí)所需的濃度即IC50值。
所得部分化合物活性結(jié)果列表如下 如上表所示，這些化合物均有較強(qiáng)抑制活性。
實(shí)施例例1N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-N’-[3-(三氟甲基)芐基]間苯二甲酰胺150毫克TentGel S COOH樹(shù)脂(loading值約為0.25mmol/g)懸浮在5ml二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4/1)(體積比)，加入107毫克(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羥基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯，60毫克EDC和15毫克DMAP，室溫振蕩反應(yīng)24小時(shí)，將反應(yīng)母液抽下，再用CH2Cl2洗滌三遍，合并用水洗滌兩遍，將溶劑蒸干，柱層析可回收未反應(yīng)的(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羥基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯80毫克。樹(shù)脂用DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂懸浮在6ml 0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸二氯甲烷溶液中，加入18毫克Pd(PPh3)4，氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下室溫振蕩反應(yīng)12小時(shí)，10％冰醋酸DMF溶液，DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂置于5ml DMF中，加入0.063ml異丁胺，127毫克HOBt，0.11mlDIPEA先反應(yīng)15分鐘，再加入180毫克EDC，室溫反應(yīng)24小時(shí)。DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；往盛有上步反應(yīng)所得樹(shù)脂的反應(yīng)器中加入6ml 30％三氟乙酸二氯甲烷溶液，室溫振蕩反應(yīng)75分鐘，用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF各快速洗滌三遍，不干燥直接進(jìn)行下面反應(yīng)；在5ml DMF中加入242毫克3-(3-三氟甲基)芐氨基羰基苯甲酸，390毫克PyBOP，101毫克HOBt，0.393ml DIPEA，預(yù)先反應(yīng)約15分鐘，加入到上步反應(yīng)所得樹(shù)脂中，室溫振蕩反應(yīng)18小時(shí)，用DMF，異丙醇，二氯甲烷 各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂置于8ml 10％三乙胺甲醇溶液中，55℃下反應(yīng)18小時(shí)，過(guò)濾，樹(shù)脂再用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗滌三遍，合并濾液，蒸干得15.0毫克N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-N’-[3-(三氟甲基)芐基]間苯二甲酰胺。HPLC檢測(cè)純度為100％；LC-MC(m/z)564.3(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，8.00(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.60-7.35(m，5H)，6.75(m，1H)，6.15(br，1H)，4.65(m，2H)，4.15(m，1H)，3.72(m，1H)，3.00-2.88(m，2H)，2.60(m，1H)，1.75-1.60(m，1H)，1.40(m，1H)，1.38-1.20(m，4H)，1.18(dd，J＝7.1，2.8Hz，3H)，0.93(dd，J＝6.2，1.7Hz，3H)，0.90(dd，J＝6.3，1.8Hz，3H)，0.82(dd，J＝6.6，2.5Hz，3H)，0.78(dd，J＝6.3，2.6Hz，3H)例2N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-N’-[(S)-1-(羥甲基)苯乙基]間苯二甲酰胺150毫克TentGel S COOH樹(shù)脂(loading值約為0.25mmol/g)懸浮在5ml二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4/1)(體積比)，加入107毫克(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羥基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯，60毫克EDC和15毫克DMAP，室溫振蕩反應(yīng)24小時(shí)，將反應(yīng)母液抽下，再用CH2Cl2洗滌三遍，合并用水洗滌兩遍，將溶劑蒸干，柱層析可回收未反應(yīng)的(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羥基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯80毫克。樹(shù)脂用DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂懸浮在6ml 0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸二氯甲烷溶液中，加入18毫克Pd(PPh3)4，氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下室溫振蕩反應(yīng)12小時(shí)，10％冰醋酸DMF溶液，DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂置于5ml DMF中，加入0.063ml異丁胺，127毫克HOBt，0.11mlDIPEA先反應(yīng)15分鐘，再加入180毫克EDC，室溫反應(yīng)24小時(shí)。DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；往盛有上步反應(yīng)所得樹(shù)脂的反應(yīng)器中加入6ml 30％三氟乙酸二氯甲烷溶液，室溫振蕩反應(yīng)75分鐘，用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF各快速洗滌三遍，不干燥直接進(jìn)行下面反應(yīng)；在5ml DMF中加入154毫克3-烯丙氧羰基苯甲酸，390毫克PyBOP，101毫克HOBt，0.393ml DIPEA，預(yù)先反應(yīng)約15分鐘，加入到上步反應(yīng)所得樹(shù)脂中，室溫振蕩反應(yīng)18小時(shí)，用DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂懸浮在6ml 0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸二氯甲烷溶液中，加入18毫克Pd(PPh3)4，氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下室溫振蕩反應(yīng)12小時(shí)，10％冰醋酸DMF溶液，DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；在5ml DMF中加入24毫克(S)-2-氨基苯丙醇，59.3毫克HBTU，32毫克HOBt，0.055mlDIPEA，預(yù)先反應(yīng)約5分鐘，加入到上步反應(yīng)所得樹(shù)脂中，室溫振蕩反應(yīng)3小時(shí)，用DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂置于8ml 10％三乙胺甲醇溶液中，55℃下反應(yīng)18小時(shí)，過(guò)濾，樹(shù)脂再用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗滌三遍，合并濾液，蒸干得14.3毫克N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-N’-[(S)-1-(羥甲基)苯乙基]間苯二甲酰胺。HPLC檢測(cè)純度為95.77％，進(jìn)一步純化可用制備薄層層析或制備色譜。LC-MC(m/z)540.7(M+H)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.10(s，1H)，7.80(m，1H)，7.70(m，1H)，7.36-7.18(m，6H)，7.05(m，1H)，6.40(br，1H)，4.40(m，1H)，4.18(m，1H)，3.80(m，1H)，3.72(m，1H)，3.65(m，1H)，2.98(m，3H)，2.85(m，1H)，2.60(m，1H)，1.60(m，1H)，1.40(m，1H)，1.38-1.2(m，4H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，3H)，0.92(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)，0.79(d，J＝7.6Hz，3H)。
例3N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-N’-[(1S，2R)-1-氨基-2-羥基茚基]間苯二甲酰胺操作過(guò)程如例2，只是用24毫克(1S，2R)-1-氨基-2-茚滿醇代替(S)-2-氨基苯丙醇。HPLC檢測(cè)產(chǎn)物純度為97.61％，進(jìn)一步純化可用制備薄層層析或制備色譜LC-MC(m/z)538.4(M+H)；HRMS calcd for C31H43N3O5537.3203(M+)，found537.3214；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.25(s，1H)，7.95(d，J＝7.6Hz，1H)，7.90(d，J＝7.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.35-7.22(m，4H)，6.85(d，J＝9.6Hz，1H)，6.12(m，1H)，5.63(dd，J＝8.3，5.1Hz，1H)，4.78(dt，J＝5.0，2.1Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.73(m，1H)，3.25(dd，J＝16.4，5.2Hz，1H)，3.03-2.82(m，3H)，2.60(m，1H)，1.73-1.63(m，4H)，1.40(m，1H)，1.23(m，1H)，1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，0.94(d，J＝5.4Hz，3H)，0.92(d，J＝6.2Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)，0.80(d，J＝6.6Hz，3H)例4N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-N’-[(1R，2S)-1-氨基-2-羥基茚基]間苯二甲酰胺操作過(guò)程如例2，只是用24毫克(1R，2S)-1-氨基-2-茚滿醇代替(S)-2-氨基苯丙醇。HPLC檢測(cè)產(chǎn)物純度為96.72％，進(jìn)一步純化可用制備薄層層析或制備色譜LC-MC(m/z)538.3(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，8.02(d，J＝7.9Hz，1H)，7.43(d，J＝7.7Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.33-7.22(m，4H)，6.85(d，J＝9.3Hz，1H)，6.18(m，1H)，5.60(m，1H)，4.73(m，1H)，4.20(m，1H)，3.78(m，1H)，3.23(m，1H)，3.05-2.90(m，3H)，2.60(m，1H)，1.73-1.62(m，4H)，1.40(m，1H)，1.23(m，1H)，1.20(d，J＝7.2Hz，3H)，0.94(d，J＝6.6Hz，3H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)，0.83(d，J＝6.7Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)例5N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-N’-[trans--1-氨基-2-羥基茚基]間苯二甲酰胺操作過(guò)程如例2，只是用24毫克trans-1-氨基-2-茚滿醇代替(S)-2-氨基苯丙醇。HPLC檢測(cè)純度為96.27％，進(jìn)一步純化可用制備薄層層析或制備色譜LC-MC(m/z)538.2(M+H)；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ8.30(d，J＝11.7Hz，1H)，8.05-7.92(m，2H)，7.52(dd，J＝15.5，7.8Hz，1H)，7.33-7.23(m，4H)，7.10(m，1H)，6.80(t，J＝10.2，1H)，6.00(m，1H)，5.38(m，1H)，4.55(m，1H)，4.16(m，1H)，3.78(m，1H)，3.35(ddd，J＝15.7，7.7，1.7Hz，1H)，3.03-2.90(m，3H)，2.60(m，1H)，1.75-1.63(m，4H)，1.50(m，1H)，1.35(m，1H)，1.20(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.93(d，J＝6.7Hz，3H)，0.83(dd，J＝6.8，1.0Hz，3H)，0.82(d，J＝6.8Hz，3H)例6N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’，N’-二丙基間苯二甲酰胺操作過(guò)程如例2，用235毫克5-甲基甲磺氨基間苯二甲酸單烯丙酯代替154毫克3-烯丙氧羰基苯甲酸；用0.024ml二丙胺代替(S)-2-氨基苯丙醇。
LC-MC(m/z)619.4(M+Na)；HRMS calcd for C30H52N4O6S(M+)596.3608，found596.3583；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.55(s，1H)，6.75(br，1H)，6.20(br，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.45(m，1H)，3.35(s，3H)，3.28(m，2H)，3.06(m，2H)，2.88(s，3H)，2.62(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.48(m，1H)，1.38-1.26(m，6H)，1.20(d，J＝4.8Hz，3H)，0.98-0.91(m，9H)，0.88-0.85(m，6H)，0.77(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.159，169.672，165.933，141.861，138.405，136.260，127.844，124.784，123.678，70.133，52.395，50.965，46.862，41.789，38.387，38.000，37.959，35.782，29.343，28.442，24.931，23.227，22.194，21.925，20.695，20.081，17.366，14.115，11.496，11.005
例7N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[1-(4-氟苯基)乙基]間苯二甲酰胺操作過(guò)程如例2，用235毫克5-甲基甲磺氨基間苯二甲酸單烯丙酯代替154毫克3-烯丙氧羰基苯甲酸；用22毫克1-(4-氟苯基)乙胺代替(S)-2-氨基苯丙醇。
LC-MC(m/z)635.3(M+1)；HRMS calcd for C32H47N4O6SF(M+)634.3200，found634.3198；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，7.96(s，1H)，7.35(dd，J＝13.3，6.2Hz，2H)，7.10(br，1H)，7.00(m，2H)，6.78(br，1H)，6.02(br，1H)，5.28(m，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.35(s，3H)，3.00(m，2H)，2.80(s，3H)，2.60(m，1H)，1.75-1.60(m，2H)，1.60(d，J＝6.7Hz，3H)，1.40(m，1H)，1.38-1.26(m，3H)，1.20(d，J＝4.1Hz，3H)，0.93(d，J＝6.2Hz，3H)，0.90(d，J＝6.1Hz，3H)，0.84(d，J＝5.9Hz，3H)，0.82(d，J＝6.2Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.176，165.886，164.698，164.634，163.213，160.772，142.255，138.744，135.893，135.675，127.992，127.796，123.930，115.591，115.377，70.524，52.526，49.115，46.843，41.009，38.113，37.990，35.681，29.674，28.417，24.906，23.262，22.078，21.786，20.024，17.669例8N-[(1S，2S，4R)-1-異丁基-2-羥基-4-(異丁氨基)羰基戊基]-5-[(甲基甲磺基)氨基]-N’-[(1S)-1-羥甲基-2-甲基丙基]間苯二甲酰胺操作過(guò)程如例2，用235毫克5-甲基甲磺氨基間苯二甲酸單烯丙酯代替154毫克3-烯丙氧羰基苯甲酸；用16毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁醇代替(S)-2-氨基苯丙醇。LC-MC(m/z)599.2(M+1)；HRMS calcd for C29H48N4O6S(M-H2O)580.3294，found580.3290；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.12(s，1H)，7.88(s，1H)，7.83(s，1H)，7.45(br，1H)，7.30(br，1H)，6.55(br，1H)，4.15(m，1H)，3.95(m，1H)，3.80-3.65(m，3H)，3.30(s，3H)，3.05(m，1H)，2.95(m，1H)，2.90(s，3H)，2.70(m，1H)，1.96(m，1H)，1.80-1.60(m，2H)，1.40(m，1H)，1.38-1.18(m，6H)，0.98(d，J＝6.6Hz，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝5.1Hz，3H)，0.90(d，J＝4.9Hz，3H)，0.83(d，J＝5.7Hz，3H)，0.80(d，J＝5.4Hz，3H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ177.496，166.421，141.971，136.028，135.950，127.671，127.571，123.550，70.925，62.796，57.951，52.550，46.880，40.437，37.964，37.877，35.805，29.676，29.361，28.378，24.958，23.300，22.039，20.044，20.012，19.507，19.320，17.754例92-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯150毫克TentGel S COOH樹(shù)脂(loading值約為0.25mmol/g)懸浮在5ml二氯甲烷/N，N-二甲基甲酰胺(DMF)(4/1)(體積比)，加入107毫克(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羥基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯，60毫克EDC和15毫克DMAP，室溫振蕩反應(yīng)24小時(shí)，將反應(yīng)母液抽下，再用CH2Cl2洗滌三遍，合并用水洗滌兩遍，將溶劑蒸干，柱層析可回收未反應(yīng)的(2R，4S，5S)-5-叔丁氧羰氨基-4-羥基-2，7-二甲基辛酸烯丙酯80毫克。樹(shù)脂用DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；往盛有所得樹(shù)脂的反應(yīng)器中加入6ml 30％三氟乙酸二氯甲烷溶液，室溫振蕩反應(yīng)75分鐘，用二氯甲烷，10％三乙胺二氯甲烷溶液，二氯甲烷，DMF各快速洗滌三遍，不干燥直接進(jìn)行下面反應(yīng)；
在5ml DMF中加入187毫克3-二丙氨羰基苯甲酸，390毫克PyBOP，101毫克HOBt，0.393ml DIPEA，預(yù)先反應(yīng)約15分鐘，加入到上步反應(yīng)所得樹(shù)脂中，室溫振蕩反應(yīng)18小時(shí)，用DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂懸浮在6ml 0.25mol/l 1，3-二甲基巴比妥酸二氯甲烷溶液中，加入18毫克Pd(PPh3)4，氮?dú)饣驓鍤獗Ｗo(hù)下室溫振蕩反應(yīng)12小時(shí)，10％冰醋酸DMF溶液，DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂置于5ml DMF中，加入87毫克(S)-丙氨酸甲酯鹽酸鹽，127毫克HOBt，0.22ml DIPEA先反應(yīng)15分鐘，再加入180毫克EDC，室溫反應(yīng)24小時(shí)。DMF，異丙醇，二氯甲烷各洗滌三遍，于真空干燥箱中干燥過(guò)夜；將上步反應(yīng)所得樹(shù)脂置于8ml 10％三乙胺甲醇溶液中，55℃下反應(yīng)18小時(shí)，過(guò)濾，樹(shù)脂再用二氯甲烷/甲醇(1/1)洗滌三遍，合并濾液，蒸干得2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯。
LC-MC(m/z)542.7(M+Na)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(m，1H)，7.78(s，1H)，7.45(m，2H)，6.60(d，J＝9.5Hz，1H)，6.48(d，J＝7.4Hz，1H)，4.50(dt，J＝14.6，7.1Hz，1H)，4.15(m，1H)，3.75(m，1H)，3.72(s，3H)，3.42(br，2H)，3.15(br，2H)，2.60(m，1H)，1.78-1.60(m，3H)，1.55(m，3H)，1.40(m，1H)，1.35(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30-1.22(m，4H)，1.19(d，J＝7.3Hz，3H)，0.94(d，J＝5.5Hz，3H)，0.92(d，J＝5.5Hz，3H)，0.90-.0.80(m，3H)，0.85(m，3H)例102-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸將部分2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯置于四氫呋喃和水的混合溶液(體積比為1∶1)中，用氫氧化鋰為堿進(jìn)行水解，反應(yīng)過(guò)夜，蒸掉四氫呋喃，添加少量水，用20％檸檬酸中和至PH～3-4，乙酸乙酯萃取，水洗，飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸去溶劑，得2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸粗產(chǎn)物，進(jìn)一步純化可用制備薄層層析或制備色譜。LC-MS(m/z)506.3(M+1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ7.92(d，J＝7.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，4.20(m，2H)，3.60(m，1H)，3.45(t，J＝7.4Hz，2H)，2.62(m，1H)，1.80-1.60(m，4H)，1.40-1.23(m，5H)，1.12(d，J＝6.8Hz，3H)，0.99(t，J＝7.4Hz，3H)，0.96-0.86(m，9H)，0.73(m，3H)例11(S)-3-甲基-2-[3-(1-異丁基-2S-羥基-4R-甲基-5-異丁氨羰基)氨羰基]苯甲酰胺基丁酸甲酯操作過(guò)程如例2，只是用26毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯鹽酸鹽，59.3毫克HBTU，32毫克HOBt，0.083ml DIPEA代替24毫克(S)-2-氨基苯丙醇，59.3毫克HBTU，32毫克HOBt，0.055ml DIPEA。
HPLC檢測(cè)純度為94.50％，進(jìn)一步純化可用制備薄層層析或制備色譜。
LC-MS(m/z)520.3(M+1)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(s，1H)，7.94(d，J＝6.6Hz，1H)，7.91(d，J＝6.8Hz，1H)，7.48(m，1H)，6.95(d，J＝8.7Hz，1H)，6.85(br，1H)，4.73(dd，J＝8.4，5.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.78(m，1H)，3.72(s，3H)，3.00(m，2H)，2.62(m，1H)，2.25(m，1H)，1.78-1.62(m，3H)，1.42(m，1H)，1.25-1.18(m，2H)，1.16(d，J＝6.2Hz，3H)，1.00(d，J＝6.7Hz，3H)，0.96(d，J＝6.8Hz，3H)，0.93(d，J＝6.9Hz，3H)，0.91(d，J＝7.0Hz，3H)，0.83(d，J＝6.6Hz，3H)，0.81(d，J＝6.6Hz，3H)例12(S)-3-甲基-2-[3-(1-異丁基-2S-羥基-4R-甲基-5-異丁氨羰基)氨羰基]苯甲酰胺基丁酸操作過(guò)程如例10，只是用(S)-3-甲基-2-[3-(1-異丁基-2S-羥基-4R-甲基-5-異丁氨羰基)氨羰基]苯甲酰胺基丁酸甲酯代替2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯。
LC-MS(m/z)506.2(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.33(s，1H)，8.00(m，2H)，7.58(t，J＝7.8Hz，1H)，4.46(d，J＝5.2Hz，1H)，4.18(m，1H)，3.55(m，1H)，2.95(d，J＝7.0Hz，2H)，2.62(m，1H)，2.25(m，1H)，1.85(m，1H)，1.75-1.65(m，2H)，1.40(m，1H)，1.35-1.25(m，2H)，1.12(d，J＝7.1Hz，3H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)，1.00(d，J＝6.8Hz，3H)，0.95(d，J＝6.6Hz，6H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)，0.86(d，J＝6.6Hz，3H)例132-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-[3-((S)-1-醇甲基-2-甲基丙氨羰基)]苯酰胺基]辛酰胺基-3-甲基丁酸甲酯操作過(guò)程如例2，用105毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁酸甲酯鹽酸鹽，127毫克HOBt，0.22ml DIPEA代替0.063ml異丁胺，127毫克HOBt，0.11ml DIPEA；用16毫克(S)-2-氨基-3-甲基丁醇代替24毫克(S)-2-氨基苯丙醇。
HPLC檢測(cè)純度為94.35％，進(jìn)一步純化可用制備薄層層析或制備色譜。
LC-MS(m/z)550.3(M+1)；1H NMR(300MHz，CD3OD)δ8.30(s，1H)，7.98(m，2H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，4.26(d，J＝5.9Hz，1H)，4.20(m，1H)，3.92(m，1H)，3.73(m，2H)，3.68(s，3H)，3.58(m，1H)，2.79(m，1H)，2.00(m，2H)，1.60(m，2H)，1.40(m，2H)，1.30-1.24(m，1H)，1.13(d，J＝7.1Hz，3H)，1.01(d，J＝6.8Hz，3H)，0.97(d，J＝6.9Hz，3H)，0.94(d，J＝6.5Hz，6H)，0.87(d，J＝6.9Hz，3H)，0.86(d，J＝6.7Hz，3H)例132-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-[3-((S)-1-醇甲基-2-甲基丙氨羰基)]苯酰胺基]辛酰胺基-3-甲基丁酸操作過(guò)程如例10，只是用2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-[3-((S)-1-醇甲基-2-甲基丙氨羰基)]苯酰胺基]辛酰胺基-3-甲基丁酸甲酯代替2-[(2R，4S，5S)-2，7-二甲基-4-羥基-5-(3-二丙氨羰基)苯酰胺基]辛酰胺基丙酸甲酯。
LC-MS(m/z)536.3(M+1)；1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.34(s，1H)，7.98(d，J＝7.2Hz，2H)，7.55(t，J＝7.8Hz，1H)，4.23(m，1H)，4.18(d，J＝4.8Hz，1H)，3.92(m，1H)，3.72(m，2H)，3.65(m，1H)，2.72(m，1H)，2.00(m，2H)，1.86(m，1H)，1.65(m，2H)，1.43(m，2H)，1.26(br，1H)，1.13(d，J＝6.9Hz，3H)，1.02(d，J＝6.7Hz，3H)，0.98(d，J＝6.9Hz，3H)，0.95(d，J＝6.3Hz，6H)，0.84(d，J＝6.7Hz，3H)，0.81(d，J＝6.8Hz，3H)
權(quán)利要求
1.一類(lèi)結(jié)構(gòu)如下的4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物 其中R1為H，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基、含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基；R2為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基；R4為C3-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基、含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基， X為NH，O，CH2，或?yàn)榭杖?；Y為 CH2；R3為 化合物結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)或兩個(gè)以上R1時(shí)，R1所取的基團(tuán)可以相同也可不同，化合物結(jié)構(gòu)中有手性中心未具體標(biāo)明的，包括所有單一異構(gòu)體及其混合物；以下有相似情況，與此相同R6為 (n＝0-6)，H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，硝基，氨基，氰基，羥基，甲氧基，乙酰胺基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物，其特征在于當(dāng)R6為 (n＝0-6)時(shí)R1為H，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基、含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基；R2為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基；R4為C3-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基、含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基， X為NH，O，CH2，或?yàn)榭杖保籝為 CH2；R3為 R5與權(quán)利要求1的R5取代基相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物，其特征在于當(dāng)R6為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，硝基，氨基，氰基，羥基，甲氧基，乙酰胺基時(shí)，R4為 R1為H，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基，含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基；R2為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基；X為NH，O，CH2，或?yàn)榭杖?；Y為 CH2；R3為 R5與權(quán)利要求1的R5取代基相同。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物，其特征在于當(dāng)R6為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基，硝基，氨基，氰基，羥基，甲氧基，乙酰胺基時(shí)，R5為 R1為H，C1-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基、含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基；R2為H，C1-C4直鏈或支鏈烷基；R4為C3-C6直鏈、支鏈或環(huán)烷基，芐基、含有鹵素或羥基取代的芳香環(huán)甲基， X為NH，O，CH2，或?yàn)榭杖?；Y為 CH2；R3為
5.如權(quán)利要求1所述一類(lèi)4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物制備方法，包括如下步驟
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一類(lèi)4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物制備方法，其特征在于當(dāng)X為NH，Y為 時(shí)，a.Ia與樹(shù)脂在二氯甲烷和DMF混合液或二氯甲烷在縮合劑EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下有機(jī)堿為DMAP、DIPEA 15-40℃之間反應(yīng)得Ib；b.Ib在酸性條件下脫Boc得Ic；c.Ic與酸在DMF或二氯甲烷和DMF混合液反應(yīng)得Id；d.Id在二氯甲烷、二氯乙烷中，催化劑用Pd(PPh3)4反應(yīng)溫度為15-40℃之間脫烯丙基得Ie；e.Ie在DMF或二氯甲烷與DMF混合溶劑中有縮合劑EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下，有機(jī)堿DIPEA、三乙胺反應(yīng)得If；f.If在三乙胺甲醇溶液中反應(yīng)溫度在50-60℃之間從樹(shù)脂上切割得Ig。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一類(lèi)4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物制備方法，其特征在于當(dāng)X為NH，Y為 時(shí)，a.IIa與樹(shù)脂在二氯甲烷和DMF混合液或二氯甲烷在縮合劑EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下有機(jī)堿為DMAP、DIPEA 15-40℃之間反應(yīng)得IIb；b.IIb在二氯甲烷或二氯乙烷中在催化劑Pd(PPh3)4存在下，用DMBA調(diào)節(jié)PH反應(yīng)溫度為15-40℃去烯丙基得IIc；c.IIc在二氯甲烷與DMF的混合溶劑或DMF中，縮合劑EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下，有機(jī)堿為DIPEA、三乙胺，反應(yīng)溫度為15-40℃與胺反應(yīng)得IId；d.IId在酸性條件下反應(yīng)溶劑為二氯甲烷或二氯乙烷，反應(yīng)溫度15-40℃，脫Boc保護(hù)基得IIe；e.IIe在DMF或DMF和二氯甲烷的混合液中，在縮合劑PyBOP、HBTU、HOBt存在下，有機(jī)堿為DIPEA、三乙胺與酸反應(yīng)得IIf；f.IIf在三乙胺甲醇溶液中反應(yīng)溫度在50-60℃之間從樹(shù)脂上切割得IIg。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的一類(lèi)4-羥基戊酰胺類(lèi)化合物制備方法，其特征在于當(dāng)X為NH，Y為 時(shí)，a.IIIa與樹(shù)脂在二氯甲烷和DMF混合液或二氯甲烷在縮合劑EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下有機(jī)堿為DMAP、DIPEA 15-40℃之間反應(yīng)得IIIb；b.IIIb溶于二氯甲烷或二氯乙烷，催化劑為Pd(PPh3)4用DMBA調(diào)節(jié)PH，脫去烯丙基保護(hù)基得IIIc；c.IIIc在溶劑為二氯甲烷和DMF混合液或DMF，有縮合劑EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU或HOBt存在下，有機(jī)堿用DIPEA或三乙胺，與胺反應(yīng)得IIId；d.IIId在酸性條件下，溶劑為二氯甲烷或二氯乙烷，反應(yīng)溫度15-40℃，脫去Boc保護(hù)基得IIIe；e.IIIe溶于二氯甲烷和DMF混合液或DMF中，縮合劑為PyBOP、HBTU、HOBt，有機(jī)堿為DIPEA、三乙胺存在下，與酸反應(yīng)，反應(yīng)溫度為15-40℃，得IIIf；f.IIIf溶于二氯甲烷或二氯乙烷中，催化劑為Pd(PPh3)4用DMBA調(diào)節(jié)PH反應(yīng)溫度為15-40℃，脫烯丙基保護(hù)基得IIIg；g.IIIg溶于DMF或DMF和二氯甲烷混劑，縮合劑為EDC、DIC、DCC、PyBOP、HBTU、HOBt，有機(jī)堿用DIPEA或三乙胺，與胺反應(yīng)，反應(yīng)溫度15-40℃得IIIh；h.IIIh在三乙胺甲醇溶液中，反應(yīng)溫度為50-60℃從樹(shù)脂上切割得IIIi。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類(lèi)4－羥基戊酰胺類(lèi)化合物，經(jīng)藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)能有效抑制β－分泌酶的活性，阻斷Aβ形成的途徑，達(dá)到治療早老性癡呆的目的。
文檔編號(hào)A61P25/28GK1757635SQ20051002395
公開(kāi)日2006年4月12日 申請(qǐng)日期2005年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年2月18日
發(fā)明者沈競(jìng)康, 李佳, 肖坤, 李靜雅, 李欣, 馬則強(qiáng), 胡斌, 虞海平, 王昕 , 邱蓓穎, 胡定宇 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所