專利名稱：抗細(xì)菌的有效成分氯菌脲在液體肥皂中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及作為抗細(xì)菌的有效成分的氯菌脲(triclocarban，(N-(4-氯苯基)-N′-(3，4-二氯苯基)脲)在液體肥皂中的應(yīng)用。
氯菌脲作為抗細(xì)菌的有效成分被成功地用于抗菌浴皂(固體肥皂)中，已有近40年的歷史。人們僅能得到粉狀的氯菌脲，例如結(jié)晶(未磨碎的)或細(xì)微粒。和其它既能用于抗菌浴皂，又能用于液體肥皂的普通抗菌有效成分，如三克菌森(triclosan)、(chlorhexidine)或二甲氯酚(chloroxylenol)相反，氯菌脲至今不能用于液體肥皂中。
其原因是氯菌脲在液體肥皂和它們的主成分中的溶解度極低。例如，氯菌脲在液體肥皂的主成分，水中的溶解度約為50-100ppb，實際上是零。氯菌脲在普通的表面活性劑，例如月桂硫酸鈉或可可酰氨基丙基甜菜堿(cocamidopropylbetain)和普通溶劑，例如甘油或丙二醇中的溶解度也遠(yuǎn)低于1％。
因此，要把氯菌脲混用于液體肥皂中，并能顯示它的活性，具有像浴皂那樣的使用濃度也就成了問題。
液體肥皂是用于手和身體的普通洗滌產(chǎn)品，即手和身體用液體肥皂，淋浴和/或盆浴液，混合的淋浴液和護膚產(chǎn)品，例如具有護膚功能的淋浴液等。
氯菌脲在液體肥皂中的濃度優(yōu)選為該產(chǎn)品的0.3～0.5％，雖然根據(jù)肥皂組合物和微生物試驗，比較低一些(0.1～0.25％)或比較高一些(0.55～0.7％)的濃度也可以試用。
為此，打算將氯菌脲以0.1或0.7％的濃度溶解于表1所列的市售液體肥皂中，并試驗在冷凍溫度、室溫和40℃貯存幾周，觀察外觀上的結(jié)晶或不希望出現(xiàn)的變化或化學(xué)有效成分的不穩(wěn)定性(采用PreventolSB，≥97％氯菌脲)。表1德國/歐洲市場上可買到的液皂/浴液浴液 制造廠家，供應(yīng)商CDElida GibbsRexonaElida GibbsSatinaBayer AGAzzurra paglieriSchollFa(marine)HenkelLux(Wash & Lotion) LeverNivea(shower)BeiersdorfEllen Betrix(Sport+Beauty)BetrixCliff(ocean fresh)Procter & Gambledusch dasLinger+Fischer手用液皂 制造廠家Seba MEVINACORdSebapharmaSatinaBayer AGLuxLeverKdTag-Vertriebs GmbHDove(cream wash)LeverKür(cream soap)win cosmetic/Aldi美國市場上可買到的液皂液皂 生產(chǎn)廠家Jergens liquid soapThe Andrew Jergens CompanyLever 2000 liquid soapLever Brothers CompanyClean & SmoothBenckiset Consumer Products IncSoftsoap liquid hand soapColgate PalmoliveUltra Palmolive handsoapColgate Palmolive(液體)Dial Iiquid soapThe Dial Corp.
粉狀的氯菌脲在所試驗的22種液體肥皂中都不溶解，甚至在加熱到約50℃時也不溶解。
在第2個試驗系列中，將10％氯菌脲的強預(yù)溶液(氯菌脲溶解于PO/EO共聚物類型的加溶劑/乳化物中)混入到上述液體肥皂中，使氯菌脲以0.7％的濃度存在?？墒窃?0個產(chǎn)品中，僅幾小時至最長的24小時之后，實際上所有的氯菌脲都結(jié)晶析出了，余下的2個產(chǎn)品中，在幾周之內(nèi)，氯菌脲也結(jié)晶析出?？墒牵后w肥皂必須有許多個月的貨架壽命，也就是說，這些劑型都不適合于氯菌脲。
相反，三克菌森可以0.7％的濃度混入所說的液體肥皂中。
所以，本發(fā)明的目的是開發(fā)以氯菌脲為基礎(chǔ)的，同時具有長貨架壽命的，特殊的，化妝上需要的，生態(tài)與經(jīng)濟上可行的，以及具有微生物活性的液體肥皂。
現(xiàn)在已經(jīng)驚奇地發(fā)現(xiàn)，盡管有高含量的水和表面活性劑，也已能制得化妝上高價值和穩(wěn)定的液體肥皂。
本申請?zhí)峁┝艘后w肥皂的組成a)0.1～0.7％重量計的氯菌脲，和b)11.2～14.7％重量計的月桂硫酸鈉，和c)3～5％重量計的聚乙二醇-9可可甘油酯或聚乙二醇-7-甘油可可酯，和d)2～10％重量計的聚乙二醇-400(聚乙二醇-8)或聚乙二醇-600(聚乙二醇-12)，和e)0.2～0.4％重量計的香料，和f)2.2～2.9％重量計的可可酰氨基丙基甜菜堿，和至少一種或多種以下組分g)1.0～2.5％重量計的月桂2和/或月桂3(laureth 2，laureth 3)h)0.1～0.2％重量計的防腐劑i)0.7～1.0％重量計的NaClk)14～21％重量計的山梨(糖)醇l)0～2％重量計的聚山梨酸酯20m)2.4％重量計的月桂磺基丁二酸二鈉用水補足至100％重量計的差額。
混入一般如下進行通過氯菌脲與液體肥皂的組分相混合，或優(yōu)選以預(yù)溶液形式的氯菌脲與一種或多種制備該液體肥皂的單個組分相混合，然后將所得的混合物與其它余下的組分相混合，或者將在一種溶劑中的氯菌脲預(yù)溶液混入到已制成的液體肥皂中，這種溶劑是適宜溶解和/或分散氯菌脲，并可用于液體肥皂的。
也可能將液體肥皂的單個組分或單個組分的混合物與氯菌脲相混合，然后依次任意與其它液體肥皂的單個組分或單個組分的混合物或也含有氯菌脲的溶劑相混合。
本申請還提出氯菌脲可以微膠囊的形式混入到液體洗滌產(chǎn)品中。這可以提高溶液的性能和氯菌脲對液體洗滌產(chǎn)品的穩(wěn)定性。適當(dāng)?shù)奈⒛z囊，例如基于明膠的微膠囊，其直徑由幾μm至＜1mm，它們僅在洗滌過程中，例如通過破裂而溶解。
氯菌脲以溶解或分散的形式，任意與液體洗滌劑的其它組分或溶劑一起置于膠囊中。原則上，氯菌脲可與三克菌森以任何比例混合用于液體洗滌產(chǎn)品(液體肥皂)，以實現(xiàn)液體洗滌產(chǎn)品的抗菌性或化妝品的特性。
以下配方是新的液體肥皂的實例。
實例配方1 ％(重量計) 有效成分％月桂硫酸鈉 50 14可可酰氨基丙基甜菜堿 62.2聚乙二醇-9可可甘油酯 44聚乙二醇-400(聚乙二醇8) 10 10氯菌脲 0.1-0.5*0.1-0.5香料 0.2-0.4月桂2(或月桂3) 1.0 1.0月桂基聚糖/可可酰氨基丙基甜菜堿 62.6防腐劑 0.1-0.2NaCl 0.7 0.7水 加至100 總水含量約65％*濃度大于0.5％時，在室溫存放幾周會析出氯菌脲結(jié)晶。
配方2 ％(重量計) 有效成分％月桂硫酸鈉 50 14可可酰氨基丙基甜菜堿 62.2聚乙二醇-7甘油可可酯 4.0 4.0聚乙二醇600(聚乙二醇12) 6.0 6.0氯菌脲 0.3-0.5*0.3-0.5香料 0.2-0.4月桂2(或月桂3) 1.0 1.0月桂基聚糖/可可酰氨基丙基甜菜堿 62.6防腐劑 0.1-0.2水 加至100 總水含量約70％*濃度大于0.5％時，在室溫放置幾周，會析出氯菌脲結(jié)晶。
配方3 ％(重量計)有效成分％月桂硫酸鈉50 14可可酰氨基丙基甜菜堿 8.0 2.9聚乙二醇-7甘油可可酯 3.0 3.0聚乙二醇400(聚乙二醇8)2.0 2.0氯菌脲0.1-0.3*0.1-0.3香料 0.2-0.4防腐劑0.1-0.2NaCl 0.7 0.7水加至100 總水含量約76％*濃度大于0.3％時，在室溫存放幾周，會析出氯菌脲結(jié)晶。
配方4 ％(重量計) 有效成分％無防腐劑/自身防腐月桂硫酸鈉52.5 14.7可可酰氨基丙基甜菜堿 7.5 2.7聚乙二醇-9可可甘油酯 4.2 4.2聚乙二醇400(聚乙二醇8)6.3 6.3氯菌脲0.3-0.5*0.3-0.5香料 0.2-0.4月桂2(或月桂3)1.6 1.6山梨(糖)醇20.0-30.014.0-21.0防腐劑無水加至100 總水含量約49-56％*濃度大于0.5％時，在室溫放置幾周，會析出氯菌脲結(jié)晶。
配方5 ％(重量計)有效成分％月桂硫酸鈉 40.0 11.2可可酰氨基丙基甜菜堿 8.0 2.9月桂磺基丁二酸二鈉 6.0 2.4聚乙二醇400(聚乙二醇8) 8.0 8.0聚乙二醇-9可可甘油酯 5.0 5.0聚山梨酸酯20 0-2.0 0-2.0氯菌脲 0.3-0.5*0.3-0.5香料 0.2-0.4月桂2(或月桂3) 2.5 2.5防腐劑 0.1-0.2NaCl 0.7-1.0 0.7-1.0水 加至100 總水含量約62-64％*濃度大于0.5％時，在室溫存放幾周會析出氯菌脲結(jié)晶。
配方6 ％(重量計)有效成分％月桂硫酸鈉 40.0 11.2可可酰氨基丙基甜菜堿 8.0 2.9月桂磺基丁二酸二鈉 6.0 2.4聚乙二醇400(聚乙二醇8) 8.0 8.0聚乙二醇-7甘油可可酯 5.0* 5.0聚山梨酸酯20 0-2.0 0-2.0氯菌脲 0.3-0.7**香料 0.2-0.4月桂2(或月桂3) 2.5 2.5防腐劑 0.1-0.2NaCl 0.7-1.0 0.7-1.0水 加至100 總水含量約62-64％*如果聚乙二醇-9可可甘油酯(見配方5)用聚乙二醇-7甘油可可酯代替，氯菌脲也可以采用比較高的濃度，例如此處的0.7％。
**濃度大于0.7％時，在室溫存放幾周會析出氯菌脲結(jié)晶。
配方7 ％(重量計) 有效成分％無防腐劑/自身防腐月桂硫酸鈉52.5 14.7可可酰氨基丙基甜菜堿 7.5 2.7聚乙二醇-7甘油可可酯 4.2*4.2*聚乙二醇400(聚乙二醇8)6.3 6.3氯菌脲0.3-0.7**0.3-0.7香料 0.2-0.4月桂2(或月桂3)1.6 1.6山梨(糖)醇26.56 18.6防腐劑無水加至100 總水含量約51％**濃度大于0.7％時，在室溫存放幾周會析出氯菌脲結(jié)晶。
上述所有液體肥皂的配方都可產(chǎn)生帶有令人愉快氣味的清亮，無色的粘稠液體。pH約為6～6.5。如果需要，粘度可以調(diào)節(jié)至約4000mPas，在沒有氯菌脲穩(wěn)定性的不利影響時，較低粘度或較高粘度的配方也是可能的。
而且在配方4和7中，一些水可用山梨(糖)醇代替。這樣得到的液體肥皂具有如此的微生物穩(wěn)定性，以至于不需要加防腐劑。這是很驚奇的，實際上不溶于山梨(糖)醇的氯菌脲在液體肥皂中仍然保持穩(wěn)定，沒有結(jié)晶析出。
新穎的液體肥皂的穩(wěn)定性或氯菌脲的結(jié)晶行為以及氯苯胺的形成可調(diào)查如下所有含0.1～0.7％氯菌脲的配方的液體肥皂樣品都在+6℃(冰箱)，室溫和40℃(烘箱)，至少存放4周。在一定間隔檢查確定氯菌脲是否結(jié)晶析出。
在上述所有配方中，氯菌脲都按給定的濃度保留在溶液中，沒有結(jié)晶析出。高于給定濃度或配方作了明顯改變，都會導(dǎo)致氯菌脲結(jié)晶析出。
實施例A對于在室溫和40℃貯存的樣品，采用HPLC來檢測可能形成的氯苯胺，氯菌脲被指定為Preventol SB(制造廠家拜耳公司)，氯苯胺的最大含量為450ppm。從所采用的濃度，可以計算出理論的氯苯胺起始最大含量為3.15ppm。對于液體肥皂制備，由于采用冷技術(shù)，沒有熱處理，或由于pH也不太高，所以在制備過程中沒有氯苯胺產(chǎn)生。HPLC分析法的測定限量為約10ppm。從表2可見，在室溫貯存11或14周后，上述配方中的氯苯胺含量不是至關(guān)重要的，遠(yuǎn)低于FDA推薦的100ppm。在40℃貯存4或11周后(加速穩(wěn)定性試驗)，發(fā)現(xiàn)氯苯胺的含量也不高于100ppm。
表2液體肥皂貯存時間 氯苯胺總含量，ppm配方1 4周，40℃ 4414周，室溫16配方2 4周，40℃ 2514周，室溫18配方3 6周，40℃ 1514周，室溫nd配方4 4周，40℃ 1111周，室溫nd配方5 11周，40℃3111周，室溫11配方6 11周，40℃3211周，室溫13配方7 4周，40℃ 1211周，室溫ndnd＝≤10ppm的氯苯胺實施例B抗菌作用的微生物試驗所采用的試驗方法是按照DGHM(德國衛(wèi)生學(xué)和微生物學(xué)協(xié)會)試驗推薦的一種改進的定量懸浮試驗。試驗中所采用的試驗微生物是革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細(xì)菌。微生物播種(微生物的起始數(shù))是每毫升所用溶液8×106-1.1×107CFU(群落形成單位)，液體肥皂作為75％去離子水的稀釋液被使用(模擬液體肥皂在濕手上的使用)。在接觸1分鐘后，測定與起始的微生物數(shù)相比，減少的微生物數(shù)。
結(jié)果接觸1分鐘后，在液體肥皂(75％)中微生物數(shù)比起始微生物數(shù)減少的百分率(％)。
概括地說，對于給定氯菌脲濃度范圍的配方1～7，是化妝品類型，高價值，對皮膚友好的液體肥皂/溶液，并對革蘭氏陽性與革蘭氏陰性細(xì)菌有高抗菌活性。這些配方在化學(xué)-物理上是穩(wěn)定的，有效成分氯菌脲不會結(jié)晶析出，各配方充分顯示了抗菌特性，可能分解物，氯苯胺的含量保持低于FDA推薦的100ppm的限度。
權(quán)利要求
1.液體肥皂的組成a)0.1～0.7％重量計的 氯菌脲和b)11.2～14.7％重量計的 月桂硫酸鈉和c)3～5％重量計的 聚乙二醇-9可可甘油酯或聚乙二醇-7甘油可可酯和d)2～10％重量計的 聚乙二醇-400(聚乙二醇-8)或聚乙二醇-600(聚乙二醇-12)和e)0.2～0.4％重量計的 香料和f)2.2～2.9％重量計的 可可酰氨基丙基甜菜堿和至少一種或多種以下組分g)1.0～2.5％重量計的 月桂2和/或月桂3h)0.1～0.2％重量計的 防腐劑i)0.7～1.0％重量計的 NaClk)14～21％重量計的 山梨(糖)醇l)0～2％重量計的 聚山梨酸酯20m)2.4％重量計的月桂磺基丁二酸二鈉用水補足至100％重量計的差額。
2.液體肥皂的組成月桂硫酸鈉 14可可酰氨基丙基甜菜堿 2.2聚乙二醇-9可可甘油酯 4聚乙二醇-400(聚乙二醇8) 10氯菌脲 0.3～0.5香料月桂2或月桂31.0月桂基聚糖/可可酰氨基丙基甜菜堿 2.6防腐劑NaCl0.7水 加至100
3.液體肥皂的組成月桂硫酸鈉14可可酰氨基丙基甜菜堿 2.2聚乙二醇-7可可甘油酯 4.0聚乙二醇600(聚乙二醇12)6.0氯菌脲0.3～0.5香料月桂2或月桂3 1.0月桂基聚糖/可可酰氨基丙基甜菜堿 2.6防腐劑水加至100
4.液體肥皂的組成月桂硫酸鈉14可可酰氨基丙基甜菜堿 2.9聚乙二醇-7甘油可可酯 3.0聚乙二醇400(聚乙二醇8) 2.0氯菌脲0.1～0.3香料防腐劑NaCl 0.7水加至100
5.液體肥皂的組成月桂硫酸鈉 14.7可可酰氨基丙基甜菜堿2.7聚乙二醇-9可可甘油酯4.2聚乙二醇400(聚乙二醇8) 6.3氯菌脲 0.3～0.5香料月桂2或月桂3 1.6山梨(糖)醇 14.0～21.0水 加至100
6.液體肥皂的組成月桂硫酸鈉11.2可可酰氨基丙基甜菜堿 2.9月桂磺基丁二酸二鈉 2.4聚乙二醇400(聚乙二醇8) 8.0乙二醇-9可可甘油酯 5.0聚山梨酸酯20 0～2.0氯菌脲0.3～0.5香料月桂2或月桂3 2.5防腐劑NaCl 0.7～1.0水加至100
7.液體肥皂的組成月桂硫酸鈉11.2可可酰氨基丙基甜菜堿 2.9月桂磺基丁二酸二鈉 2.4聚乙二醇400(聚乙二醇8) 8.0聚乙二醇-7甘油可可酯 5.0聚山梨酸酯20 0～2.0氯菌脲香料月桂2或月桂3 2.5防腐劑NaCl 0.7～1.0水加至100
8.液體肥皂的組成月桂硫酸鈉14.7可可酰氨基丙基甜菜堿 2.7聚乙二醇-7甘油可可酯 4.2*聚乙二醇400(聚乙二醇8) 6.3氯菌脲0.3～0.7香料月桂2或月桂3 1.6山梨(糖)醇 18.6水 加至100
9.制備如權(quán)利要求1～8所限定的液體肥皂的方法，其特征在于將氯菌脲與液體肥皂的各個組分相混合，或任意一種預(yù)溶液形式的氯菌脲與一種或多種制備液體肥皂的組分相混合，然后所得混合物再與其它剩余組分相混合。
10.氯菌脲在液體肥皂中用作抗菌的有效成分。
11.氯菌脲以微膠囊的形式用于液體洗滌產(chǎn)品中。
全文摘要
本發(fā)明涉及氯菌脲(N－(4－氯苯基)－N’－(3,4－二氯苯基)脲,三氯對稱二苯脲)作為抗細(xì)菌的有效成分,在液體肥皂中的應(yīng)用。
文檔編號A61K8/20GK1251129SQ98803544
公開日2000年4月19日 申請日期1998年3月13日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月25日
發(fā)明者O·?？怂辜{, M·霍夫曼 申請人:拜爾公司