專利名稱：1－苯基－4－芐基哌嗪化合物:多巴胺受體亞型的特異性配體(d4)的制作方法
背景技術：
發(fā)明領域本發(fā)明涉及某些1-苯基-4-芐基哌嗪化合物以及含有該化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物在治療或預防精神病如精神分裂癥和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應用。本發(fā)明化合物與多巴胺受體亞型選擇性結合的能力表明了該化合物治療這些疾病的用途。
背景技術：
通常認為常規(guī)抗精神病藥物(被稱為精神安定劑)的治療效果是通過阻斷多巴胺受體生產(chǎn)的。但是，精神安定劑經(jīng)常會造成不利的錐體束外的副反應(EPS)和遲發(fā)性運動障礙，這是由于阻斷了大腦紋狀體區(qū)的D2受體所引起的。最近發(fā)現(xiàn)了多巴胺D4受體亞型(Van Tol，H.H.等，自然(Nature)，1991，350，610)。D4受體亞型在緣腦區(qū)域的獨特定位及其對各種抗精神病藥物的不同的識別作用表明該受體在精神分裂癥的病因學中起作用。選擇性D4拮抗劑是有效的抗精神病藥物，它沒有傳統(tǒng)的精神安定劑所顯示的神經(jīng)病學副作用。
由于多巴胺D4受體集中在控制認知和情感的緣系統(tǒng)中，與這些受體相互作用的化合物可用于治療認知障礙。所述障礙包括認知缺陷，這是精神分裂癥消極癥狀(不參加社會活動、反應遲鈍)的明顯特征。其它障礙、包括記憶力下降或注意力不足也可以用可與多巴胺D4受體亞型特異性相互作用的化合物進行治療。
日本專利JP47017306公開了用作安定藥和鎮(zhèn)痛劑的間-三氟甲基苯基芐基哌嗪化合物。Nucl.Med.Biol.20(6)，777-94，1993，公開了用作顯影劑的放射標記的1-([4-{氟-18F}苯基]甲基)-4-(3-[三氟甲基]苯基)哌嗪。
藥物化學雜志(J.Med.Chem.)37，1060-1062，1994和國際申請?zhí)朩O 9304684公開了4-芳基哌嗪化合物和4-芳基哌啶化合物。
藥物化學雜志11，1144-1150，1968，公開了某些用作抗高血壓藥物的1-苯基-4-芐基哌嗪化合物。
發(fā)明概述本發(fā)明提供新的式I化合物，該化合物可與多巴胺受體亞型相互作用。因此，本發(fā)明的廣泛的實施方案涉及式I化合物或其可藥用加成鹽

其中R1是鹵素或C1-C4烷基；R2和R3相同或不同，并且表示氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烷基硫代、羥基、氨基、單(C1-C4)烷基氨基、二(C1-C4)烷基氨基，或者R2和R3合在一起表示4個碳的亞烯基部分，該亞烯基部分與它們所連接的苯環(huán)一起形成萘基部分。
在與多巴胺D4受體亞型結合時，本發(fā)明的化合物顯示出高度的親合性和選擇性。因此，它們可用于治療精神分裂癥、精神病性抑郁和躁狂。其它由多巴胺介導的疾病如帕金森氏癥和遲發(fā)型運動障礙也可以通過調(diào)節(jié)D4受體直接或間接地進行治療。本發(fā)明的化合物還可用于治療與使用常規(guī)精神安定劑有關的錐體束外副作用以及對多巴胺能阻斷有反應的其它疾病如藥物濫用和強迫癥。
此外，本發(fā)明的化合物還可通過調(diào)節(jié)選擇性存在于已知控制情感和認知功能的緣區(qū)域內(nèi)的D4受體而用來治療抑郁癥、記憶力下降或早老性癡呆。1-苯基-4-芐基哌嗪化合物顯示出與多巴胺受體亞型的相互作用。該相互作用產(chǎn)生這些化合物的藥理學活性。
本發(fā)明還提供含有式I化合物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及所述化合物和組合物用于治療和/或預防神經(jīng)心理學疾病，包括但不僅限于精神分裂癥、躁狂、癡呆、抑郁癥、焦慮、張力障礙、強迫行為、藥物濫用、記憶力下降、認知缺陷、帕金森氏癥樣運動障礙和與使用精神安定劑有關的運動障礙。
發(fā)明詳述如上所述，本發(fā)明包括式I的取代的1-苯基-4-芐基哌嗪化合物。優(yōu)選的式I化合物是，當R1是溴時，R2和R3分別可以不是2-異丙氧基和氫。
本發(fā)明還提供式IA的化合物或其可藥用酸鹽

其中R1是鹵素或C1-C4烷基，Ra是氫；或者R1和Ra合在一起表示含有一個或兩個氧原子的C3-5亞烷基，該亞烷基與苯基合在一起形成含有一個或兩個氧原子的5或6元環(huán)；R2和R3相同或不同，并且表示氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烷基硫代、羥基、硝基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基，或者R2和R3合在一起表示含有一個或兩個氧原子的C3-5亞烷基或亞烯基，所述亞烷基或亞烯基與苯基一起形成被一個或兩個氧原子取代的5或6元環(huán)，條件是，當R1是溴時，R2和R3分別可以不是2-異丙氧基和氫。
本發(fā)明還包括式II化合物

其中Rx是氟、氯、溴或碘；R2和R3相同或不同，并且表示氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烷基硫代、羥基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。
在式II的優(yōu)選實施方案中，當R1是溴時，R2和R3分別可以不是2-異丙氧基和氫。更優(yōu)選的式II化合物是其中Rx是氯；當R1是溴時，R2和R3分別可以不是2-異丙氧基和氫；R2是鹵素，首選氯，或是甲基或甲氧基；R3是氫或甲基。
本發(fā)明還包括式III化合物

其中Ra是C1-C4烷基；R2和R3相同或不同，并且表示氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烷基硫代、羥基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。
在式III的優(yōu)選實施方案中，Ra是甲基；R2鹵素，首選氯，或是甲基或甲氧基；R3是氫或甲基。
特別優(yōu)選的式II和III的化合物是，其中被R2和/或R3取代的苯基選自

本發(fā)明還包括式VI化合物

其中R1是C1-C4烷基或鹵素。
優(yōu)選的式VI化合物是其中Ra是甲基、Cl或F的化合物。
本發(fā)明還包括治療或預防神經(jīng)心理學疾病如精神分裂癥和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括，向需要所述治療的患者施用本發(fā)明的化合物。
式I所示的本發(fā)明的代表性化合物包括但不僅限于表I的化合物及其可藥用鹽。無毒的可藥用鹽包括與鹽酸、磷酸、氫溴酸、硫酸、亞磺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、硝酸、苯甲酸、檸檬酸、酒石酸、馬來酸、氫碘酸、鏈烷酸如乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH(其中n是0-4)等酸形成的鹽。各種無毒的可藥用加成鹽是本領域技術人員熟知的。
本發(fā)明還包括式I化合物的?；说那八?。用于制備式I化合物的無毒可藥用加成鹽以及酰化的前藥的各種合成方法是本領域技術人員熟知的。
術語C1-C4烷基和低級烷基是指含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈烷基以及環(huán)狀的烷基，例如環(huán)丙基和環(huán)丁基。所述烷基的具體例子是甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基和仲丁基。優(yōu)選的C1-C4烷基是甲基和乙基。
術語C1-C4烷氧基和低級烷氧基是指含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈烷氧基。
術語烷基硫代是指通過硫原子與母體系統(tǒng)如苯基結合的低級烷基。
鹵素是指氟、氯、溴和碘取代基。
當R2和R3合在一起表示含有一個或兩個氧原子的C3-5亞烷基或亞烯基并且所述亞烷基或亞烯基與苯基一起形成被一個或兩個氧原子取代的5或6元環(huán)，所形成的基團包括

本發(fā)明化合物的代表性例子如下表1所示。
表 1


化合物3

化合物4通過如下多巴胺受體亞型親合性試驗說明本發(fā)明化合物的藥物用途。
D2和D4受體結合活性試驗用含有重組產(chǎn)生的人D2或D4受體的COS細胞團進行試驗。將樣品在4℃、pH7.4的100體積(w/vol)0.05M Tris HCl緩沖液勻漿化。然后將該樣品以30000×g離心，然后重新懸浮和勻漿化。然后將樣品按照以上描述離心并將最終的組織樣品冷凍直至使用。將組織重新懸浮在1∶20(重量/體積)含100mM氯化鈉的0.05M Tris HCl緩沖液中。
于48℃進行保溫，在1.0ml的總保溫混合物中含有0.4ml組織樣品、0.5nM 3H-YM 09151-2和待測化合物。在1mM螺哌隆存在下測得的結合被定義為非特異性結合；在不加其它物質(zhì)時，非特異性結合小于總結合的20％。表2中列出了本發(fā)明化合物對于克隆的人多巴胺受體的D2和D4受體亞型的代表性結合特點。通常，本發(fā)明的化合物具有相似的結合特性。
表 2化合物編號 D4Ki(nM) D2Ki(nM)1 5 ＞10002 16 ＞6003 5 ＞10004 15 ＞300化合物編號與下述實施例中的化合物相對應。
制備了日本專利JP 47017306和Nucl.Med.Biol.20(6)，777-94，1993中所公開的化合物并用以上試驗方法進行測試。這些化合物不能選擇性地與多巴胺受體亞型結合。
制備了藥物化學雜志11，1144-1150，1968公開的化合物(化合物97，即4-甲氧基衍生物)，發(fā)現(xiàn)該化合物不能選擇性地與多巴胺受體亞型結合。
通式I的化合物可以以含有常規(guī)無毒可藥用載體、輔劑和賦形劑的劑量單位制劑通過口服、局部、胃腸外、吸入或噴霧或直腸給藥。本文所用術語“胃腸外”包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注技術。此外，本發(fā)明還提供含有通式I的化合物以及可藥用載體的藥物制劑?？蓪⒁环N或多種通式I的化合物與一種或多種無毒的可藥用載體和/或稀釋劑和/或輔劑混合，如需要，還可含有其它活性成分。含有通式I化合物的藥物組合物可以是適于口服應用的形式，例如片劑、錠劑、糖錠、含水或油混懸液、可分散的粉末或顆粒、乳液、硬或軟明膠膠囊，或是糖漿或酏劑。
用于口服給藥的組合物可以按照本領域用于生產(chǎn)藥物組合物的任何已知方法進行制備，所述組合物可以含有一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的物質(zhì)，以得到美觀且口感好的藥物制劑。片劑含有活性成分與適用于生產(chǎn)片劑的無毒可藥用賦形劑的混合物。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；成粒劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；粘合劑，例如淀粉、明膠或阿拉伯膠；潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。片劑可以是未包衣的，或者可以通過已知方法進行包衣，以延緩在胃腸道內(nèi)的崩解和吸收，從而在長時間內(nèi)提供持續(xù)的作用。例如，可以采用緩釋材料如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。
口服制劑還可以是其中的活性成分與惰性固體稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊形式；或者是其中的活性成分與水或油性基質(zhì)如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊形式。
含水混懸液含有活性成分與適用于生產(chǎn)含水混懸液的賦形劑的混合物。所述賦形劑是助懸劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、黃蓍膠和阿拉伯膠；分散或濕潤劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂或氧化烯與脂肪酸的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環(huán)氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產(chǎn)物，例如十七碳乙烯氧基鯨蠟醇，或環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯，或環(huán)氧乙烷與從脂肪酸和己糖醇酐衍生的偏酯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。含水混懸液還可以含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯；一種或多種著色劑；一種或多種矯味劑以及一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
油混懸液可以通過將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻油或椰油，或礦物油如液體石蠟中制得。油混懸液可以含有增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。也可以加入上述的甜味劑以及矯味劑以得到可口的口服制劑。這些組合物還可以含有抗氧劑如抗壞血酸。
適于通過加入水來制備含水混懸液的可分散粉末和顆粒劑含有活性成分與分散或濕潤劑、助懸劑和一種或多種防腐劑的混合物。適宜的分散或濕潤劑和助懸劑如上所述。另外還可含有其它賦形劑如甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發(fā)明的藥物組合物還可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或是礦物油，例如液體石蠟或它們的混合物。適宜的乳化劑可以是天然的膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠；天然的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂；以及從脂肪酸和己糖醇、己糖醇酐衍生的偏酯，例如山梨糖醇酐單油酸酯；所述偏酯與環(huán)氧乙烷的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯山梨糖醇酐單油酸酯。乳液還可以含有甜味劑和矯味劑。
糖漿和酏劑可以用甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖配制。所述制劑還可含有緩和劑、防腐劑、矯味劑和著色劑。藥物組合物還可以是無菌可注射含水或油狀混懸液的形式。該混懸液可以按照本領域已知的方法用上述的適宜分散或濕潤劑和助懸劑配制。無菌可注射制劑還可以是在無毒的、胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液的形式，例如在1，3-丁二醇中的溶液。在可接受的載體或溶劑中，可以采用的是水、Ringer’s溶液和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌的固定油也常用作溶劑或懸浮溶媒。為此，可使用任何品牌的固定油，包括合成的單或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸也可用于制備可注射制劑。
通式I的化合物還可以以栓劑的形式進行直腸給藥。這些組合物可以通過將藥物與適宜的無刺激性的賦形劑混合進行制備，所述賦形劑在常溫下是固體，但在直腸溫度下是液體，從而可以在直腸中融化并釋放藥物。所述材料是可可脂和聚乙二醇。
通式I的化合物可以用無菌溶媒進行胃腸外給藥。根據(jù)所用的載體和濃度，藥物可以是懸浮或溶解在載體中。有益地，在載體中溶解輔劑如局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑。
可使用約0.1mg-140mg/kg體重/天的劑量水平來治療上述病癥(約0.5mg-約7g每名患者每天)?？膳c載體混合制備單一劑量形式的活性成分的量隨著待治療的宿主以及具體的給藥方式而改變。劑量單位形式通常含有約1mg-約500mg活性成分。
但是，應當理解，對應任何具體患者的具體劑量水平將取決于各種因素，包括所用具體化合物的活性、患者的年齡、體重、一般健康情況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速率、藥物的聯(lián)用以及進行治療的具體疾病的嚴重程度。
反應方案I舉例說明了適于制備本發(fā)明化合物的方法。本領域技術人員可以理解，可以改變原料和采用另外的步驟來制備本發(fā)明的化合物。例如，在某些情況下，需要對活潑的部分如氨基進行保護。1-苯基-4-芐基哌嗪化合物的制備

在以上反應方案中，R1、R2和R3如式I所定義。
如上所示，將帶有適宜離去基X的通式IV的4-取代的芐基烷基化試劑與通式V的1-苯基哌嗪在適宜堿的反應生成所需的式I化合物。離去基X可以是鹵素、磺酸酯等。反應通常在溶劑如乙腈中于加熱、例如回流條件下進行。
如果不能購買到，則通式IV和V的化合物可以用文獻中記載的已知方法或與其類似的方法制備。本領域技術人員可以理解，可以改變原料和采用另外的步驟來制備本發(fā)明的化合物。
本申請中所提到的所有文章和參考文獻、包括專利，均引入本文作為參考。
通過以下實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但是，不應認為本發(fā)明的范圍或實質(zhì)僅限于這些實施例中所描述的具體方法和化合物。
實施例11-(4-氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪二鹽酸鹽(化合物1)氮氣氛下，將1-(4-氯苯基)哌嗪(1.61g，0.01mol)、4-氯芐基氯(2.10g，0.01mol)和碳酸鉀(2g)的混合物在乙腈(40毫升)中加熱回流6小時。冷卻后，將反應混合物倒入水(50毫升)和乙醚(50毫升)中。棄除水層并將有機層用1N鹽酸萃取。將酸性萃取液用6N氨水中和并用乙醚萃取。將有機層干燥(硫酸鈉)并濃縮得到所需的不對稱取代的哌嗪游離堿粗品。將該物質(zhì)溶于溫熱的異丙醇(10毫升)中并用1N氯化氫的乙醚溶液處理直至使pH試紙呈酸性。冷卻后，收集二鹽酸鹽的結晶(2.2g，56％)。
以下化合物基本按照實施例1所述的方法制得。
(a)1-(3-氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪二氫溴酸鹽(m.p.238-240℃)(b)1-(2-氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.203-204℃)(c)1-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪(m.p.82-83℃)(d)1-(4-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.204-206℃)(e)1-(3-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.233-235℃)(f)1-(2-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.205-206℃)(g)1-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪二鹽酸鹽(m.p.225-228℃，化合物2)(h)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.211-212℃，化合物3)(i)1-(3-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.205-207℃)(j)1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.217-220℃)(k)1-(4-乙氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪二鹽酸鹽(m.p.235-237℃)(l)1-(2-乙氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪二氫溴酸鹽(m.p.215-217℃)(m)1-苯基-4-(4-氯芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.228-231℃)(n)1-(4-氯苯基)-4-(4-氟芐基)哌嗪二氫溴酸鹽(o)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪二氫溴酸鹽(化合物4)(p)1-(3-氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.199-200℃)(q)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.219-221℃)(r)1-(3，4-二氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪二氫溴酸鹽(s)1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.203-204℃)(t)1-(2-甲基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪草酸氫鹽(m.p.180-182℃)(u)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪二氫溴酸鹽(v)1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪二氫溴酸鹽(m.p.234-235℃)

m.p.195℃

m.p.215℃

m.p.188℃

m.p.191℃

在以上試驗中的受體結合(nm)D4900；D36300；D24166

m.p.176℃

m.p.143℃

在上述D4試驗中的受體結合50nm

在上述D4試驗中的受體結合554nm

在上述試驗中的受體結合D447；D2447nm

在上述試驗中的受體結合D437；D21730

在上述試驗中的受體結合D46；D210,000

m.p.145℃
現(xiàn)已對本發(fā)明及其制備和使用方法進行了非常完整、清楚并且準確的描述，從而本領域的技術人員均可以應用本發(fā)明。應當理解，以上描述的是本發(fā)明的優(yōu)選實施方案，可以對其進行修改而不偏離權利要求所限定的本發(fā)明的實質(zhì)或范圍。為了具體指出并清楚地說明本發(fā)明要求保護的主題，以下權利要求對本說明書進行了總結。
權利要求
1.下式化合物或其可藥用酸鹽
其中R1是鹵素或C1-C4烷基，Ra是氫；或者R1和Ra合在一起表示含有一個或兩個氧原子的C3-5亞烷基，該亞烷基與苯基合在一起形成含有一個或兩個氧原子的5或6元環(huán)；或者R1和Ra合在一起表示
R2和R3相同或不同，并且表示氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烷基硫代、羥基、硝基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基，或者R2和R3合在一起表示含有一個或兩個氧原子的C3-5亞烷基或亞烯基，所述亞烷基或亞烯基與苯基一起形成被一個或兩個氧原子取代的5或6元環(huán)，條件是，當R1是溴時，R2和R3分別可以不是2-異丙氧基和氫。
2.權利要求1的化合物，其中R1是甲基。
3.下式化合物或其可藥用鹽
其中Rx是氟、氯、溴或碘；R2和R3相同或不同，并且表示氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烷基硫代、羥基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。
4.權利要求3的化合物，其中，當R1是溴時，R2和R3分別可以不是2-異丙氧基和氫。
5.權利要求3的化合物，其中Rx是氯；當R1是溴時，R2和R3分別可以不是2-異丙氧基和氫；R2是氯、甲基或甲氧基；R3是氫或甲基。
6.權利要求5的化合物，其中，被R2和R3取代的苯基選自
7.下式化合物或其可藥用鹽
其中Ra是C1-C4烷基；R2和R3相同或不同，并且表示氫、鹵素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、烷基硫代、羥基、氨基、單烷基氨基或二烷基氨基。
8.權利要求7的化合物，其中R1是甲基。
9.權利要求7的化合物，其中R2是氯、氟、甲基或甲氧基；R3是氫或甲基。
10.權利要求8的化合物，其中，被R2和R3取代的苯基選自
11.下式化合物或其可藥用鹽
其中R1是C1-C4烷基或鹵素。
12.權利要求11的化合物，其中R1是氯。
13.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(3-氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
14.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(2-氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
15.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
16.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(4-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
17.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(3-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
18.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(2-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
19.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪二氫溴酸鹽。
20.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪二氫溴酸鹽。
21.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(3-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
22.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
23.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(4-乙氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
24.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(2-乙氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪。
25.權利要求1的化合物，所述化合物是1-苯基-4-(4-氯芐基)哌嗪。
26.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(4-氯苯基)-4-(4-氟芐基)哌嗪。
27.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪。
28.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(3-氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪。
29.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(3，4-二氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪。
30.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪。
31.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(2-甲基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪。
32.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪。
33.權利要求1的化合物，所述化合物是1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪。
34.治療或預防神經(jīng)心理學障礙的方法，該方法包括向需要所述治療的患者施用從如下一組化合物中選出的化合物(a)1-(3-氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(b)1-(2-氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(c)1-(3，4-二氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(d)1-(4-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(e)1-(3-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(f)1-(2-甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(g)1-(3，4-二甲基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(h)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(i)1-(3-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(j)1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(k)1-(4-乙氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(l)1-(2-乙氧基苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪；(m)1-苯基-4-(4-氯芐基)哌嗪；(n)1-(4-氯苯基)-4-(4-氟芐基)哌嗪；(o)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪；(p)1-(3-氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪；(q)1-(4-氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪；(r)1-(3，4-二氯苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪；(s)1-(4-甲基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪；(t)1-(2-甲基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪；(u)1-(4-甲氧基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪；(v)1-(2-甲氧基苯基)-4-(4-甲基芐基)哌嗪；(w)1-(4-氯苯基)-4-(4-氯芐基)哌嗪二鹽酸鹽；和(x)1-(2-異丙氧苯基)-4-(4-溴芐基)哌嗪。
35.權利要求1的化合物，所述化合物是1-萘基-4-(4-氯芐基)哌嗪。
36.下式化合物或其可藥用鹽，
其中R1是氯、氟或甲基；而
選自
37.權利要求36的化合物，其中R1是Cl。
38.權利要求36的化合物，其中R1是F。
39.權利要求36的化合物，其中R1是甲基。
40.權利要求37的化合物，其中
是4-氯苯基或4-甲氧苯基。
41.權利要求38的化合物，其中
4-甲基苯基、4-氯苯基或4-甲氧基苯基。
42.權利要求39的化合物，其中
是4-乙氧基苯基、4-甲基苯基或4-氯苯基。
43.權利要求1的化合物，所述化合物是
44.權利要求1的化合物，所述化合物是
45.權利要求1的化合物，所述化合物是
46.權利要求1的化合物，所述化合物是
47.權利要求1的化合物，所述化合物是
48.權利要求1的化合物，所述化合物是
49.權利要求1的化合物，所述化合物是
50.權利要求1的化合物，所述化合物是
51.權利要求1的化合物，所述化合物是
52.權利要求1的化合物，所述化合物是
53.權利要求1的化合物，所述化合物是
54.權利要求1的化合物，所述化合物是
55.權利要求1的化合物，所述化合物是
全文摘要
本發(fā)明公開了式(1)化合物或其可藥用加成鹽,其中R
文檔編號A61K31/495GK1250444SQ98803364
公開日2000年4月12日 申請日期1998年1月29日 優(yōu)先權日1997年1月30日
發(fā)明者安德魯·瑟考夫, 陳曦 申請人:紐羅根公司