專利名稱：用于給予環(huán)孢菌素的親水二元體系的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有親脂藥用化合物的藥用組合物，該組合物適合經(jīng)口、局部、定點以及其它途徑給藥。具體地講，本發(fā)明涉及環(huán)孢菌素二元制劑，它含有親水相以及一種或多種表面活性劑，但是不含有脂相。
本發(fā)明的背景高度親脂性的藥用化合物存在一個制劑問題。由于它們在水溶性介質(zhì)(包括哺乳動物消化道內(nèi)容物)中的低的溶解性，當經(jīng)口或經(jīng)需要透皮吸收的其它途徑給予這些化合物時，它們常常具有差的或可變的生物利用度。此類藥用化合物的實例包括免疫抑制劑環(huán)孢菌素和FK506(tacrolimus)；蛋白酶抑制劑如ritonavir；中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物如硫加賓；以及抗炎藥如棄白通和其它的5-脂氧化酶抑制劑。
配制親脂化合物的一種方法是將它們與甘油酯載體結(jié)合，與水混合后形成乳劑。乳劑描述于如美國專利第4,388,307號(授權(quán)于Cavanak)，其商品的實例為含有環(huán)孢菌素的產(chǎn)物SANDIMMUNE口服液。該產(chǎn)品含有乳化劑LABRAFIL(一種聚氧乙基化的種仁油)、橄欖油和乙醇，其中化合物環(huán)孢菌素A存在的濃度為100mg/ml。Cavanak指出此類甘油酯載體有助于改善物理穩(wěn)定性的問題(如藥物從溶液中沉淀出來)，并且也可以提高血漿濃度。
最近，有人提出親脂性化合物的優(yōu)選的載體為稱為“自乳化釋藥系統(tǒng)”的載體，當與水溶性介質(zhì)接觸時，在稍微攪拌或不攪拌下該載體可以形成精細的水包油型乳液。自乳化的性質(zhì)使得可以以高濃度的形式給予此類制劑，如以硬明膠或軟彈性膠囊的形式給予，并且預(yù)期可在消化道中形成精細的乳液。而且，也表明當經(jīng)口給予時，自乳化制劑可以提供所述藥用化合物的吸收速率和吸收程度的雙重改善，并導致血漿濃度曲線的波動性降低(見S.A.Charman等，Pharmaceutical Research 9(1)87-93(1992)和N.H.Shah等，International Journal of Pharmaceutics 10615-23(1994))。另外，與常規(guī)的乳液相比，通過將自乳化的預(yù)濃縮物與水溶性介質(zhì)混合制備的乳液似乎有利，這是由于它們的小的液滴直徑使物理穩(wěn)定性提高所致。
先前公開的自乳化體系包括這樣的自乳化體系，其中將親脂藥物與下列物質(zhì)的混合物混合(i)中等鏈的三甘油酯和非離子型表面活性劑；(ii)植物油和部分甘油酯，如聚乙二醇化的甘油酯或中等鏈的一甘油酯和二甘油酯；或(iii)植物油和非離子型表面活性劑如聚山梨醇酯80或PEG-25三油酸甘油酯。其它的制劑也被歸為自乳化的，包括上述的SANDIMMUNE環(huán)孢菌素制劑，但是它們還含有大量的助溶劑或溶劑如乙醇，使得它們不適合某些用途如裝填于明膠膠囊中，因所述溶劑很容易從中滲出。
Hauer等在美國專利第5,342,625中公開了試圖克服該缺點的自乳化制劑。在這些制劑中，通過將所述藥物與下列物質(zhì)混合可以形成環(huán)孢菌素的“微乳預(yù)濃縮物(microemulsion preconcentrate)”(I)親水相；(II)親脂相；和(III)表面活性劑，以及任選的增稠劑、抗氧劑或其它賦形劑。不幸的是，這些三元制劑的復雜性使得它們花費很大并且難以生產(chǎn)。
因而，仍然存在對親脂藥物如環(huán)孢菌素制劑的需要，相對于上述三元體系而言，該制劑可更簡便和容易地制備。Orban等在PCT公布號WO 92/09299中提出含有環(huán)孢菌素的勻化制劑，該制劑含有丙二醇、乙醇和聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，F(xiàn)leck等在PCT公布號WO 94/23733中則公開了含有CREMOPHOR和/或TRANSCUTOL的環(huán)孢菌素制劑。然而，人們?nèi)栽趯ふ铱梢蕴峁┙M合了物理穩(wěn)定性、期望的藥代動力學和/或易于生產(chǎn)等優(yōu)勢的另外的制劑。
發(fā)明概述目前我們已經(jīng)吃驚地發(fā)現(xiàn)與親脂化合物如環(huán)孢菌素給藥有關(guān)的許多問題均可以克服，這可以通過使用簡單的賦形劑二元體系獲得，該體系含有(i)親水相和(ii)表面活性劑或表面活性劑的混合物。具體地講，本發(fā)明提供藥用組合物，該組合物含有環(huán)孢菌素化合物、親水溶劑相以及一種或多種表面活性劑，但是不含有親脂溶劑。此類二元制劑是新的，其中親水相不是低分子量的一或多羥基烷二醇的C1-至C5-烷基或四氫糠基二醚或部分醚，且表面活性劑不是環(huán)氧乙烷/氧化丙烯嵌段共聚物。而且，本發(fā)明的含有環(huán)孢菌素的制劑是穩(wěn)定、容易制備的，并且由于其藥代動力學性質(zhì)具有商業(yè)吸引力。
在此所用術(shù)語“二元體系”“二元組合物”和“賦形劑的二元體系”指除所述活性組分外還含有至少一種親水溶劑和至少一種表面活性劑、但是不含有親脂溶劑的制劑和組合物。此類組合物另外可補充有輔助劑，但仍然被認為是“二元的”，只要它們不含有親脂溶劑相。
制備本發(fā)明的藥用組合物時，將本發(fā)明的二元體系與親脂的活性組分如環(huán)孢菌素化合物混合。在此所用術(shù)語“環(huán)孢菌素”指一種或多種環(huán)孢菌素，并特別指環(huán)孢菌素A，如美國專利第4,117,118號(授權(quán)于Hrri等，在此引入作參考)。
如果需要，可以選擇本發(fā)明的二元組合物，該組合物與使用現(xiàn)有技術(shù)的三元賦形劑體系的組合物是生物等效的；即當將此類含有等量的活性組分的二元和三元組合物分別給予可比的受試者時，本發(fā)明的組合物釋放于受試者血液中的活性組分的量與三元組合物釋放的量約相同。通過本領(lǐng)域已知的方法，可以測定釋放的藥物量(或其它藥代動力學性質(zhì))，如最大血漿濃度(Cmax)、從給藥至達到最大血漿濃度的時間(Tmax)以及血漿濃度隨時間變化的積分(曲線下的面積或AUC)。
如前所述，本發(fā)明的二元體系含有親水相和一種或多種表面活性劑。除特別指明外，術(shù)語“親水組分”指水或藥學上可接受的親水溶劑、化合物、載體、賦形劑或稀釋劑。術(shù)語“親水相”指組合物的親水部分，該相可以為單一組分或組分的混合物。
在此所用術(shù)語“表面活性劑”指含有一種或多種表面活性劑的本發(fā)明的組合物部分。所述表面活性劑可以為任何已知的藥學上可接受的表面活性劑，包括非離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑和陽離子型表面活性劑?？梢允褂脝我坏谋砻婊钚詣┗虮砻婊钚詣┑幕旌衔?。
除特別指明外，所有的百分比均為基于所述藥用組合物總重量的重量百分比。
本發(fā)明的詳述在本發(fā)明的二元組合物中，所述親水相可以含有一種或多種已知的、藥學上可接受的、能夠溶解環(huán)孢菌素的親水溶劑或賦形劑，但是不包括低分子量的一或多羥基烷二醇的C1-至C5-烷基或四氫糠基二醚或部分醚。適當?shù)挠H水化合物包括如藥學上可接受的醇(包括聚乙二醇)。
用于本發(fā)明的組合物中的特別的親水相組分包括(但不限于)水；乙醇；芐醇；丙二醇；分子量約達1000的低分子量聚乙二醇；甘油和二甲基異山梨糖醇酐(dimethyl isosorbide)。在這些組分中，優(yōu)選的親水相組分是無水乙醇特別是丙二醇。然而，在某些情況下可以期望從上述制劑中去除乙醇和其它相對揮發(fā)性的溶劑，以避免其某些不利因素，包括(i)當裝填于膠囊中用于經(jīng)口給藥時，與某些膠囊材料(如軟明膠)的不相容性；(ii)隨時間推移溶劑損失和制劑不穩(wěn)定；(iii)生產(chǎn)過程中溶劑損失；和(iv)病人對溶劑的可能的不能容忍性；在此情況下，特別優(yōu)選本發(fā)明的不含或基本不含較易揮發(fā)性溶劑的制劑。或者，通過將本發(fā)明的組合物制備成半固體狀、并將其裝填于硬明膠膠囊而不是裝填于軟彈性膠囊中，可以避免裝填-膠囊的不相容性，因此使得可以使用乙醇和類似的溶劑。
含有一種或多種親水溶劑的親水相一般為藥用組合物重量的約10％至約90％。使用的精確的量根據(jù)使用的一種或多種親水化合物、活性組分存在的量和類型、劑型以及本領(lǐng)域已知的其它因素而變化。優(yōu)選親水相為本發(fā)明組合物重量的約20％至約80％、更優(yōu)選為約30％至約60％。當使用非水溶性親水組分時，基于組合物總重量計所述制劑中含有的水的量可以為約0.5％至約10％，或者優(yōu)選為約1％至約5％。
本發(fā)明的二元體系也含有至少一種與上述親水相混合的表面活性劑。盡管不打算受理論的束縛，但是我們認為所述表面活性劑在與水溶性介質(zhì)如胃腸液接觸時可以有助于形成膠束體系或微懸浮液，從而增加所述活性組分的溶解度；該膠束體系或微懸浮液體系中存在的顆粒的大小為亞微米范圍，并且可以隨時間而變化?？梢允褂萌魏我阎乃帉W上可接受的表面活性劑，包括非離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、陽離子型表面活性劑以及它們的組合，但是不包括環(huán)氧乙烷/氧化丙烯嵌段共聚物。優(yōu)選非離子型表面活性劑，特別是那些親水/親油平衡值(HLB)等于或大于10的表面活性劑。或者，可以使用高HLB和低HLB表面活性劑的某些組合；優(yōu)選以一定的比例使用此類混合的表面活性劑，使該集合體表面活性劑的HLB(根據(jù)使用的比例加權(quán))大于10。
適當?shù)谋砻婊钚詣┑膶嵗?但不限于)天然的或氫化的植物油如蓖麻油的聚氧乙烯衍生物；聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯，如一、二和三-十二烷基、十六烷基、十八烷基和油基酯；烷基/二烷基硫酸鹽、磺酸鹽或磺基琥珀酸鹽如十二烷基硫酸鈉和二辛基磺基琥珀酸鈉；聚氧乙烯脂肪酸酯；磷脂如卵磷脂；天然植物油甘油酯和聚亞烷基多元醇的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；季戊四醇脂肪酸酯；聚乙二醇烷基醚和酯等。所述表面活性劑可以單獨使用或組合使用。
盡管在本發(fā)明的二元體系中可以使用任何藥學上可接受的表面活性劑，但是優(yōu)選某些表面活性劑。優(yōu)選的部分表面活性劑包括聚氧乙烯蓖麻油衍生物如聚氧乙烯甘油三蓖麻油油酸酯、聚氧乙烯35蓖麻油(CREMOPHOREL，得自BASF公司)和聚氧乙烯40氫化蓖麻油(CREMOPHORRH40，得自BASF公司)；聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇的單脂肪酸酯，如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單油酸酯(TWEEN80)、如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單硬脂酸酯(TWEEN60)、如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯(TWEEN40)和如聚氧乙烯(20)脫水山梨糖醇單月桂酸酯(TWEEN20)(均得自ICI Surfactants，Wilmington，Delaware)；聚乙二醇200單硬脂酸酯(MYRJ52，得自Calgene Chemicals，Skokie，Illinois)；HLB等于或大于10的聚甘油酯，如十甘油基單油酸酯或二油酸酯以及這些物質(zhì)的組合。特別優(yōu)選聚氧乙烯蓖麻油衍生物CREMOPHOREL和CREMOPHORRH40。
在某些情況下(如當將本發(fā)明的組合物制備為半固體時，如下述)，使用至少一種另外的低HLB的表面活性劑與一種或多種上述高HLB的表面活性劑特別有利。可以使用的低HLB助表面活性劑的實例包括(但不限于)聚甘油油酸酯(如CAPROL10G40)；卵磷脂；甘油基單油酸酯或單亞油酸酯混合物(如MYVEROL18-99或18-92)；丙二醇月桂酸酯和脫水山梨糖醇油酸酯，如脫水山梨糖醇單油酸酯(如SPAN80)、脫水山梨糖醇三油酸酯(如SPAN85)和脫水山梨糖醇倍半油酸酯(如SPAN20)(均得自ICI Surfactants，Wilmington，Delaware)。當然，脫水山梨糖醇油酸酯，特別是SPAN80是優(yōu)選的低HLB助表面活性劑，并且當與CREMOPHOR一起使用時最優(yōu)選。
所述表面活性劑相一般為組合物重量的約10％至90％。優(yōu)選所述表面活性劑相為組合物重量的約20％至約70％，更優(yōu)選約40％至約60％。
所述活性組分如環(huán)孢菌素一般以組合物重量的約0.03％至約15％存在。在優(yōu)選的實施方案中，所述活性組分以約5％至約15％(重量)存在，特別優(yōu)選約10％至約13％(重量)。然而，活性組分的具體水平的選擇根據(jù)醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的各種因素決定，所述因素包括給藥方式以及病人的體積和疾病。
如果需要，本發(fā)明的組合物另外可含有其它的藥學上可接受的賦形劑如增稠劑、填充劑、稀釋劑、矯味劑、著色劑、抗氧劑、防腐劑像抗菌劑或抗真菌劑等。如果存在，此類添加劑一般為組合物重量的約0.01％至約10％。適當?shù)脑龀韯┌ū绢I(lǐng)域已知的任何增稠劑，如藥學上可接受的聚合物和/或無機增稠劑。此類物質(zhì)包括(但不限于)聚丙烯酸酯高聚物和共聚物；纖維素和纖維素衍生物；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯基樹脂以及硅酸鹽；其中優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮。
需要時，通過加入更大比例的適當?shù)脑龀韯┗蚰虅?，可以將本發(fā)明的組合物制備為半固體制劑，而不是制備為液體制劑。此類制劑特別適于填充于硬明膠(與軟明膠相比)膠囊中。盡管不打算受理論的束縛，但是我們認為當根據(jù)在此所述使用時，這些凝固劑可以改變所述組合物的物理性質(zhì)，但是不作為所述活性組分的主要溶劑或助溶劑。
適于制備半固體組合物的凝固劑包括(但不限于)分子量約大于1000的聚乙二醇，如PEG 1450和PEG 3350；硬脂醇以及膠體二氧化硅(CAB-O-SILM-5，得自Cabot，Tuscola，Illinois)。當然，最優(yōu)選PEG 3350。通過加入約8％至約25％的凝固劑可獲得理想的半固體狀態(tài)；更優(yōu)選使用約10％至約15％凝固劑。所需的凝固劑的實際量取決于存在的其它賦形劑的物理特征，如輔助劑MYRJ52具有表面活性劑和增稠劑的雙重性質(zhì)，從而減少對另外的凝固劑的需要。
本發(fā)明的藥用組合物可以通過本領(lǐng)域已知的任何方法給藥。此類方法包括(但不限于)通過將本發(fā)明的組合物與水溶性介質(zhì)如水、奶、果汁混合形成懸浮液口服給藥；以將本發(fā)明的組合物直接置于其中的軟彈性膠囊或硬明膠膠囊形式口服給藥；胃腸外給藥，包括靜脈、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、皮下和關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注給藥；或局部給藥，如通過膏劑、滴劑或透皮貼劑。用于包括肺和眼表面皮膚或粘膜給藥的局部制劑可以通過本發(fā)明的組合物直接制備，或者由通過將本發(fā)明的適當?shù)慕M合物與水溶性稀釋劑混合制備的懸浮液或微懸浮液制劑制備。此類局部直接可以含有所需的另外的賦形劑，如用以改變所述活性組分的稠度和吸收速率。
制備本發(fā)明的組合物時，可以將上述組分在攪拌或輕微攪拌下以任何順序混合，以確保完全溶解。
可以將本發(fā)明的藥用組合物和制劑以足夠量給予所需的足夠時間，以獲得所需的治療效果。具體的治療有效劑量取決于多種因素，包括所治療的具體的疾病、疾病的嚴重程度、特定活性組分的活性、使用的具體制劑、給藥時間和方法、治療的療程以及醫(yī)藥領(lǐng)域熟知的其它因素。
參考下列實施例可以更好地理解本發(fā)明，這些實施例僅僅用于說明，而不用于限制本發(fā)明的范圍。
組合物的制備通過將所述活性組分(在此為環(huán)孢菌素A)與列舉的賦形劑以所示的比例混合，制備本發(fā)明的代表性組合物。在各種情況下，均首先將親水相組分合并并混合至均勻。接著在攪拌下加入表面活性劑相組分，將其繼續(xù)攪拌至混合物均勻。在繼續(xù)攪拌下加入環(huán)孢菌素，混合至完全溶解。然后在攪拌下加入另外的親水溶劑、表面活性劑和其它的輔助劑(如果存在)至達到最終所需比例。
在所述半固體組合物用PEG作增稠劑/凝固劑情況下(實施例16-24示例)，則將PEC先加熱至約45℃，然后加至含有環(huán)孢菌素的混合物中并混合。
根據(jù)上述步驟，制備實施例1-24的組合物。實施例1組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10CREMOPHOREL 40丙二醇 適量至100ml實施例2組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10CREMOPHORRH40 40丙二醇 適量至100ml實施例3組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10CREMOPHORRH40 25丙二醇 適量至100ml實施例4組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10CREMOPHOREL 10蒸餾水 5丙二醇 適量至100ml實施例5組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10無水乙醇 20CREMOPHOREL40PEG 400 適量至100ml實施例6組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10芐醇 2.5CREMOPHOREL15TWEEN8010丙二醇適量至100ml實施例7組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10CREMOPHOREL40丙二醇適量至100ml實施例8組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10無水乙醇 10TWEEN8025丙二醇適量至100ml實施例9組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 10無水乙醇 5丙二醇 5TWEEN80 25PEG 400 適量至100ml實施例10組分 ％w/v環(huán)孢菌素A10CREMOPHOREL 15蒸餾水 5丙二醇 適量至100ml實施例11組分 ％w/v環(huán)孢菌素A10丙二醇 40CREMOPHOREL 50實施例12組分 ％w/v環(huán)孢菌素A10無水乙醇 10丙二醇 40CREMOPHORRH40 40實施例13組分％w/v環(huán)孢菌素A 10無水乙醇 10丙二醇 10PEG 400 25CREMOPHORRH40 45實施例14組分 ％w/v環(huán)孢菌素A10芐醇 3丙二醇 10PEG 400 32CREMOPHOREL 45實施例15組分 ％w/v環(huán)孢菌素A10無水乙醇 8丙二醇 7PEG 300 35CREMOPHOREL 40實施例16組分 ％w/v環(huán)孢菌素A13無水乙醇 10丙二醇 8CREMOPHORRH40 50PEG 1450 19實施例17組分 ％w/v環(huán)孢菌素A13無水乙醇 10丙二醇 10CREMOPHOREL 50TWEEN80 14CAB-O-SILM-5 3實施例18組分 ％w/v環(huán)孢菌素A13無水乙醇 9丙二醇 8CREMOPHORRH40 49PEG 3350 21實施例19組分 ％w/v環(huán)孢菌素A13無水乙醇 10丙二醇 10CREMOPHOREL 50PEG 1450 10十八醇 7實施例20組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 13無水乙醇 10丙二醇10CREMOPHORRH40 50PEG 2000 10TWEEN805CAB-O-SILM-5 2實施例21組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 13無水乙醇 10丙二醇10CREMOPHOREL45TWEEN805PEG 1450 10十八醇7實施例22組分 ％w/v環(huán)孢菌素A 13無水乙醇 10丙二醇10CREMOPHOREL45MYRJ52 12PEG 3350 10實施例23組分 ％w/v
環(huán)孢菌素A13無水乙醇 10丙二醇 10CREMOPHOREL 45SPAN8012PEG 3350 10實施例24組分 ％w/v環(huán)孢菌素A13無水乙醇 10丙二醇 10CREMOPHOREL 37SPAN8020PEG 3350 10實施例25如下用禁食的小獵犬狗評價本發(fā)明的組合物的口服生物利用度將實施例1-24的組合物和含有商品環(huán)孢菌素產(chǎn)物SANDIMMUNE口服液(100mg/ml)和OPTORAL口服液(100mg/ml)的對照品給予受試動物，其量為可釋放50mg環(huán)孢菌素A給每只狗。實施例16-24的組合物以硬明膠膠囊給予。將血液濃度數(shù)據(jù)歸一為每只狗5mg/kg的劑量。
在一般試驗時，將六只狗禁食，然后在t＝0時給予一種組合物。給藥后15、30、60和90分鐘以及2、4、6、9、12、15和24小時時取血樣，分析環(huán)孢菌素的血液濃度。由這些數(shù)據(jù)，計算最大血清濃度(Cmax)、從給藥至達到最大血清濃度的時間(Tmax)、吸收的總量(AUC)以及各自的標準差，并示于下面表1。
表1經(jīng)口給予狗5mg/kg劑量后環(huán)孢菌素的血液濃度實施例標號 Cmax(ng/ml) Tmax(小時) QUC(ng·小時/ml)11010.0±185.31.0±0.05916.5±1458.021034.4±157.01.2±0.36123.3±1263.13982.8±122.7 1.0±0.06017.6±1312.34913.6±85.3 1.3±0.35035.3±1016.751099.9±449.91.1±0.25198.2±1772.361033.2±382.01.1±0.45274.0±3394.57783.9±179.3 1.4±0.54450.0±1838.38773.0±233.0 1.3±0.64772.9±1863.79594.9±177.2 2.0±1.04112.6±2299.910 749.4±244.0 1.2±0.43796.4±1220.211 1011.0±153.51.3±0.45271.8±1184.312 1099.8±170.51.1±0.26126.0±1229.813 1119.2±226.31.7±0.37243.6±1965.314 1050.6±349.6-- 5846.9±1904.415 1133.5±217.7-- 6050.7±788.816 1140.5±313.1-- 6058.0±895.717 1066.3±260.5-- 5747.3±557.818 1049.9±264.2-- 5328.7±1734.219 1056.5±439.0-- 6587.5±2397.020 970.9±234.7 -- 6209.7±1632.721 1191.2±676.3-- 6952.3±2199.822 1105.9±354.2-- 6802.6±1929.323 1249.8±350.9-- 7018.0±2262.7對于SANDIMMUNE口服液而言，其Cmax為849.2±156.1ng/ml，AUC為4517.0±1318.7ng·小時/ml。對于OPTORAL口服液而言，其Cmax為1045.6±138.0ng/ml，AUC為5371.3±461.1ng·小時/ml。實施例1-23的制劑與上述兩種商業(yè)獲得的環(huán)孢菌素制劑之間的Cmax或AUC值無統(tǒng)計學上的顯著性差異。
實施例26用人受試者進行另外的生物利用度的研究，對本發(fā)明的部分半固體組合物與商業(yè)獲得的環(huán)孢菌素產(chǎn)品NEORAL(300mg SEC)進行比較。受試組合物以硬明膠膠囊形式給藥，如上述相同的規(guī)律間隔收集數(shù)據(jù)。結(jié)果示于表2，其中生物利用度以受試組合物對數(shù)轉(zhuǎn)換的Cmax和AUC數(shù)據(jù)相對于NEORAL的對比數(shù)據(jù)進行計算。(“CI”代表各自的生物利用度的統(tǒng)計學置信范圍)。
表2環(huán)孢菌素A的相對生物利用度實施例標號 相對1n(Cmax) 90％CI 對1n(AUC) 90％CI17 0.758 0.688-0.8350.729 0.698-0.76121 0.773 0.700-0.8540.810 0.775-0.84623 0.856 0.800-0.9170.839 0.793-0.88824 0.884 0.819-0.9550.898 0.847-0.953上述結(jié)果證明本發(fā)明的二元組合物(無親脂溶劑相)仍然能夠以與三元制劑相似的生物利用度釋放環(huán)孢菌素。
上述詳述和實施例僅僅用于說明，而不用于限制本發(fā)明的范圍，本發(fā)明的范圍僅僅由所附的權(quán)利要求及其等價物定義。預(yù)期公開的實施方案的各種變化和修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的，并且在不偏離本發(fā)明的宗旨和范圍的情況下可以進行。
權(quán)利要求
1.二元藥用組合物，它含有(a)環(huán)孢菌素；(b)親水相；和(c)表面活性劑，前提為(b)不是低分子量的一或多羥基烷二醇的C1-5烷基或四氫糠基二醚或部分醚，且(c)不是環(huán)氧乙烷/氧化丙烯嵌段共聚物。
2.權(quán)利要求1的二元組合物，其中所述環(huán)孢菌素為環(huán)孢菌素A。
3.權(quán)利要求2的二元組合物，其中所述親水相(b)含有選自下列的親水組分水、乙醇、芐醇、丙二醇、甘油、二甲基異山梨糖醇酐(dimethyl isosorbide)和聚乙二醇。
4.權(quán)利要求2的二元組合物，其中所述親水相(b)含有丙二醇。
5.權(quán)利要求2的二元組合物，其中所述親水相(b)含有丙二醇和乙醇的混合物。
6.權(quán)利要求2的二元組合物，其中所述親水相(b)含有丙二醇、聚乙二醇和乙醇的混合物。
7.權(quán)利要求2-6中任何一項的二元組合物，其中所述表面活性劑(c)選自天然的或氫化的植物油的聚氧乙烯衍生物；脂肪酸聚氧乙烯-脫水山梨糖醇酯；烷基/二烷基硫酸鹽、磺酸鹽或磺基琥珀酸鹽；聚氧乙烯脂肪酸酯；天然植物油三甘油酯和聚亞烷基多元醇的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物；聚乙二醇烷基醚和酯以及這些化合物的混合物。
8.權(quán)利要求7的二元組合物，其中所述表面活性劑(c)包括聚氧乙烯35蓖麻油、聚氧乙烯40氫化蓖麻油或它們的組合。
9.權(quán)利要求8的二元組合物，它另外包括選自下列的凝固劑分子量約大于1000的聚乙二醇；硬脂醇；膠體二氧化硅以及它們的混合物。
10.權(quán)利要求8的二元組合物，它另外包括選自下列的助表面活性劑磷脂；天然植物油三甘油酯和聚亞烷基多元醇的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物；脫水山梨糖醇脂肪酸酯；油酸聚甘油酯；單油酸甘油酯；單亞油酸甘油酯；月桂酸丙二醇酯以及它們的混合物。
11.權(quán)利要求10的二元組合物，它另外包括選自下列的凝固劑分子量約大于1000的聚乙二醇；硬脂醇；膠體二氧化硅以及它們的混合物。
12.權(quán)利要求2的二元組合物，它含有(a)0.03％至25％(重量)的環(huán)孢菌素；(b)10％至90％(重量)的親水相；和(c)10％至90％(重量)的表面活性劑。
13.權(quán)利要求2的二元組合物，它含有(a)5％至15％(重量)的環(huán)孢菌素；(b)20％至80％(重量)的親水相；和(c)20％至70％(重量)的表面活性劑。
14.權(quán)利要求12和13的二元組合物，它們另外含有8％至25％(重量)的凝固劑。
15.二元藥用組合物，它含有(a)環(huán)孢菌素A；(b)丙二醇；和(c)聚氧乙烯-甘油-三蓖麻油酸酯即聚氧乙烯35蓖麻油。
16.權(quán)利要求15的二元組合物，其中(a)、(b)和(c)存在的重量比約為10∶40∶50。
17.二元藥用組合物，它含有(a)10％至15％(重量)的環(huán)孢菌素A；(b)5％至15％(重量)的丙二醇；(c)5％至15％(重量)的乙醇；(d)30％至50％(重量)的聚氧乙烯-甘油-三蓖麻油酸酯即聚氧乙烯35蓖麻油；(e)10％至25％(重量)的脫水山梨糖醇單油酸酯；和(f)5％至15％(重量)的聚乙二醇3350。
全文摘要
含有下列物質(zhì)的二元藥用組合物:(i)環(huán)孢菌素化合物;(ii)親水相和(iii)表面活性劑,該組合物提供的活性組分的生物利用度與三元組合物提供的生物利用度相等,但是該組合物不需要親脂相。
文檔編號A61K9/107GK1250377SQ98803265
公開日2000年4月12日 申請日期1998年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月12日
發(fā)明者L·A·阿爾-拉扎克, P·P·康斯坦蒂尼德斯, D·考爾, J·M·利帕里, L·L·麥徹斯-內(nèi)-哈里斯, B·Y·阿布杜拉 申請人:艾博特公司