專利名稱：硫酰胺－金屬蛋白酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及抑制諸如基質(zhì)金屬蛋白酶，尤其是間質(zhì)膠原酶的金屬蛋白酶，以及TNFα-轉(zhuǎn)化酶和相關(guān)的脫落酶的化合物，因而可用于治療具有通過抑制這類金屬蛋白酶而減輕病癥的哺乳動物。
基質(zhì)金屬蛋白酶(“MMP”)是包括在連接組織的降解和重建中的一族蛋白酶(酶類)。該族內(nèi)肽酶的成員所在的各種細(xì)胞類型屬于連接組織或與連接組織相關(guān)，如成纖維細(xì)胞、單細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、以及侵害性或轉(zhuǎn)移性腫瘤細(xì)胞。MMP表達(dá)被局部組織環(huán)境中的生長因子和細(xì)胞因子刺激性，這些酶在其中作用于胞外基質(zhì)的特異性降解蛋白成分，如膠原、蛋白聚糖(蛋白芯)、纖連蛋白和層粘蛋白。這些普遍存在的胞外基質(zhì)成分存在于關(guān)節(jié)襯里、間連組織、基膜、和軟骨中。胞外基質(zhì)被MMP過量降解與許多疾病的病因有關(guān)，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、骨吸收疾病(如骨質(zhì)疏松)、慢性阻塞性肺病、再狹窄、與中風(fēng)有關(guān)的腦出血、牙周病、異常血管生成、腫瘤侵害和轉(zhuǎn)移、角膜和胃潰瘍、皮膚潰瘍、動脈瘤疾病、和糖尿病并發(fā)癥。因此，MMP抑制被認(rèn)為是治療性介入的良好目標(biāo)。
這些MMP都具有許多性質(zhì)，包括鋅和鈣依賴性，酶原分泌，和40-50％氨基酸序列同系現(xiàn)象。MMP族由至少15種酶組成，并包括膠原酶、溶基質(zhì)素、明膠酶、基質(zhì)溶素、金屬彈性蛋白酶和膜-型MMP，在下面更詳細(xì)討論。
間質(zhì)膠原酶催化天然膠原I，Il和III型裂解的開始和速率-限制。膠原，哺乳動物的主要結(jié)構(gòu)蛋白，是許多組織，例如，軟骨、骨、腱和皮膚基質(zhì)的基本成分。間質(zhì)膠原酶是非常專一性的基質(zhì)金屬蛋白酶，它裂解這些膠原給出兩個片段，它們在生理溫度自動變性，變得容易被不太專一的酶裂解。由膠原酶引起的裂解導(dǎo)致靶組織結(jié)構(gòu)完整性的損失，基本上是一個不可逆過程。目前有三種人體膠原酶。第一種是人體成纖維細(xì)胞型膠原酶(HFC，MMP-1，或膠原酶-1)，它是由包括成纖維細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的多種細(xì)胞產(chǎn)生的。第二種是人體中性白細(xì)胞型膠原酶(HNC，MMP-8，或膠原酶-2)，它至今僅被證明由中性白細(xì)胞產(chǎn)生。最新發(fā)現(xiàn)的該族MMP成員是人體膠原酶-3(MMP-3)，它首先在乳腺癌中發(fā)現(xiàn)，但已表明是由軟骨細(xì)胞產(chǎn)生的。已知存在于嚙齒類體內(nèi)的唯一膠原酶是人體膠原酶-3的同系物。
明膠酶包括兩種不同，但高度相關(guān)的酶由成纖維細(xì)胞和多種其他細(xì)胞分泌的72-kD酶(明膠酶A，HFG，MMP-2)和由單核噬細(xì)胞，中性白細(xì)胞，角膜上皮細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞，細(xì)胞滋養(yǎng)層和角化細(xì)胞釋放的92-kD酶(明膠酶B，HNG，MMP-9)。這些明膠酶已經(jīng)顯示出能降解明膠(變性的膠原)、IV型(基底膜)和V型膠原、纖連蛋白和不溶性彈性蛋白。
溶基質(zhì)素1和2已經(jīng)顯示能裂解在其非螺旋區(qū)域的多種基質(zhì)底物，包括層粘蛋白、纖連蛋白、蛋白聚糖、和IV和V型膠原。
基質(zhì)溶素(MMP-7，PUMP-1)已經(jīng)顯示能降解多種基質(zhì)底物，包括蛋白聚糖、明膠、纖連蛋白、彈性蛋白和層粘蛋白。其表達(dá)已經(jīng)記錄在單核噬細(xì)胞、大鼠子宮的外植物中并偶爾記錄在腫瘤中。其他不太特征化的MMP包括巨噬細(xì)胞金屬彈性蛋白酶(MME，MMP-12)，膜型MMP(MMP-14)，和溶基質(zhì)素-3(MMP-11)。
MMP抑制劑對與胞外基質(zhì)過量降解有關(guān)的疾病提供有用的治療，如關(guān)節(jié)病(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、多發(fā)性硬化、骨吸收疾病(如骨質(zhì)疏松)、與糖尿病有關(guān)的促進(jìn)性膠原破壞、慢性阻塞性肺病、與中風(fēng)有關(guān)的腦出血、牙周病、角膜和胃潰瘍、皮膚潰瘍、腫瘤侵害和轉(zhuǎn)移、動脈瘤疾病如腹主動脈瘤病以及異常血管生成。在組織膠原的降解中單個膠原酶的關(guān)系很可能明顯地依賴于組織。人體膠原酶的組織分布暗示膠原酶-3是軟骨膠原基質(zhì)降解的主要參與者，而膠原酶-1更可能與皮膚和其他軟組織的組織重建有關(guān)。因此，選擇性地抑制膠原酶-3而非膠原酶-1的抑制劑對于治療與軟骨腐蝕有關(guān)的疾病(如關(guān)節(jié)炎等)是優(yōu)選的。
一些MMP抑制劑也已知其能充分抑制腫瘤壞死因子(TNF)從細(xì)胞釋放，因而可用于治療由TNF介導(dǎo)的病癥。這類應(yīng)用包括，但不限于、治療炎癥、發(fā)熱、心血管作用、出血、凝結(jié)和急性階段應(yīng)答、噁病質(zhì)和厭食、急性感染、休克狀態(tài)、再狹窄、宿主體移植反應(yīng)和自身免疫疾病。本發(fā)明化合物可抑制TNF釋放而不抑制MMP。
除了對TNF從細(xì)胞的釋放方面的作用外，MMP抑制劑和相關(guān)的化合物也已經(jīng)顯示能抑制其他生物活性分子從細(xì)胞釋放，包括可溶性受體(CD30和TNF的受體(p55和p75)，IL-6，IL-1和TSH)、粘結(jié)分子(例如，L-選擇蛋白、ICAM-1、纖連蛋白)和其他生長因子和細(xì)胞因子，包括Fas配位體，TGF-α，EGF，HB-EGF，SCF和M-CSF。這類分子的釋放被已知為脫落酶的幾種蛋白酶蛋白促進(jìn)。通過抑制脫落酶使這類分子釋放或脫落的抑制作用對許多病癥都可能具有療效，包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、血管病、II型糖尿病、HIV、噁病質(zhì)、牛皮癬、過敏、肝炎、腸炎、和癌癥。脫落酶(sheddase)的非專一性抑制可能具有相反的作用，因而該選擇性可能是一個特別有利的優(yōu)點(diǎn)，例如，抑制TNF釋放而不同時抑制TNF受體釋放。
MMP抑制劑的設(shè)計和應(yīng)用在，例如，J.Enzyme Inhibition，2，1-22(1987)；Drug News & Prospective，3(8)，453-458(1990)；Arthritis andRheumatism，36(2)，181-189(1993)；Arthritis and Rheumatism，34(9)，1073-1075(1991)；Seminars in Arthritis and Rheumatism，19(4)，Supplement1(Februnary)，16-20(1990)；Drugs of the Future，15(5)，495-508(1990)；Annals N.Y.Acad.Sci.，157，(1996)，和J.Enzyme Inhibition，2，1-22(1987)中描述。MMP抑制劑也是各種專利和專利申請的主題，例如，US-5189178和5183900，EP-438223，606426，和276436，和PCT國際申請92/21360，92/09563，和94/25434。
在第一方面，本發(fā)明涉及式(I)化合物、其藥用鹽、前藥、單個異構(gòu)體，以及異構(gòu)體混合物
其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，雜芳氧基，羥基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，或雜芳基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；R3是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，雜環(huán)烷基，雜烷基，(二苯基甲基)烷基，或-(亞烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，雜芳氧基，羥基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，或雜芳基；或R3和R1或者R2與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基；R10是-NR11OR12其中R11和R12獨(dú)立地選自氫，烷基或芳烷基；R20和R21獨(dú)立地選自氫，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳烷基，或雜芳烯基；或R20和R21與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)氨基或非強(qiáng)制性取代的四氫吡啶或六氫丫庚因環(huán)；或R20或R21與R3一起形成亞烷基；條件是在以下(i)或(ii)情況下R20和R21不與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代環(huán)，(i)當(dāng)R1和R3是氫，R2是芳烷基時；或(ii)當(dāng)R1和R3與它們所連接的原子一起形成四氫異喹啉環(huán)，而R2是氫時。
在第二方面，本發(fā)明涉及式(I)表示的羧酸化合物
其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，雜芳氧基，羥基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，或雜芳基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；R3是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，雜環(huán)烷基，雜烷基，(二苯基甲基)烷基，或-(亞烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，雜芳氧基，羥基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，或雜芳基；或R3和R1或者R2與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基；R10是-OH；R20是氫或烷基；R21是環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳烷基或雜芳烯基；或R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成(i)被至少一個選自環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基-Q-，芳基-Q-，或雜芳基-Q-取代的雜環(huán)氨基，其中Q是亞烷基鏈其中亞甲基可被-C(O)-，-O-，-S(O)n-(其中n是0至2的整數(shù))，-N-(其中R是氫或烷基)，-NRaC(O)-，-C(O)NRa(其中Ra是氫或烷基)，-NRbSO2-，或-SO2NRb-(其中Rb是氫或烷基)取代或不基取代；(ii)與環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)稠合的雜環(huán)氨基；或(iii)非強(qiáng)制性取代的四氫吡啶或六氫丫庚因環(huán)；或R20或R21與R3一起形成亞烷基；條件是(i)R1，R2和R3不都是氫；和(ii)當(dāng)R1和R3是氫而R2是烷基時，R21是吡啶基烷基。
在第三方面，本發(fā)明涉及含有治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽和藥用賦性劑的藥物組合物。
在第四方面，本發(fā)明涉及本發(fā)明化合物在治療哺乳動物疾病中的用途，該疾病可通過施用金屬蛋白酶抑制劑治療，包括施用治療有效量的式(I)化合物或其藥用鹽。
在第五方面，本發(fā)明提供制備式(I)化合物的方法。
定義除非另外說明，用于說明書和權(quán)利要求書中的下列術(shù)語具有下面給出的意義“烷基”指1至6個碳原子的直鏈飽和一價烴基，或3至6個碳原子的支鏈飽和一價烴基，例如，甲基，乙基，丙基，2-丙基，戊基，等等。
“亞烷基”指1至6個碳原子的直鏈飽和二價烴基，或3至6個碳原子的支鏈飽和二價烴基，例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞戊基，等等。
“烯基”指含有至少一個雙鍵的2至6個碳原子的直鏈一價烴基，或3至6個碳原子的支鏈一價烴基，例如，乙烯基，丙烯基，等等。
“亞烯基”指含有至少一個雙鍵的2至6個碳原子的直鏈二價烴基，或3至6個碳原子的支鏈一價烴基，例如，亞乙烯基，2-亞丙烯基，等等。
“?；敝钙渲蠷是氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，或雜環(huán)的基團(tuán)-C(O)R，例如，乙?；?，苯甲酰基，噻吩甲?；?，等等。
“酰氧基”指其中R是氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，或鹵代烷基的基團(tuán)-C(O)R，例如，乙?；?，苯甲酰氧基，等等。
“?；被敝钙渲蠷是氫或烷基，而R’是氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烯基，或雜芳烷基的基團(tuán)-NRC(O)R’，例如，乙?；被?，三氟乙?；被郊柞；被?，甲基乙?；被?，等等。
“磺?；被敝钙渲蠷是氫或烷基，而R’是烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜烷基，鹵代烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烯基，或雜芳烷基的基團(tuán)-NRSO2R’，例如，甲磺?；被?，苯磺酰基氨基，N-甲基氨基磺?；被?，等等。
“鹵素”指氟，氯，溴或碘，優(yōu)選氟和氯。
“鹵代烷基”指被一個或多個相同或不同的鹵原子取代的烷基，例如，-CH2Cl，-CF3，-CH2CF3，-CH2CCl3，等等。
“環(huán)烷基”指3至6個碳原子的飽和一價環(huán)狀烴基，例如，環(huán)丙基，環(huán)戊基，環(huán)己基，等等。
“碳環(huán)”指其中所有的環(huán)原子都是碳的飽和環(huán)狀基團(tuán)，例如，環(huán)戊基，環(huán)己基，等等。
“一取代的氨基”指其中R是烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，或氨基保護(hù)基的-NHR基團(tuán)，例如甲基氨基，(1-甲基乙基)氨基，苯基氨基，等等。
“二取代的氨基”指其中R和R’獨(dú)立地是烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，或氨基保護(hù)基的基團(tuán)-NRR’。代表性的例子包括，但不限于二甲基氨基，甲基乙基氨基，二(1-甲基乙基)氨基，甲基芐基氨基，等等。
“芳基”指6至10個環(huán)原子的一價單環(huán)或雙環(huán)芳香烴基，并可各自被一個或多個取代基非強(qiáng)制性取代，優(yōu)選一個或多個選自如下的取代基烷基，鹵代烷基，鹵素，硝基，酰氧基，氰基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，雜芳基，雜芳烷基，-OR(其中R是氫，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，雜芳基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或雜芳烷基)，-NRR’(其中R和R’獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基烯基，雜芳基，或雜芳烷基)，-C(O)R(其中R是氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基烯基，雜芳基，雜芳烷基或雜芳烯基)，-S(O)nR(其中n是0至2的整數(shù)，R是氫(條件是n為0)，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，雜芳基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或雜芳烷基)，-SO2NRR’(其中R和R’獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基烯基，雜芳基，或雜芳烷基)，-COOH，-(亞烷基)COOH，-(亞烯基)COOH，-COORa，-(亞烷基)COORa，-(亞烯基)COORa(其中Ra是烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或雜芳烷基)，-CONR’R”，-(亞烷基)CONR’R”，(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，雜芳基，和雜芳烷基)，-NRC(O)R’(其中R是氫或烷基，而R’是氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基烯基，雜芳基，雜芳烯基或雜芳烷基)，-NRSO2R’(其中R是氫或烷基，而R’是烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基烯基，雜芳基，雜芳烯基或雜芳烷基)，或-NRSO2NR’R”(其中R是氫或烷基，而R’和R”獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基烯基)。更具體地，術(shù)語芳基包括，但不限于，苯基，1-萘基和2-萘基，和其衍生物。
“雜芳基”指含有1，2，或3個選自N，O或S的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C的5至10個環(huán)原子的一價單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)。雜芳基環(huán)可被一個或多個取代基非強(qiáng)制性獨(dú)立地取代，優(yōu)選一個或多個選自如下的取代基烷基，鹵代烷基，鹵素，硝基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，-OR(其中R是氫，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基或非強(qiáng)制性取代的苯基烷基)，-NRR’(其中R和R’獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或非強(qiáng)制性取代的苯基烯基)，-C(O)R(其中R是氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或非強(qiáng)制性取代的苯基烯基)，-S(O)nR(其中n是0至2的整數(shù)，R是氫(條件是n為0)，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基)，-SO2NRR’(其中R和R’獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或非強(qiáng)制性取代的苯基烯基)，-COOH，-(亞烷基)COOH，-(亞烯基)COOH，-COORa，-(亞烯基)COORa，-(亞烷基)COORa(其中Ra是烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基)，-CONR’R”，-(亞烷基)CONR’R”，(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基)，-NRC(O)R’(其中R是氫或烷基，而R’是氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或非強(qiáng)制性取代的苯基烯基)，-NRSO2R’(其中R是氫或烷基，而R’是烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或非強(qiáng)制性取代的苯基烯基)，-NRSO2NR’R”(其中R是氫或烷基，而R’和R”獨(dú)立地是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，非強(qiáng)制性取代的苯基，非強(qiáng)制性取代的苯基烷基，或非強(qiáng)制性取代的苯基烯基)，或氨基保護(hù)基。更具體地，術(shù)語雜芳基包括，但不限于，吡啶基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，異噻唑基，三唑基，咪唑基，異噁唑基，吡咯基，吡唑基，嘧啶基，苯并呋喃基，異苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并三唑基，吲哚基，異吲哚基，苯并噁唑基，喹啉基，異喹啉基，苯并咪唑基，苯并異噁唑基，苯并噻吩基和苯并二氮雜-2-酮-5-基，和其衍生物。
“非強(qiáng)制性取代的苯基”指被一個或多個取代基，優(yōu)選一個或兩個選自烷基，鹵代烷基，硝基，氰基，-NRR’(其中R和R’獨(dú)立地選自氫或烷基)，-OR(其中R是氫或烷基)，-COORa(其中Ra是氫或烷基)或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫或烷基)的取代基非強(qiáng)制性取代的苯基環(huán)。代表性的例子包括，但不限于，苯基，3-氯苯基，4-(甲硫基)苯基，等等。
“雜環(huán)氨基”指4至8個環(huán)原子的飽和一價環(huán)狀基團(tuán)，其中至少一個環(huán)原子是N，并非強(qiáng)制性地含有一個或兩個選自由N，O，或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))組成的一組額外的環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，其中一個或兩個C原子可以非強(qiáng)制性地被羰基置換。雜環(huán)氨基環(huán)可以與環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)稠合，并可非強(qiáng)制性地被一個或多個取代基，優(yōu)選一個或兩個選自烷基，鹵代烷基，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，二苯基甲基，(二苯基甲基)烷基，鹵素，氰基，?；?，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，酰基氨基，磺?；被?OR(其中R是氫，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，?；?，芳基，雜芳基，芳烷基，或雜芳烷基)，-S(O)nR[其中n是0至2的整數(shù)，R是氫(條件是n為0)，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，雜環(huán)，雜芳基，芳烷基，或雜芳烷基]，-P(O)(NRbRc)2(其中Rb和Rc獨(dú)立地選自烷基或芳烷基)，-COOH，-(亞烷基)COOH，-(亞烯基)COOH，-COORa，-(亞烷基)COORa，-(亞烯基)COORa(其中Ra是烷基，雜烷基，芳烷基，或雜芳烷基)，-CONR’R”，-(亞烷基)CONR’R”，(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基)，-COCH(R’)NH2其中R’是其中存在的任何官能團(tuán)都可被保護(hù)的天然或非天然α氨基酸側(cè)鏈，氨基保護(hù)基，或其中N-1和C-3位置可以互相獨(dú)立地被選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，?；?，和雜芳烷基的取代基非強(qiáng)制性取代的1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮的取代基取代。更具體地，術(shù)語雜環(huán)氨基包括，但不限于，1-吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪子基，1-二氫吲哚基，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，1，2，3，4-四氫-α，-β，或-γ，-咔啉基，四氫異喹啉基，和1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，和其衍生物。
“非強(qiáng)制性取代的四氫吡啶或六氫丫庚因環(huán)”指被一個或兩個取代基非強(qiáng)制性取代的四氫吡啶或六氫丫庚因環(huán)，該取代基選自烷基，鹵代烷基，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，二苯基甲基，(二苯基甲基)烷基，?；?，羥基，-COOH，-(亞烷基)COOH，-(亞烯基)COOH，-COORa，-(亞烷基)COORa，-(亞烯基)COORa(其中Ra是烷基，雜烷基，芳烷基，或雜芳烷基)，-S(O)nR[其中n是1至2的整數(shù)，R是氫(條件是n為0)，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，或雜芳烷基]，-CONR’R”，和-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基)。代表性的例子包括，但不限于，4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，等等。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”指3至8個環(huán)原子的飽和環(huán)狀基團(tuán)，其中一個或兩個環(huán)原子是選自N，O，或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))組成的一組環(huán)雜原子，其余環(huán)原子是C，其中一個或兩個C原子可以非強(qiáng)制性地被羰基置換。雜環(huán)可以獨(dú)立地被一，二或三個選自烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，鹵素，氰基，酰基氨基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，-OR(其中R是氫，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，或雜芳烷基)，-C(O)R(其中R是氫，烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，鹵代烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，或雜芳烯基)，-S(O)nR[其中n是0至2的整數(shù)，R是氫(條件是n為0)，烷基，鹵代烷基，烯基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，雜芳基，芳烷基，或雜芳烷基]，-COOH，-(亞烷基)COOH，-(亞烯基)COOH，-COORa，-(亞烷基)COORa(其中Ra是烷基，雜烷基，芳烷基，或雜芳烷基)，-CONR’R”，-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基)或氨基保護(hù)基的取代基非強(qiáng)制性地取代。更具體地，術(shù)語雜環(huán)基包括，但不限于，四氫吡喃基，哌啶子基，嗎啉代，哌嗪子基，嗎啉代和硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，和其衍生物。
“雜烷基”指帶有選自-NRaRb，-ORc，-S(O)nRd，-P(O)(ORc)(ORf)，-P(O)(ORc)Rg，或-P(O)(NRhRi)的取代基的如上定義的烷基，環(huán)烷基，或環(huán)烷基烷基，其中n是0至2的整數(shù)，Ra是氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，或?；?；Rb是氫，烷基，芳烷基，?；?SO2R(其中R是烷基，鹵代烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-COOR(其中R是氫，烷基，芳烷基，或雜芳烷基)，-CONR1’R”，-(亞烷基)CONR1’R”(其中R1’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基)，-P(O)(OR)2(其中各個R獨(dú)立地是烷基，芳基或芳烷基)，-P(O)(NR1’R”)2(其中R1’和R”獨(dú)立地選自烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基)，或-P(O)(OR)R1’(其中R是烷基，芳基或芳烷基，R1’是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基)；Rc是氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，酰基，-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基)，-P(O)(OR)2(其中各個R獨(dú)立地是烷基，芳基或芳烷基)，-P(O)(NR1’R”)2(其中R1’和R”獨(dú)立地選自烷基，烯基，雜烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基)，或-P(O)(OR)R1’(其中R是烷基，芳基或芳烷基，R1’是烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基)；Rd是氫(條件是n為0)，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，氨基，一取代的氨基，或二取代的氨基；Re和Rf獨(dú)立地選自烷基或芳基；Rg是氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基；Rh和Ri獨(dú)立地選自烷基，烯基，雜烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，或雜芳烷基。代表性的例子包括，但不限于2-甲氧基乙基，芐氧基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，等等。
“環(huán)烷基烷基”指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是如上定義的亞烷基而Rb是環(huán)烷基，例如，環(huán)丙基甲基，環(huán)己基丙基，3-環(huán)己基-2-甲基丙基，等等。
“芳烷基”指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是如上定義亞烷基而Rb是芳基，例如芐基，苯基乙基，3-(3-氯苯基)-2-甲基苯基，等等。
“芳烯基”指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是如上定義的烯基而Rb是芳基，例如，3-苯基-2-丙烯基，等等。
“雜芳烷基”指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是如上定義的亞烷基而Rb是雜芳基，例如，吡啶-3-基甲基，3-(苯并呋喃-2-基)丙基，等等。
“雜芳烯基”指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是如上定義的烯基而Rb是雜芳基，例如，3-吡啶-3-基丙烯-2-基，等等。
“雜環(huán)烷基”指基團(tuán)-RaRb，其中Ra是如上定義的亞烷基而Rb是雜環(huán)基，例如，四氫吡喃-2-基甲基，4-甲基哌嗪-1-基乙基，等等。
“烷氧基”，“芳氧基”，“雜芳氧基”，“芳烷氧基”，或“雜芳烷氧基”指基團(tuán)-OR，其中R分別是如上定義的烷基，芳基，雜芳基，芳烷基，或雜芳烷基，例如甲氧基，苯氧基，吡啶-2-基氧基，芐氧基，等等。
“非強(qiáng)制性”或“非強(qiáng)制性地”指隨后所述的事情或事件可以發(fā)生，但不是必需發(fā)生，并且本說明書中包括的情況是其中事情或事件發(fā)生的情況和不發(fā)生的情況。例如，“被烷基非強(qiáng)制性一-或二-取代的雜環(huán)基”指該烷基可以存在，但不是必需存在，該敘述包括其中雜環(huán)基被烷基一-或二-取代的情況，和其中雜環(huán)基不被烷基取代的情況。
“氨基保護(hù)基”指其那些有機(jī)基團(tuán)在合成過程中用于保護(hù)氮原子抵抗不需要的反應(yīng)，例如，芐基，芐氧羰基(CBz)，叔丁氧羰基(Boc)，三氟乙?；?，2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基(SES)，等等。
具有相同分子量但其原子的連接狀態(tài)或順序不同或者其原子的空間排列不同的化合物被稱為“異構(gòu)體”，其原子的空間排列不同的異構(gòu)體被稱為“立體異構(gòu)體”。
不是互為鏡象的立體異構(gòu)體被稱為“非對映體”，互為不能疊加的鏡象的立體異構(gòu)體被稱為“對映體”。當(dāng)化合物具有不對稱中心，例如，其與四個不同的基團(tuán)連接時，可以有一對對映體。對映體可以由其不對稱中心的絕對構(gòu)型表征，并通過Cahn和Prelog的R-和S-順序規(guī)則描述，或通過其中分子扭轉(zhuǎn)偏振光的平面的方式描述，并被記為右旋或左旋(即分別為(+)或(-)-異構(gòu)體)。手性化合物既可以各個對映體存在，也可以其混合物存在。含有等比例對映體的混合物被稱為“外消旋混合物”。
本發(fā)明化合物可以具有一個或多個不對稱中心；因此這類化合物可以作為單個(R)-或(S)-立體異構(gòu)體或作為其混合物生產(chǎn)。例如，如果式(I)中的R1和R2取代基不同，則它們所連接的碳原子是不對稱中心，因此式(I)化合物就可以以(R)-或(S)-立體異構(gòu)體存在。除非另外指出，在本說明書和權(quán)利要求書中具體化合物的描述或命名部包括兩種單獨(dú)的對映體和其混合物，外消旋體或其他。確定立體化學(xué)和分離立體異構(gòu)體的方法是本領(lǐng)域公知的(參見“Advanced Organic Chemistry”，4th edition J.March，John Wiley andSons，New York，1992第4章的討論)。
“藥用賦型劑”指可用于制備藥物組合物的賦型劑，一般是安全，無毒，既無生物活性，又沒有副作用，包括可用于獸醫(yī)和人用藥物的賦型劑。在本說明書和權(quán)利要求書中所用的“藥用賦型劑”包括一種或多種這類賦型劑。
化合物的“藥用鹽”指可藥用的鹽，并具有所需母體化合物的藥理活性。這類鹽包括(1)與無機(jī)酸如鹽酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸，等等形成的酸加成鹽；或與下列有機(jī)酸形成的酸加成鹽如乙酸，丙酸，己酸，環(huán)戊基丙酸，乙醇酸，丙酮酸，乳酸，丙二酸，丁二酸，蘋果酸，馬來酸，富馬酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，3-(4-羥基苯甲?；?苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，乙磺酸，1，2-乙二磺酸，2-羥基乙磺酸，苯磺酸，4-氯苯磺酸，2-萘磺酸，4-甲苯磺酸，樟腦磺酸，4-甲基雙環(huán)[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸，葡庚糖酸，4，4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)，3-苯基丙酸，三甲基乙酸，叔丁基乙酸，月桂基硫酸，葡糖酸，谷氨酸，羥基萘甲酸，水楊酸，硬脂酸，粘糠酸，等等；或(2)當(dāng)存在于母體化合物中的酸性質(zhì)子被金屬離子(例如，堿金屬離子，堿土金屬離子，或鋁離子)置換；或與有機(jī)堿(如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，三羥甲基氨基甲烷，N-甲基葡糖胺，等等)配位形成的鹽。
“前藥”指當(dāng)這類前藥對哺乳動物給藥時，在體內(nèi)釋放式(I)的活性母體藥物的任何化合物。式(I)化合物的前藥通過將存在于式(I)化合物中的官能團(tuán)進(jìn)行修飾，使其在體內(nèi)裂解釋放出母體化合物而制備。前藥包括式(I)中的羥基，氨基，或巰基連接在任何可以體內(nèi)裂解分別產(chǎn)生游離羥基，氨基或巰基的基團(tuán)上的式(I)化合物。前藥的例子包括，但不限于式(I)化合物中的羥基官能團(tuán)的酯(例如，乙酸酯，甲酸酯，和苯甲酸酯衍生物)，氨基甲酸酯(例如，N，N-二甲基氨基羰基)，等等。
命名原則本發(fā)明化合物的命名和編號說明如下。
用于本申請的命名規(guī)則一般以IUPAC推薦的為基礎(chǔ)，例如，式(I)化合物其中R10是-NHOH，R1是2-丙基，R2是氫，R3是芐基，R1和R2所連接的碳原子的立體化學(xué)是(RS)，R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成在4-位被苯氧基取代的哌啶子基環(huán)，這樣的式(I)化合物被命名為N-羥基-2-(RS)-{[芐基-4-(苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；其中R10是-OH，R1是甲基，R2和R3是氫，R1和R2所連接的碳原子的立體化學(xué)是(RS)，R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成在4-位被4-氯苯基取代的哌嗪子基環(huán)，這樣的式(I)化合物被命名2-(RS)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酸；其中R10是-NHOH，R1和R2形成環(huán)戊烷環(huán)，R3是氫，R1和R2所連接的碳原子的立體化學(xué)是(RS)，R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成在4-位被4-氯苯基取代的哌嗪子基環(huán)，這樣的式(I)化合物被命名為N-羥基-1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷-1-(RS)-甲酰胺；和其中R10是-NHOH，R1和R3形成哌啶環(huán)，R2是氫，R1和R2所連接的碳原子的立體化學(xué)是(R)，R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成在4-位被苯氧基取代的哌嗪子基環(huán)，這樣的式(I)化合物被命名為N-羥基-1-[4-(苯氧基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺。
其中R10是-NHOH，R2是氫，R1和R3與它們所連接的氮原子一起形成在4-位被N，N-二甲基氨基羰基取代的哌嗪子基環(huán)，R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成在4-位被4-氟苯基取代的1，2，3，6-四氫吡啶，這樣的式(I)化合物被命名為N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶哌嗪-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺。
優(yōu)選實(shí)施方案本發(fā)明最寬的定義在發(fā)明概要中已給出，但其中某些式(I)化合物是優(yōu)選的。
(I)異羥肟酸和其衍生物其中R10是-NR11OR12的式(I)化合物。
在該組中，優(yōu)選的一組化合物是其中R10是-NHOH的化合物。
在該優(yōu)選的組中，更優(yōu)選的一組化合物是這樣的化合物，其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，或雜芳基，更優(yōu)選2-丙基，叔丁基，1-羥基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，正丙基，芐基，苯基，4-氟苯基，環(huán)己基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，苯硫基甲基，芐硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基，4-(芐氧羰基氨基)丁基，或芐氧基甲基，最優(yōu)選2-丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，2，2-二甲基丙基，正丙基，或4-氟苯基；R2是氫；而R3是氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基，優(yōu)選氫，甲基，N，N-二甲基氨基乙基，吡啶-3-基甲基，芐基，或2-苯氧基乙基，最優(yōu)選氫，N，N-二甲基氨基乙基，或吡啶-3-基甲基。
在該組中，特別優(yōu)選的化合物是其中連接R1和R2的碳原子上的基團(tuán)的空間排列如下式所示的化合物。
更優(yōu)選的另一組化合物是其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)，優(yōu)選3至6個碳原子，更優(yōu)選5或6個碳原子的碳環(huán)，或含有單個N，O或S原子的6員雜環(huán)，其中連接R1和R2的碳原子在雜環(huán)的4-位，最優(yōu)選環(huán)戊基，環(huán)己基，或哌啶子其環(huán)，其中哌啶子基環(huán)上的氮優(yōu)選非強(qiáng)制性地被?；?SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)取代；和R3如上所述，優(yōu)選地是氫。
更優(yōu)選的另一組化合物是其中R3和R1與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基，其環(huán)的大小是優(yōu)選6個環(huán)原子，并優(yōu)選在4-位非強(qiáng)制性地含有第二個選自N，O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子，其中連接R3的氮原子在雜環(huán)氨基的1-位。由R3和R1形成的優(yōu)選的雜環(huán)氨基包括，但不限于，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，2，2-二甲基硫代嗎啉代，或哌嗪子基其中哌嗪子基環(huán)優(yōu)選地在4-位氮原子上被下列基團(tuán)取代或不取代烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基烷基，芳烷基，雜芳烷基，?；?，-COORa，-(亞烷基)COORa(其中Ra是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”或-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)，優(yōu)選酰基，鹵代烷基，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)，更優(yōu)選乙?；柞；?，2，2，2-三氟乙基，氨基羰基，叔丁基氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，2，4-二氟苯基氨基羰基，N，N-二甲基氨基磺?；?，雙(N，N-二甲基氨基磷酰基)，嗎啉-4-基羰基，嗎啉-4-基磺?；?，4-吡嗪-2-基羰基。優(yōu)選地，R2是氫。
在該組中，特別優(yōu)選的化合物是其中連接R1和R2的碳原子上基團(tuán)的空間排列具有(R)立體化學(xué)的化合物。
在上述優(yōu)選和更優(yōu)選的一組R1，R2和R3，包括其更優(yōu)選的亞組范圍內(nèi)，更優(yōu)選的一組化合物是這些組中的任一組與如下之一的組合(i)R20和R21獨(dú)立地是氫，烷基，?；纪榛?，芳烯基或雜芳烯基；(ii)R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基，更優(yōu)選地，其中R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成哌啶子基或哌嗪子基環(huán)，其中哌啶子基環(huán)優(yōu)選的是在4-位非強(qiáng)制性地被下列基團(tuán)取代芳基，雜芳基，?；?，-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)，-OR(其中R是芳基或雜芳基)，或-S(O)nR(其中n是0至2的整數(shù)，而R是芳基或雜芳基)，更優(yōu)選苯基，苯氧基，4-(咪唑-1-基)苯氧基，5-氯吡啶-2-基氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，4-氯苯甲酰基，4-氰基苯甲?；?-甲基苯甲?；?，4-氯苯磺酰基，苯硫基，吡啶-4-基硫基，吡啶-2-基硫基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基硫基，5-苯基噻唑-2-基，5-氟吲哚-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-苯基咪唑-2-基，苯并咪唑-2-基，4-甲基苯硫基，4-氯苯硫基，4-氰基苯基，4-氟苯基，4-氟苯甲?；?-氟苯基氨基羰基，5-氯吲哚-3-基，5-氯苯并三唑-1-基，6-甲基吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基羰基，6-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，4-氯吲哚-3-基，7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-3-基，6-氰基吲哚-3-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，喹啉-3-基，5-氯苯并咪唑-1-基，吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，萘-1-基，萘-2-基，1，2，3，4-四氫-β-咔啉，7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，8-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，7-氟-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氯雜-2-酮-5-基，或8-氟-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，更優(yōu)選4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，4-氟苯基，5-氯吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，吡啶-2-基氧基，苯氧基，苯硫基，吡啶-4-基硫基，4-氯苯甲?；?，5-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，6-甲基吲哚-3-基，5-氯吲哚-3-基，5-氰基吲哚-3-基，5-氯苯并三唑-1-基，1，2，3，4-四氫-β-咔啉，或6-氯吲哚-3-基，最優(yōu)選4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，5-氯吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，吡啶-2-基氧基；和哌嗪子基環(huán)優(yōu)選的是在4-位被下列基團(tuán)非強(qiáng)制性地取代芳基，雜芳基，-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)，或-SO2芳基，更優(yōu)選4-氯苯基，5-氯吡啶-2-基，4-芐氧基苯基，4-(吡啶-4-基)甲氧基苯基，2-苯基苯并噁唑-5-基，吡啶-4-基，5-三氟甲基吡啶-2-基，4-氰基苯基，5-硝基吡啶-2-基，5-溴吡啶-2-基，4-聯(lián)苯氨基羰基，4-苯氧基苯基-氨基羰基，4-芐氧基苯基氨基羰基，或4-氯苯基氨基羰基，更優(yōu)選4-氯苯基，4-芐氧基苯基，5-氯吡啶-2-基，4-氰基苯基，4-氯苯基氨基羰基，或-苯基苯并噁唑-5-基；或(iii)R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)，它被芳基或雜芳基環(huán)，優(yōu)選苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，5-氯吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基或3，4-二氟苯基，更優(yōu)選4-氯苯基，4-氟苯基，4-氟-3-甲基苯基，或3-氯-4-氟苯基取代。
優(yōu)選地，哌啶子基環(huán)，哌嗪子基環(huán)或1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)在4-位被取代。
(II)羧酸其中R10是-OH的式(I)化合物。
在該組化合物中，優(yōu)選的一組化合物是這樣的化合物，其中R1是氫，烷基，芳基，芳烷基，或雜烷基，優(yōu)選烷基，芳基，或雜烷基，更優(yōu)選氫，2-丙基，叔丁基，1-羥基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，丙基，芐基，苯基，4-氟苯基，環(huán)己基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，苯硫基甲基，芐硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基，4-(芐氧羰基氨基)丁基，或芐氧基甲基，最優(yōu)選氫，甲基，或2-丙基；R2是氫；而R3是氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基，優(yōu)選氫，芐基，N，N-二甲基氨基乙基，或吡啶-3-基甲基，最優(yōu)選氫，芐基或吡啶-3-基甲基，條件是R1，R2和R3不都是氫。
在該組中，特別優(yōu)選的化合物是其中連接R1和R2的碳原子上的基團(tuán)的空間排列如下式所示的化合物。
更優(yōu)選的另一組化合物是其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)，優(yōu)選3至6個碳原子，更優(yōu)選5或6個碳原子的碳環(huán)，或含有單個N，O或S原子的6員雜環(huán)，其中連接R1和R2的碳原子在雜環(huán)的4-位，最優(yōu)選環(huán)戊基，環(huán)己基，或哌啶子基環(huán)，其中哌啶子基環(huán)上的氮非強(qiáng)制性地優(yōu)選被酰基，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)取代；和R3如上所述，優(yōu)選地是氫。
更優(yōu)選的另一組化合物是其中R3和R1與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基，優(yōu)選的雜環(huán)氨是具有6個環(huán)原子，并非強(qiáng)制性地，優(yōu)選地在4-位含有第二個選自N，O或S(O)n(其中n是0至2的整數(shù))的雜原子的6員雜環(huán)氨基，其中連接R3的氮原子在雜環(huán)氨基的1-位。由R3和R1形成的優(yōu)選的雜環(huán)氨基包括，但不限于，哌啶子基，嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，2，2-二甲基硫代嗎啉代，或其中哌嗪子基環(huán)優(yōu)選地在氯原子上在4-位被下列基團(tuán)取代的哌嗪子基烷基，鹵代烷基，?；?，-(亞烷基)COORa(其中Ra是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”或-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)，優(yōu)選?；u代烷基，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)，更優(yōu)選乙酰基，甲?；?，2，2-三氟乙基，氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，2，4-二氟苯基氨基羰基，N，N-二甲基氨基磺?；?，雙(N，N-二甲基氨基磷酰基)，嗎啉-4-基羰基，嗎啉-4-基磺酰基，或1，4-吡嗪-2-基羰基。優(yōu)選地，R2是氫。在該組中，特別優(yōu)選的化合物是其中連接R1和R2的碳原子上基團(tuán)的空間排列具有(R)立體化學(xué)的化合物。
在上述優(yōu)選的組和更優(yōu)選的小組中，更優(yōu)選的一組化合物是以下(i)和(ii)中之一(i)R20是氫或烷基，優(yōu)選氫或甲基；最優(yōu)選甲基；和R21是芳基，芳烷基，或雜芳烷基，優(yōu)選芐基，4-聯(lián)苯甲基，3-(4-聯(lián)苯)丙基或2-苯基乙基，最優(yōu)選芐基，4-聯(lián)苯甲基或吡啶-3-基甲基；(ii)R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成被芳基或雜芳基環(huán)取代的雜環(huán)氨基，更優(yōu)選地，其中R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成優(yōu)選地在4-位被芳基或雜芳基取代的哌啶子基或哌嗪子基環(huán)，更優(yōu)選地，其中哌啶子基被下列基團(tuán)取代4-氯苯氧基，4-溴苯基，4-氟苯氧基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基，5-氯吡啶-2-基，5-氯吡啶-2-基氧基，6-氟苯并異噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-氯吲哚-1-基，5-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，或6-氟吲哚-3-基，最優(yōu)選4-氯苯基，4-氟苯基，5-氯吡啶-2-基氧基，6-氟苯并異噻唑-3-基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基或6-氟苯并異噻唑-3-基；和哌嗪子基被下列基團(tuán)取代4-氯苯氧基，4-溴苯基，4-氟苯氧基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基，5-氯吡啶-2-基，6-氟苯并異噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-氯吲哚-1-基，5-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，或6-氟吲哚-3-基，最優(yōu)選4-氯苯基，4-氟苯基，6-氟苯并異噻唑-3-基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基或6-氟苯并異噻唑-3-基；(iii)R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)，它在4-位優(yōu)選地被下列基團(tuán)取代芳基或雜芳基，更優(yōu)選4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基，5-氯吡啶-2-基，6-氟苯并異噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-氯吲哚-1-基，或6-氟吲哚-3-基，最優(yōu)選4-氯苯基，4-氟苯基，或4-氟-3-甲基苯基；或(iv)R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成與環(huán)烷基，芳基或雜芳基稠合的雜環(huán)氨基。
優(yōu)選的一組化合物是，其中R1和R2是氫，烷基，芳基，芳烷基，或雜烷基；R3是烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基；而R21是芳基，芳烷基，或雜芳烷基。優(yōu)選R1是氫或烷基；R3是芳烷基或雜芳烷基，最優(yōu)選R1是氫，甲基，或2-丙基；R3是芐基或2-苯基乙基；R20是氫或甲基；R21是芐基或吡啶-3-基甲基。
特別優(yōu)選的化合物的例子有N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-芐氧基苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-1-[4-(苯氧基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(苯硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；
N-羥基-1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-4-乙酰基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-2-(R)-3-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基戊酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；N-羥基-2-(R)-3-(S)-{[4-(6-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基戊酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(6-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-4，4-二甲基戊酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氯吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氯苯并三唑-1-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-4-乙?；?1-[4-(6-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠-4-甲酰基哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}戊酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-4-甲基戊酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氰基苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基氨基羰基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}戊酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；
N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?-哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠-4-(1，4-吡嗪-2-基羰基)-哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-2-(R)-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]氨基}乙酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]-4-(嗎啉-4-基磺?；?哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(嗎啉-4-基磺?；?哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-[雙(N，N-二甲基氨基磷?；?-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-[雙(N，N-二甲基氨基磷?；?-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(2，4-二氟苯基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌嗪-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-3-氧代哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-5-羥基-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；2-[芐基-(芐基甲基氨基磺酰基)氨基]乙酸；2-(R)-{芐基-[(4-聯(lián)苯甲基)甲基氨基磺酰基)]氨基]-3-甲基丁酸；2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}丙酸；2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸；1-[4-(6-氟苯并異噻唑-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸；1-[4-(6-氯吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸；1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌嗪-2-(R)-羧酸；4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-羧酸；2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪子基-1-磺?；鵠氨基}丙酸；2-(R)-{[4-(4-氟苯基)哌嗪子基-1-磺?；鵠氨基}乙酸；2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪子基-1-磺?；鵠氨基}乙酸；2-(R)-{[4-(吡啶-4-基甲氧基苯基)哌嗪子基-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸；6-芐氧羰基氨基-2-(R)-{[4-(5-氯苯基)哌嗪子基-1-磺?；鵠氨基}-己酸；
2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3，3-二甲基丁酰胺；1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸；1-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸；1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌嗪-2-(R)-羧酸；1-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?哌嗪-2-(R)-羧酸；N-羥基-1-[1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[7-氟-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-氨基羰基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠-哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠-4-甲酰基哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-乙?；?1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-叔丁基氨基羰基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基N-甲基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)-哌啶-1-磺酰基]-4-(2，2，2-三氟(乙基)-)哌嗪-2-(R)-甲酰胺。
其他優(yōu)選的化合物有N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]-4-(叔丁氧羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]氨基}-2-環(huán)己基乙酰胺；N-羥基-2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-(S)-羥基丁酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(S)-羥基哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-2-(4-羥基苯基)乙酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-4-甲基戊酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-苯基丙酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]氨基}-3-(4-羥基苯基)丙酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-(S)-甲基戊酰胺；N-羥基-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}戊酰胺；
N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-4-戊酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-(噻吩-2-基)丙酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]氨基}-4-甲硫基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-叔丁氧基丙酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-芐氧基丙酰胺；N-羥基-1-[6-氟-1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸；N-羥基-2-(R)-{[1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-磺?；鵠氨基}丙酸；N-羥基-2-(R)-{[吡啶-2-基甲基-[1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-磺?；鵠氨基}丙酸；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-4-甲基戊酸；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基戊酰胺。
本發(fā)明代表性的化合物如下I.其中R2＝氫，R10＝-NR11OR12其中R11和R12為氫，其他基團(tuán)如下定義的化合物
并被命名為1. N-羥基-2-(R)-[芐基-(哌啶-1-磺酰基)氨基]-3-甲基丁酰胺；5. N-羥基-2-[芐基-(4-氯哌啶-1-磺酰基)氨基]乙酰胺；15. N-羥基-2-{甲基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}乙酰胺三氟乙酸鹽；23. N-羥基-2-{[4-(4-甲基苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}乙酰胺；33. N-羥基-2-{[4-(3-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}乙酰胺；41. N-羥基-2-(RS)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丁酰胺；50. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丁酰胺；51. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丁酰胺；54. N-羥基-2-[4-(5-三氟甲基吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}乙酰胺；57. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酰胺；59. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}丁酰胺；62. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基-3-甲硫基丁酰胺；66. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯芐基氨基甲?；?甲基]哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酰胺；74. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-芐氧基苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；78. N-羥基-2-(R)-{吡啶-3-基甲基-[4-(苯氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；84. N-羥基-2-(R)-{4-芐基-[4-羥基哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；
90. N-羥基-2-(R)-{甲基-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-芐氧基丙酰胺；93. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-苯硫基丙酰胺；96. N-羥基-2-(R)-{[4-[4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基]哌嗪-1-磺?；鶀氨基}-3-甲基丁酰胺；100. N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；103. N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-(4-羥基苯基)丙酰胺；114. N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-(吡啶-2-基硫基)丙酰胺；125. N-羥基-2-(S)-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酰胺；136. N-羥基-2-(R)-{[4-(5-苯基噻唑-2-基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；148. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-苯氧基甲?；?哌啶-1-磺?；鵠氨基}丙酰胺；159. N-羥基-2-(R)-{[4-(甲基-4-氯苯甲酰氨基羰基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酰胺；170. N-羥基-2-(R)-{[4-(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；183. N-羥基-2-(R)-{[4-(6-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；196. N-羥基-2-(RS)-{N，N-二甲基氨基乙基-[4-(苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；206. N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-2-環(huán)己基乙酰胺；213. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-苯氧基苯基氨基羰基)哌啶-1-磺酰基]氨基}丙酰胺；224. N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}戊酰胺；230. N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-2-(4-氟苯基)乙酰胺。
II.其中R2＝氫，R10＝-NR11OR12其中R11和R12為氫，其他基團(tuán)如下定義的化合物
并被命名為232. N-羥基-1-(吡咯烷-1-磺?；?哌啶-2-(R)-甲酰胺；234. N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；
237. N-羥基-1-[4-(吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；238. N-羥基-1-[4-(4-苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；239. N-羥基-1-[4-(4-苯硫基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；240. N-羥基-1-[4-(吡啶-2-基硫基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；249. N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠1，2，3，4-四氫異喹啉-2-(RS)-甲酰胺；258. N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰基]-4-(吡啶-2-基羰基)哌嗪-2-(RS)-甲酰胺；267. N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺酰基]嗎啉-2-(R)-甲酰胺；277. N-羥基-4-乙酰基-1-[4-(6-甲基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(RS)-甲酰胺；289. N-羥基-1-[4-(4-氯-2-甲基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；299. N-羥基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺；310. N-羥基-4-環(huán)丙基甲基-1-[4-(6-氟吲哚-3-基)甲基]哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；321. N-羥基-4-(嗎啉-4-基羰基)-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；331. N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌啶-1-磺?；鵠-4-羥基哌啶-2-(R)-甲酰胺；III.其中R3＝氫，R10＝-NR11OR12其中R11和R12是氫，其他基團(tuán)如上定義的化合物是
并被如下命名337. N-羥基-1-{[(4-苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}環(huán)戊烷-1-甲酰胺；339. N-羥基-4-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}四氫吡喃-4-基-1-甲酰胺；347. N-羥基-4-{[(4-苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}四氫吡喃-4-基-4-甲酰胺；351. N-羥基-2-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠氨基}-2-甲基丙酰胺；IV.其中R2＝氫，R10＝-NR11OR12其中R11和R12是氫，其他基團(tuán)如上定義的化合物是
<p>并被命名為358. N-羥基-2-(RS)-{[芐基-(甲基芐基氨基磺?；?氨基}-3-甲基丁酰胺；360. N-羥基-2-(RS)-{[芐基-(甲基氨基磺?；?氨基}-3-甲基丁酰胺；363. N-羥基-1-[(甲基芐基氨基磺?；?氨基]哌啶-2-(R)-甲酰胺。
V.其中R2＝H，R10＝-NR11OR12，其他基團(tuán)如上定義的化合物是
被命名為365. N-芐氧基-4-甲?；?[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(RS)-甲酰胺；372. N-羥基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺。
VI.其中R2＝H，R10＝-NR11OR12其中R11和R12是氫，其他基團(tuán)如上定義的化合物是
并被命名為375 N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺；381. N-羥基-4-芐氧羰基-1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰胺；393. N-羥基-4-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-2，2-二甲基硫代嗎啉-3-(R)-甲酰胺；399. N-羥基-4-[雙(N，N-二甲基氨基磷?；?]-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰胺。
VII.其中R2＝H，R10＝-NR11OR12其中R11和R12是氫，其他基團(tuán)如上定義的化合物是
并被命名為401. N-羥基-2-(R)-1-[4-(4-氯苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠丙酰胺；406. N-羥基-2-(R)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-3-甲基丁酰胺。
VIII.其中R2＝H，R10＝-OH，其他基團(tuán)如下定義的化合物是
并被命名為410. 1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸；413. 2-(R)-{[4-(吡啶-4-基甲氧基苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸；421. 1-[4-(1，2，3，4-四氫-β-咔啉基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸；427. 4-[4-(4-芐氧基苯基)哌嗪-1-磺?；鵠四氫吡喃-4-(RS)-羧酸。
IX.其中R10＝-OH，其他基團(tuán)如下定義的式(I)化合物是
并被命名為429. 2-(RS)-{芐基-[甲基-(4-聯(lián)苯基甲基)氨基磺?；鶀-3-甲基丁酸；433. 2-(R)-[2-苯基乙基-(2-苯基乙基氨基磺?；?氨基]丙酸。
其它的化合物436.其中R10＝-NHOH，R1和R2＝氫，R3和R20一起為-(CH2)2-，R21＝4-聯(lián)苯基甲基的式(I)化合物被命名為N-羥基-5-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酰胺。(361M+)。
437.其中R10＝-NHOH，R1和R2＝氫，R3和R20一起為-(CH2)2-，R21＝4-苯氧基苯甲?；氖?I)化合物被命名為N-羥基-5-(4-苯氧基苯甲酰基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酰胺。(361M+)。
一般合成反應(yīng)式本發(fā)明化合物可以通過下面所示的反應(yīng)式所述的方法制造。
用于制備這些化合物的原料和試劑既可以從供應(yīng)商如Aldrich ChemicalCo.，(Milwaukee，Wisconsin，USA)，Bachem(Torrance，California，USA)，Emka-Chemie，或Sigma(St.Louis，Missouri，USA)購買，或者通過本專業(yè)技術(shù)人員已知的方法，按照參考文獻(xiàn)中的工藝制備，參考文獻(xiàn)如Fieser andFieser’s Reagents for Organic Synthesis，Volumes1-15(John Wiley and sons，1991)；Rodd’s Chemistry of Carbon Compouds，Volumes1-5和Supplementals(Elsevier Science Publishers，1989)，Organic Reactions，Volumes1-40(John Wiley and sons，1991)，March’s Advanced OrganicChemistry，(John Wiley and sons，4th Edition)，和larok’s ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989)。這些反應(yīng)式僅僅舉例說明可以合成本發(fā)明化合物的一些方法，和可以對這些反應(yīng)式所作的修飾，并將被推薦給本專業(yè)技術(shù)人員。
如果需要，反應(yīng)的原料和中間體可以用常規(guī)技術(shù)，包括，但不限于過濾，蒸餾，結(jié)晶，層析等等分離和純化。這類物質(zhì)可以用常規(guī)手段，包括物理常數(shù)和光譜數(shù)據(jù)進(jìn)行表征。
一般地，式(I)化合物可以從式Ia的2-[(氨基磺酰基)氨基]乙酸烷基酯制備。
式Ia化合物的制備圖解A，B和C描述了產(chǎn)生式Ia化合物的不同方法。
其中R3可以非強(qiáng)制性為氫的式Ia化合物如反應(yīng)式A所示從α-氨基乙酸酯1制備。
反應(yīng)式A
步驟2
步驟1，2(或者)
在步驟1中，式2的2-[(氯磺?；?氨基]乙酸酯通過如下方法之一制備(a)α-氨基乙酸酯1(其中R是烷基，優(yōu)選甲基，乙基，或叔丁基，R3如發(fā)明概要中定義)與硫酰氯在非質(zhì)子性溶劑(例如，二氯甲烷，四氫呋喃，二噁烷，乙腈，等等)中反應(yīng)。反應(yīng)可以在有或沒有有機(jī)堿(例如，三乙胺或吡啶)存在下進(jìn)行。如果使用有機(jī)堿，則反應(yīng)在-78℃至25℃的溫度范圍進(jìn)行，否則，在25℃至80℃之間進(jìn)行；或(b)氯磺酸與過量化合物1，或與等當(dāng)量的化合物1在非親核性有機(jī)堿存在下反應(yīng)，給出氨基磺酸中間體。反應(yīng)在氯代烴(例如，二氯甲烷，氯仿，等等)中，于0℃至30℃進(jìn)行。任何通過其與合適的氯化試劑(例如，五氯化磷，氯化亞砜，氯化氧磷，優(yōu)選五氯化磷，等等)反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為式2的2-[(氯磺酰基)氨基]乙酸酯。反應(yīng)在70℃至110℃的溫度范圍加熱進(jìn)行。合適的反應(yīng)溶劑是芳香烴如苯，甲苯等等。
式1化合物一般可以購買，或者通過有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域公知的方法制備。例如，天然或非天然氨基酸如丙氨酸，纈氨酸，2-哌啶酸，等等容易從Aldrich購買。
其中R1和R3一起形成嗎啉代環(huán)的式1化合物可以按照在Brown，G.R.，F(xiàn)oubister，A.J.，Wright，B.，J.Chem.Soc.Perk.Trans.I，2577，(1985)和Kogami，Y.，Okawa，K.Bull.Chem.Soc.Jpn.，60，2963，(1987)中描述的工藝制備。α-硫代甲基氨基酸可以按照Arnold，L.D.，Kalantar，T.H.，Vederas，J.C.J.Am.Chem.Soc.，107，7108，(1985)所述的工藝制備。
其中R3不為氫的式1化合物可以通過在還原性胺化反應(yīng)條件下，相應(yīng)的其中R3是氫的α-氨基乙酸1與醛或酮在合適的還原劑(例如，氰基硼氫化鈉，三乙氧基硼氫化鈉，等等)和有機(jī)酸(例如冰醋酸，三氟乙酸，等等)存在下，在室溫下反應(yīng)而制備。合適的反應(yīng)溶劑是鹵代烴(例如，1，2-二氯乙烷，氯仿，等等)。
在步驟2中，式Ia化合物通過式2化合物與過量的式3的胺，或與等當(dāng)量的胺3在非親核性有機(jī)堿(例如，三乙胺或吡啶，優(yōu)選吡啶)存在下反應(yīng)而制備。反應(yīng)在-78℃至30℃的溫度范圍，優(yōu)選在0℃進(jìn)行。合適的反應(yīng)溶劑有二氯甲烷，乙醚，四氫呋喃，等等?；蛘?，式Ia化合物通過式2化合物與過量的式3的胺或其相應(yīng)的銨鹽，在過量的水溶性堿(例如，碳酸鈉，碳酸氫鈉，或氫氧化鈉)存在下反應(yīng)而制備。合適的反應(yīng)溶劑是含水溶劑混合物如二噁烷/水或四氫呋喃/水。反應(yīng)在0℃至100℃的溫度范圍，優(yōu)選RT反應(yīng)。
式3的胺一般是可以購買的，例如，芐胺，N-乙基甲基胺，4-氯苯基哌嗪，4-苯氧基哌啶，4-(4-甲基苯基)哌嗪，4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶，等等可以購買。其他的可以從諸如1-叔丁氧羰基-4-羥基哌啶，1-叔丁氧羰基異哌啶甲酸，1-叔丁氧羰基哌嗪，1-芐氧羰基-4-哌啶酮，哌嗪等等，按照下列文獻(xiàn)工藝制備。
對于一般的哌嗪合成和芳基化，參見Saari，W.S.，Halczenko，W.，King，S.W.，Huff，J.R.，Guare，J.P.，Hunt，C.A.，Randall，W.C.，Anderson，P.S.，Lott，V.J.，Taylor，D.A.，Clineschmidt，B.U.J.Med.Chem.，26，1696，(1983)；Kuipers，W.，Wijngaarden，I.，Knose，C.G.，Amstel，M.，Tulp，M.I.，Zerman，A.J.Med.Chem.38，1942，(1995)；Verderme，M.J.Med.Chem.，15，693，(1972)；和Herrin，T.R.；Paullik，J.M.，Schuber，E.V.，Geiszler，A.O.J.Med.Chem.1 8，1216，(1975)。
對于吲哚取代的哌啶同系物，參見Guillaume，J.，Dumont，C.，Laurent，J.，Nedelec，L.Eur.J.Med.Chem.，22，33，(1987)；Perregaard，J.，Arnt，J.，Bogeso，K.P.，Hyttel，J.，Sanchez，C.J.Med.Chem.，35，1092，(1992)；Andersen，K.，Perregaard，J.，Arnt，J.，NIelsen，J.B.，Begtrup，M.J.Med.Chem.35，4823，(1992)，Bergman，J.，Venemalm，L.Tetrahedron，46，6061，(1990)；和Sasakura，K.，Adachi，M.，Sugasawa，T.Synth.Comm.，18(3)，265(1988)。
對于苯并三唑和苯并異噁唑-取代的哌啶同系物，參見Sato，M.，Arimoto，M.，K.J.Med.Chem.，21，1116，(1978)；4-苯并噁唑-2-基哌啶分別參見Nestor，J.J.Jr.，Horner，B.L.，Ho，T.L.Jones，G.H.，McRae，G.I.，Vickery，B.H.J.Med.Chem.，27，320(1984)；和Strupczewski，J.T.，Allen，R.C.，Gardner，B.A.，Schmid，B.L.，Stache，U.，Glamkowski，E.J.，Jones，M.C.，Ellis，D.B.，Huger，F(xiàn).P.，Dunn，R.W.J.Med.Chem.，28，761，(1985)。
對于4-(苯并異噻唑-3-基)哌啶和4-(吲哚-3-基)哌啶，參見Fink，D.M.，Strupczewski，J.T.Tetrahedron Lett.，6525，(1993)和Strupczewski，J.T.歐洲專利0135781，1989。
對于苯并咪唑-取代的和相關(guān)的哌啶和哌嗪同系物，參見Henning，R.，Lattrell，R.，Gerhards，H.J.，Leven，M.J.Med.Chem.，30，814-9，(1987)；Nomoto，Y.，Obase，H.，Takai，H.，Hirata，T.，Teranishi，M.，Nakamura，J.，Kubo，K.Chem.Pharm.Bull.，38(6)，1591，(1990)；Nestor，J.J.Jr.，Horner，B.L.，Ho，T.L.Jones，G.H.，McRae，G.I.，Vickery，B.H.J.Med.Chem.，27，320(1984)；Chen，J.J.，Zhang，Y.，Hammond，S.，Dewdney，N.，Ho，T.，Lin，X.，Browner，M.F.，Castelhano，A.Tetrahedron Lett.，1601(1996)和Von Gejdern，T.W.，Hutchins，C.，Kester，J.A.，Wuwong，J.R.，Chiou，W.，Dixon，D.B.，Opgenorth，T.J.，J.Med.Chem.，39，957，(1996)。
對于1，2，3，4-四氫-γ-或β-咔啉，參見Harbert，C.A.，Plattner，J.J.，Welch，W.M.J.Med.Chem.，23，635(1980)和Still，I.W.J.，Strautmanis，J.R.，Can.J.Chem.，68，1408，(1990)和Ho，B.T.，McIsaac，W.M.，Tansey，L.W.J.Pharm.Sci.，58，998，(1969)。
對于羥基-取代的2-哌啶酸，參見Gillard，J.，Abraham，A.，Anderson，P.C.，Beaulieu，P.L.，Bogri，T.，Bousquet，Y.，Grenier，L.，Guse，I.，Lavallee，P.J.Org.Chem.，61，2226，(1996)。
對于4-芳基噻唑-2-基哌啶和4-芳基咪唑-2-基哌啶，參見Von Geldern，T.W.，Hatchins，C.，Kester，J.A.，Wu-Wong，J.R.，Chiou，W.，Dixon，D.B.，Opgenorth，T.J.J.Med.Chem.，39，957(1996)。
對于4-取代的1，2，3，6-四氫吡啶同系物，參見Wustrow，D.J.，Wise，L.D.Synthesis，993，(1991)；Perregaard，J.，Moltzen，E.K.，Meier，E.，Sanchez，C.，J.Med.Chem.，38，1998，(1995)；和Bolttcher，H.，Barnickel，G.，Hausbery，H.，Hasse，A.F.，Seyfied，C.A.，Eiermann，V.J.Med.Chem.，35，4020(1992)。
或者，化合物Ia可以如步驟1，2(選擇性)所示，通過α-氨基乙酸酯1與氨基磺酰氯4反應(yīng)，一步制備，應(yīng)用如上步驟2所述的反應(yīng)條件。
氨基磺酰氯4通過如上步驟1所述的過程從相應(yīng)的胺3制備。應(yīng)該明白，如果3是被富電子的雜芳環(huán)取代的雜環(huán)氨基，則在一些情況下，在進(jìn)行磺?；磻?yīng)之前，用去活化保護(hù)基使雜芳環(huán)去活化。這被用于防止在雜芳環(huán)上發(fā)生磺酰基化。例如，其中3是4-(吲哚-3-基)哌啶子基時，在將其轉(zhuǎn)化為氨基磺酰氯之前，吲哚氯原子必須由去活化保護(hù)基(例如三甲基甲硅烷基乙烷-磺酰基，乙?；?，等等)保護(hù)。
本專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，式Ia化合物可以用不影響酯和硫酰胺基團(tuán)的方法轉(zhuǎn)化為新的式Ia化合物。例如，如果需要，其中R3為氫的式Ia化合物可以通過如下方法轉(zhuǎn)化為R3不為氫的化合物(a)其中R3為氫的式Ia化合物與烷基化劑R3X(其中X是離去基如氯，溴，甲磺酸基，三氟甲磺酸基，等等在烷基化條件下)在堿(例如，碳酸鈉，碳酸鉀，氫化鈉等等)存在下，在0℃至30℃的反應(yīng)溫度下反應(yīng)。合適的反應(yīng)溶劑有THF，二噁烷，N，N-二甲基甲酰胺等等；或(b)式Ia化合物與式R3OH的羥基化合物在三烷基膦或三芳基膦，(優(yōu)選三苯膦)和偶氮二羧酸二烷基酯如偶氮二羧酸二乙基或二丙基酯存在下反應(yīng)。
另外，其中R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成4-哌啶酮環(huán)的式Ia化合物可以與三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯和親核試劑，如3-未取代的吡咯或吲哚反應(yīng)，根據(jù)所用親核試劑的反應(yīng)活性，給出其中R20和R21與它們所連接的氮原子一起是4-取代的-1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)，4，4-二取代的-哌啶子基環(huán)，或4-羥基-4-取代的哌啶子基環(huán)的式Ia化合物。反應(yīng)在非羥基溶劑，優(yōu)選二氯甲烷或乙腈，在-30℃至30℃的溫度范圍進(jìn)行。
其中R3不是氫，而R21可以是氫的式Ia化合物如反應(yīng)式B所示，從α-氨基乙酸酯1制備。反應(yīng)式B步驟1
步驟2(任意)
在步驟1中，其中R3不是氫，R21是氫的化合物Ia可以如反應(yīng)式A的步驟1，2(選擇性)所述的過程制備，但用式5的氨基磺酰氯代替式4化合物。
式5的氨基磺酰氯從相應(yīng)的異氰酸酯用如Kloek，J.A.和Leschinsky，K.L.，J.Org.Chem，46，4028，(1976)所述的反應(yīng)條件制備。所需的異氰酸酯可以購買，或通過本專業(yè)技術(shù)人員已知的方法制備。
在步驟2(可有可無)中，其中R21是氫的式Ia化合物可以通過如反應(yīng)式A的步驟3(可有可無)所述的過程被轉(zhuǎn)化為其中R21不是氫的式Ia化合物。
其中R2是氫，R3可以是或不是氫的式Ia化合物可以如反應(yīng)式C所示，從α-羥基乙酸酯8或其衍生物6制備。
反應(yīng)式C步驟1
步驟1(或者)
在步驟1中，其中R2和R3是氫的式Ia2-[(氨基磺?；?氨基]乙酸酯的制備是通過其中L是離去基的式6乙酸酯衍生物在烷基化條件下(例如，對甲苯磺酸酯，三氟甲磺酸酯，等等)與混合的式7硫酰胺在-78℃至-30℃的反應(yīng)溫度反應(yīng)。該反應(yīng)在堿(例如，氫化鈉，叔丁醇鉀，等等)存在下，在合適的極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑如乙醚，四氫呋喃，等等中進(jìn)行。
混合的硫酰胺7通過將市售的硫酰胺(NH2SO2NH2)與式3的胺(其中R20和R21是在發(fā)明概要中除氫之外的定義)在含水介質(zhì)中加熱而制備。
或者，式Ia化合物可以如步驟1所示的兩步制備，首先制備式10的N-叔丁氧羰基-2-[(氨基磺?；?氨基]乙酸酯，然后通過除去N-保護(hù)基將其轉(zhuǎn)化為式Ia化合物。如果化合物10是叔丁基酯(即R＝叔丁基)，則可以在用于除去叔丁氧羰基的反應(yīng)條件下將其水解，從而給出式(I)化合物(其中R10＝-OH)而不是式Ia化合物。化合物10通過式8的2-羥基乙酸酯與式9的N-Boc保護(hù)的硫酰胺在如反應(yīng)式A的方法(b)，步驟3中所述的反應(yīng)條件下反應(yīng)而制備。
化合物9通過在相應(yīng)的式7硫酰胺中用重碳酸二叔丁基酯保護(hù)氨基而制備。
其中R3是氫的式Ia化合物可以通過如反應(yīng)式A的步驟3(可有可無)的過程轉(zhuǎn)化為其中R3不是氫的相應(yīng)的式Ia化合物。
式(I)化合物的制備反應(yīng)式D和E描述了從式Ia的化合物制備式(I)化合物的方法。
其中R10是羥基的式(I)化合物可以通過反應(yīng)式D中所示的方法制備。
反應(yīng)式D步驟1
步驟1(或者)
在步驟1中，其中R10是羥基的式(I)化合物通過水解酯基-OR，從相應(yīng)的式Ia化合物制備。該水解一般在堿水溶液(例如，氫氧化鈉，氫氧化鋰，等等)存在下，在醇類有機(jī)溶劑如甲醇，乙醇，等等中進(jìn)行。但是，當(dāng)化合物Ia是光學(xué)活性的，且連接R1和R2的碳原子是手性中心，以及R1和R2之一是氫時，該水解用氫氧化鋰水溶液進(jìn)行，以防止該手性中心的外消旋化。水解反應(yīng)可以在室溫或者加熱下進(jìn)行。而且，如果化合物Ia是酸不穩(wěn)定的酯基，如叔丁基酯，則水解可以在酸(例如對甲苯磺酸，三氟乙酸，干燥的鹽酸，等等)存在下，在惰性有機(jī)溶劑如二氯甲烷，苯等等中進(jìn)行。
另外，其中R10是羥基的化合物(I)可以如步驟1所示，直接從α-氨基酸11(Z＝氫)或其相應(yīng)的鹽(Z＝鈉，銨，等等)制備。酸11或其鹽首先用合適的增溶劑如三甲硅烷基氰增溶，然后與式4的氨基磺酰氯反應(yīng)。
其中R10是其中R11和R12如發(fā)明概要中定義的-NR11OR12基團(tuán)的式(I)化合物通過在反應(yīng)式E中所示的方法制備。反應(yīng)式E方法(a)步驟1
步驟2(任意)
方法(b)
方法(c)
方法(d)
方法(a)在步驟1中，其中R11和R12如發(fā)明概要中定義的只是R12不是氫的式(I)化合物，通過相應(yīng)的式(I)酸化合物(其中R10＝-OH)與N，O-二取代的羥胺(例如，N，O-二甲基-羥胺，等等)或O-取代的羥胺(例如，O-芐基羥胺，O-叔丁基羥胺，等等)反應(yīng)而制備。反應(yīng)在偶合劑(例如，N，N-二環(huán)己基碳二亞胺，N-乙基-N’-(3-二甲基氨基-丙基)碳二亞胺，等等)、有機(jī)堿(例如，二甲基氨基-吡啶，三乙胺，吡啶，N-甲基嗎啉，等等)和可有可無的羥基苯并三唑存在下進(jìn)行。反應(yīng)在0℃至40℃的溫度范圍，優(yōu)選室溫進(jìn)行。合適的反應(yīng)溶劑是二氯甲烷，二氯乙烷，DMF，等等。
在步驟2(可有可無)中，其中R12是氫的式(I)化合物從其中R12不是氫的相應(yīng)的式(I)化合物通過除去R12基團(tuán)而制備。所用的反應(yīng)條件取決于R12基團(tuán)的性質(zhì)，例如，如果R12是叔丁基，則反應(yīng)在惰性溶劑如二氯甲烷中，在酸(例如，干燥的氯化氫，三氟乙酸，等等)存在下，在0℃至25℃進(jìn)行。如果R12是芐基，則需要用諸如鈀的金屬催化劑，在惰性溶劑如乙酸乙酯或四氫呋喃中的氫解條件。
或者，其中R11和R12都是氫的式(I)化合物可以通過相應(yīng)的式(I)酸化合物(其中R10＝-OH)與O-取代的羥胺如O-叔丁基二甲硅基羥胺反應(yīng)，接著用如上所述的酸處理而制備。本專業(yè)技術(shù)人員應(yīng)該認(rèn)識到，其中R11和R12不是氫的式(I)化合物可以通過本專業(yè)已知的其他工藝制備，例如其中R11不是氫的式(I)化合物可以通過將其中R11是氫的相應(yīng)的式(I)化合物在上面反應(yīng)式A所述的反應(yīng)條件下進(jìn)行烷基化而制備。
方法(b)其中R11如發(fā)明概要中定義，R12不是氫的式(I)化合物可以通過式13的O-取代的或N，O-二取代的-N-羥基-2-氨基乙酰胺與氨基磺酰氯4在反應(yīng)式A的步驟1，2(擇一)所述的反應(yīng)條件下反應(yīng)而制備。化合物13通過如方法(a)(上面)所述的過程，但用合適的原N-保護(hù)的氨基酸(例如，N-CBZ-甘氨酸或N-BOC-α氨基異丁酸)代替式(I)的酸，接著除去α氨基保護(hù)基而制備。
方法(c)其中R10是-NR11OH的式(I)化合物也可以通過其中Y是離去基(例如，氯，丁二酰亞胺基，等等)的式14的酰基衍生物在?；瘲l件下與合適的N，O-雙-保護(hù)的羥胺或O-保護(hù)的羥胺，如N，O-雙-三甲硅基羥胺，N-甲基羥胺，或羥胺水溶液反應(yīng)而制備。反應(yīng)在-30℃至25℃的溫度范圍，并在合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷，四氫呋喃，叔丁醇等等中進(jìn)行。當(dāng)使用N，O-雙(三甲硅基)羥胺時，直接獲得其中R10是-NHOH的化合物(I)，因?yàn)樵谒嵝圆僮髌陂g，或由于甲醇加入反應(yīng)混合物時使三甲硅基裂解。
?；苌?4可以從其中R10是羥基的相應(yīng)的式(I)化合物，通過本專業(yè)技術(shù)人員已知的方法制備。例如，其中Y是氯的化合物14可以通過其中R10是羥基的化合物(I)與諸如草酰氯的氯化劑，在合適的有機(jī)溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)而制備。
方法(d)其中R10是-NHOH的式(I)化合物可以通過其中R1和R2中的至少一個是氫的式Ia的2-[(氨基磺酰基)氨基]乙酸甲酯與羥胺通過在Naruse et al.，J.Org.Chem.，59，1358，(1994)中所述的方法反應(yīng)而直接制備。
應(yīng)用，試驗(yàn)，和給藥應(yīng)用式(I)化合物能抑制哺乳動物基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)如溶基質(zhì)素，明膠酶，基質(zhì)溶素和膠原酶。該化合物和含有它們的組合物可用于治療與在哺乳動物體內(nèi)的MMP-誘導(dǎo)的基質(zhì)和連接組織的過度降解有關(guān)的疾病，如關(guān)節(jié)炎(風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)，多發(fā)性硬化，骨吸收疾病(如骨質(zhì)疏松)，與糖尿病有關(guān)的膠原嚴(yán)重破壞，慢性阻塞性肺病，與中風(fēng)有關(guān)的腦出血，牙周病，角膜和胃潰瘍，皮膚潰瘍，腫瘤侵害和轉(zhuǎn)移，動脈瘤和異常血管生成。
式(I)化合物基本上抑制腫瘤壞死因子(TNF)從細(xì)胞釋放，因而可用于治療由TNF介導(dǎo)的病癥，例如，炎癥，發(fā)熱，心血管病，出血，凝結(jié)和急性階段應(yīng)答，噁病質(zhì)和厭食，急性感染，休克狀態(tài)，再狹窄，宿主移植反應(yīng)和自身免疫疾病。本發(fā)明化合物可抑制TNF釋放而不明顯抑制MMP。
本發(fā)明化合物因而可用于治療許多病癥，例如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，多發(fā)性硬化，血管疾病，II型糖尿病，HIV，噁病質(zhì)，牛皮癬，過敏，肝炎，腸炎，和癌癥。
試驗(yàn)式(I)化合物抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性的能力，如膠原酶-1，-2和3，溶基質(zhì)素-1，明膠酶A和B，基質(zhì)溶素和人體金屬彈性蛋白酶的活性。這種能力可以由許多本專業(yè)技術(shù)人員已知的體外試驗(yàn)方法來證明，如在FEBS，296，263，(1992)中描述的MMP酶試驗(yàn)，或其改進(jìn)方法，如在實(shí)施例32中詳細(xì)的描述。也可以通過如在實(shí)施例33和34中更詳細(xì)描述的白細(xì)胞介素-1刺激的軟骨移植試驗(yàn)和軟骨塞移植試驗(yàn)進(jìn)行。
式(I)化合物抑制TNF釋放的能力可以通過體外試驗(yàn)如TNF Monomac 6試驗(yàn)，和通過體內(nèi)試驗(yàn)如LPS誘導(dǎo)的TNF釋放試驗(yàn)和如在實(shí)施例35，36，和37中更詳細(xì)描述的TNF受體脫落免疫試驗(yàn)進(jìn)行。
給藥方式和藥物組合物一般地，本發(fā)明化合物將通過任何類似用途的藥劑所使用的給藥方式以治療有效量給藥。本發(fā)明化合物(即活性成分)的準(zhǔn)確給藥量取決于多種因素，如要治療的病情的嚴(yán)重程度，用藥者的年齡和健康狀況，所用化合物的效力，給藥途徑和形式，和其他因素。給藥次數(shù)可以一天多于一次，優(yōu)選一天一或兩次。
式(I)化合物的治療有效量范圍為每天每kg接受者體重約0.05-35mg；優(yōu)選約0.3-20mg/kg/天。因此，對于70kg的人給藥，劑量范圍最優(yōu)選約21mg至1.4g每天。
本發(fā)明化合物一般以藥物組合物形式通過如下任一途徑給藥口服，系統(tǒng)(例如，經(jīng)皮，鼻內(nèi)或栓劑)，或腸胃外(例如，肌內(nèi)，靜脈或皮下)給藥。優(yōu)選的給藥方式是口服，可以采取根據(jù)病情調(diào)節(jié)的常規(guī)日劑量模式。組合物可以采用片劑，小丸，膠囊，半固體，粉劑，緩釋劑，溶液，懸浮液，弛劑，氣霧劑，或任何其他合適形式的組合。
制劑的選擇取決于各種因素如藥物的給藥方式(例如，用于口服給藥，以片劑，小丸或膠囊形式的制劑是優(yōu)選的)和藥物的生物利用度。最近，已經(jīng)開發(fā)的一些藥物制劑其生物利用度較差，主要是因?yàn)樯锢枚入S表面積增加(即降低顆粒大小)而增加。例如，美國專利4107288描述了一種顆粒大小范圍為10至1000nm的藥物制劑，其中活性物質(zhì)載在大分子交聯(lián)的基質(zhì)上。美國專利5145684描述了一種藥物制劑的生產(chǎn)方法，其中在表面改性劑存在下，藥物被粉碎至納米級顆粒(平均顆粒大小400nm)，然后分散在液體介質(zhì)中，得到具有很高生物利用度的藥物制劑。
組合物一般包含式(I)化合物與至少一種藥用賦型劑混合。可接受的賦型劑是無毒，幫助給藥，對式(I)化合物的療效沒有不利影響的。這類賦型劑可以是固體，液體，半固體，或者，在有氣霧劑成分時可以是本專業(yè)技術(shù)人員能得到的氣體賦型劑。
固體藥物賦型劑包括淀粉，纖維素，滑石，葡萄糖，乳糖，蔗糖，明膠，麥芽，稻米，面，白堊，硅膠，硬脂酸鎂，硬脂酸鈉，甘油一硬脂酸酯，氯化鈉，奶粉等等。液體和半固體賦型劑可選自甘油，丙二醇，水，乙醇和各種油，包括石油，動物，植物或合成原料的油，例如，花生油，大豆油，礦物油，蓖麻油等等。優(yōu)選的液體載體，尤其是用于注射溶液的，包括水，鹽水，葡萄糖水溶液和甘醇。
壓縮氣體可被用于將本發(fā)明化合物分散于氣霧劑形式中。適合于此目的的惰性氣體有氮?dú)猓趸嫉鹊取?br> 其它合適的藥物賦型劑和其制劑在Reminton’s Pharmaceutical Sciences，Edited By E.W.Martin(Mack Publishing Company，18th ed.，1990)中描述。
在制劑中化合物的量可以在本專業(yè)技術(shù)人員所用的整個范圍內(nèi)變化。典型地，制劑可以含有，以重量百分?jǐn)?shù)(wt％)為基礎(chǔ)，約總制劑量的0.01-99.99wt％的式I化合物和平衡量的一種或多種合適的藥物賦型劑。化合物優(yōu)選以約1-80wt％濃度。含有式I化合物的代表性藥物制劑在實(shí)施例30中描述。
實(shí)施例下列給出的制備和實(shí)施例，使本專業(yè)技術(shù)人員能更清楚地理解和實(shí)施本發(fā)明。它們不能被認(rèn)為是限制本發(fā)明范圍的，僅僅是舉例說明和代表性的。
用于實(shí)施例中的縮寫詞定義如下“HCl”為鹽酸，“DMF”為二甲基甲酰胺，“NaOH”為氫氧化鈉，“DMSO”為二甲亞砜，“MgSO4”為硫酸鎂，“RT”為室溫，“PTLC”為制備性薄層色譜，“SiO2”為硅膠，“EtOAc”為乙酸乙酯，“AMPA”為氨基苯基-醋酸汞，“IL-1”為白細(xì)胞介素-1，“RPMI”為Roswell Park Memorial Institute。
合成實(shí)施例實(shí)施例1合成2-[芐基-(嗎啉-4-磺?；?氨基]乙酸乙酯步驟1
將三乙胺(2.0ml，14.4mmol)和N-芐基甘氨酸乙酯(2.25ml，12.0mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入-78℃下的硫酰氯(0.96ml，12.0mmol)的二氯甲烷(30ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在-78℃攪拌4小時然后濃縮。加入乙醚(75ml)，濾出產(chǎn)生的沉淀。有機(jī)層用1M鹽酸和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮給出2-[芐基-(氯磺?；?氨基]乙酸乙酯無色油狀物(69％)。
步驟2將嗎啉(1.05ml，12mmol)和三乙胺(1.84ml，12mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液加入0℃下2-[芐基-(氯磺酰基)氨基]乙酸乙酯(2.3g，8.3mmol)[如上面步驟1所述制備]的二氯甲烷(30ml)溶液中。將反應(yīng)溶液緩慢溫?zé)嶂罵T，6小時后加入1M鹽酸。將產(chǎn)物萃取到二氯甲烷中，用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空萃取有機(jī)物，將粗產(chǎn)物層析(PTLC，SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)給出2-[芐基-(嗎啉-4-磺?；?氨基]乙酸乙酯無色油狀物(6％)。
按實(shí)施例1所述的進(jìn)行，但用下列物質(zhì)代替嗎啉4-甲氧基哌啶；芐基甲基胺；和4-苯氧基哌啶，分別給出2-[芐基-(4-甲氧基哌啶-1-磺?；?氨基]乙酸乙酯(經(jīng)相應(yīng)的4-羥基哌啶類似物甲基化)；2-[芐基-(芐基甲基氨基磺?；?氨基]乙酸乙酯2-{[芐基-(4-苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}乙酸乙酯。
實(shí)施例2合成2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯步驟1將氯磺酸(0.23ml，3.46mmol)加入0℃下(D)-纈氨酸甲酯(1.36g，10.37mmol)的二氯甲烷溶液中，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T。1.5h之后，真空除去溶劑，產(chǎn)生的固體在苯(10ml)中漿化。加入五氯化磷(0.72g，3.46mmol)，并將反應(yīng)混合物加熱回流。45分鐘后，將溶劑蒸發(fā)，將乙醚(75ml)加入粗產(chǎn)物中。將固體過濾，濾液濃縮給出(D)-纈氨酸氨基磺酰氯甲酯無色油狀物(87％)。
步驟2
將(D)-纈氨酸氨基磺酰氯甲酯(1.3g，5.6mmol)[如上面步驟1所述制備]加入-78℃下4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶(1.2g，5.6mmol)和三乙胺(3.21ml，22.5mmol)的四氫呋喃(50ml)溶液中。2小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，然后用0.5M氯化銨淬滅。將有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮給出2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯淺黃色油狀物(75％)。
如上所述進(jìn)行，但用下列物質(zhì)代替4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶4-(4-氯苯氧基)哌啶；4-(4-氟苯氧基)哌啶；4-(4-氯苯基)哌嗪；4-[(4-芐氧基)苯基]哌嗪；4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪；4-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪；4-[(2-氯芐基氨基羰基)甲基]哌啶，和4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶，分別給出2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯；2-(R)-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯；2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯；2-(R)-{[4-(4-芐氧基苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯；2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯；2-(R)-{4-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯；2-(R)-{[4-[(4-氯芐基氨基羰基)甲基]哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯；和2-(R)-{[4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯。
實(shí)施例3合成1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯步驟1將氯磺酸(3.0ml，44.0mmol)滴加到4-(4-氯苯基)哌嗪(7.12g，44.0mmol)和三乙胺(12.26ml，88.0mmol)的二氯甲烷(50ml)在0℃下的溶液中。將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜，并真空濃縮。殘余物用乙醚洗滌，在高真空干燥10分鐘，然后再溶于苯(80ml)。加入五氯化磷(9.24g，44.0mmol)，反應(yīng)混合物被加熱回流1小時。將反應(yīng)溶液用乙酸乙酯(250ml)稀釋，有機(jī)層用5％檸檬酸，飽和碳酸氫鈉，和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。將溶劑真空蒸發(fā)，殘余物在乙醚中沸騰5分鐘。過濾固體物質(zhì)給出4-(4-氯苯基)哌嗪氨基磺酰氯褐色固體(40％)，mp170.5-172.0℃。
步驟2將三乙胺(0.59ml，4.22mmol)滴加到4-(4-氯苯基)哌嗪氨基磺酰氯(0.56g，1.9mmol)[如步驟1所述制備]和哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯鹽酸鹽(0.38g，2.11mmol)在四氫呋喃(15ml)中的混合物中，并將反應(yīng)混合物加熱回流。19小時后，再加入哌啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(189mg)和三乙胺(0.15ml)并繼續(xù)加熱。5小時后，將反應(yīng)混合物冷卻，用二氯甲烷(40ml)稀釋，用10％檸檬酸，水，和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去有機(jī)物，將殘余物層析(SiO2，10-35％乙酸乙酯/己烷)給出1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯無色玻璃體(21％)。
1.如上面步驟2進(jìn)行，但用下列物質(zhì)代替4-(4-氯苯基)哌嗪4-苯氧基哌啶；和4-苯硫基哌啶，分別給出1-[4-苯氧基哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯，1-[4-苯硫基哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯；2.如實(shí)施例3進(jìn)行，但用下列物質(zhì)代替4-(4-氯苯基)哌嗪4-(吡啶-4-基硫基)哌啶；和4-(4-氯苯甲?；?哌啶；和用哌啶-2-(R)-羧酸甲酯鹽酸鹽代替哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯鹽酸鹽，分別給出1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸甲酯；和1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸甲酯。
3.如實(shí)施例3進(jìn)行，但用4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪代替4-(4-氯苯基)哌嗪，并用2-(RS)-氨基-4-苯基丁酸甲酯鹽酸鹽代替哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯鹽酸鹽，給出2-(RS)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-4-苯基丁酸甲酯。
實(shí)施例4合成2-(R)-{甲基-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯步驟1將N，N-二甲基甲酰胺二-叔丁基乙縮醛(134mg，0.66mmol)加入2-(R)-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸(90mg，0.22mmol)的甲苯(2.5ml)在90℃下的溶液。將反應(yīng)攪拌3小時并濃縮給出2-(R)-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下步。
步驟2將無水碳酸鉀(152mg，1.1mmol)和碘代甲烷(0.034ml，0.5mmol)加入2-(R)-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯(100mg，0.22mmol)的DMF(1.5ml)在RT下的溶液中。3小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(30ml)稀釋，然后用0.1M鹽酸和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，將殘余物層析(PTLC，SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)給出2-(R)-{甲基-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯無色油狀物(63％)。
如上面實(shí)施例步驟2進(jìn)行，但用2-(RS)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-4-苯基丁酸甲酯(如實(shí)施例3所述制備)代替2-(R)-{[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸叔丁基酯，給出2-(RS)-{甲基-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-4-苯基丁酸甲酯。
實(shí)施例5合成2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯將三-正丁基膦(0.37ml，1.5mmol)加入2-(R)-{[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(560mg，1.25mmol)，3-吡啶基甲醇(0.15ml，1.5mmol)，和1，1’-(偶氮二羰基)哌啶(377mg，1.5mmol)的苯(30ml)溶液中。在RT攪拌48小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物用乙醚(60ml)研制。濾出固體后，將乙醚層真空濃縮，殘余物層析(SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)給出2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯無色油狀物(41％)。
如實(shí)施例5進(jìn)行，但用3-(3-吡啶基)丙醇代替3-吡啶基甲醇給出2-(R)-{3-(吡啶-3-基)丙基-[4-(4-溴苯基)-哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯。
實(shí)施例6合成2-(R)-[芐基(芐基甲基氨基磺?；?氨基]-3-甲基丁酸甲酯步驟1將(D)-N-芐基纈氨酸甲酯(1.5g，6.87mmol)和三乙胺(1.13ml，8.14mmol)的乙醚(25ml)溶液加入RT的甲基氨基磺酰氯(0.97g，7.5mmol)[如Kloek，J.A.and Leschinsky，K.L.，J.Org.Chem，46，4028，(1976)所述制備]的乙醚(25ml)溶液中。6小時后，將反應(yīng)用1M鹽酸淬滅，將產(chǎn)物萃取到乙醚中。將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮給出2-(R)-[芐基-(甲基氨基磺?；?氨基]-3-甲基丁酸甲酯無色油狀物(86％)。
步驟2將碘化芐(280mg，1.28mmol)和無水碳酸鉀(440mg，3.2mmol)加入RT的2-(R)-[芐基-(甲基氨基磺?；?氨基]-3-甲基丁酸甲酯(200mg，0.64mmol)，[如步驟1所述制備]的DMF(3ml)溶液中。96小時后，加入1M鹽酸，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)層用稀硫代硫酸鈉和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去有機(jī)物，殘余物進(jìn)行層析(PTLC，SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)給出2-(R)-[芐基(芐基甲基氨基磺?；?氨基]-3-甲基丁酸甲酯無色油狀物(60％)。
實(shí)施例7合成2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酸甲酯步驟1將4-(4-氯苯基)哌嗪(6.63g，33.7mmol)和硫酰胺(3.89g，40.5mmol)在水(10ml)中的混合物于120℃加熱。96小時后，將反應(yīng)混合物冷卻至RT，用乙酸乙酯(100ml)稀釋。加入水(100ml)，將反應(yīng)混合物劇烈攪拌幾分鐘。濾出固體給出[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠胺白色粉末(59％)，mp 218.0-220.0℃。
步驟2將叔丁醇鉀(0.87ml，1M四氫呋喃溶液)加入-60℃的[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠胺(200mg，0.73mmol)[如步驟1所述制備]的四氫呋喃(10ml)溶液中。10分鐘后，加入(S)-乳酸甲酯的三氟甲磺酸酯衍生物(604mg，2.56mmol)的四氫呋喃(3ml)溶液，將反應(yīng)混合物在30分鐘溫?zé)嶂?30℃。反應(yīng)混合物用飽和氯化銨淬滅，產(chǎn)物被萃取到乙酸乙酯中。真空除去溶劑，將殘余物層析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)給出2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酸甲酯無色油狀物(66％)。
如上述實(shí)施例7步驟2進(jìn)行，但用氯乙酸叔丁基酯和5-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷代替叔丁醇鉀和[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-磺?；鵠胺，給出5-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酸叔丁基酯。
實(shí)施例8合成2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-苯基丙酸步驟1將重碳酸二叔丁基酯(2.85g，13mmol)和4-二甲基氨基吡啶(90mg，0.7mmol)加入RT的[4-(4-氯苯基)-哌嗪-1-磺酰基]胺(3.0g，15.2mmol)的四氫呋喃(60ml)溶液中。12小時后，將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物層析(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)給出N-叔丁氧羰基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠胺白色粉末(55％)。
步驟2將偶氮二羧酸二乙酯(0.35ml，2.24mmol)加入-78℃的三苯膦(586mg，2.24mmol)的四氫呋喃溶液中，反應(yīng)混合物被攪拌5分鐘。加入3-(L)-苯基乳酸叔丁基酯(800mg，2.13mmol)，繼續(xù)攪拌5分鐘。經(jīng)注射器加入N-叔丁氧羰基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠胺(757mg，3.41mmol)[如步驟1所述制備]的四氫呋喃(5ml)溶液。將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜，然后真空濃縮。將殘余物層析(SiO2，14％乙酸乙酯/己烷)給出2-(R)-{叔丁氧羰基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-苯基丙酸叔丁基酯淺黃色油狀物(88％)。
步驟3
將2-(R)-{叔丁氧羰基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-苯基丙酸叔丁基酯(579mg，1.15mmol)[如步驟2所述制備]的二氯甲烷(20ml)溶液用干燥的氯化氫氣體在0℃飽和。將反應(yīng)容器密封，反應(yīng)混合物在RT攪拌。72小時后，反應(yīng)混合物用氮?dú)夥趴眨缓笳婵諠饪s。殘余物用二氯甲烷處理，將產(chǎn)物過濾給出2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-苯基丙酸白色固體(74％)，mp 176.0-178.0℃。
如實(shí)施例8步驟3進(jìn)行，但用5-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酸叔丁基酯(如實(shí)施例7，步驟2所述制備)，給出5-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酸。
實(shí)施例9合成2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸將三甲基甲硅烷基氰(1.6ml，12.6mmol)加入(D)-纈氨酸(0.89g，7.6mmol)在乙腈中的懸浮液中，反應(yīng)混合物回流處理。20分鐘后，反應(yīng)混合物變?yōu)榫鶆颉＜尤?-(4-氯苯氧基)哌啶氨基磺酰氯(1.4g，4.5mmol)[如實(shí)施例3步驟1所述制備，用4-(4-氯苯氧基哌啶代替4-(4-氯苯基)哌嗪]，將反應(yīng)混合物回流攪拌過夜。濃縮后，加入甲醇(25ml)，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)有機(jī)層，將殘余物層析(SiO2，1.5％甲醇/二氯甲烷)給出2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸無色油狀物(78％)。
1.按上述的進(jìn)行，但分別用H-(D)-賴氨酸-CBz-OH和4-(4-氯苯基)哌嗪氨基磺酰氯[如實(shí)施例3步驟1所述制備]代替(D)-纈氨酸和4-(4-氯苯氧基)哌啶氨基磺酰氯，給出6-(芐氧羰基)氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}己酸。
2.按上述的進(jìn)行，但分別用4-氨基哌啶-4-羧酸雙鹽酸鹽和4-(4-氯苯甲?；?哌啶氨基磺酰氯代替(D)-纈氨酸和4-(4-氯苯氧基)哌啶氨基磺酰氯，用5當(dāng)量三甲基甲硅烷基，然后在氫氧化鈉存在下用Boc酐淬滅粗反應(yīng)混合物，給出1-叔丁氧羰基-4-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠氨基}哌啶-4-羧酸。
實(shí)施例10合成N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺步驟1將鹽酸O-叔丁基羥胺(127mg，1.01mmol)，1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(129mg，0.67mmol)，N，N-二甲基氨基吡啶(41mg，0.34mmol)，和N-甲基嗎啉(0.15ml，1.3mmol)加入1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸(140mg，0.34mmol)，[如實(shí)施例9所述進(jìn)行制備，但分別用D-2-哌啶酸和4-(4-氯苯甲?；?哌啶氨基磺酰氯代替D-纈氨酸和4-(4-氯苯氧基)哌啶氨基磺酰氯而制備]的二氯甲烷(2ml)溶液中。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1M鹽酸和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)有機(jī)物，將殘余物層析(PTLC，SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)給出N-叔丁氧羰基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺白色固體(65％)。
步驟2將N-叔丁氧羰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺(100mg，0.22mmol)[如上面步驟1所述制備]的1，2-二氯乙烷(10ml)溶液冷卻至-30℃，并鼓入氯化氫氣體10分鐘。然后將反應(yīng)容器密封并在RT攪拌。2天后，將反應(yīng)混合物用氮?dú)夥趴?，然后真空濃縮。將殘余物層析(PTLC，SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)給出N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺白色固體(51％)，mp 84.4-86.4℃。
如實(shí)施例10步驟1所述進(jìn)行，但用1-叔丁氧羰基-4-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]氨基}哌啶-4-羧酸[如實(shí)施例9所述制備]代替1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸，給出N-叔丁氧基-1-叔丁氧羰基-4-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠氨基}哌啶-4-甲酰胺。
實(shí)施例11合成N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-丁酰胺步驟1將氫氧化鋰一水合物(0.35g，8.3mmol)的水(5ml)溶液加入2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(1.7g，4.2mmol)[如實(shí)施例2所述制備l的甲醇/四氫呋喃(1∶1，25ml)溶液中，將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃。攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物用1M鹽酸調(diào)節(jié)至pH6，產(chǎn)物被萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并真空濃縮。將殘余物層析(PTLC，SiO2，2％甲醇/二氯甲烷)給出2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸白色膠狀固體(66％)。
步驟2將草酰氯(0.58ml，6.7mmol)和DMF(幾滴)加入2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸(1.05g，2.7mmol)[如步驟1所述制備]的二氯甲烷(85ml)溶液中，將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜。除去有機(jī)物后，將殘余物再溶于二氯甲烷(40ml)，加入N，O-雙-三甲基甲硅烷基羥胺(1.7g，9.4mmol)。3小時后，將反應(yīng)濃縮，加入甲醇(20ml)，攪拌30分鐘后，真空除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯，并用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，并濃縮。層析(SiO2，1-2％甲醇/二氯甲烷)給出N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺白色固體(35％)，mp 97.0-98.4℃。
1.如實(shí)施例11所述的進(jìn)行，但用下列物質(zhì)代替2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(見實(shí)施例2)；2-(R)-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(見實(shí)施例2)；2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯；2-(R)-{[4-(4-芐氧基苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(見實(shí)施例2)；2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(見實(shí)施例2)；2-(R)-{4-[(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(見實(shí)施例2)；2-(R)-{[4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(見實(shí)施例2)；1-[4-苯氧基哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯(見實(shí)施例3)；2-(RS)-{甲基-[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-4-苯基丁酸甲酯(見實(shí)施例4)；2-(R)-{3-(吡啶-3-基)丙基-[4-(4-溴苯基)-哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(見實(shí)施例5)；和2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯(見實(shí)施例5)，分別給出N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氟苯氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-芐氧基)苯基]哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(2-苯基苯并噁唑-5-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{[4-(4-苯基咪唑-2-基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-1-[4-氯苯氧基哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺；N-羥基-2-(RS)-{甲基[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-4-苯基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{3-(吡啶-3-基丙基-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酰胺；N-羥基-2-(R)-{(吡啶-3-基甲基)-[4-(4-溴苯基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺。
2.如實(shí)施例11所述的進(jìn)行，但用1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸甲酯[如實(shí)施例3所述制備]代替2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯，給出1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸。
實(shí)施例12合成N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺步驟1將1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯(164mg，0.41mmol)[如實(shí)施例3所述制備]和氫氧化鈉(33mg，0.82mmol)的甲醇/水(5ml，9∶1)溶液回流加熱。2小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，用水(5ml)稀釋，并用乙醚萃取。將水相用5％硫酸氫鉀溶液酸化至pH3，將產(chǎn)物萃取到乙酸乙酯中。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮產(chǎn)生1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸泡沫體(125mg，79％)。
步驟2將O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)羥胺(57mg，0.39mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(59mg，0.31mmol)加入1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸(100mg，0.26mmol)[如上述制備]的二氯甲烷(4ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜，然后用二氯甲烷稀釋。溶液用水，10％檸檬酸，和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。除去有機(jī)物后，將殘余物層析(SiO2，20-30％乙酸乙酯/己烷)給出N-叔丁基二甲基硅氧基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺無色泡沫體(56％)。
步驟3將三氟乙酸(幾滴)加入N-叔丁基二甲基甲烷硅氧基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺(63mg，0.12mmol)[如步驟2所述制備]的二氯甲烷(2ml)溶液中，反應(yīng)混合物在RT攪拌45分鐘。真空除去有機(jī)物，將殘余物溶于二氯甲烷(25ml)，用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑給出泡沫體，將其溶于少量二氯甲烷。加入乙醚，濾出產(chǎn)生的白色沉淀，給出N-羥基-1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺(67％)。
1.如實(shí)施例12所述進(jìn)行，但用1-[4-苯硫基哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯[如實(shí)施例3所述制備]代替1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯，給出N-羥基-1-[4-苯硫基哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺。
2.如實(shí)施例12，步驟2和3所述進(jìn)行，但用1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸[如實(shí)施例11所述制備]代替1-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-羧酸甲酯，給出N-羥基-1-[4-(吡啶-4-基硫基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺。
實(shí)施例13合成N-羥基-2-(R)-{芐基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酰胺在0℃，將氫氧化鉀(1.6g，29.2mmol)的甲醇(9.8ml)溶液加入鹽酸羥胺(1.02g，14.6mmol)的甲醇(9.8ml)溶液中。5分鐘后，加入2-(R)-{芐基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酸甲酯(1.101g，2.44mmol)的甲醇(9.8ml)溶液中，[如實(shí)施例2，步驟2所述制備，但分別用D-丙氨酸氨基磺酰氯甲酯和4-(4-氯苯基)哌嗪代替D-纈氨酸氨基磺酰氯甲酯和4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶，接著如實(shí)施例4所述芐基化]，反應(yīng)溫度允許升至室溫。5小時后，反應(yīng)混合物用二氯甲烷(147ml)稀釋，并用10％鹽酸中和。真空除去溶劑，殘余物溶于甲醇。濾出不溶的鹽，用逆相制備性HPLC(20-70％乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液)分離出N-羥基-2-(R)-{芐基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酰胺晶狀固體(23％)。
如以上實(shí)施例13所述進(jìn)行，但用2-(R)-{[4-[(4-氯芐基氨基羰基)甲基]哌啶-1-磺?；鵠氨基}丙酸甲酯[如實(shí)施例2所述制備]代替2-(R)-{芐基-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酸甲酯，給出N-羥基-2-(R)-{[4-[(4-氯芐基氨基羰基)甲基]哌啶-1-磺?；鵠氨基}丙酰胺。
實(shí)施例14合成N-羥基-4-芐氧羰基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌嗪-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰胺步驟1往4-(5-氟吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(3.68g，17.0mmol)[如Guillaume，J.，Dumont，C.，Laurent，J.，Nedelec，L.，Eur.J.Med.Chem.，22，33，(1987)所述的制備]在氬氣脫氧的甲醇(80ml)中的溶液加入10％Pd-C(740mg)，產(chǎn)生的混合物在氫氣氛(1atm.)中攪拌。3小時后，反應(yīng)混合物在氬氣中脫氣，加入重碳酸二叔丁基酯(5.03g，23.0mmol)，繼續(xù)氫化21小時，將氬氣脫氣的漿狀物濾過硅藻土，用二氯甲烷洗滌，真空濃縮濾液。殘余物用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶給出N-叔丁氧羰基-4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶(65％)白色固體。將母液層析(SiO2，15％乙酸乙酯/己烷)給出另外0.9g產(chǎn)物(12％)。
步驟2將氫化鈉(96mg，4.07mmol)加入N-叔丁氧羰基-4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶(1.28g，4.07mmol)，[如上面步驟1所述制備]的DMF(6ml)0℃溶液中，將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。加入2-三甲基甲硅烷基乙磺酰氯(820mg，4.07mmol)，在30分鐘將反應(yīng)混合物慢慢溫?zé)嶂罵T。2.5小時后，反應(yīng)混合物用水(10ml)淬滅，產(chǎn)物被萃取到二氯甲烷中。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。由于反應(yīng)不完全，在分離的粗反應(yīng)混合物基礎(chǔ)上重復(fù)上述步驟。將最終的殘余物層析(PTLC，SiO2，20％乙酸乙酯/己烷)給出N-叔丁氧羰基-4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶(84％)清亮的油狀物。
步驟3往N-叔丁氧羰基-4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶(1.33g，2.73mmol)，[如上面步驟2所述制備]的二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(4ml)。2小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物分配在二氯甲烷(50ml)和1M氫氧化鈉(10ml)之間。有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮，給出4-{5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶(100％)。此物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下步。
步驟4往4-{5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶(1.05g，2.73mmol)，[如步驟3所述制備]和三乙胺(0.837ml，6.01mmol)的二氯甲烷(14.4ml)0℃溶液中，在5分鐘內(nèi)加入氯磺酸(0.191ml，2.87mmol)。將反應(yīng)混合物在RT攪拌過夜，然后真空濃縮。殘余物用苯(14.4ml)稀釋，加入五氯化磷(568mg，2.73mmol)，產(chǎn)生的混合物加熱回流2小時。將均勻的反應(yīng)混合物冷卻至RT，用30％乙酸乙酯/己烷(250ml)濾過硅膠(20g)墊。洗脫液用2.4N鹽酸洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮給出4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶氨基磺酰氯(83％)淺黃色泡沫體。
步驟5往哌嗪甲酸銨鹽(7.5g，57mmol)和三乙胺(17ml，122mmol)的水(22ml)在0℃的溶液中，在1.25小時內(nèi)加入O-芐氧羰基丁二酰亞胺(14.4g，57.8mmol)的二噁烷(22ml)溶液。反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)溫?zé)嶂罵T，繼續(xù)攪拌。20小時后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用溫乙醇研制，過濾，用乙醚洗滌，給出4-芐氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸銨鹽(63％)淺褐色固體。此物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下步。
步驟6往4-芐氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸銨鹽(503mg，1.90mmol)[如上面步驟5所述制備]在乙腈(3ml)中的0℃漿狀物中加入三甲基甲硅烷基氰(0.476ml，3.80mmol)，在10分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T。一次加入4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶氨基磺酰氯(300mg，0.62mmol)[如上面步驟4所述制備]，將混合物回流加熱14小時。將溶液冷卻至RT，加入甲醇(2ml)，將產(chǎn)生的均勻混合物攪拌10分鐘。用10％二氯甲烷-己烷(250ml)將漿狀物濾過硅膠(20g)墊，濃縮濾液，將殘余物層析(PTLC，SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)給出4-芐氧羰基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}哌嗪-2-(RS)-羧酸(63％)黃色泡沫體。
步驟7往4-芐氧羰基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}哌嗪-2-(RS)-羧酸(288mg，0.40mmol)，[如步驟6所述制備]的二氯甲烷(5ml)0℃溶液中加入幾滴DMF和草酰氯(89ml，1.0mmol)。在1小時內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T，繼續(xù)再攪拌14小時。將反應(yīng)混合物真空濃縮，再溶于二氯甲烷(5ml)并冷卻至0℃。加入N，O-雙-三甲基甲硅烷基羥胺(0.304ml，1.42mmol)，將反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，攪拌3小時，然后再冷卻至0℃。加入甲醇(3ml)后，將混合物再攪拌30分鐘，然后真空濃縮。殘余物分配在二氯甲烷和2.4M鹽酸(10ml)之間，分出有機(jī)層并用碳酸氫鈉水溶液洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮，給出N-羥基-4-芐氧羰基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶-1-磺?；鶀哌嗪-2-(RS)-甲酰胺黃色泡沫體(250mg，86％)。殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化直接用于下步。
步驟8將氟化四丁基銨(0.194ml，1M四氫呋喃溶液)加入N-羥基-4-芐氧羰基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶-1-磺?；鶀哌嗪-2-(RS)-甲酰胺(0.067mg，0.093mmol)[如步驟7所述制備]的四氫呋喃(1.6ml)溶液中。將反應(yīng)混合物在45℃加熱約20分鐘，然后用冰醋酸(0.011ml，0.194mmol)淬滅。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物通過制備性TLC(10％甲醇/二氯甲烷)層析給出N-羥基-4-芐氧羰基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌嗪-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰胺(71％)，mp 85.7-89.7℃。
實(shí)施例15合成N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺步驟1往N-芐氧羰基-4-哌啶酮(20.2g，90.6mmol)的二氯甲烷(600ml)0℃溶液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(35.1ml，181.2mmol)，接著在2.5小時內(nèi)慢慢滴加4，5，6，7-四氟吲哚(17.1g，90.6mmol)的二氯甲烷(300ml)溶液。1.5小時后，加入加入三乙基硅烷(57.9ml，362.4mmol)，將反應(yīng)在30分鐘內(nèi)溫?zé)嶂罵T。反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉淬滅，分出有機(jī)層，硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物分配在50％乙腈/己烷(1400ml)中，將分出的乙腈層真空濃縮。固體殘渣用絕對乙醇重結(jié)晶，給出N-芐氧羰基-4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶(66％)白色固體。
步驟2往N-芐氧羰基-4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶(20.0g，49.21mmol)[如上面步驟1所述制備]在氬氣脫氧的80％乙醇/四氫呋喃(800ml)溶液中加入10％Pd-C(5g)，產(chǎn)生的混合物在氫氣氛(1atm)中攪拌3小時。將混合物在氬氣中脫氣，濾過硅藻土，真空濃縮。固體殘渣用二氯甲烷/己烷重結(jié)晶給出4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶(90％)白色固體。
步驟3將氯磺酸(2.9ml，44.10mmol)在5分鐘內(nèi)滴加到4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶(12.0g，44.10mmol)[如步驟2所述制備]和三乙胺(12.9ml，92.61mmol)的二氯甲烷(220ml)0℃溶液中。將反應(yīng)溫?zé)嶂罵T，攪拌過夜，然后真空濃縮。殘余物用苯(220ml)稀釋，加入五氯化磷(9.74g，46.78mmol)，產(chǎn)生的混合物被加熱回流2小時。將均勻的反應(yīng)混合物冷卻至RT，并用30％乙酸乙酯-己烷作洗脫劑濾過硅膠墊。產(chǎn)生分濾液用2.4M鹽酸洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，給出4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶氨基磺酰氯(99％)橙色油狀物。
步驟4往4-(N)-叔丁氧羰基哌嗪-2-(R)-羧酸(34g，148mmol)[如Bigge，C.F.；Hays，S.J.；Novak，P.M.；Drummond，J.T.；Johnson，G.；Bobovski，T.P.Tet.Lett.5193，(1989)]在乙腈(500ml)中的0℃漿狀物中加入三甲基甲硅烷基氰(47.7ml，381mmol)。在50分鐘內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T，一批加入4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶氨基磺酰氯(16.38g，44.1mmol)[如步驟3所述制備]。將反應(yīng)混合物加熱回流36小時，然后冷卻至RT。加入甲醇(10ml)，產(chǎn)生的不均勻混合物被攪拌10分鐘。漿狀物用10％二氯甲烷/己烷作洗脫劑濾過硅膠墊。將濾液真空濃縮，殘余物層析(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)給出25g4-叔丁氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-羧酸，將其立即溶于二氯甲烷(400ml)，并冷卻至0℃。往此溶液中加入O-芐基羥胺(15.92g，129.5mmol)，4-二甲基氨基吡啶(5.27g，43.15mmol)和4-甲基嗎啉(14.2ml，129.5mmol)，接著在15分鐘慢慢加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(17.37g，90.62mmol)。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T過夜，加入2M鹽酸水溶液。將分出的二氯甲烷層用硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物層析(SiO2，1％甲醇/二氯甲烷)給出N-芐基-4-叔丁氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺(78％)黃色泡沫體。
步驟5往N-芐基-4-叔丁氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺924.40g，36.40mmol)[如步驟4所述制備]的二氯甲烷(90ml)溶液中加入三氟乙酸(60ml)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，真空濃縮，并分配在乙酸乙酯(500ml)和飽和碳酸氫鈉(200ml)之間。水層用乙酸乙酯洗滌，合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(40ml)，并在劇烈攪拌下慢慢加入己烷(200ml)中。產(chǎn)生的漿狀物過濾給出20.65gN-芐氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺白色固體。
步驟6將N-芐氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺(12g，21.08mmol)[如步驟5所述制備]和2，6-二甲基吡啶(4.0ml，33.73mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液用二甲基氨基甲酰氯(3.10ml，33.73mmol)處理，并攪拌14小時。將反應(yīng)混合物用3M鹽酸水溶液(20ml)，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物層析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷，然后5％甲醇/二氯甲烷)。將產(chǎn)物溶于乙酸乙酯(25ml)，并在劇烈攪拌下滴加到己烷(200ml)中。濾出固體給出N-芐氧基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺(67％)白色固體。
步驟7將N-芐氧基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺(8.90g，13.97mmol)[如步驟6所述制備]在氬氣脫氧的80％乙醇/四氫呋喃(470ml)中的溶液用10％Pd/C處理，并在氫氣氛(1atm)中攪拌45分鐘。反應(yīng)在氬氣中脫氣，濾過硅藻土，真空濃縮濾液。加入乙酸乙酯(5ml)，劇烈攪拌下將溶液滴加到己烷(250ml)中。濾出固體給出N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺(96％)白色固體。
1.如實(shí)施例15，步驟5進(jìn)行，但用N-叔丁氧基-1-叔丁氧羰基-4-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠氨基}哌啶-4-甲酰胺[如實(shí)施例10所述制備]代替N-芐基-4-叔丁氧羰基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺，給出N-叔丁氧基-4-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]氨基}哌啶-4-甲酰胺。
2.如實(shí)施例15，步驟4所述進(jìn)行，但分別用O-叔丁基羥胺和4-(4-氯苯甲?；?哌啶氨基磺酰氯代替O-芐基羥胺和4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶氨基磺酰氯，給出N-叔丁氧基-4-叔丁氧羰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺。通過用15-20％三氟乙酸在二氯甲烷中進(jìn)行水解，并通過TLC密切監(jiān)視反應(yīng)，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為N-叔丁氧基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺。
實(shí)施例16合成N-羥基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺步驟1將氯磺酸(14.25ml，214.5mmol)滴加到2-(R)-甲氧羰基哌啶鹽酸鹽(35.0g，195mmol)和三乙胺(86.96ml，624mmol)的二氯甲烷(550ml)0℃溶液中。反應(yīng)攪拌5小時后，真空濃縮，高真空干燥過夜。將產(chǎn)生的黃色固體懸浮于苯(500ml)，加入五氯化磷(40.6g，195mmol)。將反應(yīng)混合物在劇烈攪拌下加熱回流5小時并真空濃縮。產(chǎn)生的漿狀物與乙醚(300ml)一起攪拌并過濾。將固體用另外的乙醚(300ml)洗滌，合并的濾液用水，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮給出2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯(88％)暗黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化直接使用。
步驟2將4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶(0.40g，1.83mmol)和三乙胺(1.02ml，7.33mmol)的四氫呋喃(13ml)溶液用2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯(0.66g，2.75mmol)[如步驟1所述制備]，反應(yīng)混合物在RT攪拌24小時。反應(yīng)用飽和氯化銨溶液淬滅，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮。殘余物層析(PTLC，SiO2，20-35％乙酸乙酯/己烷)給出1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(61％)清亮的油狀物。進(jìn)行實(shí)施例11，步驟1，但用1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸甲酯代替(R)-2-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸甲酯，將此物質(zhì)轉(zhuǎn)化為1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸。
步驟3往1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸(0.46g，1.12mmol)[如步驟2所述制備]的二氯甲烷(10ml)溶液中加入O-芐基羥胺鹽酸鹽(0.54g，3.36mmol)，接著加入4-二甲基氨基吡啶(0.15g，1.23mmol)，4-甲基嗎啉(0.38ml，3.47mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺(0.43g，2.24mmol)。反應(yīng)在RT攪拌2小時，用二氯甲烷(50ml)稀釋，1M鹽酸洗滌。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，濃縮給出N-芐氧基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺(95％)清亮油狀物。此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
步驟4將無水碳酸鉀(736mg，5.33mmol)和碘代甲烷(0.133ml，2.13mmol)加入RT的N-芐氧基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺(549mg，1.07mmol)[如步驟3所述制備]的二甲基甲酰胺(11ml)溶液中。2小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，然后用0.1M鹽酸，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空除去溶劑，將殘余物層析(PTLC，SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)給出N-芐氧基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺(71％)白色固體。
步驟5將10％Pd/C(0.20g)和N-芐氧基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺(0.40g，0.75mmol)[如步驟4所述制備]在80％乙醇/四氫呋喃(6ml)中的懸浮液在氫氣氛(1atm)中攪拌70分鐘。反應(yīng)在氮?dú)庵忻摎?，濾過硅藻土，將濾液真空濃縮。殘余物層析(PTLC，SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)給出N-羥基-N-甲基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺(83％)白色固體。
1.如實(shí)施例16，步驟2所述進(jìn)行，但分別用2-(RS)-乙氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯和4-(6-氟苯并異噁唑-3-基)哌啶((如Strupczewski，J.T.，Allen，R.C.，Gardner，B.A.，Schmid，B.L.，Stache，U.，Glamkowski，E.J.，Jones，M.C.，Ellis，D.B.，Huger，F(xiàn).P.，Dunn，R.W.J.Med.Chem.，28，761，(1985)所述制備)代替2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯和4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶，給出1-[4-(6-氟苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸乙酯。此物按照實(shí)施例11所述的工藝轉(zhuǎn)化為N-羥基-1-[4-(6-氟苯并異噁唑-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺。
2.如實(shí)施例16，步驟2進(jìn)行，但用1，2，3，4-四氫-β-咔啉代替4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶，給出1-[1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸甲酯，按照實(shí)施例16，步驟3和5，將其轉(zhuǎn)化為N-羥基-1-[1，2，3，4-四氫-β-咔啉-2-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺。
3.如實(shí)施例16，步驟3所述進(jìn)行，但用5-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酸酯[如實(shí)施例8所述制備]代替1-[4-(5-氟氧代-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸，給出N-芐氧基-5-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酰胺，按照實(shí)施例16，步驟5，將其轉(zhuǎn)化為N-羥基-5-(聯(lián)苯-4-基甲基)-1，1-二氧代-1，2，5-噻二唑烷-2-乙酰胺。
實(shí)施例17合成N-羥基-1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(RS)-甲酰胺步驟1將叔丁醇鉀(2.81g，25.02mmol)加入5-羥基吲哚(1.11g，8.34mmol)的叔丁醇溶液中。加入1-芐氧羰基-4-哌啶酮(3.89g，16.67mmol)使反應(yīng)混合物在RT變?yōu)榧t紫色。16小時后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，并用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。殘余物層析(SiO2，25-45％乙酸乙酯/己烷)給出4-(5-羥基吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶白色固體(92％)。
步驟2將四氫呋喃(96ml)加入裝有4-(5-羥基吲哚-3-基)-1，2，3，6-四氫吡啶(2.67g，7.64mmol)，[如步驟1所述制備]和10％Pd/C(2.67g)的氬氣脫氣的燒瓶中。反應(yīng)混合物在60psi，在parr裝置中氫化15小時。將反應(yīng)混合物脫氣，濾過硅藻土并真空濃縮，給出4-(5-羥基吲哚-3-基)哌啶白色固體(95％)。此物通過如實(shí)施例16，步驟2所述進(jìn)行，但分別用4-(5-羥基吲哚-3-基)哌啶和2-(RS)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯代替4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶和2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氟，轉(zhuǎn)化為1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸(99％)。
步驟3將N-羥基丁二酰亞胺(0.181g，1.57mmol)，4-二甲基氨基吡啶(96mg，0.78mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.33g，1.73mmol)加入1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸(0.32g，0.78mmol)[如步驟2所述制備]在30％二甲基甲酰胺/二氯甲烷(5.5ml)中的溶液。在RT攪拌2小時后，反應(yīng)用二氯甲烷(50ml)稀釋，并用1M鹽酸，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)有機(jī)物，殘余物溶于50％乙酸乙酯/甲醇(13.4ml)。于-30℃，劇烈攪拌下，此溶液被加入50％含水羥胺(6.7ml，109mmol)的甲醇(6.7ml)溶液。10分鐘后，反應(yīng)混合物用1M鹽酸淬滅(最終pH＝3)，然后真空蒸發(fā)。殘余物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌并用硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)有機(jī)物，殘余物層析(SiO2，10％甲醇/二氯甲烷)給出N-羥基-1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-甲酰胺白色固體。
如實(shí)施例17，步驟3進(jìn)行，但用100％二氯甲烷代替30％二甲基甲酰胺/二氯甲烷，并用6-(芐氧羰基)氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}己酸[如實(shí)施例9所述制備]代替1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸，給出N-羥基-6-(芐氧羰基)氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}己酰胺。
實(shí)施例18合成N-羥基-1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺步驟1在0℃，往N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(7.77g，39mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液中加入三氟乙酸(70ml)，產(chǎn)生的溶液在1.5小時溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)混合物真空濃縮，高真空干燥3小時，加入25％水/二噁烷(70ml)。往此溶液中加入碳酸鈉(8.3g，78mmol)和2-(R)-甲氧羰基哌啶-1-氨基磺酰氯(3.5g，15.6mmol)，產(chǎn)生的懸浮液在RT迅速攪拌。24小時后，將反應(yīng)混合物過濾，濾液用乙酸乙酯(150ml)，水(200ml)稀釋，并用1M鹽酸酸化。水層用乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并濃縮給出1-(4-哌啶酮-1-磺酰基)哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(96％)淺黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
步驟2在-78℃，1.5小時內(nèi)，將N-三異丙基甲硅烷基吡咯(1.62ml，6.57mmol)的二氯甲烷(50ml)溶液加入1-(4-哌啶酮-1-磺?；?哌啶-2-(R)-羧酸甲酯[如步驟1所述制備]和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(4.2ml，26.28mmol)的二氯甲烷(110ml)溶液中。加入三乙基硅烷(4.2ml，26.28mmol)，2小時后，反應(yīng)混合物用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物層析(SiO2，10-20％乙酸乙酯/己烷)給出1-[4-(1-三異丙基硅基吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯，不經(jīng)進(jìn)一步純化而用于下步。
步驟3在0℃，將氟化四丁基銨(2.45ml，2.45mmol)加入1-[4-(1-三異丙基硅基吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(2.5g，4.89mmol)[如步驟2所述制備]的四氫呋喃(48ml)溶液。30分鐘后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。并真空濃縮。殘余物層析(SiO2，15-40％乙酸乙酯/己烷)給出1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(31％)清亮油狀物。通過如實(shí)施例11進(jìn)行，但用1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸甲酯代替(R)-2-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺酰基]氨基}-3-甲基丁酸甲酯，將此物轉(zhuǎn)化為1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸(93％)。
步驟4如實(shí)施例17，步驟4進(jìn)行，但用100％二氯甲烷代替30％二甲基甲酰胺/二氯甲烷，并用1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸[如步驟3所述制備]代替1-[4-(5-羥基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(RS)-羧酸，給出N-羥基-1-[4-(吡咯-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺白色固體。
實(shí)施例19合成N-羥基-1-[4-(5-氰基-1-甲磺?；胚?3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-
(R)-甲酰胺步驟1在0℃，1.5小時內(nèi)，經(jīng)加料漏斗，將5-氰基吲哚(10.00g，70.34mmol)的乙腈(120ml)溶液加入1-芐氧羰基-4-哌啶酮98.20g，35.17mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(6.80ml，35.17mmol)的乙腈(230ml)溶液中。在0℃加入三乙基硅烷(4.2ml，26.28mmol)，反應(yīng)混合物在2小時內(nèi)逐漸溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，并用飽和碳酸氫鈉，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物用乙腈(300ml)和己烷(200ml)稀釋并攪拌20分鐘。真空除去有機(jī)物，殘余物層析(SiO2，20-40％乙酸乙酯/己烷)給出1-芐氧羰基-4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶白色晶狀固體(59％)。
步驟2在0℃，將氫化鈉(115mg，4.8mmol)加入1-芐氧羰基-4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶(1.5g，4.17mmol)[如步驟1所述制備]的二甲基甲酰胺(12ml)溶液中。30分鐘后，加入甲磺酰氯(0.81ml，10.43mmol)，攪拌2.5小時后，在1小時內(nèi)將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(100ml)稀釋并用水，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。真空蒸發(fā)有機(jī)物，殘余物層析(PTLC，SiO2，40％乙酸乙酯/己烷)給出1-芐氧羰基-4-(5-氰基-1-甲磺?；胚?3-基)哌啶(54％)淺黃色油狀物。
步驟3在氬氣氛中，將10％Pd/C(0.49g)加入1-芐氧羰基-4-(5-氰基-1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶(0.98g，2.24mmol)[如步驟2所述制備]在80％乙醇/四氫呋喃(10ml)中的溶液。將反應(yīng)混合物脫氣，濾過硅藻土并真空濃縮給出4-(5-氰基-1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶(97％)白色固體。通過按照實(shí)施例16，步驟1將其轉(zhuǎn)化為4-(5-氰基-1-甲磺?；胚?3-基)哌啶-1-磺酰氯，按照實(shí)施例14，步驟6，磺酰氯與(R)-哌啶酸(L)-酒石酸鹽偶合，給出1-[4-(5-氰基-1-甲磺?；胚?3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸(86％)，然后按照實(shí)施例16，步驟3和5將酸轉(zhuǎn)化為最終產(chǎn)物，將該物轉(zhuǎn)化為N-羥基-1-[4-(5-氰基-1-甲磺?；胚?3-基)哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-甲酰胺；mp143.3-143.9℃。
如實(shí)施例19，步驟3所述進(jìn)行，但用1-芐氧羰基-4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶[如實(shí)施例14，步驟2所述制備，但用1-芐氧羰基-4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶代替N-叔丁氧羰基-4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶]代替1-芐氧羰基-4-(5-氰基-1-甲磺酰基吲哚-3-基)哌啶，給出4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶。
實(shí)施例20合成N-羥基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?哌嗪-2-(R)-甲酰胺步驟1在RT，將N，N-二甲基氨基磺酰氯(0.14ml，1.31mmol)，碳酸鈉(0.46g，4.37mmol)和水(3ml)加入N-芐氧基-1-{4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺?；鶀-1，4-哌嗪-2-(R)-甲酰胺(0.6g，0.87mmol)[按照實(shí)施例19，步驟3，實(shí)施例14，步驟4和實(shí)施例15，步驟4和5所述的過程，從4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶制備]的二噁烷(6ml)溶液中。1小時后，反應(yīng)混合物用1M鹽酸酸化并真空濃縮。水層用乙酸乙酯(75ml)和水稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。將殘余物層析(PTLC，SiO2，35％乙酸乙酯/己烷)給出N-芐氧基-1-{4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺酰基}-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?哌嗪-2-(R)-甲酰胺(71％)白色固體。
步驟2將氟化四丁基銨的四氫呋喃溶液(1.54ml，1.54mmol)加入N-芐氧基-1-{4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶-1-磺?；鶀-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?哌嗪-2-(R)-甲酰胺(0.49g，0.62mmol)溶液中，反應(yīng)被放置在55℃油浴上30分鐘。反應(yīng)用1M鹽酸稀釋并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯萃取，有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮，給出N-芐氧基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?哌嗪-2-(R)-甲酰胺(99％)褐色固體。按照實(shí)施例16，步驟5將其轉(zhuǎn)化為N-羥基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?哌嗪-2-(R)-甲酰胺。
如實(shí)施例20所述進(jìn)行，但用N-叔丁氧基-4-{[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠氨基}哌啶-4-甲酰胺[如實(shí)施例15所述制備]代替N-芐氧基-1-{4-[5-氰基-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺酰基)吲哚-3-基]哌啶-1-磺?；鶀-1，4-哌嗪-2-(R)-甲酰胺，給出N-叔丁氧基-4-{[4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠氨基}-1-甲磺?；哙?4-甲酰胺。按照實(shí)施例10，步驟2將此物轉(zhuǎn)化為N-羥基-4-{[4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]氨基}-1-甲磺?；哙?4-甲酰胺。
實(shí)施例21合成N-羥基-1-{4-[5-(4-氯苯基)吡咯-2-基]哌啶-1-磺?；鶀哌啶-2-(R)-甲酰胺步驟1在0℃，15分鐘內(nèi)，將2-(4-氯苯基)吡咯(409mg，2.3mmol)的二氯甲烷(15ml)溶液加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(0.45ml，2.3mmol)和(R)-1-(4-哌啶酮-1-磺?；?哌啶-2-羧酸甲酯(700mg，2.3mmol)[如實(shí)施例18，步驟1所述制備]的二氯甲烷(20ml)溶液中。加入三乙基硅烷(0.71ml，9.2mmol)，攪拌10分鐘后，加入飽和碳酸氫鈉溶液(35ml)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取，合并的有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。將有機(jī)萃取液真空濃縮，殘余物層析(SiO2，25％乙酸乙酯/己烷)，給出1-{4-[5-(4-氯苯基)吡咯-2-基]哌啶-1-磺酰基}哌啶-2-(R)-羧酸甲酯(47％)白色固體。按照實(shí)施例11，步驟1和實(shí)施例17，步驟4，將此物轉(zhuǎn)化為N-羥基-1-{4-[5-(4-氯苯基)吡咯-2-基]哌啶-1-磺?；鶀哌啶-2-(R)-甲酰胺(47％)。
實(shí)施例22合成N-羥基-6-氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}己酰胺步驟1在0℃，將三甲基甲硅烷基碘(0.026ml，0.19mmol)加入N-羥基-6-(芐氧羰基)氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}己酰胺(103mg，0.19mmol)[如實(shí)施例17，步驟3所述制備]的乙腈溶液。將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T，在2.5小時以0.5當(dāng)量加入另外的三甲基甲硅烷基碘(0.47mmol，0.065ml)。加入甲醇(1.0ml)，將反應(yīng)混合物真空濃縮。殘余物層析(SiO2，2％-10％甲醇/二氯甲烷)給出N-羥基-6-氨基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}己酰胺(43.5％)褐色固體。
實(shí)施例23
合成N-羥基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠-4-環(huán)丙基甲基哌嗪-2-(R)-甲酰胺往N-芐氧基-1-{4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶-1-磺?；鶀哌嗪-2-(R)-甲酰胺(424mg，0.68mmol)[如實(shí)施例15，步驟4和5所述制備，但用4-[5-氟-1-(2-三甲基甲硅烷基乙磺?；?吲哚-3-基]哌啶氨基磺酰氯代替4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶氨基磺酰氯]的DMF(3ml)溶液中加入碳酸鉀(470mg，3.4mmol)和環(huán)丙基甲基溴(101mg，0.75mmol)，懸浮液在RT劇烈攪拌24小時。加入水，反應(yīng)用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，真空濃縮。殘余物層析(SiO2，PTLC，50％乙酸乙酯/己烷)給出N-芐氧基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠-4-環(huán)丙基甲基哌嗪-2-(R)-甲酰胺淺褐色油狀物。按照實(shí)施例20，步驟2將此物轉(zhuǎn)化為N-羥基-1-[4-(5-氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠-4-環(huán)丙基甲基哌嗪-2-(R)-甲酰胺。
實(shí)施例24合成N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠-4-氨基羰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺步驟1往N-叔丁氧基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺[如實(shí)施例15所述制備](600mg，1.23mmol)的二氯甲烷(8ml)溶液中加入三乙胺(0.15ml，1.1mmol)和異氰酸叔丁基酯(0.15ml，1.33mmol)。將反應(yīng)攪拌4小時，真空濃縮，殘余物層析(SiO2，PTLC，50％乙酸乙酯/己烷)給出N-叔丁氧基-4-叔丁基氨基羰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺(75％)清亮油狀物。
步驟2將三氟乙酸(15ml)加入N-叔丁氧基-4-叔丁基氨基羰基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺(0.45g，0.92mmol)[如步驟1所述制備]中，反應(yīng)物被攪拌36小時。將反應(yīng)真空濃縮，殘余物層析(SiO2，PTLC，10％甲醇/二氯甲烷)給出N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺?；鵠-4-氨基羰基]哌嗪-2-(R)-甲酰胺淺粉色固體。
實(shí)施例25
合成N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基氨基羰基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酰胺步驟1將氯化氫氣體鼓入2-(R)_[(4-叔丁氧羰基哌嗪-1-磺酰基)氨基]丙酸甲酯(3.6g，10.7mmol)[如實(shí)施例2所述進(jìn)行，但分別用1-叔丁氧羰基-1，4-哌嗪和D-丙氨酸甲酯代替4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶和D-纈氨酸甲酯]在10％二噁烷/二氯甲烷(100ml)中的溶液10分鐘。反應(yīng)在RT攪拌4小時并真空濃縮，給出2-(R)-[(哌嗪-1-磺酰基)氨基]丙酸甲酯(91％)白色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
步驟2往4-氯苯基異氰酸酯(0.33g，2.14mmol)的乙醚(30ml)溶液中加入2-(R)-[(哌嗪-1-磺酰基)氨基]丙酸甲酯(0.42g，1.8mmol)[如步驟1所述制備]。反應(yīng)在RT攪拌2小時并過濾。固體用另外的乙醚洗滌，收集固體給出2-(R)-{[4-(4-氯苯基氨基羰基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酸甲酯(55％)。按照實(shí)施例13將此物轉(zhuǎn)化為N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯苯基氨基羰基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}丙酰胺。
如實(shí)施例25，步驟2所述進(jìn)行，但用4-氯芐基異氰酸酯代替4-氯苯基異氰酸酯，給出N-羥基-2-(R)-{[4-(4-氯芐基氨基羰基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}丙酰胺。
實(shí)施例26合成N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺酰基]氨基}-3-(苯硫基)丙酰胺步驟1在RT，將氯化氫氣體鼓入N-叔丁氧基-2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(苯硫基)丙酰胺(3.45g，9.16mmol)[如實(shí)施例10，步驟1所述制備，但用2-(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(苯硫基)丙酸代替1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸]的二氯甲烷溶液20分鐘。2小時后，反應(yīng)混合物真空濃縮給出N-叔丁氧基-2-(R)-氨基-3-(苯硫基)丙酰胺鹽酸鹽(79％)白色固體，不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。
步驟2往N-叔丁氧基-2-(R)-氨基-3-(苯硫基)丙酰胺鹽酸鹽(0.40g，1.31mmol)和三乙胺(0.3ml，2.6mmol)的四氫呋喃(25ml)溶液中加入4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪氨基磺酰氯(0.39g，1.31mmol)。將反應(yīng)回流攪拌過夜，并真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯(70ml)稀釋，并用水，鹽水洗滌，硫酸鎂干燥。將有機(jī)物真空濃縮，殘余物層析(SiO2，30％乙酸乙酯/己烷)給出N-叔丁氧基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-(苯硫基)丙酰胺(23％)白色固體。按照實(shí)施例24，步驟2將此物轉(zhuǎn)化為N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-(苯硫基)丙酰胺。
實(shí)施例27合成N-羥基-1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}環(huán)己烷-1-甲酰胺步驟1往1-氨基環(huán)己烷-1-羧酸甲酯鹽酸鹽(4.06g，20.9mmol)在乙腈(37ml)中的懸浮液加入硫酰氯(26.2ml，326mmol)和五氯化銻(0.17ml，2.4mmol)。將反應(yīng)在80℃用硫酸鈣干燥管加熱過夜。反應(yīng)物真空濃縮給出1-(氯磺?；被?環(huán)己烷-1-羧酸甲酯(85％)淺黃色油狀物，不經(jīng)進(jìn)一步純化而使用。按照實(shí)施例2和實(shí)施例13，只是反應(yīng)在45℃加熱，將此物轉(zhuǎn)化為N-羥基-1-{[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}環(huán)己烷-1-甲酰胺。
實(shí)施例28合成N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺步驟1將哌嗪-2(R)-羧酸二鹽酸鹽(5.0g，24.6mmol)懸浮于六甲基二硅氮烷(50ml)。將反應(yīng)混合物在約120℃加熱以完全溶解，然后冷卻至約80℃。加入二甲基氨基甲酰氯(3.18g，29.5mmol)的乙腈(5ml)溶液，反應(yīng)混合物在約80℃攪拌過夜。加入4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶氨基磺酰氯(5.4g，19.58mmol)的乙腈(10ml)溶液，產(chǎn)生的反應(yīng)混合物在約80℃攪拌，直至反應(yīng)完全(根據(jù)HPLC)。將反應(yīng)混合物冷卻，然后用甲醇淬滅。濃縮所產(chǎn)生的漿狀物然后放入水中。含水漿狀物用氫氧化銨使其成堿性，然后用二氯甲烷洗滌。水相用稀鹽酸酸化并用二氯甲烷萃取。有機(jī)萃取液用水洗滌，然后蒸發(fā)至干，給出4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶磺酰基]哌嗪-2(R)-羧酸(6.1g)米色固體。
步驟2將4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶磺酰基]哌嗪-2(R)-羧酸(1.0g，2.27mmol)，[如步驟1所述制備]懸浮于含有DMF(0.05ml)的二氯甲烷(8ml)中。將反應(yīng)混合物冷卻至-5℃，加入溶于二氯甲烷(1ml)中的草酰氯(340mg，2.67mmol)。慢慢將反應(yīng)混合物溫?zé)嶂?5℃，攪拌約2小時得到清亮的溶液。將反應(yīng)混合物冷卻至約-10℃，慢慢加入由含水羥胺(48％，0.85g，12.35mmol)，THF(4.8ml)和叔丁醇(1.9g)組成的試劑，保持反應(yīng)溫度低于5℃。反應(yīng)混合物在5-15℃攪拌約1小時，然后通過真空蒸餾置于乙腈(15ml)。加入水(10ml)得到清亮溶液。減壓慢慢蒸出乙腈以誘導(dǎo)結(jié)晶。達(dá)到最終體積約15ml后，停止蒸餾，產(chǎn)生的漿狀物在室溫攪拌1小時。通過過濾分離沉淀的產(chǎn)物，依次用水，乙醇和乙酸異丙基酯洗滌，然后真空干燥給出N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺(850mg)無色晶狀固體。
1.如實(shí)施例28，步驟4進(jìn)行，但用二甲基氨基氨基磺酰氯代替4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶氨基磺酰氯，并用3當(dāng)量三甲基甲硅烷基氰，給出1-芐氧羰基-4-二甲基氨基磺?；哙?2-(RS)-羧酸。如實(shí)施例28，步驟3-5進(jìn)行，將此物轉(zhuǎn)化為N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基磺?；?-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(RS)-甲酰胺。
2.如實(shí)施例28，步驟1所述進(jìn)行，但用1-芐氧羰基-4-叔丁氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸芐基酯[如Ono，N.，et al.Bull.Chem.Soc.Jpn.，51，2401，(1978)所述從1-芐氧羰基-4-叔丁氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸制備]代替1-芐氧羰基-4-叔丁氧羰基哌嗪-2-(R)-羧酸，給出1-芐氧羰基哌嗪-2-(RS)-羧酸芐基酯。此物首先如Gao，Y.，et al.，J.Med.Chem.，33，39，(1990)所述，通過其與三氯甲磺酸2，2，2-三氟乙基酯反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為1-芐氧羰基-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-2-(RS)-羧酸芐基酯，然后按照實(shí)施例28，步驟3-5所述轉(zhuǎn)化為N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-2-(RS)-甲酰胺。
實(shí)施例29合成N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺酰基]
哌嗪-2-(R)-甲酰胺將4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌嗪-2-(R)-羧酸(1.39g，3.16mmol)[如實(shí)施例28，步驟1-4所述制備]和10％Pd/C(0.7g)在10％四氫呋喃/乙醇(45ml)中的混合物在氫氣氛(1atm)中攪拌過夜。將反應(yīng)混合物用過量乙醇濾過硅藻土，濾液真空濃縮，給出4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-羧酸(88％)白色固體。按照實(shí)施例28，步驟5所述進(jìn)行，將此物轉(zhuǎn)化為N-羥基-4-二甲基氨基羰基-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺。
實(shí)施例30制劑實(shí)施例下面是代表性的含有式I化合物的藥物制劑。
片劑將下列成分混合均勻，并壓成單芯片劑。
成分 每片的量，mg本發(fā)明化合物 400玉米淀粉 50交聯(lián)羧甲纖維素鈉 25乳糖 120硬脂酸鎂5膠囊制劑將下列成分均勻混合并裝入硬殼明膠膠囊內(nèi)。
成分 每膠囊的量，mg本發(fā)明化合物200乳糖，噴霧干燥 148硬脂酸鎂 2懸浮液制劑將下列成分混合形成用于口服懸浮液。
成分量本發(fā)明化合物1.0g富馬酸 0.5g氯化鈉 2.0g對羥基苯甲酸甲酯 0.15g對羥基苯甲酸丙基酯 0.05g粒狀糖 25.0g山梨醇(70％溶液) 13.00gVeegum K(vanderbilt Co.)1.0g調(diào)味劑 0.035ml著色劑 0.5mg蒸餾水 至100ml注射制劑將下列成分混合形成注射制劑。
成分量本發(fā)明化合物 0.2-20mg乙酸鈉緩沖溶液，0.4M2.0ml鹽酸(1N)或氫氧化鈉(1N)至合適的pH水(蒸餾過，無菌) 至20ml栓劑總重2.5g的栓劑是通過將本發(fā)明化合物與WitepsolH-15(飽和植物脂肪酸的三甘油酯；Riches-Nelson，Inc.，New York)混合而制備，并具有如下組成本發(fā)明化合物500mgWitepsolH-15 平衡量實(shí)施例31分離基質(zhì)金屬蛋白酶如膠原酶-1的催化區(qū)用E.R.et al.，J.Biol.Chem.，270，22507，(1995)所述的大腸桿菌中的遍在蛋白被表達(dá)為融合蛋白。融合蛋白純化后，通過用1mM醋酸(氨基苯基)汞(APMA)在37℃處理1小時，該膠原酶-1催化區(qū)被釋放，然后通過鋅螯合物色譜純化。
如Mookhtiar，K.A.et al.，Biochemistry，29，10620，(1990)所述，以活性形式從buffy coats分離出人體膠原酶-2和明膠酶B。人體膠原酶-3的前肽和催化區(qū)部分在大腸桿菌中用遍在蛋白表達(dá)為N-末端融合蛋白。純化后，通過用1mM APMA在37℃處理1小時，催化區(qū)被釋放，然后通過鋅螯合物色譜純化。
如Roswit，W.T.et al.，Arch.Biochem.Biophys.，225，285-295(1983)所述，從子宮平滑肌細(xì)胞的培養(yǎng)基中以活性形式純化大鼠膠原酶-3。
人體前明膠酶A的催化和纖連蛋白-類部分用遍在蛋白在大腸桿菌中表達(dá)為融合蛋白。試驗(yàn)在自溶活化的物質(zhì)上進(jìn)行。
通過用1mM APMA在37℃處理1小時活化，隨后滲析除去過量的APMA，從白細(xì)胞介素-1受激角質(zhì)形成細(xì)胞的培養(yǎng)介質(zhì)中純化大鼠前明膠酶A。
通過親和層析，用固定化單克隆抗體從滑液纖維細(xì)胞的培養(yǎng)介質(zhì)中純化人體前溶基質(zhì)素-1。通過用胰蛋白酶(1.5μg/ml)在23℃處理1小時將酶原活化，給出45和28kD種混合物。通過從大腸桿菌表達(dá)和純化前溶基質(zhì)素-1，并用1mM APMA在37℃活化，接著滲析，制備人體溶基質(zhì)素-1的催化區(qū)。
大鼠前溶基質(zhì)素-1在中國倉鼠卵巢細(xì)胞中表達(dá)，并從培養(yǎng)基純化。通過1mM APMA在37℃1小時活化，接著滲析。
人體前基質(zhì)溶素從中國倉鼠卵巢細(xì)胞表達(dá)和純化，如J.，et al.，Prot.Expres.Pur.，5，27，(1994)所述。通過用1mM APMA在37℃處理1小時將酶原活化，然后通過鋅螯合物層析純化。
實(shí)施例32體外抑制基質(zhì)金屬蛋白酶本發(fā)明化合物的體外基質(zhì)金屬蛋白酶抑制活性如Knight，C.G.，et al.，F(xiàn)EBS lett.，296，263-266(1992)所述，以在37℃水解MCA-Pro-Leu-Gly-Leu-DPA-Ala-Arg-NH2(Bachem，Inc.)為基礎(chǔ)測定。
基質(zhì)金屬蛋白酶用含有10μmol溶于DMSO的上述底物的試驗(yàn)緩沖液(50mM Tricine pH 7.5，200mM NaCl，10mM CaCl2，和0.005％Brij-35)稀釋。加入溶于DMSO的本發(fā)明化合物或只加DMSO(對照樣品)，使得所有試驗(yàn)中的最終DMSO濃度為2.5％。用Perkin-Elmer LS-50B熒光計，激發(fā)波長328nm，發(fā)射波長393nm，檢測熒光變化。
本發(fā)明化合物在此試驗(yàn)中具有活性。
本發(fā)明化合物抑制膠原基質(zhì)降解的能力(由羥基脯氨酸的釋放判斷)按照在Spirito，S.，Doughty，E.，et al.，“Metalloproteinase inhibitors halt collagenbreakdown in IL-1 induced bovine nasal cartilage culture”，Inflamm.Res.，44，Supp.2S131-S132，(1995)中所述方法的稍作修改方法，通過體外軟骨塞降解試驗(yàn)測定。
從新處死的牛膝關(guān)節(jié)制備的軟骨外植體被加到培養(yǎng)基中(Dubelco’smodified eagle medium，Gibco#21063-001，Gibco BRL Products，Gaithersburg，MD)，沒有酚紅，但有HEPES，和L-谷氨酰胺和兩性霉素B2.5μg/ml，慶大霉素50μg/ml，青霉素100U/ml，和鏈霉素100μg/ml。培養(yǎng)物用IL-1-α以最終濃度20ng/ml刺激。以在DMSO中10至300nm之間的濃度加入式(I)化合物。對照樣品只含有IL-1-α。培養(yǎng)物在37℃，在有6％CO2的氣氛中溫育21天，在該期間，培養(yǎng)基變化兩次/周。取出軟骨塞，水解，測定羥基脯氨酸含量。試驗(yàn)物質(zhì)的MMP抑制活性就是測量在試驗(yàn)組中相對于載體處理組(對照組)的羥基脯氨酸含量。
在此試驗(yàn)中，一些本發(fā)明化合物的MMP抑制活性為化合物# ％保護(hù)化合物# ％保護(hù)50 71 60 8951 35 100 6859 54 242 27實(shí)施例34體內(nèi)軟骨塞降解本發(fā)明化合物在抑制膠原基質(zhì)破壞方面的活性的測定是通過軟骨塞移植試驗(yàn)，在大鼠體內(nèi)，用Bishop，J.，et al.，J.Pharm.Tox.Methods，30，19，(1993)所述方法作很小修改的方法來進(jìn)行。
在此試驗(yàn)中，重約20mg的牛鼻軟骨塞包埋于用結(jié)核桿菌浸漬的聚乙烯海綿中，并皮下植入雌性Lewis大鼠體內(nèi)。一周后，溶于DMSO的試驗(yàn)物質(zhì)(用5％最終體積所需的體積)對雌性大鼠給藥，在含有0.9％氯化鈉，0.5％羧甲基纖維素鈉，0.4％多乙氧基醚，0.9％芐醇(CMC載體)的含水載體中制成溶液或懸浮液。對照的大鼠只接受載體。8或9天后終止實(shí)驗(yàn)。取出塞子，稱重，水解，測量羥基脯氨酸含量。試驗(yàn)物質(zhì)的MMP抑制活性就是測量試驗(yàn)組中相對于載體處理組(對照組)的羥基脯氨酸含量。
在該試驗(yàn)中，一些本發(fā)明化合物的MMP抑制活性為化合物# ％保護(hù) 化合物# ％保護(hù)50 70 74 4651 45 100 4059 58 179 63實(shí)施例35抑制TNF釋放的體外試驗(yàn)本發(fā)明化合物在抑制TNF釋放方面的活性用如Pradines-Figures，A.andRaetz，C.R.H.，J.Biol.Chem.，267(32)，(1992)所述方法稍作修改的方法測定。
將人體的Monomac 6細(xì)胞(Ziegler-Heitbrock，H.W.L.，et al.，Int.J.Cancer，41，456，(1988))于37℃，在含有10％胎牛血清的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)至密度1×105細(xì)胞/ml。將這些細(xì)胞的0.23ml放入組織培養(yǎng)板的各個孔內(nèi)，將細(xì)胞溫育15分鐘。將試驗(yàn)化合物溶于上述培養(yǎng)基，加入并繼續(xù)溫育15分鐘。加入10μl脂多糖/佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯(LPS/PMA)混合物，使脂多糖的最終濃度為10ng/ml，而佛波醇-12-豆蔻酸酯-13-乙酸酯的最終濃度為30ng/ml。將細(xì)胞溫育2小時，然后將板離心，取出培養(yǎng)基用于分析TNF含量。用TNF QuantikineImmunoassay(R&amp;D System，Minneapolis，MN55413)按照生產(chǎn)者的說明進(jìn)行分析。
本發(fā)明化合物在此試驗(yàn)中具有活性。
試驗(yàn)物質(zhì)的TNF-α抑制活性，即，在試驗(yàn)組中相對于載體處理組(對照組)的TNF-α含量測量為
實(shí)施例36小鼠體內(nèi)LPS誘導(dǎo)的TNF-α生產(chǎn)抑制試驗(yàn)本發(fā)明化合物在抑制TNF-α釋放方面的活性用如Zanetti，G.；Heumann，D.，et al.，Cytokine production after intravenous or peritoneal Gram-negative bacterial challenge in mice”，J.Immunol.，148，1890，(1992)and Sekut，L.，Menius，J.A.，et al.，“Evaluation if the significance of elevated levels ofsystemic and localized tumor necrosis factor in different animal models ofinflammation”，J.Lab.Clin.Med.，124，813，(1994)所述方法稍作修改的方法測定。將雌性Balb/c小鼠麻醉，并皮下注射溶于CMC載體或羥丙基甲基纖維素基載體的試驗(yàn)化合物。對照底物只接受載體。1小時后，腹膜內(nèi)注射LPS(50μg/小鼠，Sigma#13129，Sigma Chemical Co.，St.Louis，MO)。1.5小時后，從動物的眶后叢區(qū)，在微量血清分離管(Becton Dickinson，Cat.No.#5960，Becton Dickinson&amp;Co.，F(xiàn)ranklin Lakes，NJ)中收集血液。分離血清，用EM-TNFA試劑盒(Endogen，Woburn，MA)按照生產(chǎn)者的說明測定TNF-α的量。
一些本發(fā)明化合物的TNF抑制活性為
實(shí)施例37TNF受體脫落免疫試驗(yàn)將人體Monomac6細(xì)胞于37℃，在用10％胎牛血清補(bǔ)充的RPMI 1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)至密度1×106細(xì)胞/ml。所有隨后的溫育都在37℃進(jìn)行。將這些細(xì)胞的230μl放入96孔的組織培養(yǎng)板的各個孔內(nèi)，將細(xì)胞溫育15分鐘。將10μl所需濃度式(I)化合物的上述培養(yǎng)基加到適當(dāng)?shù)目祝⒃贉赜?5分鐘。往各個孔以最終濃度30ng/ml加入10μl PMA，然后將細(xì)胞溫育16小時，然后將板離心，取出培養(yǎng)基，分析TNF受體含量。用R&amp;D System TNF受體QuantikineImmunoassay(Endogen，Woburn，MA)按照生產(chǎn)者的說明進(jìn)行分析。各個TNF受體(受體I和受體II)的測量用此方法進(jìn)行。從釋放到培養(yǎng)基中的TNF的抑制百分?jǐn)?shù)計算IC50。
當(dāng)在此試驗(yàn)中試驗(yàn)時，式(I)化合物顯示出選擇性地抑制TNF產(chǎn)生的能力。
為了清晰和幫助理解，前述發(fā)明已經(jīng)通過說明書和實(shí)施例相當(dāng)詳細(xì)地進(jìn)行了描述。本專業(yè)技術(shù)人員很清楚的是，在權(quán)利要求書的范圍內(nèi)作出的變化和修改都是可以實(shí)施的。因此，可以理解的是，上述的說明只是舉例解釋性的而不是限制性的。因此，本發(fā)明的范圍應(yīng)當(dāng)不由上述的說明確定，而應(yīng)由權(quán)利要求書，以及與權(quán)利要求書等同的整個范圍確定。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物、及其藥用鹽、前藥、單個異構(gòu)體、異構(gòu)體混合物
其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，雜芳氧基，羥基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，或雜芳基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；R3是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，雜環(huán)烷基，雜烷基，(二苯基甲基)烷基，或-(亞烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，雜芳氧基，羥基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，或雜芳基；或R3和R1或者R2與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基；R10是-NR11OR12其中R11和R12獨(dú)立地選自氫，烷基或芳烷基；R20和R21獨(dú)立地選自氫，烷基，雜烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳烷基，或雜芳烯基；或R20和R21在以下(i)或(ii)情況下不與它們所連接的碳原子一起形成雜環(huán)氨基或非強(qiáng)制性取代的四氫吡啶或六氫丫庚因環(huán)；或R20或R21與R3一起形成亞烷基；條件是R20和R21在以下(i)或(ii)情況下不與它們所連接的氮原子一起形成嗎啉代環(huán)(i)當(dāng)R1和R3是氫，R2是芳烷基時；或(ii)當(dāng)R1和R3與它們所連接的原子一起形成四氫異喹啉環(huán)，而R2是氫時。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R10是-NHOH。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成雜環(huán)氨基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的化合物，其中由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)氨基是a)被選自芳基，雜芳基，?；?，-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)，-OR[其中R是芳基或雜芳基]，或-S(O)nR[其中n是0至2的整數(shù)，R是芳基或雜芳基]的取代基取代的哌啶子基環(huán)或b)被選自芳基，雜芳基，-SO2芳基，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)的取代基取代的哌嗪子基環(huán)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌啶子基環(huán)或哌嗪子基環(huán)上的取代基是在4-位。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)，而R3是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中雜環(huán)是被?；?，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)非強(qiáng)制性地N-取代的哌啶子基，如果由R20和R21形成的雜環(huán)是哌啶子基，則R3是氫，而如果由R20和R21形成的雜環(huán)是哌嗪子基，則R3是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-5的化合物，其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，或雜烷基；R2是氫；而R3是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的化合物，其中R1是2-丙基，叔丁基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，1-羥基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，正丙基，芐基，苯基，4-氟苯基，環(huán)己基，苯硫基甲基，芐硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基，4-(芐氧羰基氨基)丁基，或芐氧基甲基，而R3是氫，N，N-二甲基氨基乙基，或吡啶-3-基甲基。
10.根據(jù)權(quán)利要求4-9任意一項(xiàng)的化合物，其中在由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌啶子基環(huán)上的取代基是苯基，苯氧基，4-(咪唑-1-基)苯氧基，5-氯吡啶-2-基氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，4-氟苯基，4-氯苯甲?；?，4-甲基苯甲?；?，4-氰基苯甲?；?，4-氯苯磺酰基，苯硫基，吡啶-4-基硫基，吡啶-2-基硫基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基硫基，5-苯基噻唑-2-基，5-氟吲哚-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-苯基咪唑-2-基，苯并咪唑-2-基，4-甲基苯硫基，4-氯苯硫基，4-氰基苯基，4-氟苯基氨基羰基，4-氟苯甲?；?-氯吲哚-3-基，5-氯苯并三唑-1-基，6-甲基吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基羰基，6-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，4-氯吲哚-3-基，7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-3-基，6-氰基吲哚-3-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，喹啉-3-基，5-氯苯并咪唑-1-基，吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，萘-1-基，萘-2-基，1，2，3，6-四氫-β-咔啉，7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，8-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，7-氟-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，8-氟-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基。
11.根據(jù)權(quán)利要求8-10任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是正-丙基，2-丙基，1-甲基丙基，2-甲基丙基，或2，2-二甲基丙基；R3是氫；在由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌啶子基環(huán)上的取代基是4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，或5-氯吡啶-2-基氧基；而R1和R2所連接的碳原子具有R立體化學(xué)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R1是2-丙基，而在由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌啶子基環(huán)上的取代基是5-氯吡啶-2-基氧基，即N-羥基-2-(R)-{[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺。
13.根據(jù)權(quán)利要求8或9的化合物，其中在由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌嗪子基環(huán)上的取代基是4-氯苯基，4-氰基苯基，5-氯吡啶-2-基，5-硝基吡啶-2-基，5-溴吡啶-2-基，4-芐氧基苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，吡啶-4-基，2-苯基苯并噁唑-5-基，4-聯(lián)苯氨基羰基，4-苯氧基苯基氨基羰基，4-芐氧基苯基氨基羰基，4-氯苯基氨基羰基，或5-三氟甲基吡啶-2-基，R3是氫。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R1是正丙基，2-丙基，或2-甲基丙基且R1和R2所連接的碳原子具有(R)立體化學(xué)。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R1是2-丙基而在由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌嗪子基環(huán)上的取代基是4-氯苯基，即N-羥基-2-(R)-2-{4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酰胺。
16.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物其中R3和R1與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基；R2是氫；和R21是芳基，芳烷基，或雜芳烷基。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)的化合物，其中R3和R1與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基，R2是氫。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是哌啶子基，或非強(qiáng)制性取代的哌嗪子基環(huán)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌啶子基環(huán)或哌嗪子基環(huán)上的取代基是在4-位。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的哌嗪子基在4-位的氮上被選自烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基烷基，芳烷基，雜芳烷基，?；?(亞烷基)COORa(其中Ra是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”，或-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)的取代基非強(qiáng)制性地取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的化合物，其中在由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的哌嗪子基環(huán)上的取代基是乙酰基，甲?；?，吡啶-3-基甲基，N，N-二甲基氨基磺?；?，嗎啉-4-基羰基，1，4-吡嗪-2-基羰基或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)。
22.根據(jù)權(quán)利要求17-21任意一項(xiàng)的化合物，其中由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌啶子基環(huán)上的取代基是苯基，苯氧基，4-(咪唑-1-基)苯氧基，5-氯吡啶-2-基氧基，4-氯苯氧基，4-氟苯氧基，4-氟苯基，4-氯苯甲?；?，4-氰基苯甲?；?，4-甲基苯甲?；?，4-氯苯磺酰基，苯硫基，吡啶-4-基硫基，吡啶-2-基硫基，苯并噁唑-2-基，苯并噻唑-2-基硫基，5-苯基噻唑-2-基，5-氟吲哚-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-苯基咪唑-2-基，苯并咪唑-2-基，4-甲基苯硫基，4-氯苯硫基，4-氰基苯基，4-氟苯基氨基羰基，4-氟苯甲?；?-氯吲哚-3-基，5-氯苯并三唑-1-基，6-甲基吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基羰基，6-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，4-氯吲哚-3-基，7-甲基吲哚-3-基，5-氰基吲哚-3-基，6-氰基吲哚-3-基，苯并噻吩-2-基，苯并噻吩-3-基，喹啉-3-基，5-氯苯并咪唑-1-基，吡啶-2-基氧基，6-氯吡啶-2-基氧基，萘-1-基，萘-2-基，7-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，8-氯-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，7-氟-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，8-氟-1，3-二氫-2H-1，4-苯并二氮雜-2-酮-5-基，或1，2，3，6-四氫-β-咔啉。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，選自由如下組成的一組N-羥基-1-[4-(5-氯吡啶-2-基氧基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲酰基)哌啶-1-磺?；鵠-4-甲酰基哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(5-氰基吲哚-3-基)-哌啶-1-磺?；鵠-4-(嗎啉-4-基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氯苯甲?；?哌啶-1-磺酰基]-4-(N，N-二甲基氨基羰基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4，5，6，7-四氟吲哚-3-基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；和N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺。
24.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是哌啶子基環(huán)，其中在由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌嗪子基環(huán)上的取代基是4-氯苯基，4-氰基苯基，5-氯吡啶-2-基，5-硝基吡啶-2-基，5-溴吡啶-2-基，4-芐氧基苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，吡啶-4-基，2-苯基苯并噁唑-5-基，4-聯(lián)苯氨基羰基，4-苯氧基苯基氨基羰基，4-芐氧基苯基氨基羰基，4-氯苯基氨基羰基，或5-三氟甲基吡啶-2-基。
25.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中由R20和R21與它們所連接的氮原子一起所形成的哌嗪子基環(huán)是在4-位被選自芳基，雜芳基，-SO2芳基，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)的取代基非強(qiáng)制性地取代，而其中由R3和R1與它們所連接的原子一起所形成的哌嗪子基環(huán)是在4-位的氮原子上被選自烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基烷基，芳烷基，雜芳烷基，?；?(亞烷基)COORa(其中Ra是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”，或-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)的取代基非強(qiáng)制性地取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中由R20和R21與它們所連接的氮原子一起所形成的哌嗪子基環(huán)是在4-位被選自芳基，雜芳基，-SO2芳基，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)的取代基取代，而其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，或2，2-二甲基硫代嗎啉代環(huán)。
27.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成非強(qiáng)制性取代的1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，其中1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)在4-位被取代。
29.根據(jù)權(quán)利要求27或28的化合物，其中在1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上的取代基是芳基或雜芳基環(huán)。
30.根據(jù)權(quán)利要求27-29任意一項(xiàng)的化合物，其中在1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上的取代基是苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，5-氯吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基，或3，4-二氟苯基，R3是氫。
31.根據(jù)權(quán)利要求27-30任意一項(xiàng)的化合物，其中R1是氫，烷基，環(huán)烷基，芳基，芳烷基，或雜烷基；R2是氫；而R3是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R1是2-丙基，叔丁基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，1-羥基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，正丙基，苯基，4-氟苯基，環(huán)己基，苯硫基甲基，芐硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基，4-(芐氧羰基氨基)丁基，或芐氧基甲基。
33.根據(jù)權(quán)利要求32的化合物，其中R1是4-氟苯基，1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上的取代基是4-氟苯基，R1和R2所連接的碳原子的立體化學(xué)是(R)，即N-羥基-2-(R)-(4-氟苯基)-2-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}乙酰胺。
34.根據(jù)權(quán)利要求27或28的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)，而R3是氫，烷基，芳基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
35.根據(jù)權(quán)利要求34的化合物，其中雜環(huán)是被?；?，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)非強(qiáng)制性地取代的哌啶子基，R3是氫。
36.根據(jù)權(quán)利要求27或28的化合物，其中R3和R1與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基，R2是氫。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，或2，2-二甲基硫代嗎啉代環(huán)。
38.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是哌啶子基或非強(qiáng)制性取代的哌嗪子基環(huán)。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的哌嗪子基環(huán)是在4-位被選自烷基，鹵代烷基，?；?(亞烷基)COOR(其中R是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)的取代基非強(qiáng)制性地取代。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中在哌嗪子基環(huán)上的取代基是甲酰基，乙?；?，2，2，2-三氟乙基，氨基羰基，N，N-二甲基氨基羰基，N，N-二甲基氨基磺酰基，嗎啉-4-基羰基，1，4-吡嗪-2-基羰基，或叔丁基氨基羰基。
41.根據(jù)權(quán)利要求38-40任意一項(xiàng)的化合物，其中在1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上的取代基是芳基或雜芳基環(huán)。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中在1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上的取代基是苯基，4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，5-氯吲哚-3-基，5-氟吲哚-3-基，或3，4-二氟苯基。
43.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，選自如下一組N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠-4-(2，2，2-三氟乙基)哌嗪-2-(R)-甲酰胺；N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基磺酰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺；和N-羥基-4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-甲酰胺。
44.選自由式(I)表示的一組化合物的化合物
其中R1和R2獨(dú)立地選自氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，雜環(huán)，雜環(huán)烷基，雜烷基，或-(亞烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，雜芳氧基，羥基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，或雜芳基；或R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)；R3是氫，烷基，烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳基，雜芳烷基，雜芳烯基，雜環(huán)烷基，雜烷基，(二苯基甲基)烷基，或-(亞烷基)-C(O)-X，其中X是烷基，鹵代烷基，烷氧基，鹵代烷氧基，氨基，一取代的氨基，二取代的氨基，芳基，芳烷基，芳氧基，雜芳氧基，羥基，芳烷氧基，雜芳烷氧基，或雜芳基；或R3和R1或者R2與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基；R10是-OH；R20是氫或烷基；而R21是環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，芳烯基，雜芳烷基或雜芳烯基；或R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成(i)被至少一個選自環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，雜芳烷基，環(huán)烷基-Q-，芳基-Q-，或雜芳基-Q-取代的雜環(huán)氨基，其中Q是亞烷基鏈其中亞甲基被-C(O)-，-O-，-S(O)n-(其中n是0至2的整數(shù))，-N-(其中R是氫或烷基)，-NRaC(O)-，-C(O)NRa(其中Ra是氫或烷基)，-NRbSO2-，或-SO2NRb-(其中Rb是氫或烷基)取代或不取代；(ii)與環(huán)烷基，芳基或雜芳基環(huán)稠合的雜環(huán)氨基；或(iii)非強(qiáng)制性取代的四氫吡啶或六氫丫庚因環(huán)；或R20或R21與R3一起形成亞烷基；條件是(i)R1，R2和R3不都是氫；和(ii)當(dāng)R1和R3是氫而R2是烷基時，R21是吡啶基烷基。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中R1和R2是氫，烷基，芳基，芳烷基，或雜烷基；R3是烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基；且R21是芳基，芳烷基，或雜芳烷基。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中R1是烷基，芳基，芳烷基，或雜烷基；R2是氫；R3是氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基；且R21是芳基，芳烷基，或雜芳烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中R1是氫或烷基；和R3是芳烷基或雜芳烷基。
48.根據(jù)權(quán)利要求47的化合物，其中R1是氫，甲基，或2-丙基；R3是芐基或2-苯基乙基；R20是氫或甲基；且R21是芐基或吡啶-3-基甲基。
49.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成被芳基或雜芳基取代的雜環(huán)氨基。
50.根據(jù)權(quán)利要求49的化合物，其中由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的雜環(huán)氨基是哌啶子基環(huán)或在4-位被芳基或雜芳基取代的哌嗪子基環(huán)。
51.根據(jù)權(quán)利要求49或50的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)，而R3是氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
52.根據(jù)權(quán)利要求51的化合物，其中雜環(huán)是被酰基，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)非強(qiáng)制性地N-取代的哌啶子基，R3是氫。
53.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中R1是氫，烷基，芳基，芳烷基，或雜烷基；R2是氫；而R3是氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
54.根據(jù)權(quán)利要求53的化合物，其中R1是甲基，2-丙基，叔丁基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，1-羥基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，正丙基，芐基，苯基，4-氟苯基，環(huán)己基，苯硫基甲基，芐硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基，4-(芐氧羰基氨基)丁基，或芐氧基甲基，而R3是氫，芐基，或吡啶-3-基甲基。
55.根據(jù)權(quán)利要求53和54的化合物，其中R20和R21形成哌啶子基環(huán)或被選自4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基，5-氯吲哚-2-基，5-氯吲哚-2-基氧基，6-氟苯并異噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-氯吲哚-1-基5-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，或6-氟吲哚-3-基，取代的哌嗪子基環(huán)，而當(dāng)R20和R21形成哌啶子基環(huán)時，進(jìn)一步的取代基是5-氯吲哚-2-基氧基，以及R3是氫。
56.根據(jù)權(quán)利要求55的化合物，其中R1是2-丙基，由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌啶子基環(huán)上的取代基是4-氟苯基，且R1和R2所連接的碳原子具有R立體化學(xué)，即2-(R)-{[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸。
57.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中R3和R1與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基；R2是氫；且R21是芳基，芳烷基，或雜芳烷基。
58.根據(jù)權(quán)利要求50的化合物，其中R3和R1與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基而R2是氫。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，或2，2-二甲基硫代嗎啉代環(huán)。
60.根據(jù)權(quán)利要求58的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是哌啶子基或非強(qiáng)制性取代的哌嗪子基環(huán)。
61.根據(jù)權(quán)利要求60的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的哌嗪子基環(huán)是在4-位被選自烷基，環(huán)烷基烷基，?；?，-(亞烷基)COOR(其中R是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，-CONR’R”，或-(亞烷基)CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)的取代基非強(qiáng)制性地取代的哌嗪子基環(huán)。
62.根據(jù)權(quán)利要求60或61的化合物，其中R20和R21形成哌啶子基環(huán)或哌嗪子基環(huán)，它們在4-位被選自4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基，5-氯吲哚-2-基，6-氟苯并異噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-氯吲哚-1-基5-氟吲哚-3-基，4，5，6，7-四氟吲哚-3-基，或6-氟吲哚-3-基的取代基獨(dú)立地取代，而當(dāng)R20和R21形成哌啶子基時，進(jìn)一步的取代基是5-氯吲哚-2-基氧基。
63.根據(jù)權(quán)利要求62的化合物，其中在由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的哌嗪子基環(huán)上的取代基是N，N-二甲基氨基羰基，而在由R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成的哌啶子基環(huán)上的取代基是4-氟苯基，即4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-羧酸。
64.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中R20和R21與它們所連接的氮原子一起形成在4-位被芳基或雜芳基取代的1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)。
65.根據(jù)權(quán)利要求64的化合物，其中R1是氫，烷基，芳基，芳烷基，或雜烷基；R2是氫；而R3是氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的化合物，其中R1是甲基，2-丙基，叔丁基，(1-甲基-1-甲硫基)乙基，1-羥基乙基，叔丁氧基甲基，2，2-二甲基丙基，2-甲基丙基，1-甲基丙基，正丙基，芐基，苯基，4-氟苯基，環(huán)己基，苯硫基甲基，芐硫基甲基，噻吩-2-基硫基甲基，吡啶-2-基硫基甲基，4-(芐氧羰基氨基)丁基，或芐氧基甲基，而R3是氫，芐基，或吡啶-3-基甲基。
67.根據(jù)權(quán)利要求64-66任意一項(xiàng)的化合物，其中在1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上的取代基是4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基，5-氯吲哚-2-基，6-氟苯并異噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-氯吲哚-1-基，或6-氟吲哚-3-基，R3是氫。
68.根據(jù)權(quán)利要求67的化合物，其中R1是2-丙基，在1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上的取代基是4-氟苯基，R1和R2所連接的碳原子是(R)，即，2-(R)-{[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠氨基}-3-甲基丁酸。
69.根據(jù)權(quán)利要求64的化合物，其中R1和R2與它們所連接的原子一起形成碳環(huán)或雜環(huán)，R3是氫，烷基，芳烷基，雜芳烷基，或雜烷基。
70.根據(jù)權(quán)利要求69的化合物，其中雜環(huán)是被?；?，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)非強(qiáng)制性地N-取代的哌啶子基，R3是氫。
71.根據(jù)權(quán)利要求64的化合物，其中R3和R1與它們所連接的原子一起形成雜環(huán)氨基，R2是氫。
72.根據(jù)權(quán)利要求71的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是嗎啉代，硫代嗎啉代，硫代嗎啉代-1-氧化物，硫代嗎啉代-1，1-二氧化物，或2，2-二甲基硫代嗎啉代環(huán)。
73.根據(jù)權(quán)利要求71的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的雜環(huán)氨基是哌啶子基環(huán)或非強(qiáng)制性取代的哌嗪子基環(huán)。
74.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，其中由R3和R1與它們所連接的原子一起形成的哌嗪子基環(huán)在4-位的氮原子上被選自烷基，鹵代烷基，?；?，-(亞烷基)COOR(其中R是烷基)，-SO2R(其中R是烷基，氨基，一取代的氨基或二取代的氨基)，或-CONR’R”(其中R’和R”獨(dú)立地選自氫，烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基，和雜芳烷基)的取代基非強(qiáng)制性地取代。
75.根據(jù)權(quán)利要求73或74的化合物，其中1，2，3，6-四氫吡啶環(huán)上的取代基是4-氯苯基，4-溴苯基，4-氟苯基，4-甲基苯基，4-氟-3-甲基苯基，4-氯-3-三氟甲基苯基，4-甲氧基苯基，3-氯-4-氟苯基，3，4-二氟苯基，4-(吡啶-4-基甲氧基)苯基，4-(吡啶-3-基甲氧基)苯基，5-氯吲哚-2-基，6-氟苯并異噻唑-3-基，6-氯吲哚-3-基，5-氯吲哚-1-基，或6-氟吲哚-3-基。
76.根據(jù)權(quán)利要求73的化合物，選自如下組成的一組1-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺酰基]哌啶-2-(R)-羧酸，1-[4-(3-氯-4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌啶-2-(R)-羧酸，和4-(N，N-二甲基氨基羰基)-1-[4-(4-氟苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶-1-磺?；鵠哌嗪-2-(R)-羧酸。
77.制備權(quán)利要求1化合物的方法，該方法包括(I)下式的2-[(氨基磺?；?氨基]乙酸
其中Y是羥基，鹵素，烷基或丁二酰亞胺酯，與式NR11OR12的羥胺反應(yīng)，其中R11和R12如權(quán)利要求1中定義，給出式(I)化合物；或(ii)下式化合物
其中R12不是氫，與氨基磺酰氯NR20R21SO2Cl反應(yīng)，其中R20和R21如權(quán)利要求1中定義，給出式(I)化合物；和(iii)非強(qiáng)制性地用氫置換其中R12不是氫的R12，給出其中R12是氫的相應(yīng)的式(I)化合物；(iv)非強(qiáng)制性地將如步驟(i)，(ii)或(iii)制備的式(I)化合物酸處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酸加成鹽；(v)非強(qiáng)制性地將如步驟(i)，(ii)或(iii)制備的式(I)化合物堿處理轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離堿；和(vi)將如步驟(i)-(v)制備的式(I)化合物的立體異構(gòu)體混合物非強(qiáng)制性分離，給出單個立體異構(gòu)體。
78.根據(jù)權(quán)利要求1-76任意一項(xiàng)的化合物作為一種藥物。
79.一種藥物組合物，包括治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-76任意一項(xiàng)的化合物和藥用賦型劑。
80.權(quán)利要求1-76任意一項(xiàng)的化合物在制備抗風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，牙周病，慢性阻塞性肺病，異常血管生成，多發(fā)性硬化，再狹窄，動脈瘤疾病，腫瘤轉(zhuǎn)移，或角膜潰瘍的醫(yī)藥中的用途。
81.根據(jù)權(quán)利要求1-76任意一項(xiàng)的化合物在治療疾病，優(yōu)選治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，骨關(guān)節(jié)炎，骨質(zhì)疏松，牙周病，慢性阻塞性肺病，異常血管生成，多發(fā)性硬化，再狹窄，動脈瘤疾病，腫瘤轉(zhuǎn)移，或角膜潰瘍中的用途。
82.如前所述，尤其是涉及實(shí)施例的新化合物，藥物，方法和用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及作為基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑的式(Ⅰ)硫酰胺,其中R
文檔編號A61K31/495GK1250445SQ98803233
公開日2000年4月12日 申請日期1998年1月14日 優(yōu)先權(quán)日1997年1月23日
發(fā)明者克里斯·A·布羅卡, 杰弗里·A·坎貝爾, 阿林杜·L·卡斯特哈諾, 賈恩·J·陳, 羅伯特·T·亨德里克斯, 邁克爾·J·梅爾尼克, 基思·A·M·沃克 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司, 阿戈龍藥品公司