專利名稱：藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含作為活性成分的環(huán)孢菌素的制劑，例如軟膠囊。更具體地說，本發(fā)明涉及一種軟膠囊制劑，它包含作為活性成分的環(huán)孢菌素；碳酸亞丙酯或聚乙二醇或其混合物；作為油成分的一種選自下組的物質(zhì)或者兩種或多種選自下組物質(zhì)的混合物脂肪酸和伯醇的酯化物、中鏈脂肪酸甘油三酯和脂肪酸單酸甘油酯；以及HLB(親水親油平衡)值為8～17的表面活性劑。
環(huán)孢菌素是一種由11個氨基酸構(gòu)成的特別的大分子(分子量1202.64)環(huán)肽化合物，它具有寬范圍的有用的藥理活性，尤其是免疫抑制活性和抗炎活性。因此，環(huán)孢菌素已被用于抑制活體先天的免疫響應(yīng)，該響應(yīng)是由組織和器官移植引起的，例如，心臟、肺、肝、腎、胰腺、骨髓、皮膚和角膜的移植，尤其是外源組織和器官的移植。此外，環(huán)孢菌素適用于抑制血液病(例如貧血)，各種自身免疫病(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、自發(fā)性吸收障礙綜合征等)，以及炎癥(例如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕病等)。環(huán)孢菌素適用于治療原蟲病，例如瘧疾、血吸蟲病等，此外，最近它還被用于化學(xué)療法。
環(huán)孢菌素是高度親脂性和疏水性的。因而，環(huán)孢菌素微溶于水，而溶于這類有機溶劑，例如甲醇、乙醇、丙酮、乙醚、氯仿等。由于具有前述性能的環(huán)孢菌素的低水溶性，所以當(dāng)口服環(huán)孢菌素時，它的生物利用率極低，而且可能受個體患者狀況的巨大影響。因此，很難保持有效的治療濃度。此外，環(huán)孢菌素可能表現(xiàn)出相當(dāng)大的副作用，例如腎中毒性。所以，環(huán)孢菌素由于其低水溶性而很難配制成口服制劑。因此，廣泛地進行了大量研究試圖發(fā)現(xiàn)適合有效口服環(huán)孢菌素的制劑，該制劑應(yīng)能提供合適的均勻劑量和適當(dāng)?shù)纳锢寐省?br> 在現(xiàn)有技術(shù)中，適合口服微溶于水的環(huán)孢菌素的制劑通常被配制成預(yù)濃縮乳液的形式。
1983年6月14日發(fā)布的美國專利No.4,388,307啟示了一種應(yīng)用該組合的典型方法。該專利公開了一種應(yīng)用乙醇的環(huán)孢菌素液體制劑。按該美國專利說明書中公開的方法，將環(huán)孢菌素與一種載體組合而形成所述液體制劑，該載體包括作為輔助表面活性劑的乙醇，作為植物油的橄欖油，以及作為表面活性劑的天然植物油甘油三酯和聚亞烷基多元醇的酯基轉(zhuǎn)移產(chǎn)物。
然而，將形成的液體制劑作為含水稀釋液施用，它很難使受治療者適應(yīng)其施藥，并且很難提供口服的均勻劑量。
為了減輕在口服前用水稀釋所述環(huán)孢菌素液體組合物的不便，已將呈預(yù)濃縮乳液形式的液體組合物配制成軟膠囊制劑，該制劑現(xiàn)在可以Sandimmune(注冊商標(biāo))商購。該情況下環(huán)孢菌素軟膠囊含乙醇，這是由于環(huán)孢菌素的溶解性要求。但是，由于乙醇可滲過膠囊的明膠殼(因為乙醇即使在常溫下也是揮發(fā)性的)，所以為了防止在貯存和銷售過程中乙醇從軟膠囊制劑揮發(fā)，可將軟膠囊制劑包在特定的包裝材料中，例如鋁-鋁發(fā)泡體包裝。
最近已可能開發(fā)這樣一種環(huán)孢菌素制劑，它具有貯存穩(wěn)定性并且進一步提供大致不變的生物利用率，個體受治療者之間也大致無差異，于是可保持環(huán)孢菌素的生物效果一致。為此開發(fā)的制劑之一公開于韓國公開專利(Korean Laid-open Patent)公開號93-113中。該制劑以注冊商標(biāo)“Sandimmun Neoral”商品化了。然而，由于該制劑也應(yīng)用了乙醇，所以它可能具有現(xiàn)有含乙醇制劑那樣的某些缺點，例如貯存穩(wěn)定性方面，以及乙醇含量的變化。
因此，本發(fā)明人研究了各種表面活性劑、油成分、輔助表面活性劑等的多種組合，試圖尋找這樣一種環(huán)孢菌素組合物它是穩(wěn)定的，并且提供從藥物動力學(xué)性能考慮比現(xiàn)有環(huán)孢菌素制劑更高的生物利用率和更低的個體受治療者之間血液中含量的差異。結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)了一種包括下文定義的成分的環(huán)孢菌素組合物能滿足上述要求，于是完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明一方面提供了一種適合配制成軟膠囊的組合物，它包括作為活性成分的環(huán)孢菌素；親水性物質(zhì)聚乙二醇或非親水性物質(zhì)碳酸亞丙酯或其混合物；下文定義的油成分，以及表面活性劑。
本發(fā)明的另一方面提供了一種包括一種組合物的軟膠囊制劑，該組合物含有作為活性成分的環(huán)孢菌素；親水性物質(zhì)聚乙二醇或非親水性物質(zhì)碳酸亞丙酯或其混合物；作為油成分的一種選自下組的物質(zhì)或者兩種或多種選自下組物質(zhì)的混合物脂肪酸和伯醇的酯化物、中鏈脂肪酸甘油三酯(如果需要的話)和脂肪酸單酸甘油酯；以及HLB(親水親油平衡)值為8～17的表面活性劑。
本發(fā)明的又一方面提供了一種制備上文定義的軟明膠膠囊制劑的方法。
雖然本文特別針對軟明膠膠囊描述了本發(fā)明，但應(yīng)懂得本發(fā)明覆蓋了組合物本身，該組合物可原樣用作例如飲用液(如作為“SandimmunNeoral”)，或者呈其它單位劑型。
一方面，本發(fā)明涉及含環(huán)孢菌素的膠囊，它具有高貯存穩(wěn)定性，這樣它的成分隨時間變化小，它還具有增高的生物利用率，該膠囊含有一種組合物，該組合物包括作為活性成分的環(huán)孢菌素；作為第二種成分的親水性物質(zhì)聚乙二醇或非親水性物質(zhì)碳酸亞丙酯或其混合物；下文定義的油成分；以及表面活性劑。
要將這種含環(huán)孢菌素的組合物配制成軟膠囊制劑，就必須應(yīng)用明膠殼。然而，當(dāng)該軟膠囊用含有作為增塑劑的甘油的常規(guī)膠囊殼配制時，該軟膠囊制劑具有某些缺點，即所述預(yù)濃縮乳液的乳化態(tài)可能因甘油內(nèi)流入乳液而改變，于是環(huán)孢菌素的溶解性大為降低，導(dǎo)致環(huán)孢菌素從乳液中析出。
因此，在本發(fā)明中，優(yōu)選選擇應(yīng)用丙二醇和聚乙二醇的混合物(而不是甘油)作增塑劑的明膠殼作為所述軟膠囊殼，它能解決與甘油內(nèi)流相關(guān)的問題。
但是，當(dāng)通過常用于冷卻滾筒的水冷卻法制備本發(fā)明含丙二醇和聚乙二醇的膠囊殼條帶時，不容易從滾筒將它剝離，這種膠囊殼條帶從冷卻滾筒的可剝離性可通過過度冷卻該冷卻滾筒而改善，即通過連續(xù)地循環(huán)冷卻水而將所述條帶的溫度降到約17℃。然而，被冷卻到更低溫度的膠囊殼條帶可能在包膠過程中提供低程度的密封性，并且可能引起生產(chǎn)率的降低。
因此，本發(fā)明制備不含甘油增塑劑的明膠殼條帶的方法采取空氣冷卻法來代替現(xiàn)有的水冷卻法，其中通過從通風(fēng)機提供空氣流可將所述膠囊殼條帶冷卻到最適溫度，于是可容易地將它從冷卻滾筒剝離，此外，將它保持在約21℃的最適溫度從而提高包膠過程中的密封程度并保證高生產(chǎn)率。
如前所述，該產(chǎn)品可通過應(yīng)用不含甘油的明膠膠囊殼并且把空氣冷卻方法應(yīng)用于所述組合物來生產(chǎn)，該組合物不含作為低沸點揮發(fā)性溶劑的乙醇，因而具有高貯存穩(wěn)定性，這樣該組合物隨時間變化小，并且具有增高的生物利用率。
更具體地說，本發(fā)明涉及一種環(huán)孢菌素制劑，它包括含如下成分的組合物1)作為活性成分的環(huán)孢菌素；2)聚乙二醇或碳酸亞丙酯或其混合物；3)作為油成分的一種選自下組的物質(zhì)或者兩種或多種選自下組物質(zhì)的混合物脂肪酸和伯醇的酯化物、中鏈脂肪酸甘油三酯和脂肪酸單酸甘油酯，以及4)HLB(親水親油平衡)值為8～17的表面活性劑，例如處于含作為增塑劑的聚乙二醇和丙二醇的明膠殼中。本發(fā)明的另一方面提供了一種環(huán)孢菌素制劑，它包括含如下成分的組合物1)作為活性成分的環(huán)孢菌素；以及2)碳酸亞丙酯。在本發(fā)明又一方面中，該組合物不含聚乙二醇。
這種組合物(它也是本發(fā)明的一種組合物)可任選另外包括本文所述的其它任何成分(如果需要的話以本文所述的量)。
如前所述，用作本發(fā)明組合物中藥物活性成分的環(huán)孢菌素是一種具有有用的免疫抑制活性和抗炎活性的環(huán)肽化合物。雖然環(huán)孢菌素A、B、C、D、G等可用作本發(fā)明的環(huán)孢菌素成分，但環(huán)孢菌素A是最優(yōu)選的，因為它的臨床效果和藥理性能在本技術(shù)中都被充分地確認了。
作為本發(fā)明組合物中的第二種成分(并且它可起輔助表面活性劑的作用)，可應(yīng)用碳酸亞丙酯或聚乙二醇或其混合物。
碳酸亞丙酯可用作所述非親水性物質(zhì)，它具有高沸點(約242℃)，是非揮發(fā)性物質(zhì)，表現(xiàn)出低收濕性和殼滲透性，并且對環(huán)孢菌素具有高溶解性。
備選地，聚乙二醇也可用作所述親水性物質(zhì)，它具有高沸點，是非揮發(fā)性物質(zhì)，它不滲過軟膠囊的明膠殼，并且對環(huán)孢菌素具有高溶解性。在本發(fā)明的組合物中，雖然任何可被液化的聚乙二醇都可應(yīng)用，但分子量為200～600的聚乙二醇(PEG)、尤其是PEG 200可被優(yōu)選應(yīng)用。
在本發(fā)明中，還可應(yīng)用前面定義的非親水性物質(zhì)和親水性物質(zhì)的混合物。當(dāng)聚乙二醇和碳酸亞丙酯的混合物被用作本發(fā)明中的成分時，它們一般可按基于重量為1∶0.1～5、優(yōu)選1∶0.1～3、最優(yōu)選1∶0.2～2的比率組合。
在本發(fā)明中，聚乙二醇和碳酸亞丙酯的應(yīng)用提供了某些優(yōu)點，即，含環(huán)孢菌素的組合物的貯存穩(wěn)定性被改善了，于是基本上一致地保持了含于其中的成分的含量。此外，碳酸亞丙酯的應(yīng)用甚至可增大活性成分環(huán)孢菌素的溶解性并且抑制水從明膠膠囊殼內(nèi)流入所述組合物，從而提供更穩(wěn)定的組合物。
在本發(fā)明的組合物中，應(yīng)用的第二種成分的比率為每1重量份環(huán)孢菌素優(yōu)選為0.1～10重量份，更優(yōu)選為0.5～8重量份，最優(yōu)選為1～5重量份。
用于本發(fā)明的預(yù)濃縮乳液中的第三種成分是油成分。作為本發(fā)明中的油成分，可應(yīng)用一種選自下組的物質(zhì)或者兩種或多種選自下組物質(zhì)的混合物脂肪酸和伯醇的酯化物、中鏈脂肪酸甘油三酯(當(dāng)存在時)和脂肪酸單酸甘油酯。能用于本發(fā)明的所述脂肪酸和伯醇的酯化物可包括具有8～20個碳原子的脂肪酸和具有2～3個碳原子的伯醇的酯化物，例如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、亞油酸乙酯、油酸乙酯等，以亞油酸和乙醇的酯化物為特別優(yōu)選的。此外，作為中鏈脂肪酸甘油三酯(當(dāng)存在時)，可應(yīng)用具有8～10個碳原子的飽和脂肪酸的甘油三酯，最優(yōu)選應(yīng)用作為飽和脂肪酸的植物油甘油三酯的辛酸/癸酸甘油三酯。還可用作本發(fā)明中的油成分的脂肪酸單酸甘油酯包括具有18～20個碳原子的脂肪酸的單酸甘油酯，尤其是油酸的單酸甘油酯。
在本發(fā)明的預(yù)濃縮微乳液中，應(yīng)用的油成分比率可以是每1重量份環(huán)孢菌素為1～10重量份，優(yōu)選為2～6重量份。
優(yōu)選地，脂肪酸單酸甘油酯和脂肪酸酯作為油成分存在時例如以1∶1～1∶2的比率，如1∶1～1∶1.2。
任選還存在辛酸/癸酸甘油三酯，例如以1∶0.1～0.2的相對于亞油酸乙酯的比率。
在用作本發(fā)明的油成分的油混合物中，脂肪酸單酸甘油酯∶脂肪酸和伯醇的酯化物∶中鏈脂肪酸甘油三酯(存在時)的混合比通?？稍诨谥亓繛?∶0.1～5∶0.1～10的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1∶0.1～3.0∶0.1～3.0的范圍內(nèi)。
用于本發(fā)明組合物中的第四種成分是表面活性劑。用于本發(fā)明的合適的表面活性劑包括任何HLB(親水親油平衡)值為8～17的藥物上可接受的表面活性劑，它們能穩(wěn)定地將所述組合物的親油性部分(包括含環(huán)孢菌素的油成分)和親水性部分(包括輔助表面活性劑)穩(wěn)定地乳化在水中而形成穩(wěn)定的微乳液。本發(fā)明優(yōu)選的表面活性劑實例包括氫化植物油的聚氧乙烯產(chǎn)物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯等，例如，NIKKOL HCO-50、NIKKOL HCO-40、NIKKOL HCO-60、TWEEN20、TWEEN 21、TWEEN 40、TWEEN 60、TWEEN 80、TWEEN 81等。尤其可優(yōu)選應(yīng)用酸值低于1、皂化值約為48～56、羥值約為45～55以及pH值(5％)為4.5～7.0的聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油〔它以商標(biāo)NIKKOL HCO-50(NIKKO Chemical Co.，Lt.)被商品化了〕和聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯〔它以商標(biāo)TWEEN 20(ICIChemicals)被商品化了〕。
所述表面活性劑可包括任何一種上述表面活性劑，單獨地或者優(yōu)選呈兩種或多種選自上述表面活性劑的表面活性劑的組合形式。在本發(fā)明的組合物中，應(yīng)用的所述表面活性劑比率可以是每1重量份環(huán)孢菌素為1～10重量份，優(yōu)選以2～8重量份的比率。
此外，當(dāng)兩種表面活性劑〔即聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油和聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯〕的混合物被用于本發(fā)明的組合物中時，聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油∶聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯的構(gòu)成比率基于重量優(yōu)選在1∶0.1-5的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在1∶0.5～4的范圍內(nèi)。
在本發(fā)明的組合物中，所述四種成分存在的比率(重量比)優(yōu)選為環(huán)孢菌素∶第二種成分∶油成分∶表面活性劑＝1∶0.1～10∶1～10∶1～10，更優(yōu)選為環(huán)孢菌素∶第二種成分∶油成分∶表面活性劑＝1∶0.5～8∶2～6∶2～8。
除了該組合物外，可提到下文實施例中闡述的組合物作為本發(fā)明進一步優(yōu)選的組合物。
若用于口服，含前述成分的本發(fā)明的組合物可被配制成軟膠囊形式。由于本發(fā)明的軟膠囊制劑不應(yīng)用乙醇作為低沸點揮發(fā)性溶劑，所以它是藥物上穩(wěn)定的，并且可形成所要求的改善，包括生物利用率的改善。
但是，可能難于通過制備軟膠囊的常規(guī)方法像常規(guī)軟膠囊殼那樣重復(fù)制備。當(dāng)用含有作為增塑劑的甘油的常規(guī)膠囊殼配制該軟膠囊時，這樣制備的軟膠囊可能存在某些缺點，即所述預(yù)濃縮乳液的乳化態(tài)將會因甘油內(nèi)流入乳液而改變，于是環(huán)孢菌素的溶解性大為降低，這樣就會導(dǎo)致環(huán)孢菌素從乳液中析出。
因此，在本發(fā)明的另一方面中，發(fā)現(xiàn)了當(dāng)通過應(yīng)用聚乙二醇和丙二醇的混合物(而不是甘油)作增塑劑配制該膠囊殼時，可獲得長時間穩(wěn)定的軟膠囊制劑。雖然任何可被液化的聚乙二醇都可用作增塑劑，但優(yōu)選應(yīng)用分子量為200～600的聚乙二醇。
尤其優(yōu)選應(yīng)用聚乙二醇200。在本發(fā)明的軟膠囊殼中，應(yīng)用的聚乙二醇和丙二醇混合物的比率相對于一重量份用于制備該膠囊殼的明膠來說優(yōu)選為0.1～0.5重量份，更優(yōu)選為0.1～0.4重量份，最優(yōu)選為0.2～0.3重量份。在作為增塑劑的聚乙二醇和丙二醇的混合物中，組合的丙二醇的比率相對于一重量份聚乙二醇來說優(yōu)選為1～10重量份，更優(yōu)選為3～8重量份，最優(yōu)選為3～6重量份。
為了提高所述軟膠囊殼條帶從冷卻滾筒剝離的可剝離性，制備本發(fā)明的明膠膠囊殼條帶的方法采用空氣冷卻法代替水冷卻法。按該空氣冷卻法，由于所述膠囊殼條帶未過熱，所以可容易地從冷卻滾筒剝離，同時保持約21℃的最適溫度，該包膠過程中的密封程度高，從而保證高生產(chǎn)率，因此，該方法可有效地實施。
在制備本發(fā)明的軟膠囊時，供給冷卻滾筒冷卻膠囊殼的合適的空氣體積流量優(yōu)選是5～15m3/min，最優(yōu)選約10m3/min。
由于作為本發(fā)明中第二種組分的碳酸亞丙酯可單獨用或者作為其主要成分，所以考慮到環(huán)孢菌素的溶解性和軟膠囊的穩(wěn)定性，在明膠殼中不應(yīng)用一定的增塑劑就能配制長時間穩(wěn)定的含環(huán)孢菌素的軟膠囊制劑。
在這種明膠殼中，至于所述增塑劑，可以無任何限制地應(yīng)用一種或多種選自下組的物質(zhì)甘油、山梨糖醇、己三醇、碳酸亞丙酯、己二醇、脫水山梨糖醇、四氫糠醇醚、二甘醇單乙基醚、1，3-二甲基-2-咪唑酮、二甲基異山梨醇等。然而，應(yīng)懂得，可應(yīng)用于本發(fā)明的增塑劑不限于上述那些。
在將本發(fā)明的組合物配制成軟膠囊時，如果需要的話，該膠囊制劑可進一步包含常用于制備軟膠囊的藥物上可接受的添加劑。這類添加劑例如包括卵磷脂，粘度調(diào)節(jié)劑、香料(例如薄荷油等)、抗氧化劑(例如生育酚、維生素E等)，防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯)，著色劑，氨基酸等。
本發(fā)明的軟膠囊制劑可這樣制備將所述輔助表面活性劑、油成分和表面活性劑均勻地混合，在攪拌下將環(huán)孢菌素溶于其中，并緩慢加熱至約60℃的溫度，然后在有或沒有常用于制備軟膠囊的前述藥物上可接受的添加劑的情況下，把形成的濃縮物與含有作為增塑劑的聚乙二醇和丙二醇的明膠殼一起置于通過空氣冷卻法制備軟膠囊的機器內(nèi)制成所需合適的環(huán)孢菌素軟膠囊。
本發(fā)明的組合物和制劑與已知的環(huán)孢菌素組合物一樣適用于相同的指征并且可按相同的方式和劑量范圍施用，如果需要的話，基于對動物(例如狗)或者人的標(biāo)準(zhǔn)生物利用率試驗(如下文描述的那樣)調(diào)節(jié)劑量。
本文尚未具體描述任何賦形劑或組分的組合物的詳細情況，文獻中已作過描述，例如H.P.Fiedler，Lexikon der Hilfsstoffe，Edito CantorVerlag，Aulendorf，Germany(德國)，第4版(1996)，藥物賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美國藥學(xué)學(xué)會，Washington，以及藥學(xué)協(xié)會(The Pharmaceutical Society)，London，第2版(1994)，以及9.11.94提交的韓國專利申請94-29208。
將通過如下實施例更具體地闡述本發(fā)明。但是，應(yīng)懂得本發(fā)明不以任何方式受這些實施例的限制。實施例1 2 3 4 5成分含量(mg/膠囊)環(huán)孢菌素 25 25 25 25 25聚乙二醇200 45 70 100 45 45碳酸亞丙酯25 - 50 25 25聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油35 35 35 50 35聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯 85 85 85 100 85亞油酸乙酯40 40 40 40 80辛酸/癸酸甘油三酯 5 5 5 5 10油酸單酸甘油酯35 35 35 35 70總計 295mg 295mg 375mg 325mg 375mg實施例6應(yīng)用下列制膠囊殼的成分從實施例1的組合物制備了軟膠囊制劑，然后目測了因甘油內(nèi)流引起的性能和內(nèi)含物狀態(tài)的變化。6.1(對比組)成分 重量比明膠 20純化水 16甘油 96.2(試驗組)成分重量比明膠 20純化水 16丙二醇 4
聚乙二醇200 1將觀察結(jié)果描述于下表1中表1所述膠囊殼的膠囊制劑內(nèi)含物的穩(wěn)定性膠囊的恰在1天后 2天后 5天后 10天后 30天后成分 配制后對比組0++ ++++++++試驗組000 0 0 0注釋0＝所述內(nèi)含物是穩(wěn)定的+＝差乳化++＝稍微沉淀+++＝沉淀從表1中描述的結(jié)果可見，應(yīng)用6.1對比組的組成(含有作為增塑劑的甘油)制備的膠囊制劑引起某些問題，它包括因甘油內(nèi)流而引起的沉淀的形成；但應(yīng)用6.2試驗組的組成(含有作為增塑劑的聚乙二醇和丙二醇)制備的膠囊制劑保持穩(wěn)定的狀態(tài)。
實施例7應(yīng)用上述實施例6中應(yīng)用的6.2試驗組的膠囊殼組成、分別通過水冷卻法(水溫約為12℃)和空氣冷卻法(空氣體積流量約為10m3/min)制備了具有實施例1的組合物的軟膠囊制劑。
在各情況下，觀察并比較了該膠囊殼條帶從冷卻滾筒剝離的可剝離性。將觀察的結(jié)果描述于下表2中。
表2由冷卻方法決定的該明膠殼條帶從冷卻滾筒剝離的可剝離性單位(角度)殼組成水冷卻法 空氣冷卻法實施例6.2 ＞100度 ＜50度(可剝離性差)(可剝離性良好)從上表2中描述的結(jié)果可見，通過本發(fā)明的空氣冷卻法制備的軟膠囊制劑表現(xiàn)出比通過水冷卻法制備的制劑好得多的從冷卻滾筒剝離的可剝離性。具體地說，通常認為，如果從冷卻滾筒剝離明膠殼條帶的角度約為70或更大，則可剝離性差，如果剝離該殼條帶的角度數(shù)低于約70，則可剝離性良好。通過水冷卻法制備的軟膠囊制劑，甚至當(dāng)在100度或更大的角度下剝離時也不能令人滿意地從冷卻滾筒剝離。
與此相反，通過本發(fā)明的空氣冷卻法制備的軟膠囊制劑在50度和更低的角度下也能容易地從冷卻滾筒剝離，因而可提供良好的密封強度和生產(chǎn)率。
實施例8將通過用具有實施例6.2的成分的明膠殼包膠實施例1的組合物而制備的制劑(作為試驗制劑)的生物利用率與含乙醇的商品“SANDIMMUN膠囊”(作為對比制劑)的生物利用率作了比較，從而估測本發(fā)明的環(huán)孢菌素制劑對環(huán)孢菌素生物利用率及其在受試驗者個體之間的差異的影響。
在該試驗中，試驗制劑和對比制劑都以每kg兔300mg環(huán)孢菌素的量施用。
在金屬絲籠內(nèi)相同的條件下，統(tǒng)一用常規(guī)兔固體飼料組合物飼養(yǎng)受試驗的兔達4天或更久。當(dāng)經(jīng)口施用制劑時，將兔放在由鋼材制作的約束籠內(nèi)禁食48小時，在此期間讓兔隨意飲水。
將直徑為5mm的列文管表面涂上凡士林(以便減小摩擦)后通過食管插入30cm深處。用50ml水乳化每份試驗制劑和對比制劑，然后注入與列文管連接的注射器內(nèi)。用二甲苯使兔的耳靜脈擴張，然后在試驗前和試驗0.5、1、1.5、2、3、4、6、10和24小時后通過肝素處理過的一次性注射器從每只兔的耳靜脈取血樣。往1ml這樣得到的血樣中添加0.5ml飽和氯化鈉水溶液和2ml乙醚，然后將該混合物搖蕩5分鐘，再在5000rpm下離心10分鐘而分離上清液(乙醚層)。收集1ml上清液，再于活性二氧化硅分離用填充柱(Sep-pakR)(Waters)內(nèi)展開。將展開的分離用填充柱用5ml正己烷洗滌，再用2ml甲醇洗脫。在氮氣中減壓下蒸發(fā)洗脫液至于。通過HPLC(高效液相色譜)法〔HPLC條件柱，μ-BondapakRC18(Waters)；流動相，CH3CN∶MeOH∶H2O-55∶15∶30；檢測，210nm；流速，10ml/min；柱溫，70℃；靈敏度，0.01Aufs.；注樣體積，100μl〕分析殘余物。
將從試驗制劑和對比制劑獲得的結(jié)果闡述于下表3中表3本發(fā)明的試驗制劑和商品(SANDIMMUNR)的生物利用率參數(shù) 對比制劑(A)試驗制劑(B)(B/A) M±S.D. CV％ M±S.D. CV％(n＝6) (S.D./M) (n＝6)(S.D./M)AUC 13.5±10.0 74.0％ 57.0±17.029.8％4.1(μg.hr/ml)Cmax0.8±0.337.5％ 6.0±1.5 25.0％7.5(μg.hr/ml)注釋AUC＝血液濃度曲線下方的面積Cmax＝環(huán)孢菌素的最大血液濃度M±S.D.＝平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差CV＝標(biāo)準(zhǔn)偏差與平均值的比率P(B/A)＝試驗制劑的平均值與對比制劑的平均值的比率從上表可見，試驗制劑表現(xiàn)出增大的AUC值和Cmax值，它們分別是對比制劑的相應(yīng)值的約4倍或更大和約7倍或更大。因此可確定，試驗制劑的生物利用率與對比制劑的相比顯著增大了。此外，與對比制劑相比，本發(fā)明的試驗制劑表現(xiàn)為受試驗者個體之間差異(CV％)的降低效果AUC值的CV％減小約2倍或更多，Cmax值的CV％減小約1.5倍。
因此可確定，當(dāng)經(jīng)口施用本發(fā)明的軟膠囊制劑時，它顯示增大的環(huán)孢菌素生物利用率約為現(xiàn)有含乙醇的商品SANDIMMUNR膠囊的4倍高，并且還顯示在受試驗者個體之間環(huán)孢菌素生物利用率的差異的降低，同時，在長期貯存期間保持穩(wěn)定而無任何變化。因此，顯然本發(fā)明的軟膠囊制劑在環(huán)孢菌素軟膠囊的制備領(lǐng)域中提供了顯著的改善。
實施例9制備含下列成分的軟凝膠
實施例
實施例19將按常規(guī)方法從實施例10的組合物制備的軟膠囊制劑(作為試驗制劑)的生物利用率與含乙醇的商品“SANDIMMUN膠囊”(作為對比制劑)的生物利用率作了比較，從而估測本發(fā)明的環(huán)孢菌素制劑對環(huán)孢菌素生物利用率及其在受試驗者個體之間的差異的影響。
實驗方案與實施例8中描述的相同。
將從試驗制劑和對比制劑獲得的結(jié)果闡述于下表4中表4本發(fā)明的試驗制劑和商品(SANDIMMUNR)的生物利用率參數(shù) 對比制劑(A)試驗制劑(B)P(B/A)M±S.D. CV％M±S.D. CV％(n＝6) (S.D./M)(n＝6) (S.D./M)AUC 13.5±10.0 74.0％ 60.1±18.030.8％4.4(μg.hr/ml)Cmax0.8±0.337.5％ 6.2±1.5 24.2％7.7(μg.hr/ml)注釋AUC＝血液濃度曲線下方的面積Cmax＝環(huán)孢菌素的最大血液濃度M±S.D.＝平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差CV＝標(biāo)準(zhǔn)偏差與平均值的比率P(B/A)＝試驗制劑的平均值與對比制劑的平均值的比率從上表可見，試驗制劑表現(xiàn)出增大的AUC值和Cmax值，它們分別是對比制劑的相應(yīng)值的約4倍或更大和約7倍或更大。因此可確定，試驗制劑的生物利用率與對比制劑的相比顯著增大了。此外，與對比制劑相比，本發(fā)明的試驗制劑表現(xiàn)為受試驗者個體之間差異(CV％)的降低效果AUC值的CV％減小約2倍或更大，Cmax值的CV％減小約1.5倍。
因此可確定，當(dāng)經(jīng)口施用本發(fā)明的軟膠囊制劑時，它顯示增大的環(huán)孢菌素生物利用率約為現(xiàn)有含乙醇的商品SANDIMMUNR膠囊的4倍高，并且還顯示在受試驗者個體之間環(huán)孢菌素生物利用率的差異的降低，同時，在長期貯存期間保持穩(wěn)定而無任何變化。因此，顯然本發(fā)明的軟膠囊制劑在環(huán)孢菌素軟膠囊的制備領(lǐng)域中提供了顯著的改善。
權(quán)利要求
1.一種含環(huán)孢菌素的制劑，它包括含如下成分的組合物(1)作為活性成分的環(huán)孢菌素，(2)聚乙二醇或碳酸亞丙酯或其混合物，(3)作為油成分的一種選自下組的物質(zhì)或者兩種或多種選自下組物質(zhì)的混合物脂肪酸和伯醇的酯化物、中鏈脂肪酸甘油三酯和脂肪酸單酸甘油酯，以及(4)HLB(親水親油平衡)值為8～17的表面活性劑。
2.權(quán)利要求1的含環(huán)孢菌素的組合物，其中所述中鏈脂肪酸甘油三酯是辛酸/癸酸甘油三酯。
3.權(quán)利要求1或2的含環(huán)孢菌素的制劑，其中所述脂肪酸單酸甘油酯是油酸的單酸甘油酯。
4.前述權(quán)利要求任一項的含環(huán)孢菌素的制劑，其中所述表面活性劑是氫化植物油的聚氧乙烯產(chǎn)物或聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯。
5.權(quán)利要求4的含環(huán)孢菌素的軟膠囊制劑，其中所述表面活性劑是一種混合表面活性劑，它包括以1∶0.1～5的混合比的聚氧乙烯(50)氫化蓖麻油∶聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單月桂酸酯。
6.前述權(quán)利要求任一項的含環(huán)孢菌素的軟膠囊制劑，其中所述環(huán)孢菌素、所述成分(2)、所述油成分和所述表面活性劑以基于重量為1∶0.1～10∶1～10∶1～10的比率存在。
7.權(quán)利要求6的含環(huán)孢菌素的制劑，其中所述環(huán)孢菌素、所述成分(2)、所述油成分和所述表面活性劑以基于重量為1∶0.5～8∶2～6∶2～8的比率存在。
8.一種含環(huán)孢菌素的制劑，它包括含如下成分的組合物1)作為活性成分的環(huán)孢菌素；以及2)碳酸亞丙酯。
9.權(quán)利要求8的組合物，它包含一種或多種權(quán)利要求1～7任一項中定義的其它成分。
10.權(quán)利要求8的含環(huán)孢菌素的制劑，其中所述組合物不含聚乙二醇。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含環(huán)孢菌素的軟膠囊制劑,它包括含如下成分的組合物:作為活性成分的環(huán)孢菌素;親水性成分聚乙二醇或非親水性成分碳酸亞丙酯或其混合物;作為油成分的一種選自下組的物質(zhì)或者兩種或多種選自下組物質(zhì)的混合物:脂肪酸和伯醇的酯化物、中鏈脂肪酸甘油三酯和脂肪酸單酸甘油酯;以及HLB(親水親油平衡)值為8—17的表面活性劑。
文檔編號A61K38/13GK1250378SQ98803356
公開日2000年4月12日 申請日期1998年3月12日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月14日
發(fā)明者禹鍾守 申請人:諾瓦提斯公司