專利名稱：芳氨基三唑并吡啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)7-烷氨基-3-芳基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶的堿促異構(gòu)化反應(yīng)來(lái)制備4-芳氨基-1-烷基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶。4-芳氨基-1-烷基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)受體拮抗劑，并用來(lái)治療與CRF有關(guān)的疾病，例如精神障礙和神經(jīng)疾病包括強(qiáng)抑郁癥、焦慮相關(guān)性疾病、創(chuàng)傷后應(yīng)激(post-traumatic stress)障礙、核上性麻痹和進(jìn)食性疾病以及治療與精神病理學(xué)障礙和應(yīng)激有關(guān)的免疫學(xué)、心血管學(xué)或與心臟有關(guān)的疾病和結(jié)腸過(guò)敏癥。
背景技術(shù)：
已普通轉(zhuǎn)讓的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)60/014157(申請(qǐng)日1996年3月27日)公開(kāi)了4-芳氨基-1-烷基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶和7-芳氨基-3-烷基-[1，2，3]三唑[4，5-d]嘧啶以及它們治療CRF有關(guān)的疾病的用途。該申請(qǐng)公開(kāi)內(nèi)容有7-芳氨基-3-烷基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶可以通過(guò)3-芳基-7-烷氨基-[1，2，3]三唑并[4，5-d]嘧啶的堿促異構(gòu)化反應(yīng)來(lái)制備，其方案如下
發(fā)明概述本發(fā)明是一種制備式VI所示的化合物的方法
該方法包括a、式I化合物與式II化合物反應(yīng)產(chǎn)生式III化合物；
b、用還原劑處理式III化合物得到式IV化合物；
c、用重氮化和環(huán)化試劑處理式IV化合物得到式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物；
d、用堿處理式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物使式V化合物轉(zhuǎn)變成式VI化合物；
在上面的式I-VI中，Ar代表芳香基，R1和R3代表下面將作進(jìn)一步定義的有機(jī)基團(tuán)。
本發(fā)明還包括獨(dú)立的步驟d作為單個(gè)步驟的方法。
式VI化合物是促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮抗劑，并用來(lái)治療與CRF有關(guān)的疾病，包括精神障礙和神經(jīng)疾病例如情感性精神病、焦慮、抑郁癥、應(yīng)激性腸綜合癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、核上性麻痹、免疫抑制、早老性癡呆、胃腸道疾病、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、毒品或酒的戒斷綜合癥、毒癮、炎癥和生育問(wèn)題，通過(guò)拮抗CRF來(lái)影響或促進(jìn)治療的疾病包括但不限于CRF促進(jìn)或引起的疾病或選自發(fā)炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和過(guò)敏反應(yīng)；一般性焦慮疾病(generalized anxiety disorder)；恐慌、恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾??；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；應(yīng)激引起的睡眠障礙；疼痛感如纖維肌痛；情緒障礙如抑郁癥，包括強(qiáng)抑郁癥、單次發(fā)作性抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥、虐待兒童引起的抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥；心理沮喪；雙相性精神障礙；躁憂性氣質(zhì)；疲勞綜合癥；應(yīng)激引起的頭痛；癌癥，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病、胃腸道疾病如潰瘍、應(yīng)激性腸綜合癥、克羅恩氏病、結(jié)腸痙攣性麻痹、腹瀉和術(shù)后ilius和精神病理學(xué)障礙或應(yīng)激引起的結(jié)腸過(guò)敏癥；進(jìn)食性疾病如食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過(guò)盛；出血性應(yīng)激；應(yīng)激引起的精神病發(fā)作；甲狀腺機(jī)能疾病綜合癥；不適當(dāng)?shù)目估蚣に?ADH)綜合癥；肥胖癥；不育癥；腦損傷；脊髓損傷；缺血性神經(jīng)損傷(例如腦缺血如腦海馬缺血)；興奮毒性(excitotoxic)神經(jīng)損害；癲癇；心血管和心臟相關(guān)疾病包括高血壓、心動(dòng)過(guò)速和充血性心力衰竭；中風(fēng)；免疫機(jī)能障礙包括應(yīng)激引起的免疫機(jī)能障礙(如應(yīng)激引起的發(fā)燒、豬應(yīng)激綜合癥、牛敗血癥、馬突發(fā)性纖維性顫動(dòng)和雞分娩引起的機(jī)能障礙、綿羊剪切應(yīng)激(shearing stress in sheep)或狗中與人-動(dòng)物相互作用有關(guān)的應(yīng)激)；肌痙攣；尿失禁；阿耳茨海默氏(Alzheimer’s)類型的老年性癡呆；多發(fā)梗塞性癡呆；肌萎縮性側(cè)索硬化；化學(xué)品依賴性或成癮(例如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮卓類或其它藥品依賴性)；酒和毒品的戒斷綜合癥；骨質(zhì)疏松癥；心理社會(huì)性侏儒(psychosocial dwarfism)和哺乳動(dòng)物的的低血糖癥。
發(fā)明詳述前面所述的式I-VI中，Ar、R1和R3具有下列意義Ar在所有情況下獨(dú)立地選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基和吡唑基，每個(gè)基團(tuán)選擇性由1-5個(gè)R5基團(tuán)取代。
R1在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-NR9COR10、-OR11、SH和-S(O)nR12；R3在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基，每一個(gè)基團(tuán)選擇性用1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基(heterocyclyl)，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、CO2R7、-OC(O)R13、NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R5在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、硝基、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和-S(O)nR7；其中C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、硝基、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7中和-S(O)nR7；R6和R7在任一情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基和雜芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉和硫代嗎啉；R8在任一情況下為H或C1-C4烷基；R9和R10在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和C3-C6環(huán)烷基；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基和雜芳基(C1-C4烷基)-；芳基是苯基或萘基，每一種芳基可以選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；雜芳基在每種情況下獨(dú)立地選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基，每個(gè)基團(tuán)選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；雜環(huán)基(heterocyclyl)為飽和或者部分飽和的雜芳基，選擇性地由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；和n在每種情況下獨(dú)立地為0、1或2；在優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明是上述方法，其中在式I-VI中Ar為苯基或吡啶基，每個(gè)基團(tuán)選擇性地由1-3個(gè)R5基團(tuán)取代。
R1在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-OR11和-S(O)nR12；R3在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每一個(gè)基團(tuán)選擇性用1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、-S(O)nR13、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、氰基、-OR7、-S(O)nR7、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R7和-NR6R7；R5在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、硝基、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR6R7、COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和S(O)nR7；其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、硝基、鹵素、-CN、-NR6R7、COR7、-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR7；R6和R7在任一情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8在任一情況下為H或C1-C4烷基；R9和R10在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和C3-C6環(huán)烷基；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；芳基是苯基或萘基，每一種芳基可以選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；雜環(huán)芳基在每種情況下獨(dú)立地選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或吲唑基，每個(gè)基團(tuán)選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和NR6R7；n在每種情況下獨(dú)立地為0、1或2；該方法的步驟a
可以用反應(yīng)物質(zhì)直接進(jìn)行，或者在任選的一種或多種溶劑存在下進(jìn)行，其中的溶劑例如環(huán)醚類物質(zhì)例如四氫呋喃、二烷基甲酰胺、乙二醇、2-乙氧基乙醇、鹵化碳、烷烴腈、甲苯或烷基醇。該反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行，或者提高至所用溶劑沸點(diǎn)的溫度下進(jìn)行，優(yōu)選約25-70℃，反應(yīng)時(shí)間約2-24小時(shí)。促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行的條件包括存在任選的酸如對(duì)甲苯磺酸或苯磺酸，或堿如堿金屬氫化物、三烷基胺或堿金屬碳酸鹽，或堿金屬雙(三甲硅烷基)氨化物，其中的金屬可以是鈉、鋰或鉀。
該方法的步驟b
可以這樣進(jìn)行用還原劑處理硝基吡啶III，其中的還原劑包括但不限于連二硫酸鈉、鐵或鋅，或者催化氫化(參見(jiàn)Larock，R.C.Comprehensive Organic Transformations，VCH出版社，紐約，1989，411)。當(dāng)應(yīng)用鐵或鋅或者催化氫化時(shí)，可以在酸存在下進(jìn)行，如乙酸或鹽酸，可應(yīng)用一種或多種溶劑如烷基醇、乙腈或乙酸乙酯，反應(yīng)溫度約0-40℃，反應(yīng)時(shí)間約0.5-3小時(shí)。優(yōu)選的方案是應(yīng)用一種或多種溶劑如四氫呋喃、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、乙酸乙酯、烷基醇、鹵化碳和烷基腈，在堿存在下應(yīng)用連二硫酸鈉，所用的堿如碳酸氫鈉或氫氧化銨，反應(yīng)溫度約25-70℃，反應(yīng)時(shí)間約0.5-3小時(shí)。
本方法的步驟c
可以這樣進(jìn)行在含酸的水存在下，用或不用有機(jī)助溶劑如鹵化碳或環(huán)醚，用堿金屬亞硝酸鹽使式IV化合物重氮化和環(huán)化，反應(yīng)溫度約0-25℃，反應(yīng)時(shí)間約0.5-2小時(shí)。步驟c或者按如下所述進(jìn)行在一種或多種溶劑如四氫呋喃、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺、乙酸乙酯、烷基醇、鹵化碳和烷基腈中，應(yīng)用烷基亞硝酸酯如異戊基亞硝酸酯在任意一種能與其形成穩(wěn)定重氮鹽的酸存在下進(jìn)行反應(yīng)，反應(yīng)溫度約0-25℃，反應(yīng)時(shí)間約0.5-2小時(shí)。當(dāng)應(yīng)用金屬亞硝酸鹽時(shí)，得到式V和式VI的異構(gòu)體混合物，例如V∶VI的比例約3∶1。當(dāng)應(yīng)用烷基亞硝酸酯時(shí)，發(fā)現(xiàn)提供異構(gòu)體式V的一種區(qū)域?qū)Ｒ恍院铣?，例如V∶VI的比例大于9∶1。在進(jìn)行步驟d之前，可以把異構(gòu)體式V從異構(gòu)體式VI中分離出來(lái)，但這個(gè)步驟并不是必要的。
本方法的步驟d
可以這樣完成在惰性溶劑如四氫呋喃、二烷基甲酰胺、二烷基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮存在下用堿處理異構(gòu)體式V或者異構(gòu)體V和VI的混合物，其中所用的堿例如堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物或者堿金屬二烷基氨化物，反應(yīng)溫度約0-200℃，優(yōu)選約25-100℃，反應(yīng)時(shí)間約1-24小時(shí)。
如果需要，式VI化合物可以與化合物R4L反應(yīng)產(chǎn)生化合物VII
其中，L是一個(gè)合適的離去基團(tuán)如鹵素、甲磺酸根、對(duì)甲苯磺酸根或三氟甲磺酸根和R4在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、烯丙基和炔丙基，其中的C1-C4烷基、烯丙基或炔丙基選擇性地由C3-C6環(huán)烷基取代，另外C1-C4烷基還可選擇性地由-OR7、S(O)nR12或-CO2R7取代。
本反應(yīng)可以這樣進(jìn)行在惰性溶劑如二烷基甲酰胺或二烷基乙酰胺中，在堿的存在下反應(yīng)，其中所用的堿例如堿金屬氫化物、堿土金屬氫化物、堿金屬二烷基氨化物，反應(yīng)溫度0-200℃。式VI和式VII化合物有相同的藥理活性和藥物學(xué)應(yīng)用。
式VI和式VII化合物可以以游離堿的形式應(yīng)用，或者通過(guò)在水或有機(jī)溶劑中與酸反應(yīng)轉(zhuǎn)變成藥學(xué)上可接受的鹽，或者以這二者的混合物形式應(yīng)用；其中的溶劑通常優(yōu)選非水介質(zhì)如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈。合適的鹽的列表參見(jiàn)Remington’sPharmaceutical Sciences，17版，Mack出版公司，Easton，PA，1985，p1418。該文的公開(kāi)在此引入作為參考。
實(shí)施例A部分。2-(2-氯-4，6-二甲基)-苯氨基-4-(1，3-二甲氧基-2-丙基)氨基-6-甲基-3-硝基吡啶(3)。
把對(duì)甲苯磺酸一水合物(6.84g，36mmol.，1.2當(dāng)量)的甲苯(150mL)懸浮液加熱至回流，反應(yīng)2小時(shí)，然后在共沸蒸餾期間除去甲苯(50ml)和水的共沸混合物。再冷卻反應(yīng)混合物至室溫，將2-氯-4-(1，3-二甲氧基-2-丙基)氨基-6-甲基-3-硝基吡啶鹽酸鹽(1，9.8g，30mmol)和2-氯-4，6-二甲基苯胺(2，4.68g，30mmol，1.0當(dāng)量)加入到上面的反應(yīng)混合物中，然后將得到的反應(yīng)混合物加熱至回流，反應(yīng)6小時(shí)。然后反應(yīng)混合物冷卻至室溫，再用飽和NaHCO3水溶液(100mL)和叔丁基甲基醚(TBME，100mL)處理。分離水層和有機(jī)層，水層再用TMBE(2×50mL)提取，合并有機(jī)提取物，用飽和NaHCO3水溶液(50mL)、水(50mL)和飽和NaCl水溶液(50mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。得到的殘余物直接用閃柱色譜(SiO2，15-30％EtOAc-己烷梯度洗脫)純化得到所需要的黃色油狀物3(7.63g，理論值12.26g，產(chǎn)率62.3％)，室溫下該油狀物在真空中固化。在TBME-己烷(1∶5)溶劑中將該色譜純的3重結(jié)晶得到分析純物質(zhì)，該物質(zhì)為黃色晶體。
B部分。3-氨基-2-(2-氯-4，6-二甲基)-苯氨基-4-(1，3-二甲氧基-2-丙基)氨基-6-甲基吡啶(4)
在室溫和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把3(3.0g，7.34mmol)的THF(10mL)溶液，用氫氧化銨(28-30％水溶液，10mL，73mmol，10當(dāng)量)、Na2S2O4(6.38g，36.7mmol，5.0當(dāng)量)和水(10mL)處理。得到的反應(yīng)混合物室溫下攪拌12小時(shí)，再用水(20mL)和乙酸乙酯(50mL)處理。分離有機(jī)層和水層，水層用乙酸乙酯提取(4×20mL)。合并有機(jī)提取物，用飽和NaHCO3水溶液(20mL)、水(20mL)和飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。室溫下，該殘余油狀物真空固化得到所需要的黃色固體4(2.5g，理論值2.78g，產(chǎn)率90％)，其純度足以直接進(jìn)行下一步反應(yīng)，而不需作進(jìn)一步的純化。該粗產(chǎn)品在TBME中重結(jié)晶得到分析純產(chǎn)品，其為黃色晶體。
C部分。3-(2-氯-4，6-二甲基)苯基-7-(1，3-二甲氧基-2-丙基)氨基-5-甲基-[1，2，3]三唑并[4，5-b]吡啶(5)和4-(2-氯-4，6-二甲基)苯氨基-1-(1，3-二甲氧基-2-)丙基-6-甲基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(6)。
方法A
在4(1.5g，4.0mmol)的CH2Cl2(10mL)和HOAc(1.14mL，20mmol，5.0當(dāng)量)溶液中，在0℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，把NaNO2(331mg，4.8mmol，1.2當(dāng)量)的水(3.0mL)溶液滴加到上述溶液中。在滴加NaNO2水溶液期間維持反應(yīng)溫度0-5℃。將得到的反應(yīng)混合物逐漸暖和至室溫，反應(yīng)30分鐘，然后用水(20mL)和CH2Cl2(30ml)處理。分離有機(jī)層和水層，水層用CH2Cl2提取(2×20mL)。合并有機(jī)提取物，用水(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(20mL)和飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。得到的油狀物經(jīng)1H NMR分析發(fā)現(xiàn)為5和6的混合物(比例為3∶1，共1.4g，理論值1.56g，產(chǎn)率90％)。該產(chǎn)品再用閃柱色譜純化(SiO2，15-30％乙酸乙酯-己烷梯度洗脫)分離得到5(967mg，62％)和6(320mg，21％)。得到的色譜純物質(zhì)在TBME-己烷(1∶4)中重結(jié)晶得到分析純產(chǎn)品5。
方法B
在0℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用HBF4(54％的乙醚溶液，1.3g，1.1mL，8.0mmol，2.0當(dāng)量)處理4(1.5g，4.0mmol)的THF(10mL)溶液。把異戊基亞硝酸酯(643mg，0.74mL，6.0mmol，1.5當(dāng)量)滴加到上述反應(yīng)混合物中。在滴加異戊基亞硝酸酯期間維持反應(yīng)溫度0-5℃。將得到的反應(yīng)混合物逐漸暖和至室溫反應(yīng)30分鐘，然后用水(20mL)和TBME(30ml)處理。分離有機(jī)層和水層，水層用TBME(20mL)提取。合并有機(jī)提取物，用水(20mL)、飽和NaHCO3水溶液(2×10mL)、水(20mL)和飽和NaCl水溶液(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。得到的殘余油狀物在室溫和真空下逐漸固化，經(jīng)1H NMR分析發(fā)現(xiàn)為幾乎為專一的物質(zhì)5(5∶6＞95∶5)。該固體粗產(chǎn)品在TBME-己烷(1∶5)中重結(jié)晶得到黃白色晶體形式的純品5(1.45g，理論值1.56g，產(chǎn)率93％)。
D部分。4-(2-氯-4，6-二甲基)苯氨基-1-(1，3-二甲氧基-2-)丙基-6-甲基-[1，2，3]三唑并[4，5-c]吡啶(6)。
方法A
將5(195mg，0.5mmol)的無(wú)水DMF(2mL)溶液冷卻至0℃，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下用NaH(60％濃度置于礦物油中，24mg，0.6mmol，1.2當(dāng)量)處理，再以2小時(shí)的時(shí)間使得到的反應(yīng)混合物逐漸暖和至室溫，然后暖和至70℃溫度2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用TBME(20mL)和水(20mL)處理。分離有機(jī)層和水層，水層用TBME(2×10mL)提取，合并有機(jī)提取物，依次用水(20mL)和飽和NaCl水溶液(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。在室溫和真空下，得到的油狀物固化得到純品6(178mg，理論值195mg，產(chǎn)率92％)。
方法B
將5和6混合物(5∶6＝3∶1，共780mg，2.0mmol)的無(wú)水1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP，8mL)溶液冷卻至0℃，在0℃和氮?dú)獗Ｗo(hù)下，用NaH(60％的濃度置于礦物油中，96mg，2.4mmol，1.2當(dāng)量)處理該溶液。得到的反應(yīng)混合物在0℃下攪拌10分鐘，然后暖和至室溫過(guò)夜。發(fā)現(xiàn)室溫下異構(gòu)化反應(yīng)進(jìn)展緩慢，因此再把該反應(yīng)混合物加熱至70℃反應(yīng)6小時(shí)直至異構(gòu)化反應(yīng)完成。然后將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用TBME(20mL)和水(20mL)處理。分離有機(jī)層和水層，有機(jī)層再用TBME(2×20mL)提取，合并的有機(jī)提取物用水(2×20mL)和飽和NaCl溶液(20mL)洗滌，干燥(MgSO4)，真空濃縮。在室溫和真空下，所獲得的殘余油狀物固化得到純品6(726mg，理論值780mg，產(chǎn)率93％)。
應(yīng)用式VI和VII化合物用于治療人和其它哺乳動(dòng)物中與促腎上腺皮質(zhì)素和/或促腎上腺皮質(zhì)激素受體有關(guān)的疾病。這些疾病包括情感性精神病、焦慮、抑郁癥、應(yīng)激性腸綜合癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、核上性麻痹、免疫抑制、早老性癡呆、胃腸道疾病、神經(jīng)性食欲缺乏或其它進(jìn)食性疾病、毒品或酒戒斷綜合癥、毒癮、炎癥和生育問(wèn)題，通過(guò)拮抗CRF來(lái)影響或促進(jìn)治療的疾病包括但不限于CRF促進(jìn)或引起的疾病或選自發(fā)炎性疾病如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、疼痛、哮喘、牛皮癬和過(guò)敏反應(yīng)；一般性焦慮疾??；恐慌、恐怖癥、強(qiáng)迫觀念與行為疾病；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；應(yīng)激引起的睡眠障礙；疼痛感如纖維肌痛；情緒障礙如抑郁癥，包括強(qiáng)抑郁癥、單次發(fā)作性抑郁癥、復(fù)發(fā)性抑郁癥、虐待兒童引起的抑郁癥和產(chǎn)后抑郁癥；心理沮喪；雙相性精神障礙；躁憂性氣質(zhì)；疲勞綜合癥；應(yīng)激引起的頭痛；癌癥，人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；神經(jīng)變性疾病如早老性癡呆、帕金森氏病和杭廷頓氏舞蹈病、胃腸道疾病如潰瘍，應(yīng)激性腸綜合癥、克羅恩氏病、結(jié)腸痙攣性麻痹、腹瀉和術(shù)后ilius和精神病理學(xué)障礙或應(yīng)激引起的結(jié)腸過(guò)敏癥；進(jìn)食性疾病如食欲缺乏和神經(jīng)性食欲過(guò)盛；出血性應(yīng)激；應(yīng)激引起的精神病發(fā)作；甲狀腺機(jī)能疾病綜合癥；不適當(dāng)?shù)目估蚣に?ADH)綜合癥；肥胖癥；不育癥；腦損傷；脊髓損傷；缺血性神經(jīng)損傷(例如腦缺血如腦海馬缺血)；興奮毒性神經(jīng)損害；癲癇；心血管和心臟相關(guān)疾病包括高血壓、心動(dòng)過(guò)速和充血性心力衰竭；中風(fēng)；免疫機(jī)能障礙包括應(yīng)激引起的免疫機(jī)能障礙(如應(yīng)激引起的發(fā)燒、豬應(yīng)激綜合癥、牛敗血癥、馬突發(fā)性纖維性顫動(dòng)和雞分娩引起的機(jī)能障礙、綿羊或狗中與人-動(dòng)物相互作用有關(guān)的應(yīng)激)；肌痙攣；尿失禁；阿耳茨海默氏(Alzheimer’s)類型的老年性癡呆；多發(fā)梗塞性癡呆；肌萎縮性側(cè)索硬化；化學(xué)品依賴性或成癮(例如酒精、可卡因、海洛因、苯并二氮卓類或其它藥品依賴性)；酒和毒品戒斷綜合癥；骨質(zhì)疏松癥；心理社會(huì)性侏儒和哺乳動(dòng)物的的低血糖癥。同時(shí)還包括許多其它疾病例如WO95/33750第7-8頁(yè)公開(kāi)內(nèi)容所提到的疾病，該文件在此引入作為參考。
服用式VI和式VII化合物來(lái)治療疾病可以通過(guò)的方式是使該活性成分與哺乳動(dòng)物體內(nèi)該活性成分的作用部位相接觸。這些化合物可以通過(guò)任何用于結(jié)合藥品的通常方式給藥，它們可以作為單個(gè)治療試劑或者可以作為多種治療試劑的聯(lián)合。它們可以單獨(dú)給藥，但是通常與藥物載體結(jié)合給藥，以所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥物實(shí)踐(standard pharmaceutical practice)為基礎(chǔ)選擇載體。
給藥劑量可以變化，這取決于其用途和公知的因素如具體試劑的藥效特性、該試劑的給藥途徑和方式；用藥者的年齡、體重和健康情況；癥狀的性質(zhì)和程度；合并治療的種類；治療的頻率和預(yù)期的效果。對(duì)于用來(lái)治療所述疾病或不適狀況，本發(fā)明的化合物可以口服，每日劑量的活性成分為0.002-200mg/kg體重。通常地，0.01-10mg/kg的劑量以分開(kāi)的劑量形式，1-4次/天，或者為了達(dá)到預(yù)期的藥理學(xué)效果，緩釋制劑的形式是有效的。
適合給藥的劑型(組合物)含有約1-約100mg活性成分/劑量單位。在這些藥物組合物中，通?；钚猿煞执嬖诘暮考s為組合物總重量的0.5-95％重量比。
該活性成分可以口服，以固體劑型例如膠囊、片劑和粉劑；或者以液體劑型例如酏劑、糖漿劑和/或混懸劑。本發(fā)明的化合物還可以通過(guò)無(wú)菌液體制劑非腸道給藥。
可以用含有該活性成分和合適載體的明膠膠囊，其中的載體包括但不限于乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、硬脂酸或纖維素衍生物。類似的稀釋劑可以用來(lái)制備壓縮片，片劑和膠囊均可以制成緩釋產(chǎn)品用來(lái)使藥物在一段時(shí)間內(nèi)持續(xù)釋放。壓縮片可以包糖衣或包薄膜衣用來(lái)掩蓋不良?xì)馕?，或者用?lái)使活性成分隔絕空氣，或者用來(lái)使片劑在胃腸道中選擇性崩解。
為了增加病人的可接受性，口服液體制劑可以含有著色劑或矯味劑。
一般地，水、藥學(xué)上可接受的油、生理鹽水、含水右旋糖(葡萄糖)和有關(guān)的糖溶液和二醇類例如丙二醇或聚乙二醇是非腸道給藥溶液的合適載體。非腸道給藥溶液優(yōu)選含有該活性成分的水溶性鹽和合適的穩(wěn)定劑，如果必要，還可含有緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎├鐏喠蛩釟溻c、亞硫酸鈉或抗壞血酸，這些單獨(dú)應(yīng)用或者聯(lián)合應(yīng)用的抗氧化劑是合適的穩(wěn)定劑。還可應(yīng)用檸檬酸及其鹽和EDTA。另外，非腸道給藥溶液可以含有防腐劑例如苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。
合適的載體記載在“Remington’s PharmaceuticalScience”，A.Osol，中，該書(shū)是本領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)。
權(quán)利要求
1.一種制備式VI所示的化合物的方法
該方法包括a、式I化合物與式II化合物反應(yīng)產(chǎn)生式III化合物；
b、用還原劑處理式III化合物得到式IV化合物；
c、用重氮化和環(huán)化試劑處理式IV化合物得到式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物；
d、用堿處理式V化合物或者式V化合物和式VI化合物的混合物使式V化合物轉(zhuǎn)變成式VI化合物；
前面所述的式I-VI中Ar在所有情況下獨(dú)立地選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基，每個(gè)基團(tuán)選擇性由1-5個(gè)R5基團(tuán)取代，R1在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH和-S(O)nR12；R3在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每一個(gè)基團(tuán)選擇性用1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、CO2R7、-OC(O)R13、NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基和雜環(huán)基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R5在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、硝基、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7或S(O)nR7；其中C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、硝基、鹵素、-CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7和-S(O)nR7；R6和R7在任一情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基和雜芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8在任一情況下為H或C1-C4烷基；R9和R10在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和C3-C6環(huán)烷基；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基和雜芳基(C1-C4烷基)-；芳基是苯基或萘基，每一種芳基可以選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；雜芳基在每種情況下獨(dú)立地選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基，每個(gè)基團(tuán)選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；雜環(huán)基為飽和或者部分飽和的雜芳基，選擇性地由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；和n在每種情況下獨(dú)立地為0、1或2；
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的方法，其中在式I-VI中Ar為苯基或吡啶基，每個(gè)基團(tuán)選擇性地由1-3個(gè)R5基團(tuán)取代；R1在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、-OR11和-S(O)nR12；R3在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基或C4-C12環(huán)烷基烷基，每一個(gè)基團(tuán)選擇性用1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、-S(O)nR13、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7、芳基和雜芳基，其中芳基或雜芳基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、氰基、-OR7、-S(O)nR7、-CO2R7、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R7和-NR6R7；R5在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烷基烷基、硝基、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR6R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和-S(O)nR7；其中C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基任選由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、硝基、鹵素、-CN、-NR6R7、COR7、-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7和S(O)nR7；R6和R7在任一情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基和雜芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8在任一情況下為H或C1-C4烷基；R9和R10在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和C3-C6環(huán)烷基；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基或C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基或雜芳基(C1-C4烷基)-；芳基是苯基或萘基，每一種芳基可以選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；雜環(huán)芳基在每種情況下獨(dú)立地選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基，每個(gè)基團(tuán)選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、鹵素、氰基、-OR7、-S(O)nR12、-CO2R8、-NR8COR7、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R12和-NR6R7；n在每種情況下獨(dú)立地為0、1或2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，產(chǎn)生化合物6的方法包括a化合物1與化合物2反應(yīng)產(chǎn)生化合物3
b化合物3與還原劑反應(yīng)產(chǎn)生化合物4
c用重氮化和環(huán)化試劑處理化合物4產(chǎn)生化合物5或者化合物5與6的混合物
d用堿處理化合物5或者化合物5與6的混合物使化合物5轉(zhuǎn)變成化合物6
4.一種制備式VI化合物的方法
包括用堿處理式V化合物或者式V與VI化合物的混合物使化合物V轉(zhuǎn)變成化合物VI
其中式V-VI中，Ar、R1和R3具有下列意義Ar在所有情況下獨(dú)立地選自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基，每個(gè)基團(tuán)選擇性由1-5個(gè)R5基團(tuán)取代，R1在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4鏈炔基、鹵素、CN、C1-C4鹵代烷基、-NR9R10、NR9COR10、-OR11、SH和-S(O)nR12；R3在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C8環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基，每一個(gè)基團(tuán)選擇性用1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7、芳基、雜芳基和雜環(huán)基，其中芳基、雜芳基或雜環(huán)基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；R5在任一情況下獨(dú)立地選自C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、硝基、鹵素、-CN、C1-C4鹵代烷基、-NR6R7、NR8COR7、NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、-CO(NOR9)R7、CO2R7和-S(O)nR7；其中C1-C10烷基、C2-C10鏈烯基、C2-C10鏈炔基、C3-C6環(huán)烷基和C4-C12環(huán)烷基烷基選擇性由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、硝基、鹵素、CN、-NR6R7、-NR8COR7、-NR8CO2R7、-COR7-OR7、-CONR6R7、CO2R7、-CO(NOR9)R7中和-S(O)nR7；R6和R7在任一情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基和雜芳基(C1-C4烷基)-；或者NR6R7為哌啶、吡咯烷、哌嗪、N-甲基哌嗪、嗎啉或硫代嗎啉；R8在任一情況下為H或C1-C4烷基；R9和R10在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基和C3-C6環(huán)烷基；R11在每種情況下獨(dú)立地選自H、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基和C3-C6環(huán)烷基；R12為C1-C4烷基或C1-C4鹵代烷基；R13在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C2-C8烷氧基烷基、C3-C6環(huán)烷基、C4-C12環(huán)烷基烷基、芳基、芳基(C1-C4烷基)-、雜芳基和雜芳基(C1-C4烷基)-；芳基是苯基或萘基，每一種芳基可以選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；雜芳基在每種情況下獨(dú)立地選自吡啶基、嘧啶基、三嗪基、呋喃基、喹啉基、異喹啉基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基和吲唑基，每個(gè)基團(tuán)選擇性地有1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；雜環(huán)基為飽和或者部分飽和的雜芳基，選擇性地由1-3個(gè)取代基團(tuán)取代，這些取代基團(tuán)在每種情況下獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、氰基、-OR7、SH、-S(O)nR13、-COR7、-CO2R7、-OC(O)R13、-NR8COR7、-N(COR7)2、-NR8CONR6R7、-NR8CO2R13、-NR6R7和-CONR6R7；和n在每種情況下獨(dú)立地為0、1或2；
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備化合物6的方法用堿處理化合物5或者化合物5和6的混合物使化合物5轉(zhuǎn)變成化合物全文摘要
通過(guò)7－烷氨基－3－芳基－[1, 2, 3]三唑并[4,5－b]吡啶的堿促異構(gòu)化反應(yīng)來(lái)制備4－芳胺基－1－烷基[1,2,3]三唑并[4,5－c]－吡啶的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK1251100SQ98803512
公開(kāi)日2000年4月19日 申請(qǐng)日期1998年3月19日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月21日
發(fā)明者J·周, L·M·奧, R·巴克塔瓦特查萊 申請(qǐng)人:杜邦藥品公司