專利名稱::7-苯基-1,4-安定衍生物、其制備方法和含有該化合物的藥品的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
:本發(fā)明涉及新的7-苯基-1-苯甲?;?1,4-安定(diazepan)衍生物及其鹽,它們在4-位上由帶有一個N-苯基烷基-氨基烷基取代基或者一個N-苯基烷基-氨基烷基氨基取代基的羰基所取代,本發(fā)明還涉及含有該化合物的藥物制品和中間產(chǎn)物以及這些化合物的制備方法。歐洲專利申請公開0665442公開了具有快速激肽(Tachykinin)和神經(jīng)激肽受體拮抗作用的1,4-雙取代的哌嗪。神經(jīng)激肽是同其所屬受體一樣在人體中廣泛散布并在胃腸道、心血管范圍和ZNS范圍所發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)肽。它是具有跨領(lǐng)域作用譜地神經(jīng)遞質(zhì),并在疼痛發(fā)生、發(fā)炎過程、血管擴張和平滑肌群收縮、特別是在胃腸道范圍的平滑肌群收縮中起作用。神經(jīng)激肽受體拮抗藥是能夠與神經(jīng)激肽受體結(jié)合并由此抑制神經(jīng)激肽引發(fā)的過程的藥物活性物質(zhì)。本發(fā)明的任務(wù)在于,開發(fā)新的在治療胃腸道功能紊亂和發(fā)炎時具有有利的作用特性和良好的耐受性的神經(jīng)激肽受體拮抗活性物質(zhì)?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn),本發(fā)明在4-位上由帶有一個N-苯基烷基-氨基烷基取代基或者一個N-苯基烷基-氨基烷基氨基取代基的羰基所取代的7-苯基-1-苯甲酰基-1,4-安定衍生物具有神經(jīng)激肽受體拮抗作用,可以用于治療和預(yù)防由結(jié)合在神經(jīng)激肽或快速激肽受體上的物質(zhì)引發(fā)的病理現(xiàn)象,其特點是其活性組分對內(nèi)臟疼痛過敏性和胃腸范圍,特別是下部腸道范圍的功能性紊亂具有出色的藥理作用特性。因此,本發(fā)明涉及通式Ⅰ的化合物及其生理可接受的酸加成鹽(見通式Ⅰ)其中R1表示氫或低級烷基,R2表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,R3表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或R2和R3共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,R5表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或R4和R5共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R6表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,R7表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,A表示-(CH2)n-基團,其中n為整數(shù)1至3,或者表示-NH-(CH2)m-基團,其中m為整數(shù)2至3,B表示一個必要時由低級烷基取代的1至3個碳原子的亞烷基鏈。如果式Ⅰ化合物中取代基表示或者含有低級烷基,則該低級烷基可為分支或不分支的,優(yōu)選含有1至4個碳原子,特別優(yōu)選甲基。取代基R2和R3可以相互獨立地優(yōu)選氫或低級烷氧基,特別是甲氧基。如果取代基R2和/或R3表示低級烷氧基,則帶有取代基R2和R3的苯環(huán)優(yōu)選由低級烷氧基取代一次,該取代基尤其可以位于苯環(huán)的2位上。如果取代基R2和/或R3表示鹵素,則特別優(yōu)選氯或氟,尤其是氟。如果取代基R4和/或R5表示鹵素,則優(yōu)選氟。R4和R5優(yōu)選表示氫。取代基R6和R7優(yōu)選相互獨立地表示三氟甲基。如果取代基R6和/或R7表示低級烷基,則其優(yōu)選為甲基。如果取代基R6和/或R7表示鹵素,則其優(yōu)選為氯。A可以優(yōu)選為一個-(CH2)n-基團。n優(yōu)選為數(shù)字3。亞烷基鏈B優(yōu)選為未取代的,優(yōu)選表示亞甲基。本發(fā)明通式Ⅰ的化合物可以由如下方法得到a)為了制備通式Ⅰ的化合物,使通式Ⅱa的化合物與通式Ⅲ的化合物反應(yīng),并隨后斷開可能的氨基保護基團R101,(見通式Ⅱa)其中R2、R3、R4、R5、A和B含義同上,R101表示低級烷基或者一個氨基保護基團,(見通式Ⅲ)其中R6和R7含義同上,或者b)為了制備通式Ⅰa的化合物,(見通式Ⅰa)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和n含義同上,使通式Ⅳ的化合物與通式Ⅴ的化合物反應(yīng),并隨后斷開可能的氨基保護基團R101,(見通式Ⅳ)其中R4、R5、R6和R7含義同上,(見通式Ⅴ)其中R101、R2、R3、B和n含義同上,或者c)為了制備通式Ⅰb的化合物,(見通式Ⅰb)其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和m含義同上,使通式Ⅳ的化合物與通式Ⅵ的化合物反應(yīng),并隨后斷開可能的氨基保護基團R101,(見通式Ⅵ)其中R101、R2、R3、B和m含義同上,或者d)為了制備通式Ⅰ的化合物,使通式Ⅷ的化合物與通式Ⅸa的化合物反應(yīng),(見通式Ⅷ)其中R4、R5、R6、R7和A含義同上,X表示一個可斷開的離去基團,(見通式Ⅸa)其中R1和R2、R3和B含義同上,或者e)為了制備通式Ⅰ的化合物,使通式Ⅹ的化合物與通式Ⅺa的化合物在還原性烷基化條件下反應(yīng),或者與通式Ⅺb的化合物進行烷基化反應(yīng),(見通式Ⅹ)其中R1、R4、R5、R6、R7和A含義同上,(見通式Ⅺa)其中R2和R3含義同上,B1表示一個鍵或者一個必要時由低級烷基取代的1至2個碳原子的亞烷基鏈,(見通式Ⅺb)其中R2、R3、B1和X含義同上,必要時使得到的R1為氫的通式Ⅰ化合物烷基化成R1為低級烷基的通式Ⅰ化合物,并在必要時使得到的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽或者酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離通式Ⅰ化合物。通式Ⅰ的化合物可以公知的方式按照方法a)通過式Ⅱa的化合物與式Ⅲ的化合物反應(yīng),由常見的氨基?;椒ㄐ纬甚0坊鶊F,并在必要時隨后斷開可能的氨基保護基團R101得到。作為酰基化劑可以使用式Ⅲ的酸或其可反應(yīng)的衍生物。作為可反應(yīng)的衍生物可以特別考慮混合的酸酐和酰鹵。例如可以使用式Ⅲ酸的酰氯或酰溴,或者式Ⅲ酸與氯甲酸或者與有機磺酸例如低級烷磺酸如甲磺酸或者與芳族磺酸例如苯磺酸或者由低級烷基或鹵素取代的苯磺酸例如甲苯磺酸或溴苯磺酸的混合酯。?;梢栽谝环N在反應(yīng)條件下呈惰性的有機溶劑中,優(yōu)選在-20℃至室溫下進行。作為溶劑特別適合的是芳族烴如苯或甲苯、脂族醚如二乙醚、四氫呋喃(下面稱為THF)或二噁烷、部分鹵化的低級烴如二氯甲烷或者這些溶劑的混合物。尤其是使用式Ⅲ酸的?;u作為酰基化劑時,?;嗽谝环N可與酸結(jié)合的試劑存在下進行。作為可與酸結(jié)合的試劑,適合的有在反應(yīng)混合物中溶解的非親核堿如有機叔氮堿,例如含氮的N-烷基化雜環(huán)化合物如N-低級烷基-嗎啉或N-低級烷基-哌啶或者低級烷基叔胺和吡啶,例如三乙胺、三丙胺、二異丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶、4-二乙基氨基吡啶或4-吡咯烷酮吡啶。過量使用的有機堿可以同時用作溶劑。如果使用式Ⅲ的酸作為酰基化劑,式Ⅱa的胺與式Ⅲ酸的反應(yīng)最好在一種在肽化學中用于形成酰胺的公知偶合試劑存在下進行。偶合試劑通過與酸反應(yīng)形成一個活性的酸衍生物而促進游離酸形成酰胺,這種試劑的例子尤其是烷基碳化二亞胺,例如環(huán)烷基碳化二亞胺如二環(huán)己基碳化二亞胺或1-乙基-3-[(二甲基氨基)-丙基]-碳化二亞胺、二異丙基碳化二亞胺、羰基二咪唑和N-低級烷基-2-鹵代吡啶鎓鹽,特別是鹵化物或甲苯磺酸鹽。在耦合劑存在下的反應(yīng)可以在-30至+50℃溫度下,在溶劑如鹵代烴和/或芳香溶劑如必要時取代的苯存在下,必要時在一種可與酸結(jié)合的有機化合物例如上述非親核氮堿存在下進行??梢砸怨姆绞桨凑辗椒╞)制備式Ⅰa的化合物,即通過式Ⅳ的化合物與式Ⅴ的羧酸在上述方法a)中式Ⅱa的化合物與式Ⅲ的化合物反應(yīng)的條件下反應(yīng)。式Ⅰb的化合物可以按照方法c)制備,即使式Ⅳ的化合物與式Ⅵ的異氰酸酯按照公知的方式反應(yīng)。式Ⅵ的化合物例如可以由式Ⅶ的胺(見式Ⅶ)(式中R101、R2、R3、B和m含義同上)以公知的方式通過與合適的活性羰基化合物反應(yīng)得到。適合作為活性羰基化合物的有例如碳酰氯或者碳酰氯類的活性物質(zhì)如雙-(三氯甲基)-碳酸酯(三光氣)、氯甲酸三氯甲酯(雙光氣)或者羰基二咪唑。式Ⅰb的化合物優(yōu)選通過以下方式制備首先由式Ⅶ的胺制備式Ⅵ的異氰酸酯,然后在原位直接與式Ⅳ的化合物反應(yīng)。反應(yīng)序列可以作為一釜反應(yīng)在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑如部分鹵化的低級烴例如二氯甲烷中,在-20至室溫的溫度下,優(yōu)選0℃至室溫下進行。優(yōu)選向反應(yīng)混合物加入一種可與酸結(jié)合的試劑。作為可與酸結(jié)合的試劑,合適的是對于式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所提到的試劑。式Ⅵ的異氰酸酯也可以由式Ⅴ的羧酸或其活性衍生物在庫爾提斯降解條件下制備。例如可以使按照常見方法得到的式Ⅴ羧酸的活性衍生物如其酯、酸酐或酰鹵通過與堿金屬疊氮化物如疊氮化鈉反應(yīng)并接著以公知的方式加熱而轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的異氰酸酯。同樣,式Ⅴ的酸可以通過與二苯基磷?;B氮化物或者一種類似作用的試劑反應(yīng),以得到式Ⅵ異氰酸酯。也可以優(yōu)選使該反應(yīng)序列作為一步釜在一種在反應(yīng)條件下為惰性的極性非質(zhì)子傳遞溶劑例如二甲基甲酰胺(下面縮寫為DMF)、二甲基亞楓(下面縮寫為DMSO)或者一種脂族醚如THF或二噁烷存在下進行??梢詢?yōu)選首先在10至40℃溫度下向反應(yīng)混合物加入一種可與酸結(jié)合的試劑,接著加熱到80至120℃,優(yōu)選100℃,使其反應(yīng)完全。作為可與酸結(jié)合的試劑可以使用對于式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所說明的試劑。式Ⅰ的化合物也可以按照方法d)以以下方式得到使式Ⅷ的化合物與式Ⅸa的化合物在親核取代反應(yīng)常見的條件下以公知的方式反應(yīng)。適合作為式Ⅷ化合物中的可斷裂的離去基團X的有鹵素,特別是氯、溴和碘,或者一種有機磺酸殘基,例如低級烷磺酸殘基如甲磺酸殘基,或者芳香族磺酸如苯磺酸殘基,或者由低級烷基或鹵素取代的苯磺酸如甲苯磺酸殘基。反應(yīng)可以在一種極性非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF、DMSO或者乙腈存在下在-20至100℃,優(yōu)選60至90℃溫度下,并且在使用可與酸結(jié)合的試劑的條件下進行。作為可與酸結(jié)合的試劑可以使用對于式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所說明的試劑。制備式Ⅰ化合物的另一種可能是使式Ⅹ的化合物與式Ⅺa或Ⅺb的化合物按照方法e)烷基化。如果使用式Ⅺa的化合物,反應(yīng)可以以對于胺還原性烷基化常見的方式進行。其中必須選擇還原劑和還原條件,使得分子中存在的酰胺-羰基基團不受進攻。例如,反應(yīng)可以在一種催化加氫條件下進行。催化加氫可以在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機溶劑如一種低級脂族醚例如THF或二乙醚、一種低級醇例如甲醇或乙醇或者在這些溶劑的化合物存在下,在一種加氫催化劑存在下進行。作為加氫催化劑優(yōu)選使用金屬催化劑如阮內(nèi)鎳催化劑。反應(yīng)通常在室溫下進行。加氫所需的氫氣壓力可以為常壓至5巴,優(yōu)選2至4巴氫壓。如果使用式Ⅺb的化合物,則反應(yīng)在親核取代反應(yīng)常見的條件下進行。例如選擇上述對于式Ⅷ化合物與式Ⅸa化合物按照方法d)反應(yīng)所說明的條件。如果在式Ⅰ化合物或其中間產(chǎn)物的制備中通過氨基保護基團保護游離的氨基基團,本發(fā)明可以考慮例如肽化學公知的氨基保護基團,它們可以以公知的方式導入,并可以重新解離。合適的保護基團例如已由J.A.W.McOmie“有機化學保護基團”(“ProtectiveGroupsinOrganicChemistry”),PlenumPress1973或T.W.GreenundP.G.M.Wuts“有機合成保護基團”(“ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis”),WileyandSons1991所公開。優(yōu)選使用在酸性和堿性介質(zhì)中基本穩(wěn)定的基團作為氨基保護基團R101,它們可以在氫解條件下重新斷開。保護基團的斷開可以在以下條件下進行,即使得在分子中可能存在的、所需的、必要時在苯環(huán)上被取代的苯基低級烷基氨基基團保持不變。作為氨基保護基團R101適合的例如有苯基低級烷氧基羰基基團,優(yōu)選芐氧基羰基基團。它可以以公知的方式例如通過催化加氫斷開,以便得到R1為氫的式Ⅰ化合物。該反應(yīng)可以在一種在反應(yīng)條件下為惰性的有機溶劑如一種低級脂族醚例如THF或二乙醚、一種低級醇例如甲醇或乙醇、或者有機酸例如低級脂族羧酸如乙酸,或者在這些溶劑的混合物存在下,在一種加氫催化劑存在下進行。作為加氫催化劑合適的有貴金屬催化劑例如載于活性碳上的鈀。反應(yīng)優(yōu)選在室溫下進行。適合于加氫的氫氣壓力為3至7巴,優(yōu)選4至6巴。R1為氫的式Ⅰ化合物需要時可以按照氨基烷基化公知的方式轉(zhuǎn)化成R1為低級烷基的式Ⅰ化合物。為此例如可以使式Ⅰ化合物通過與低級脂族醛如甲醛在上述對于式Ⅹ化合物與式Ⅺa化合物反應(yīng)所說明的條件下反應(yīng)而還原性烷基化。烷基化的另一種可能是使R1為氫的式Ⅰ化合物與低級脂族烷基鹵化物如烷基溴或烷基碘反應(yīng),優(yōu)選與甲基碘,烷基硫酸酯或烷基磺酸酯按照上述對于式Ⅷ化合物與式Ⅸa化合物反應(yīng)所說明的方法反應(yīng)。作為可與酸結(jié)合的試劑合適的是上述對于式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所說明的可與酸結(jié)合的試劑。作為式Ⅰ化合物生理可以接受的鹽可以考慮與無機酸例如硫酸、磷酸或氫鹵酸的鹽,優(yōu)選與氫氯酸的鹽,或者與有機酸例如低級脂族一、二、三羧酸如馬來酸、富馬酸、乳酸、酒石酸、檸檬酸的鹽,或者與磺酸例如低級烷基磺酸如甲磺酸的鹽,或者必要時在苯環(huán)上通過鹵素或低級烷基取代的苯磺酸如對甲苯磺酸的鹽。式Ⅰ化合物可以以公知的方式從反應(yīng)混合物中分離并提純。酸加成鹽可以以常見的方式轉(zhuǎn)化成游離堿,而它們在需要時可以以常見的方式轉(zhuǎn)化成藥理學可以接受的酸加成鹽。式Ⅰ化合物含有一個手性碳原子,即在1,4-安定骨架的7位上帶有由R4和R5取代的苯環(huán)的碳原子。如果B表示由低級烷基一或多次取代的亞烷基鏈,則可能出現(xiàn)至少另一個手性中心。因此,式Ⅰ化合物具有幾種立體異構(gòu)體形式。本發(fā)明不僅包括旋光異構(gòu)體混合物,而且也包括異構(gòu)體純的式Ⅰ化合物。如果在合成式Ⅰ化合物時使用式Ⅱa、Ⅳ、Ⅷ或Ⅹ原料化合物的旋光異構(gòu)體混合物,則得到旋光異構(gòu)體混合物形式的式Ⅰ化合物。由立體化學一致的原料化合物也可以得到立體化學一致的式Ⅰ化合物。由旋光異構(gòu)體混合物可以公知的方式得到立體化學一致的式Ⅰ化合物,例如可以通過色譜分離法或者通過分級結(jié)晶分離式Ⅰ的非對映異構(gòu)體,式Ⅰ的對映體可以例如通過在手性分離材料上進行的色譜分離得到。式Ⅱ化合物(見式Ⅱ)(式中R2、R3、R4、R5、A和B含義同上,R102表示氫、低級烷基或氨基保護基團)是新的化合物,是制備有價值的藥物活性化合物例如式Ⅰ化合物的中間產(chǎn)物。式Ⅱ化合物可以公知的方式得到。A表示一個-(CH2)n-基團(其中n含義同上)的式Ⅱa的化合物可以通過式Ⅴ的羧酸或其活性衍生物與通式Ⅻa的化合物例如按照上述對于式Ⅱa的胺用式Ⅲ的羧酸進行酰基化反應(yīng)所說明的方法反應(yīng)得到。(見式Ⅻa)式中,R4和R5含義同上。A表示一個-NH-(CH2)m-基團(其中m含義同上)的式Ⅱa的化合物可以通過以下方法得到使式Ⅵ的化合物與通式Ⅻb的化合物(見式Ⅻb)(式中,R4和R5含義同上,R901表示一個氨基保護基團)例如按照上述對于式Ⅳ的化合物與式Ⅵ的化合物反應(yīng)所說明的方法反應(yīng),接著斷開保護基團R901。作為保護基團R901適合的是在酸性介質(zhì)中例如可通過添加對甲苯磺酸、三氟乙酸或者氣體或含水溶解的鹽酸選擇性斷裂的基團,它們在還原性特別是在氫解和堿性條件下基本上是穩(wěn)定的。這里包括例如三苯基甲基-(=三苯甲基)基團以及帶支鏈的低級烷氧基羰基基團如叔丁氧基羰基基團。優(yōu)選使用叔丁氧基羰基基團(下面縮寫為BOC-基團)作為氨基保護基團R901。式Ⅱa的中間產(chǎn)物也可以通過通式ⅩⅢ的化合物(見式ⅩⅢ)(式中R4、R5、A和X含義同上,R902表示氨基保護基團)與通式Ⅸb的化合物(見式Ⅸb)(式中R101、R2、R3和B含義同上)按照上述對于式Ⅷ化合物與式Ⅸa的胺的反應(yīng)所說明的方法反應(yīng),并隨后斷開氨基保護基團R902得到。作為氨基保護基團R902優(yōu)選可以通過催化加氫重新斷開的氨基保護基團。這里的加氫催化劑例如為貴金屬催化劑如載于活性炭上的鈀或載于活性炭上的氫氧化鈀。R902優(yōu)選為芐基。需要時可以由R101為氨基保護基團的式Ⅱa化合物按照公知的方法斷開氨基保護基團,以便釋放-NH-基團,由此得到R1為氫的式Ⅱ化合物。R101為氨基保護基團的式Ⅸb化合物表示式Ⅸa的胺受保護的衍生物,可以由R1為氫的式Ⅸa的胺通過公知的方式導入一個保護基團R101得到。Ⅸa的胺是公知的,或者可以按照公知的方法由已知化合物得到。式Ⅳ的化合物是新的,為制備藥物活性化合物例如式Ⅰ化合物的中間產(chǎn)物。式Ⅳ化合物可以由已知的方法得到。式Ⅳ的安定衍生物例如可以通過通式ⅩⅣ的安定酮(Diazepanon)衍生物以已知的方式還原得到。(見式ⅩⅣ)式中R4、R5、R6和R7含義同上。安定環(huán)骨架上所含的羰基的還原可以有選擇地進行,其中首先使式ⅩⅣ的化合物與一種烷基化試劑如三低級烷基氧鎓鹽例如三乙基氧鎓四氟硼酸鹽混合,接著使得到的中間產(chǎn)物與還原劑反應(yīng),其中使導入的烷基重新斷開。作為還原劑可以使用堿金屬硼氫化物如硼氫化鈉。與烷基化劑的反應(yīng)可以在一種非質(zhì)子傳遞溶劑如一種部分鹵化的低級烴例如二氯甲烷、一種低級烷基氰化物例如乙腈、或者一種二低級烷基醚如二噁烷、THF或二乙醚中進行。反應(yīng)溫度可以為-20至60℃,優(yōu)選為室溫。有利的是分離通過與烷基化劑的反應(yīng)形成的中間產(chǎn)物,例如通過至少部分蒸發(fā)原來的溶劑,接著使其在一種極性質(zhì)子溶劑如一種低級醇例如甲醇或乙醇中重新溶解。還原步驟合適的溫度為-20至60℃,優(yōu)選在室溫下操作。式Ⅷ化合物是新的,為制備藥物活性化合物例如式Ⅰ化合物的中間產(chǎn)物。式Ⅷ化合物可以由已知的方法得到。例如可以通過以下方式得到其中A為-(CH2)n-基團(其中n含義同上)的式Ⅷ的化合物使式Ⅳ的化合物與已知的通式ⅩⅤ的ω-鹵代羧酸或其活性衍生物按照上述對于式Ⅲ羧酸與式Ⅱa胺反應(yīng)所說明的方法反應(yīng)。(見式ⅩⅤ)式中,X和n含義同上。A為-NH-(CH2)m-基團(其中m含義同上)的式Ⅷ化合物可以以下方式得到使式Ⅳ的化合物與通式ⅩⅥ的異氰酸酯(見式ⅩⅥ)(式中X和m含義同上)按照上述對于式Ⅵ的異氰酸酯與式Ⅳ的胺反應(yīng)所說明的方法反應(yīng)。式ⅩⅥ的異氰酸酯是已知的,或者可以按照公知的方法由通式ⅩⅦ的相應(yīng)的胺(見式ⅩⅦ)(式中X和m含義同上)得到。例如可以使式ⅩⅦ的胺按照上述對于式Ⅶ的胺轉(zhuǎn)化成式Ⅵ的異氰酸酯的反應(yīng)所說明的方法轉(zhuǎn)化成式ⅩⅥ的異氰酸酯。式Ⅹ的化合物是新的,為制備藥物活性化合物例如式Ⅰ化合物的中間產(chǎn)物。式Ⅹ的化合物可以由已知的方法得到。例如可以通過以下方式得到其中A為-(CH2)n-基團(其中n含義同上)的式Ⅹ的化合物使式Ⅳ的胺與通式ⅩⅧa的羧酸(見式ⅩⅧa)(式中n含義同上,R103含義與R901相同)按照上述對于式Ⅱa胺與式Ⅲ羧酸反應(yīng)所說明的方法反應(yīng),接著以公知的方式斷開保護基團R103。式ⅩⅧa的酸是氨基保護的ω-氨基羧酸,其不受保護的方式是公知的,并且可以按照公知的方法得到。A為-(CH2)n-基團(其中n含義同上)的式Ⅹ的化合物也可以以下方式得到使式Ⅲ的化合物與通式ⅩⅨ的化合物(見式ⅩⅨ)(式中R103、R2、R3和n含義同上)反應(yīng),接著以公知的方式斷開保護基團R103。反應(yīng)可以按照對于形成酰胺已知的方法進行,例如可以按照上述對于式Ⅱa的化合物與式Ⅲ的化合物反應(yīng)所說明的方法進行。A為-NH-(CH2)m-基團(其中m含義同上)的式Ⅹ化合物可以以下方式得到使式Ⅳ的胺與通式ⅩⅩ的異氰酸酯(見式ⅩⅩ)(式中m含義同上,R104含義與R901或者R902相同)按照上述對于式Ⅵ的異氰酸酯與式Ⅳ的胺反應(yīng)所說明的方法反應(yīng),接著以公知的方式斷開保護基團R104。式ⅩⅩ的異氰酸酯可以按照上述對于由式Ⅶ的胺制備式Ⅵ的異氰酸酯所說明的方法由通式ⅩⅪ的胺(見式ⅩⅪ)(式中R104和m含義同上)得到。式ⅩⅪ的化合物是單重氨基保護的1-ω-二氨基烷烴,其不受保護的方式是公知的,并且其可以按照公知的方法由不受保護的前體化合物得到。例如可以按照以下方式由相應(yīng)不受保護的二氨基烷烴得到式ⅩⅪ的單重氨基保護的胺即使一摩爾當量二胺與一摩爾當量導入保護基團所需的試劑反應(yīng)。制備式Ⅱa化合物所需的式Ⅴ的羧酸例如可以以胺還原性烷基化已知的方式由式ⅩⅧb的ω-氨基羧酸(見式ⅩⅧb)(式中R1和n含義同上)通過與式Ⅺa的醛反應(yīng)和,如果R1是氫,隨后導入氨基保護基團R101得到。例如可以在堿性水溶液如1當量的氫氧化鈉水溶液中進行還原性烷基化。添加一種助溶劑如一種水溶性有機溶劑例如一種低級醇如甲醇可能是有利的。反應(yīng)合適的溫度為-10至60℃,優(yōu)選5℃至室溫。作為還原劑可以使用復(fù)合氫化物如堿金屬硼氫化物,優(yōu)選硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉。還原性烷基化也可以在氫解條件下進行。氫解可以在上述對于由式Ⅰ化合物氫解斷裂氨基保護基團R101所說明的條件下進行。式ⅩⅧb的化合物是已知的,或者可以通過公知的方法由已知化合物得到。適合用于制備式Ⅵ異氰酸酯的式Ⅶ的胺可以由1-N-氨基保護的通式ⅩⅫ的化合物得到,(見式ⅩⅫ)(式中R101、R2、R3、B和m含義同上,R1001含義與R901相同),以公知的方式由式ⅩⅫ的化合物在保護基團R101不受進攻的條件下選擇性地斷裂保護基團R1001。例如可以在酸性條件下斷裂保護基團R1001。式ⅩⅫ的化合物可以以下方式得到使通式ⅩⅩⅢ的酰胺(見式ⅩⅩⅢ)(式中R1、R2、R3、R1001、B和m含義同上)還原,接著在R1為氫的化合物中引入一個氨基保護基團R101??梢允褂脧?fù)合堿金屬氫化物如氫化鋁鋰作為還原劑進行還原。作為溶劑合適的是在反應(yīng)條件下為惰性的有機溶劑如低級脂族醚例如二噁烷、THF或二乙醚。合適的溫度范圍為-20℃至反應(yīng)混合物的沸點。優(yōu)選在室溫下進行還原反應(yīng)。式ⅩⅩⅢ的酰胺可以通過氨基保護的通式ⅩⅩⅣ的ω-氨基羧酸(見式ⅩⅩⅣ)(式中R1001和m含義同上)與式Ⅸa的胺按照形成酰胺已知的方法反應(yīng)得到。例如可以按照上述對于使Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所說明的方法形成酰胺。通式ⅩⅩⅣ的酸是氨基保護的ω-氨基羧酸,其不受保護的形式是已知的,可以按照公知的方法由不受保護的前體化合物得到。m表示數(shù)字3的式Ⅶ的胺特別可以以以下方法得到使通式ⅩⅩⅤ的氰化物(見式ⅩⅩⅤ)(式中R101、R2、R3和B含義同上)以公知的方式還原。還原可以通過催化加氫完成,其中可以使用金屬加氫催化劑如阮內(nèi)鎳作為催化劑。合適的溶劑是在反應(yīng)條件下為惰性的極性有機溶劑如低級醇,例如甲醇或乙醇。反應(yīng)通常在室溫下進行,壓力為1至3巴,優(yōu)選2巴。為了避免副反應(yīng),可以在添加催化劑之前向反應(yīng)混合物添加足夠數(shù)量的濃氨水溶液。式ⅩⅩⅤ的氰化物可以通過式ⅩⅩⅥ的丙烯腈(見式ⅩⅩⅥ)與式Ⅸb的胺反應(yīng)得到。反應(yīng)可以在適合于進行邁克爾加成反應(yīng)的已知條件下進行。作為溶劑可以使用在反應(yīng)條件下為惰性的極性非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF、DMSO或二氯甲烷。反應(yīng)溫度通常為-20至60℃,優(yōu)選在室溫下進行。為了加快反應(yīng),優(yōu)選在反應(yīng)混合物中添加一種合適的催化劑。合適的催化劑可以是強堿如季烷基或苯基低級烷基氫氧化銨,例如芐基三甲基氫氧化銨。式Ⅻa的安定可以已知的方式,例如通過通式ⅩⅩⅦa的安定酮還原得到。(見式ⅩⅩⅦa)(式中R4和R5含義同上)。反應(yīng)可以按照上述對于式ⅩⅩⅢ的酰胺還原所說明的方法進行。式ⅩⅩⅦa的化合物已由C.H.Hofmann,S.R.Safir,有機化學雜志(JournalofOrganicChemistry)27(1962),3565-3568頁所部分地公開,并且可以按照那里所描述的方法或相似方法得到。例如,式ⅩⅩⅦa的安定酮可以通過式ⅩⅩⅧ的二氮雜酮(Diazepinone)按照已知的方式催化加氫得到。(見式ⅩⅩⅧ)(式中R4和R5含義同上)。得到的式ⅩⅩⅦa的安定酮在帶有苯基的碳原子上含有一個手性中心。式ⅩⅩⅦa的安定酮制備時通常作為外消旋物得到。式ⅩⅩⅦa化合物的外消旋混合物可以以已知的方式分離成為其旋光異構(gòu)體,例如通過與合適的旋光活性酸如樟腦-10-磺酸反應(yīng)并接著通過分級結(jié)晶得到的非對映異構(gòu)體鹽而分離成為其旋光活性對映體。式ⅩⅩⅧ的化合物可以以已知的方式例如通過1,2-乙二胺與通式ⅩⅩⅨ的苯甲酰乙酸乙酯縮合得到。(見式ⅩⅩⅨ)(式中R4和R5含義同上)。式Ⅻb的化合物可以由通式ⅩⅩⅦb的安定酮化合物(見式ⅩⅩⅦb)(式中R4、R5和R901含義同上)以已知的方式通過還原得到。還原例如可以按照上述對于式ⅩⅩⅢ酰胺的還原所說明的方法進行。式ⅩⅩⅦb的化合物可以通過在式ⅩⅩⅦa的化合物中導入合適的保護基團得到。在合成式Ⅱa的中間產(chǎn)物時使用的A為-(CH2)n-基團(其中n含義同上)的式ⅩⅢ的化合物可以以下方式得到使式通式Ⅻc的化合物(見式Ⅻc)(式中R4、R5和R902含義同上)與式ⅩⅤ的羧酸在氨基?;R姷臈l件下反應(yīng)。酰胺的形成特別可以按照上述對于式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所說明的方法進行。A為-NH-(CH2)m-基團(其中m含義同上)的式ⅩⅢ的化合物可以以下方式得到使通式Ⅻc的胺與式ⅩⅥ的異氰酸酯反應(yīng)。反應(yīng)可以按照上述對于式Ⅳ的胺與式Ⅵ的異氰酸酯反應(yīng)所說明的方法進行。單重氨基保護的式Ⅻc的安定衍生物可以已知的方式通過通式ⅩⅩⅦc的單重氨基保護的安定酮還原得到。(見式ⅩⅩⅦc)(式中R4、R5和R902含義同上)。還原可以類似于上述對于式ⅩⅩⅢ的酰胺還原所說明的方法進行。氨基保護的式ⅩⅩⅦc的安定酮可以通過按已知的方式導入合適的氨基保護基團而由式ⅩⅩⅦa的安定酮得到。單重氨基保護的式Ⅻc的安定也可以通過選擇性脫除僅僅一個氨基保護基團而由通式Ⅻd的雙氨基保護的安定得到。(見式Ⅻd)(式中R4、R5和R902含義同上,R1101的含義與R902相同)。如果R902和R1102均為芐基,則可僅僅選擇性地斷開芐基基團R1101,即使式Ⅻd的化合物與一種氯甲酸衍生物例如氯甲酸-1-氯乙酯在一種在反應(yīng)條件下為惰性的極性非質(zhì)子傳遞溶劑如一種低級烷基氰化物例如乙腈、一種部分鹵化的低級烷烴例如二氯甲烷、一種二低級烷基醚如THF、二噁烷或二乙醚或者其它的非質(zhì)子傳遞溶劑如DMF或DMSO中反應(yīng),接著通過添加一種合適的試劑使形成的中間產(chǎn)物裂解成為所需要的產(chǎn)物。如果使用氯甲酸-1-氯乙酯,低級醇如甲醇適合用作裂解成為產(chǎn)物的試劑。有利的是在反應(yīng)開始時,也即在混合反應(yīng)物的過程中,選擇一個較低的溫度,例如-20℃至10℃,優(yōu)選-5℃至5℃,然后加入裂解成為產(chǎn)物所需的試劑,例如甲醇,接著提高到30℃至70℃,優(yōu)選40至50℃的溫度,以便反應(yīng)完全。有利的是在添加試劑之前以已知的方式將反應(yīng)混合物的體積縮小約三分之一。雙-氨基保護的式Ⅻd的安定例如可以以以下方式得到使通式ⅩⅩⅩ的二胺(見式ⅩⅩⅩ)(式中R4、R5、R902和R1102含義同上)與式ⅩⅩⅪ的乙二醛(見式ⅩⅩⅪ)在胺還原性烷基化常見的條件下縮合。作為還原劑例如可以使用復(fù)合的堿金屬硼氫化物如氰基硼氫化鈉。合適的溶劑是極性有機溶劑如低級醇例如甲醇或乙醇。通常的反應(yīng)溫度是-20至60℃,優(yōu)選在室溫下進行。R902為芐基的式ⅩⅩⅩ的二胺可以按照常見的方法制備,例如通過使用復(fù)合堿金屬氫化物還原由通式ⅩⅩⅫ的化合物得到。(見式ⅩⅩⅫ)(式中R4、R5和R1101含義同上)。還原例如可以按照上述對于式ⅩⅩⅢ的酰胺還原所說明的方法進行。氨基保護基團R902和/或R1101不是芐基的雙氨基保護的式ⅩⅩⅩ的化合物例如可以通過將所需的保護基團導入到式ⅩⅩⅩ化合物的合適前體化合物中得到。式ⅩⅩⅩ的化合物含有一個手性碳原子,可以以兩種不同對映體的方式存在。如果使用純的原料例如式ⅩⅩⅩⅢ的化合物,則形成式ⅩⅩⅩ化合物的純的異構(gòu)體。式ⅩⅩⅫ的化合物可以由氨基?;耐ㄊ舰蟮?-氨基-3-苯基丙酸(見式ⅩⅩⅩⅢ)(式中R4和R5含義同上)通過與通式ⅩⅩⅩⅣ的胺(見式ⅩⅩⅩⅣ)(式中R1101含義同上)反應(yīng)得到。反應(yīng)可以按照酰胺形成常見的方法進行,例如按照上述對于式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所說明的方法進行。式ⅩⅩⅩⅢ的化合物可以通過通式ⅩⅩⅩⅤ的3-氨基-3-苯基丙酸中氨基的已知的苯甲?;玫健?見式ⅩⅩⅩⅤ)(式中R4和R5含義同上)。如果需要其中R902表示芐基之外的一個其它的氨基保護基團的式ⅩⅩⅩ化合物,該氨基保護基團或者可以通過復(fù)合的堿金屬氫化物而還原成為相應(yīng)的氨基保護基團的前體可以優(yōu)選已經(jīng)導入式ⅩⅩⅩⅤ的胺中。式ⅩⅩⅩⅢ的化合物含有一個手性碳原子,并可以以兩種不同對映體的形式出現(xiàn)。如果在制備式ⅩⅩⅩⅢ的化合物時使用式ⅩⅩⅩⅤ化合物的外消旋混合物,也產(chǎn)生式ⅩⅩⅩⅢ化合物的外消旋混合物。為了制備式ⅩⅩⅩ化合物純的對映體,可以優(yōu)選使用式ⅩⅩⅩⅢ純的對映體作原料。式ⅩⅩⅩⅢ化合物純的對映體可以通過已知的外消旋混合物拆分方法得到。拆分可以通過使用手性分離材料進行色譜分離或者通過與合適的旋光活性堿如α-甲基芐基胺反應(yīng)并接著通過分級結(jié)晶得到的非對映異構(gòu)體鹽拆分成旋光活性對映體。式ⅩⅩⅩⅤ的化合物可以通過使通式ⅩⅩⅩⅥ的芳香醛(見式ⅩⅩⅩⅥ)(式中R4和R5含義同上)與式ⅩⅩⅩⅦ的丙二酸(見式ⅩⅩⅩⅦ)或其低級烷基酯和一種銨鹽例如乙酸銨進行已知的縮合得到。反應(yīng)可以在一種極性質(zhì)子有機溶劑如低級醇例如甲醇或乙醇中,在室溫至反應(yīng)混合物沸點的溫度下,優(yōu)選70至90℃進行。式ⅩⅩⅩⅤ的化合物也可以由通式ⅩⅩⅩⅧ的α-氨基酸(見式ⅩⅩⅩⅧ)(式中R4和R5含義同上)以羧酸鏈延長一個亞甲基已知的方式得到。延長一個亞甲基例如可以以以下方式進行使式ⅩⅩⅩⅧ化合物的羧基例如通過使用復(fù)合的金屬氫化物如氫化鋁鋰還原而轉(zhuǎn)化成亞甲基羥基,并使得到的羥基以已知的方式轉(zhuǎn)化成易于離去基團如磺酸酯例如三氟甲基磺酸酯。這些離去基團接著可以由堿金屬氰化物如氰化鈉通過氰基取代,該氰基在為此常見的條件下可以水解成為羧基,以得到式ⅩⅩⅩⅤ的氨基丙酸。如果使用式ⅩⅩⅩⅧ的旋光活性氨基酸作原料,也會得到式ⅩⅩⅩⅤ的旋光活性氨基酸。制備式Ⅳ化合物所需的式ⅪⅤ的原料可以通過式Ⅲ的化合物與式ⅩⅩⅦa的化合物按照上述對于式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所說明的方法反應(yīng)得到。式ⅪⅩ的化合物可以在對于氨基酰基化已知的條件下,例如按照上述對于式Ⅱa化合物與式Ⅲ化合物反應(yīng)所說明的方法通過單重氨基保護的式Ⅻc的安定與式ⅩⅧa的羧酸反應(yīng),并接著以已知方式選擇性斷裂氨基保護基團R902得到。然而,通過上述式ⅩⅩⅦa、ⅩⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅩⅧ的手性化合物或含有由低級烷基一或多次取代的亞烷基鏈B或B1的手性化合物的反應(yīng),在每種情況下所含有的手性中心上卻沒有發(fā)生變化。因此,由式ⅩⅩⅦa、ⅩⅩⅩⅢ、ⅩⅩⅩⅤ、ⅩⅩⅩⅧ的光學純的原料化合物或由含有由低級烷基取代的亞烷基鏈B或B1的化合物也可以產(chǎn)生光學純的產(chǎn)物,特別是式Ⅰ的光學純的化合物。通式Ⅰ的化合物及其生理可接受的鹽具有非常有用的藥理學性質(zhì),并表現(xiàn)出對神經(jīng)激肽受體的高親和力,尤其是對NK-1-受體。由于其神經(jīng)激肽受體拮抗性質(zhì),該物質(zhì)適合用于治療由神經(jīng)激肽誘發(fā)的疾病。例如該物質(zhì)適合用于抑制在疼痛傳輸、嘔吐、神經(jīng)原的炎癥和哮喘病痛中由與NK-1-受體結(jié)合的神經(jīng)激肽誘發(fā)的過程。該物質(zhì)對于治療胃腸道功能性紊亂和炎癥疾病以及惡心顯示了有利的作用特性。本發(fā)明化合物可以治療的功能性紊亂特別包括所謂“過敏性腸胃綜合癥”(“irritablebowelsyndrome”)(=IBS)或者刺激性腸道綜合癥的下部腸道紊亂。IBS的基本癥狀是主要通過內(nèi)臟傳入神經(jīng)系統(tǒng)的過敏引起的下腹疼痛和大便異常,特別是結(jié)腸內(nèi)大便不正常的快速通過。在腸道對機械或化學刺激的內(nèi)臟疼痛敏感性提高會導致IBS病人在生理消化引起的結(jié)腸的很小膨脹時,例如在正常人幾乎沒有感覺的少量氣體形成和微弱脹氣情況下即感覺到強烈的內(nèi)臟疼痛。結(jié)合在NK-1-受體上的神經(jīng)激肽作為神經(jīng)遞質(zhì)決定性地參與了胃腸道范圍的疼痛傳輸。本發(fā)明神經(jīng)激肽拮抗物質(zhì)因?qū)τ诮Y(jié)腸內(nèi)臟疼痛和排便紊亂以及惡心的優(yōu)異的活性組分而具有良好的作用特性。屬于可由本發(fā)明化合物施加有利影響的胃腸道炎性疾病是通常由概念I(lǐng)BD(=腸道炎癥)概括的小腸和大腸范圍的炎性疾病,例如潰瘍性結(jié)腸炎和節(jié)段性回腸炎?;衔锏膬?yōu)異作用特性在于胃腸和止吐作用的選擇性高,因胃腸作用和心血管鈣拮抗副作用之間有利的比例關(guān)系,具有良好的耐受性,并且具有良好的口服有效性。藥理學試驗方法說明1.測定試驗物質(zhì)與NK-1-受體的結(jié)合能力試驗物質(zhì)對人NK-1-受體的親和力在體外測定。確定生理神經(jīng)激肽物質(zhì)P與神經(jīng)激肽-1-受體結(jié)合的抑制作用。受體結(jié)合研究用[3H]-物質(zhì)P作為配體進行。對于結(jié)合試驗,用一種標記的配體溶液溫育表達人NK-1-受體的CHO-細胞(=中國倉鼠卵細胞,中國倉鼠卵母細胞)的膜制品的各種樣品,其中孵化物料不含試驗物質(zhì),或者添加有不同濃度的試驗物質(zhì)。接著借助于一個玻璃纖維過濾器在每種情況下在樣品中進行結(jié)合的配體和游離的配體的分離。用緩沖溶液多次洗滌留在過濾器中的餾份,接著用一個β閃爍計數(shù)器測定留在過濾器中的餾份的放射性。將造成結(jié)合的配體的一半最大競爭性排斥的濃度確定為各試驗物質(zhì)的IC50。由此計算出試驗物質(zhì)相應(yīng)的抑制常數(shù)(Ki-值)。下表1表示按照上文所述的方法得到的對于試驗物質(zhì)對人NK-1-受體親和力的Ki-值。對于式Ⅰ化合物給出的實施例號涉及下文中的制備實施例。2.試驗化合物對大鼠通過結(jié)腸排便的作用對大鼠喂食后測定試驗物質(zhì)對大便通過大腸輸送的作用。喂食后確定排便開始和硫酸鋇在結(jié)腸中的平均停留時間作為導致排便的結(jié)腸能動性的量度。口服試驗物質(zhì)后,在盲腸經(jīng)由一個人為的出口施用2ml80%的硫酸鋇懸浮液。將鼠放進物質(zhì)代謝籠中,以1小時的間隔收集24小時排泄物。用X射線照相術(shù)測定排泄物中硫酸鋇的含量,由此確定硫酸鋇排出開始和平均停留時間。表2列出了在該試驗中不同劑量實施例1的試驗物質(zhì)得到的硫酸鋇排出開始的滯后和平均停留時間的延長。直到排出開始的時間和平均停留時間以相對于不使用試驗物質(zhì)的對比試驗得到的值(=100%)的%數(shù)值形式給出。試驗結(jié)果表明,試驗物質(zhì)可以抑制導致糞便排出的結(jié)腸活性。3.試驗化合物對大鼠內(nèi)臟疼痛敏感性的作用內(nèi)臟疼痛導致內(nèi)臟反應(yīng),這通過腹部肌肉系統(tǒng)的收縮表現(xiàn)出來。因此,通過大腸膨脹產(chǎn)生的機械疼痛刺激后出現(xiàn)的腹部肌肉系統(tǒng)收縮的次數(shù)是確定內(nèi)臟疼痛敏感性的尺度。用大鼠測定試驗化合物對膨脹引起的腹部收縮的抑制作用。用一種引入的氣球作為大腸膨脹的刺激源,作為應(yīng)答測定腹部肌肉系統(tǒng)的收縮。在通過滴注稀釋的醋酸(0.6%,1.5ml)對大腸敏化后一小時放入一種膠乳氣球,并以100毫巴充氣10分鐘。在此期間計數(shù)腹部肌肉系統(tǒng)的收縮。皮下施用試驗物質(zhì)20分鐘后,重復(fù)該測量。作為相對于對比試驗收縮次數(shù)降低的百分數(shù)計算試驗物質(zhì)的作用。下表3列出了用各種不同劑量的實施例1的試驗物質(zhì)得到的腹部收縮次數(shù)相對于應(yīng)用試驗物質(zhì)之前測定的對比值(=100%)降低的%數(shù)值。由試驗物質(zhì)得到的通過膨脹刺激引起的腹部收縮次數(shù)的降低清楚地表明試驗物質(zhì)對于內(nèi)臟疼痛敏感性的有效性。上述藥理學試驗結(jié)果表明,式Ⅰ的化合物可以阻止通過傳入神經(jīng)刺激引起的結(jié)腸能動性的紊亂,從而能夠用來治療IBS。使用的劑量可以依個體而不同,并按照所治療的病癥和所使用的物質(zhì)的不同而變化。適用于人類和較大哺乳動物給藥的藥劑形式通常含活性物質(zhì)0.1至80mg,特別是1至10mg每單個劑量。本發(fā)明的化合物可以與常見的制藥助劑和/或載體一起包含在固體或液體藥物制劑中。固體制劑的例子是可口服的制劑如片劑、糖衣丸、膠囊、粉劑或顆粒劑或者也可以是栓劑。這些制劑可以含有制藥學常見的無機和/或有機載體例如滑石、乳糖或淀粉,以及制藥學常見的助劑例如潤滑劑或者片劑崩解劑。液體制劑如活性物質(zhì)的懸浮液或乳液可以含有常見的稀釋劑如水、油和/或懸浮劑如聚乙二醇等。還可以添加其它助劑,例如防腐劑、調(diào)味劑等。活性物質(zhì)可以與制藥學助劑和/或載體以公知的方式混合并配制。制備固體藥劑時,可以使活性物質(zhì)例如與助劑和/或載體以常見的方式混合,并按照濕法或干法造粒。可以把顆?;蚍勰┲苯友b入膠囊中,或者以常見方式壓成片劑的核。必要時還可以以常見的方式為其包衣。下面用實施例進一步說明本發(fā)明,但并不限制其范圍。新的化合物的結(jié)構(gòu)部分借助于光譜測定,尤其是通過質(zhì)譜或紅外光譜分析并在必要時通過測定旋光值來保證。實施例11-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定A)使10.3g溶解在300ml甲醇中的4-氨基丁酸與13.5g2-甲氧基苯甲醛和3.5ml三乙胺混合,并在10g阮內(nèi)鎳存在下于2巴壓力下氫化。完全反應(yīng)后添加12.6ml37%的甲醛水溶液和11.4ml三乙胺。再添加5g阮內(nèi)鎳后,重新氫化,直到氫氣吸收結(jié)束。接著將混合物與催化劑分離開,并在真空下濃縮。作為粗產(chǎn)物得到的[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)]-4-氨基丁酸-三乙胺鹽,不提純直接用于下面的合成反應(yīng)。B)使96g溶解在200ml吡啶中的苯甲酰乙酸乙酯與30g乙二胺混合,并在回流下蒸煮5小時。接著蒸餾出吡啶,并加熱殘留物1小時到180℃。冷卻后添加500ml二氯甲烷,并將反應(yīng)混合物在40℃加熱直到溶解。用丙酮沉淀,得到21.7g7-苯基-1,2,3,4-四氫-1,4-二氮雜-5-酮,熔點為206-214℃。C)使70g溶解在300ml甲醇中的上述得到的二氮雜酮與8.0g在100ml乙醇中形成漿液的10%的載于活性炭上的鈀催化劑混合,然后在5巴壓力下在一個搖動設(shè)備中氫化。氫氣吸收結(jié)束后過濾出催化劑,使濾液在真空下濃縮至干。將殘留物溶解在乙醚中,摻入正己烷直到渾濁,并在冰箱中靜置一夜。濾出沉淀的晶體,在真空下濃縮母液以完全結(jié)晶,并摻入正己烷。用正己烷洗滌合并的固體餾份,干燥后得到70.3g六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮,熔點為85-86℃。D)在氮氣氣氛下使2.0gLiAlH4懸浮在THF中,并在10℃摻入5.0g六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮。接著將混合物在室溫下攪拌8小時。在氮氣氣氛下先后滴加5ml水、溶解在5ml水中的2.2gNaOH并再加3ml水,混合物在室溫下攪拌15分鐘。過濾出沉淀的鹽后,在真空下濃縮濾液至干。得到4.9g7-苯基-1,4-安定,不提純即繼續(xù)反應(yīng)。E)向一種由4.8g上述A)得到的粗的三乙胺鹽在50ml二氯甲烷中形成的溶液先后添加2.2g溶解在50mlDMF中的羥基苯并三唑、2,7g二異丙基碳化二亞胺和2.49g上述D)所得到的溶解在20ml二氯甲烷中的安定,并在室溫下攪拌一夜。在真空下蒸餾出溶劑,并將殘留物溶解在100ml二氯甲烷中。添加50ml10%的酒石酸水溶液后搖動,并去掉有機相。含水相用NaOH堿化,并用二氯甲烷萃取3次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并在真空下濃縮。得到5.8g4-{[[N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定作為粗產(chǎn)物,不提純直接用于下一步反應(yīng)。F)使5.8g上述得到的安定溶解在50ml二氯甲烷中,在0℃下先后摻入3.0g三乙胺和4.06g3,5-雙-(三氟甲基)苯甲酰氯,并在室溫下攪拌8小時。溶液用10%的酒石酸水溶液接著用10%的氫氧化鈉水溶液搖振萃取各一次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并在真空下濃縮。接著用硅膠色譜(流動相二氯甲烷/甲醇)提純粗產(chǎn)物。得到4.5g標題化合物,并借助于HCI甲醇溶液將其轉(zhuǎn)化成氫氯化物。產(chǎn)率4.08g;IR:3030,2940,1635cm-1(KBr);M+:635.實施例2(-)-1-(3,5-雙三氟甲基苯甲?;?-4-{[3-[N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定A)使178.2g六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮(實施例1C)制備的)溶解在400ml甲醇和200ml異丙醇中,與108.7g溶解在800ml異丙醇中的(1S)-(+)-樟腦-10-磺酸在60℃混合,并使該混合物在室溫下靜置一夜以結(jié)晶。潷析上面的溶液,并用各100ml異丙醇洗滌晶體兩次。為了重結(jié)晶,使晶體在60℃溶解在500ml甲醇中,接著與600ml異丙醇混合。靜置一夜并潷析出母液??偣仓匦逻M行7次重結(jié)晶,其中從第5次重結(jié)晶開始溶劑的數(shù)量減少為各300ml甲醇和500ml異丙醇。得到26.2g旋光值[α]D20=+48.1°(c=1.0,在甲醇中)的原料化合物的樟腦磺酸鹽。使樟腦磺酸鹽溶解在300ml水中,并用10%的氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)到pH=10。添加50g食鹽后,用二氯甲烷萃取。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并在真空下濃縮。得到9.8g(+)-六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮,[α]D20=+13.1°(c=1.0,在甲醇中)。B)使9.0g上述得到的(+)-二氮雜酮類似于實施例1D)與3.6gLiAlH4反應(yīng)。得到8.7g7-苯基-1,4-安定,不提純即用于進一步的反應(yīng)。為了測定旋光值,通過用HCl甲苯溶液處理將一小部分安定轉(zhuǎn)化成氫氯化物,[α]D20=-46.7°(c=1.0,在甲醇中)。C)使8.7g上述得到的安定與16.8g[N-甲基-N-(2-甲氧基芐基)]-4-氨基丁酸-三乙胺鹽(由實施例1A)所制備)按照實施例1E)說明的方法反應(yīng)。得到20.8g4-{[[N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定的對映體作為粗產(chǎn)物,不經(jīng)提純即用于進一步的反應(yīng)。D)使20.8g上述得到的純對映體的安定與14.6g3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯按照實施例1F)說明的方法反應(yīng)。得到9.9g旋光值[α]D20=-33.7°(c=1.0,在甲醇中)的標題化合物。通過添加溶解在甲苯中的HCl得到標題化合物的晶體氫氯化物,熔點=96-101℃,[α]D20=-36.5°(c=1.0,在甲醇中)。實施例31-(3,5-雙三氟甲基苯甲?;?-4-{[[N-(2-苯基乙基)-N-甲基]氨基]乙酰基}-7-(2-氟苯基)-1,4-安定A)使30.0g溶解在250ml乙醇中的2-氟苯甲醛與25.2g丙二酸和37.3g乙酸銨混合,并在回流下沸騰加熱8小時。混合物冷卻后過濾出晶體,首先用乙醇,接著用乙醇和水的混合物(75∶25V/V)洗滌,并在真空下于65℃干燥。得到16.5gDL-3-氨基-3-(2-氟苯基)-氨基丙酸,熔點=229-231℃。B)使10.0g上述得到的丙酸溶解在200mlTHF和50ml水的混合物中,在冷卻條件下輪流滴加7.7g溶解在30mlTHF中的苯甲酰氯和10%的氫氧化鈉溶液,使得pH值保持在10左右。添加結(jié)束后在室溫下攪拌15分鐘。接著在真空下蒸餾出溶劑,用稀釋的鹽酸水溶液將剩余含水相的pH值調(diào)節(jié)到1。過濾出沉淀的晶體,用丙酮洗滌并在真空下干燥。得到15.4gN-苯甲?;?3-氨基-3-(2-氟苯基)-丙酸,熔點為202-205℃。C)使10.0g上述得到的苯甲?;谋崛芙庠?00ml二氯甲烷中,與5.8ml三乙胺混合,然后冷卻到-10℃。接著滴加3.32ml氯甲酸乙酯,并使反應(yīng)混合物在-10℃再攪拌30分鐘。然后滴加3.81ml芐基胺,溶液在室溫下攪拌1小時。在真空下除去溶劑,使殘留物溶解在乙酸乙酯和水中,并進行搖振萃取。在真空下濃縮有機相,接著使混合物靜置接晶。用丙酮洗滌沉淀的晶體,并在真空下干燥。得到10.6gN-苯甲酰基-3-氨基-3-(2-氟苯基)-丙酸-芐基酰胺。熔點為223-226℃。D)使5.0gLiAlH4懸浮在由甲苯和THF形成的混合物(70∶30v/v)中,并在保護氣氛下分批摻入10.5g上述得到的芐基酰胺。接著將混合物在回流下蒸煮8小時,冷卻到0℃并在氮氣氣氛下先后滴加20mlTHF、10ml水和50ml10%的氫氧化鈉溶液。過濾出沉淀物,用乙醇洗滌分離出的鹽,并在真空下濃縮合并的液體相至干。使殘留物溶解在少量二氯甲烷中,用二氯甲烷經(jīng)硅酸鎂(色譜分離)過濾。作為油得到的產(chǎn)物溶解在50ml二氯甲烷中,為形成鹽,與過量的溶解在異丙醇中的鹽酸混合,并通過添加二乙醚結(jié)晶。過濾出晶體并用二乙醚洗滌。得到8.96g1-(2-氟苯基)-1,3-(N,N’-二芐基)-二氨基丙烷作為二氫氯化物,熔點=195-198℃。E)在10℃下使8.96g上述得到的溶解在70ml甲醇中的二氫氯化物與3.09g40%的乙二醛水溶液混合,接著與4.68g氰基硼氫化鈉分批混合,并使混合物在室溫下攪拌18小時。接著在真空下濃縮混合物,使殘留物溶解在二氯甲烷和乙醇(90∶10v/v)中,首先用該溶劑混合物作為流動相經(jīng)硅膠柱,接著用二氯甲烷/正己烷作為流動相經(jīng)氧化鋁進行提純。得到3.91g7-(2-氟苯基)-(N,N’-二芐基)-1,4-安定,該產(chǎn)物由乙醚/正己烷中結(jié)晶得到,熔點=82-83℃。F)使10.0g上述得到的安定溶解在50ml1,2-二氯乙烷中,在0℃下滴入4.03g氯甲酸-1-氯乙酯,接著在回流下蒸煮2小時。在真空下將混合物濃縮到其體積的約1/3,摻入30ml甲醇,重新在回流下加熱3小時直到沸騰。然后將混合物在真空下濃縮至干,使殘留物溶解在10ml二氯甲烷中,經(jīng)硅膠進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)。得到5.89g1-芐基-7-(2-氟苯基)-1,4-安定,不經(jīng)提純即用于隨后的合成反應(yīng)。G)使3.10g溶解在20ml二氯甲烷中的上述得到的單芐基安定在0℃下先后與2.3ml二異丙基乙胺和0.87ml氯乙酰氯混合,并攪拌3小時。然后經(jīng)硅膠對溶液進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇98∶2)。蒸餾出溶劑后得到2.44g油狀1-芐基-4-氯乙?;?7-(2-氟苯基-1,4)-安定,不經(jīng)提純和表征即用于下一個合成步驟。H)使1.43g溶解在20ml甲醇中的上述得到的4-氯乙?;?1,4-安定與0.85ml二異丙基乙胺和0.54gN-甲基苯基乙胺混合,接著在回流條件下沸騰加熱5小時。在真空下濃縮混合物,殘留物溶解在5ml二氯甲烷中,并在硅膠上通過色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)提純。隨后使分離出的粗產(chǎn)物溶解在20ml二乙醚中,并與過量的鹽酸甲醇溶液混合。濃縮混合物,使殘留物溶解在少量二氯甲烷中。添加幾滴由鹽酸在異丙醇和二乙醚混合物中形成的溶液后,1-芐基-4-{[[N-苯基乙基-N-甲基]氨基]乙酰基}-7-(2-氟苯基)-1,4-安定作為氫氯化物結(jié)晶出來。得到0.26g晶體,熔點=141-143℃。I)使0.95g溶解在20ml乙醇中的上述得到的安定化合物與2ml2當量的鹽酸水溶液和0.3g載于活性炭上的5%的鈀催化劑混合,并在室溫下氫化5小時。過濾出催化劑,在真空下濃縮溶液。接著添加2ml10%的氫氧化鈉溶液和30ml二氯甲烷,并搖振萃取該混合物。分離出有機相,經(jīng)硫酸鈉干燥,并在真空下濃縮到大約10ml,再經(jīng)硅膠進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)。得到0.52g油狀的4-{[[N-苯基乙基-N-甲基]氨基]乙酰基}-7-(2-氟苯基)-1,4-安定,不經(jīng)提純和表征即用于下一個合成步驟。J)使0.52g上述得到的油狀脫芐基安定化合物按照實施例1F)所說明的方法與0.75g二異丙基乙胺和0.39g3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯反應(yīng)。得到0.82g油狀粗產(chǎn)物,將其溶解在50ml二乙醚中,并與0.16g溶解在5mlTHF中的馬來酸溶液混合。使產(chǎn)生的混合物濃縮到大約10ml,并放入冰箱中結(jié)晶。得到0.7g作為馬來酸鹽的標題化合物,熔點=156-158℃。實施例41-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-{[N-(2-甲氧基芐基)氨基]乙?;?7-苯基-1,4-安定A)使1.9g溶解在30ml乙腈中的六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮(由實施例1C)制備)與2.0g碳酸鉀和1.2g芐基氯在回流冷卻條件下沸騰加熱36小時。接著過濾,并濃縮濾液。殘留物用10%的檸檬酸水溶液搖振萃取,分離出有機相,經(jīng)硫酸鎂干燥,并在真空下濃縮。得到2.23g油狀的粗1-芐基-六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮,不經(jīng)提純和表征即用于下面的合成步驟。B)按照實施例3D)說明的方式用0.8gLiAlH4還原2.2g上述得到的芐基化的二氮雜酮。得到1.64g油狀的1-芐基-7-苯基-1,4-安定,不經(jīng)提純和表征即繼續(xù)反應(yīng)。C)使1.46g上述得到的芐基化的安定化合物、1.10gN-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳化二亞胺和0.96g叔丁氧基羰基甘氨酸溶解在30ml二氯甲烷中,并在室溫下攪拌5小時。用10%的檸檬酸水溶液對該混合物進行搖振萃取,然后分離出有機相,并經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空下濃縮,得到2.76g粗的1-芐基-4-{[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙?;?7-苯基-1,4-安定,不經(jīng)提純和表征即繼續(xù)反應(yīng)。D)使2.5g上述得到的單酰基化安定化合物溶解在100ml乙醇中,并與1.0g載于活性炭上的20%的氫氧化鈀催化劑混合,并氫化4小時。過濾出催化劑后濃縮濾液,用15%的酒石酸水溶液搖振萃取,并用10%的氫氧化鈉水溶液堿性萃取含水相。分離出有機相,經(jīng)硫酸鎂干燥并在真空下濃縮,得到1.78g4-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]乙?;?7-苯基-1,4-安定,IR:1700cm-1。E)使1.7g上述得到的脫芐基的安定按照實施例1F)說明的方式與1.0g三乙胺和0.86g3,5-二甲基苯甲酰氯反應(yīng)。得到2.42g泡沫狀的1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-4-{[N-叔丁氧基羰基]氨基]乙?;?-7-苯基-1,4-安定,不經(jīng)提純和表征即繼續(xù)反應(yīng)。F)使2.08g上述得到的溶解在100ml二氯甲烷中的雙?;捕ㄅc10ml三氟乙酸混合,并在室溫下放置一夜。接著在真空下濃縮該混合物,將殘留物溶解在100ml二氯甲烷中,并用1當量的氫氧化鈉溶液搖振萃取3次。分離有機相,經(jīng)硫酸鈉干燥,并在真空下濃縮。得到1.5g粗的1-(3,5-二甲基苯甲?;?-4-氨基乙?;?1,4-安定,不經(jīng)提純和表征即用于隨后的合成反應(yīng)。G)使0.8g上述得到的安定化合物溶解在100ml乙醇中,并先后與0.3g2-甲氧基苯甲醛和一刮鏟尖阮內(nèi)鎳混合。然后在3巴和室溫下氫化。氫氣吸收結(jié)束后過濾出催化劑,并在真空下濃縮濾液。然后經(jīng)硅膠對殘留物進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)。得到0.3g標題化合物;IR:3030,2940:1635cm-1;M+:485。實施例51-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(3-苯基丙基)氨基]丙基]氨基羰基}-7-苯基-1,4-安定A)使1.78g溶解在30mlTHF中的β-丙氨酸與0.8g氫氧化鈉、10ml水和4.36g二叔丁基二碳酸酯混合,并在室溫下攪拌60小時。接著在真空下濃縮,殘留物溶解在二氯甲烷中,并用10%的酒石酸水溶液搖振萃取。分離有機相,經(jīng)硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。得到3.35g粗的N-叔丁氧基羰基-β-丙氨酸,不經(jīng)提純即用于進一步的反應(yīng)。B)使3.0g上述得到的N-保護的β-丙氨酸溶解在30ml二氯甲烷中,與3.5g三乙胺、4.8g2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物和2.13g3-苯基-1-氨基丙烷混合,并在室溫下攪拌18小時。接著用15%的酒石酸水溶液搖振萃取反應(yīng)混合物,然后分離有機相,并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾和濃縮后在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇99∶1)。得到3.41gN-叔丁氧基羰基-C-[(3-苯基丙基)氨基]-β-丙氨酸,不經(jīng)提純即用于進一步的反應(yīng)。C)使23-7g上述得到的BOC保護的化合物按實施例3D)所述的方式用8.0gLiAlH4還原。得到17.7g油狀的1-[N-(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[N-(3-苯基丙基)-氨基]-1,3-二氨基丙烷。不經(jīng)提純即用于進一步的反應(yīng)。D)使3.76g上述得到的二氨基丙烷衍生物溶解在50mlTHF中,在0℃下交替分份地與總共13ml1N的氫氧化鈉溶液和2.4g芐氧基羰基氯混合。完全反應(yīng)后分離出含水相,各用50ml二氯甲烷萃取兩次。合并有機相,經(jīng)硫酸鈉干燥,并在真空下濃縮。在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)得到1-[N-叔丁氧基羰基-氨基]-3-{[N-(3-苯基丙基)-N-芐氧基羰基)-氨基}-1,3-二氨基丙烷作為中間產(chǎn)物,將其溶解在70ml乙腈中,并與2.4g對甲苯磺酸混合。使混合物在室溫下攪拌18小時,接著在真空下濃縮。殘留物與20ml1N的氫氧化鈉溶液混合,并用各30ml二氯甲烷萃取三次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)后得到3.4g油狀的1-氨基-3-[N-(3-苯基丙基)-N-芐氧基羰基]氨基-1,3-二氨基丙烷,不經(jīng)提純即用于進一步的反應(yīng)。E)使溶解在100mlTHF中的16.4g六氫-7-苯基-1,4-安定-5-酮(制備實施例1C))按照上述A)所述的方法與25.5ml3N的氫氧化鈉溶液和19.0g二叔丁基二碳酸酯反應(yīng)。得到23.4g1-叔丁氧基羰基-六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮,不經(jīng)提純即用于進一步的反應(yīng)。F)使27.0g上述得到的BOC保護的二氮雜酮溶解在THF中,按照上述實施例3D)所述的方法與14.0gLiAlH4一起在室溫下攪拌18小時。過濾出沉淀的鹽后,在真空下濃縮濾液,并在硅膠上進行兩次色譜分離(流動相THF/MeOH)。得到6.5g1-叔丁氧基羰基-7-苯基-1,4-安定,不經(jīng)提純即用于隨后的合成反應(yīng)。G)使1.77g上述D)得到的保護的二氨基丙烷衍生物溶解在50ml二氯甲烷中,在攪拌和冰冷條件下與2.1g二異丙基乙胺和0.53g雙-(三氯甲基)-碳酸酯(“三光氣”)混合。接著將反應(yīng)混合物在冰冷條件下滴加到一種由1.5g上述F)得到的安定在二氯甲烷中形成的溶液中,并在室溫下攪拌3小時。混合物然后用10%的檸檬酸水溶液搖振萃取,接著分離有機相,經(jīng)硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠進行色譜分離(流動相THF/MeOH)得到2.88g油狀1-叔丁氧基羰基-4-{[3-[N-(3-苯基丙基)-N-芐氧基羰基]氨基]丙基]氨基羰基}-7-苯基-1,4-安定作為粗產(chǎn)物,不經(jīng)進一步提純即用于反應(yīng)。H)使3.8g上述得到的安定化合物溶解在50ml乙腈中,與2.5g對甲苯磺酸混合,并在室溫下攪拌18小時。然后在真空下濃縮混合物,殘留物在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇90∶10)。合并餾份,得到1.83g油狀4-{[3-[N-(3-苯基丙基)-N-芐氧基羰基]氨基丙基]氨基羰基}-7-苯基-1,4-安定,不經(jīng)進一步提純即用于反應(yīng)。I)使1.8g上述得到的1-N脫保護的安定化合物溶解在二氯甲烷中,并與0.35g三乙胺和1.0g3,5-雙(三氟甲基)苯甲酰氯按照實施例1H)所述的方法反應(yīng)。在高壓下經(jīng)硅膠兩次過濾后(第一次過濾的流動相二氯甲烷,第二次過濾的流動相二氯甲烷/甲醇98∶2)得到1.66g非晶體的1-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(3-苯基丙基)-N-芐氧基羰基]氨基丙基]氨基羰基}-7-苯基-1,4-安定,IR:3010,1680,1630cm-1;M+:755.J)使1.66g上述得到的偶合產(chǎn)物溶解在100ml乙醇中,與0.5g載于活性炭上的10%的鈀催化劑混合,氫化至氫氣吸收結(jié)束為止。接著過濾出催化劑,并在真空下濃縮濾液。殘留物經(jīng)硅膠色譜分離(流動相THF/MeOH)。得到0.61g標題化合物,IR:3420,2920,1630cm-1;M+:621。實施例61-(3,5-二甲基苯甲?;?-4-{2-[(N-芐基-N-甲基)氨基乙基]}氨基羰基-7-苯基-1,4-安定A)使3.0g溶解在40ml二氯甲烷中的六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮(制備實施例1C))與4.0g三乙胺和2.9g3,5-二甲基苯甲?;劝凑諏嵤├?F)所述的方法反應(yīng)。得到5.01g非晶體的1-(3,5-二甲基苯甲酰基)-六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮,不經(jīng)提純即進行反應(yīng)。B)使3.52g上述得到的二氮雜化合物溶解在50ml二氯甲烷中,與2.28g三乙基氧鎓四氟硼酸鹽混合,并在室溫下攪拌1.5小時。接著在真空下濃縮溶液,使殘留物溶解在50ml乙醇中。然后分份加入0.9g硼氫化鈉,使混合物在室溫下攪拌18小時。接著在真空下濃縮,用二氯甲烷和水的混合物吸收殘留物,并搖振萃取。分離出有機相,經(jīng)硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。用硅膠進行色譜分離(流動相攪拌/甲醇)得到2.3g1-(3,5-二甲基苯甲?;?-7-苯基-1,4-安定,不經(jīng)提純即進行反應(yīng)。C)使1.76g上述得到的還原產(chǎn)物溶解在50ml二氯甲烷中,與0.6g氯乙基異氰酸酯混合,并在室溫下攪拌2小時。添加甲苯后使混合物在真空下濃縮至干,繼續(xù)加工形成的粗產(chǎn)物1-(3,5-二甲基苯甲?;?-4-[(2-氯乙基)氨基羰基]-7-苯基-1,4-安定]。D)使2.3g上述得到的氯乙基脲化合物溶解在80ml乙腈中,并在回流條件下與1.0g二異丙基乙胺和0.7gN-甲基芐基胺一起沸騰加熱18小時。接著在真空下濃縮溶液,并用甲基叔丁基醚吸收?;旌衔镉?0ml10%的酒石酸水溶液搖振萃取,用二氯甲烷萃取含水相三次。合并的有機相經(jīng)硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)得到0.56g標題化合物,IR:3015,2920,1630cm-1;M+;498。實施例71-(3,5-雙三氟甲基苯甲?;?-4-[3-(N-芐基-N-甲基)氨基丙基]氨基羰基-7-苯基-1,4-安定A)使12.2gN-甲基芐基胺溶解在100ml二氯甲烷中,與6.4g丙烯腈混合,并在室溫下攪拌10分鐘。作為催化劑滴入5滴芐基三甲基氫氧化銨在甲醇中形成的40%的溶液,接著使混合物在室溫下攪拌6小時。然后用100ml稀釋的乙酸水溶液萃取一次,分離出有機相,并經(jīng)硫酸鈉干燥。過濾出干燥劑并在真空下濃縮。接著使殘留物經(jīng)硅膠進行色譜分離(流動相開始為正己烷/二氯甲烷,二氯甲烷含量逐步提高直到100%)。得到10.4g3-(N-甲基-N-芐基)氨基丙腈,不經(jīng)提純和表征即進行反應(yīng)。B)使上述得到的丙腈溶解在200ml甲醇中,先后與50ml濃氨水溶液和200mg阮內(nèi)鎳混合,并在室溫和2巴壓力下氫化。氫氣吸收結(jié)束后,過濾出催化劑,接著在真空下濃縮濾液。得到的1-[(N-甲基-N-芐基)氨基]-1,3-二氨基丙烷不經(jīng)提純即用于下一步反應(yīng)。C)使17.2g溶解在300ml二氯甲烷中的六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮(實施例1C)制備的)與15.0g三乙胺和25.0g3,5-雙三氟甲基苯甲酰氯按照實施例1F)所述的方法反應(yīng)。得到36.6g1-(3,5-雙三氟甲基)-六氫-7-苯基-1,4-二氮雜-5-酮,熔點=169-171℃。D)使2.1g上述得到的二氮雜酮化合物、1.2g三乙基氧鎓四氟硼酸鹽和0.5g硼氫化鈉按照實施例6B)所述的方法反應(yīng)。得到1.3g1-(3,5-雙三氟甲基苯甲?;?-7-苯基-1,4-安定,熔點=151-153℃。E)使0.36g上述B)得到的二氨基丙烷溶解在20ml二氯甲烷中,先后與0.3ml三乙胺和1ml光氣在甲苯中形成的20%的溶液混合?;旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時,然后在真空下濃縮。殘留物溶解在20ml二氯甲烷中,并使溶液在室溫下與一種由0.6g上述得到的1-(3,5-雙三氟甲基苯甲?;?-7-苯基-1,4-安定和1ml三乙胺在20ml二氯甲烷中形成的溶液逐滴混合。接著在室溫下攪拌2小時,并在真空下濃縮。在硅膠上進行色譜分離(流動相正己烷/二氯甲烷)得到0.11g標題混合物,IR:3300,1630,1245cm-1(KBr);M+;498。實施例81-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)-4-{2-[N-(2-甲氧基芐基)]氨基乙基}-7-苯基-1,4-安定A)使10.0g溶解在100ml二氯甲烷中的N-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸與6.6g三乙胺混合。接著在0℃滴加6.2g溶解在20ml二氯甲烷中的氯甲酸乙酯,使混合物在0℃攪拌15分鐘,然后與一種由8.1g2-甲氧基芐基胺在25ml二氯甲烷中形成的溶液逐滴混合。混合物在室溫下攪拌3小時,然后用100ml10%的酒石酸水溶液萃取一次。有機相經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮。得到13.9gN-(叔丁氧基羰基)-甘氨酸-(2-甲氧基芐基)胺,熔點=96-97℃。B)使2.5gLiAlH4在氮氣氣氛下懸浮在一種由100mlTHF和100ml甲苯形成的混合物中。在室溫下慢慢滴加13.9g溶解在50mlTHF中的上述得到的甘氨酸衍生物,并在室溫下攪拌4小時。在冰冷條件下滴加溶解在150mlTHF中的10ml水,然后滴加40ml5%的氫氧化鈉水溶液。過濾出沉淀的沉淀物,并在真空下濃縮濾液。得到8.3g1-[N-(叔丁氧基羰基)]-2-[N-(2-甲氧基芐基)氨基]-1,2-二氨基乙烷,其不經(jīng)提純即用于下一步的合成反應(yīng)。C)使8.3g上述得到的二氨基乙烷溶解在100mlTHF中。在冰冷條件下經(jīng)兩個漏斗滴加一種由4.0g氯甲酸芐基酯在15mlTHF中形成的溶液和一種由1.0g氫氧化鈉在50ml水中形成的溶液,使得溫度不超過10℃,且pH值在9.5和10之間。完全添加后,使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。添加10g氯化鈉后,分離出有機相,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮。使殘留物溶解在二氯甲烷中,并用10%的酒石酸水溶液萃取一次。重新分離出有機相,經(jīng)硫酸鎂干燥,過濾并在真空下濃縮。得到5.1g粗的1-[N-(叔丁氧基羰基)-2-[N-芐氧基羰基-N-(2-甲氧基芐基)]氨基-1,2-二氨基乙烷,其不經(jīng)提純即用于下一步的反應(yīng)。D)使5.0g上述得到的產(chǎn)物溶解在100ml乙腈中,并與4.7g對甲苯磺酸混合。接著在室溫下攪拌6小時,并在真空下濃縮。使殘留物溶解在50ml二氯甲烷中,用50ml水萃取一次。分離出有機相,經(jīng)硫酸鈉干燥,并在減壓下濃縮。在硅膠上進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)后得到1.9g1-[N-芐氧基羰基)-N-(2-甲氧基芐基)]氨基-1,2-二氨基乙烷;IR:3060,3030,2960,1700cm-1(KBr)。E)使0.31g上述得到的二氨基乙烷溶解在20ml二氯甲烷中,在0℃下先后與0.26g三乙胺和0.6ml20%的光氣甲苯溶液混合。然后使混合物在室溫下攪拌2小時,接著在真空下濃縮。使形成的{2-[N-芐氧基羰基-N-(2-甲氧基芐基)]氨基}乙基-異氰酸酯溶解在10ml二氯甲烷中,不經(jīng)提純即用于隨后的合成反應(yīng)。F)使0.41g溶解在20ml二氯甲烷中的1-(3,5-雙三氟甲基苯甲?;?-7-苯基-1,4-安定(實施例7D)所制備)在0℃下與上述得到的異氰酸酯溶液逐滴混合,接著在室溫下攪拌3小時。接著用20ml水萃取一次,分離出有機相,經(jīng)硫酸鈉干燥,過濾并在真空下濃縮。經(jīng)硅膠進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)得到0.43g1-(3,5-雙三氟甲基苯甲?;?-4-{2-[N-(2-甲氧基-芐基)-N-芐氧基羰基]氨基}乙基氨基羰基-7-苯基-1,4-安定,IR:3010,1680,1630cm-1;M+:756。G)使上述得到的產(chǎn)物溶解在50ml乙醇中,并與一刮勺尖載于活性炭上的10%的鈀催化劑混合。接著在室溫和3巴壓力下氫化。3小時后過濾出催化劑,并在真空下濃縮濾液,然后經(jīng)硅膠對殘留物進行色譜分離(流動相二氯甲烷/甲醇)。得到0.12g油狀的標題化合物,IR:2420,2920,1630cm-1;M+:622。按照上述實施例中所述的方法也可以制備下表列出的式Ⅰ化合物表AM+質(zhì)譜觀察到的分子離子質(zhì)量N.N.登記是空的(Eintragnichtbesetzt)實施例Ⅰ含有1-(3,5-雙三氟甲基苯甲?;?-4-{[3-[N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定的片劑以每片如下組成制備片劑1-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)-4-{[3-[N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基]氨基]丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定氫氯化物20mg玉米淀粉60mg乳糖135mg明膠(作為10%的溶液)6mg使活性物質(zhì)、玉米淀粉和乳糖與10%的明膠溶液一起濃縮。粉碎該糊劑,將形成的顆粒放在一塊合適的板上,并在45℃下干燥。使干燥的顆粒通過一臺粉碎機,并在一個混合機中與以下的助劑混合滑石5mg硬脂酸鎂5mg玉米淀粉9mg然后壓制成為240mg的片劑。權(quán)利要求1.通式Ⅰ的化合物及其生理可接受的酸加成鹽其中R1表示氫或低級烷基,R2表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,R3表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,R2和R3共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,R5表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或R4和R5共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R6表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,R7表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,A表示-(CH2)n-基團,其中n為整數(shù)1至3,或者表示-NH-(CH2)m-基團,其中m為整數(shù)2至3,B表示一個必要時由低級烷基取代的1至3個碳原子的亞烷基鏈。2.按照權(quán)利要求1所述的化合物,其中R6和/或R7表示三氟甲基。3.按照上述權(quán)利要求之一所述的化合物,其中R2表示氫和R3表示2-甲氧基。4.按照權(quán)利要求3所述的1-(3,5-雙三氟甲基苯甲酰基)-4-{3-[N-(2-甲氧基芐基)-N-甲基氨基]-丙基羰基}-7-苯基-1,4-安定及其生理可接受的酸加成鹽。5.藥品,含有藥理學有效量的權(quán)利要求1所述的化合物和常見的制藥學助劑和/或載體。6.制備通式Ⅰ化合物及其生理可接受的酸加成鹽的方法,其中R1表示氫或低級烷基,R2表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,R3表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或R2和R3共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,R5表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或R4和R5共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R6表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,R7表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,A表示-(CH2)n-基團,其中n為整數(shù)1至3,或者表示-NH-(CH2)m-基團,其中m為整數(shù)2至3,B表示一個必要時由低級烷基取代的1至3個碳原子的亞烷基鏈,其特征在于,a)為了制備通式Ⅰ的化合物,使通式Ⅱa的化合物與通式Ⅲ的化合物反應(yīng),并隨后斷開可能的氨基保護基團R101,其中R2、R3、R4、R5、A和B含義同上,R101表示低級烷基或者一個氨基保護基團,其中R6和R7含義同上,或者b)為了制備通式Ⅰa的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和n含義同上,使通式Ⅳ的化合物與通式Ⅴ的化合物反應(yīng)、并隨后斷開可能的氨基保護基團R101,其中R4、R5、R6和R7含義同上,其中R101、R2、R3、B和n含義同上,或者c)為了制備通式Ⅰb的化合物,其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、B和m含義同上,使通式Ⅳ的化合物與通式Ⅵ的化合物反應(yīng),并隨后斷開可能的氨基保護基團R101,其中R101、R2、R3、B和m含義同上,或者d)為了制備通式Ⅰ的化合物,使通式Ⅷ的化合物與通式Ⅸa的化合物反應(yīng),其中R4、R5、R6、R7和A含義同上,X表示一個可斷開的離去基團,其中R1和R2、R3和B含義同上,或者e)為了制備通式Ⅰ的化合物,使通式Ⅹ的化合物與通式Ⅺa的化合物在還原性烷基化條件下反應(yīng),或者與通式Ⅺb的化合物進行烷基化反應(yīng),其中R1、R4、R5、R6、R7和A含義同上,其中R2和R3含義同上,B1表示一個鍵或者一個必要時由低級烷基取代的1至2個碳原子的亞烷基鏈,其中R2、R3、B1和X含義同上,必要時使得到的R1為氫的通式Ⅰ化合物烷基化成R1為低級烷基的通式Ⅰ化合物,并在必要時使得到的通式Ⅰ的化合物轉(zhuǎn)化成其酸加成鹽或者酸加成鹽轉(zhuǎn)化成游離通式Ⅰ化合物。7.通式Ⅱ的化合物,其中R102表示氫、低級烷基或一個氨基保護基團,R2表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,和R3表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或者R2和R3共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,和R5表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或者R4和R5共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,A表示一個-(CH2)n-基團,式中n表示整數(shù)1至3,或者表示一個-NH-(CH2)m-基團,式中m表示整數(shù)2至3,和B表示一個必要時由低級烷基取代的1至3個碳原子的亞烷基鏈。8.通式Ⅳ的化合物,其中R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,和R5表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或者R4和R5共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R6表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,和R7表示低級烷基、鹵素或三氟甲基。9.通式Ⅷ的化合物,其中R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,和R5表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或者R4和R5共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R6表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,R7表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,A表示-(CH2)n-基團,其中n為整數(shù)1至3,或者表示-NH-(CH2)m-基團,其中m為整數(shù)2至3,和X表示一個可解離的離去基團。10.通式Ⅹ其中R1表示氫或低級烷基,R4表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,和R5表示氫、低級烷基、低級烷氧基、鹵素或三氟甲基,或者R4和R5共同表示與苯環(huán)相鄰碳原子相連接的1至2個碳原子的亞烷基二氧基,R6表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,R7表示低級烷基、鹵素或三氟甲基,和A表示-(CH2)n-基團,其中n為整數(shù)1至3,或者表示-NH-(CH2)m-基團,其中m為整數(shù)2至3。全文摘要本文公開了通式Ⅰ的具有神經(jīng)激肽拮抗活性的化合物及其生理可接受的鹽,其中R1-R7、A和B如權(quán)利要求書中所定義。此外,本發(fā)明還公開了該化合物的制備方法。文檔編號A61K31/55GK1220262SQ9811849公開日1999年6月23日申請日期1998年8月27日優(yōu)先權(quán)日1997年8月27日發(fā)明者S·戴維,J·安特爾,R·布魯克納,D·齊格勒,C·艾克豪特,G-W·拜倫伯格,M·派克申請人:索爾瓦藥物有限公司