專利名稱：環(huán)狀氨基酸和環(huán)狀羥基羧酸衍生物取代的芐脒衍生物和它們用作抗凝劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及環(huán)狀氨基酸或環(huán)狀羥基羧酸衍生物取代的單環(huán)N-雜環(huán)和它們的可藥用鹽，它們抑制凝血因子Ⅹa，因此可被用作抗凝劑。還涉及含有這些衍生物或它們的可藥用鹽的藥物組合物以及它們的應(yīng)用方法。
背景技術(shù)：
凝血因子Ⅹa是類胰蛋白酶的絲氨酸蛋白酶類酶中的一員。凝血因子Ⅹa和Ⅴa與鈣離子和磷脂的一對一的結(jié)合形成了凝血酶原酶復(fù)合物，后者轉(zhuǎn)化凝血酶原成為凝血酶。凝血酶隨后轉(zhuǎn)化纖維蛋白原成為纖維蛋白，后者聚合形成不溶性纖維蛋白。
在凝血鏈中，凝血酶原酶復(fù)合物是內(nèi)源性(表面激活的)和外源性(血管損傷組織因子)途徑的集合點(diǎn)(生物化學(xué)(Biochemistry),(1991)，第30卷，10363頁；和細(xì)胞(Cell)(1988)，第53卷，505-518頁)。由于組織因子途徑抑制劑(TFPI)作用方式的發(fā)現(xiàn)，凝血鏈模型可進(jìn)一步精確化(Seminarsin Hematology(1992)，第29卷，第159-161頁)。TFPI是一種帶有三個Kunitz類型區(qū)的循環(huán)的多區(qū)絲氨酸蛋白酶抑制劑，它與凝血因子Ⅴa競爭游離的凝血因子Ⅹa。一旦形成，凝血因子Ⅹa和TFPI的二元復(fù)合物就成為凝血因子Ⅶa和組織因子復(fù)合物的強(qiáng)抑制劑。
凝血因子Ⅹa可被兩種不同的復(fù)合物激活，這兩種復(fù)合物是凝血鏈中“Ⅹa突發(fā)(Ⅹa burst)”途徑的組織因子-Ⅶa復(fù)合物和“持久Ⅹa(sustainedⅩa)”途徑的凝血因子Ⅸa-Ⅷa(TENase)復(fù)合物。血管損傷后，“Ⅹa突發(fā)”途徑通過組織因子(TF)被激活。通過“持久Ⅹa”途徑，凝血因子Ⅹa的產(chǎn)生增加，則發(fā)生凝血鏈的上調(diào)節(jié)作用。通過形成凝血因子Ⅹa-TFPI復(fù)合物發(fā)生凝血鏈的下調(diào)節(jié)作用，這不僅去除了凝血因子Ⅹa，還抑制該因子經(jīng)“Ⅹa突發(fā)”途徑進(jìn)一步形成。因此凝血鏈可通過凝血因子Ⅹa而得到自然的調(diào)節(jié)。
對于阻止凝血，抑制凝血因子Ⅹa與抑制凝血酶相比的主要優(yōu)點(diǎn)是凝血因子Ⅹa作用集中，而凝血酶具有多重功能。凝血酶不僅催化纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白、凝血因子Ⅷ轉(zhuǎn)化為ⅧA，凝血因子Ⅴ轉(zhuǎn)化為Ⅴa和凝血因子Ⅺ轉(zhuǎn)化為Ⅺa，還可激活血小板，是一種單核細(xì)胞趨化性因子，是淋巴細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的促細(xì)胞分裂劑。當(dāng)與凝血調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合時，凝血酶激活蛋白C，一種體內(nèi)的抗凝劑及凝血因子Ⅴa和Ⅷa的滅活劑。循環(huán)中，在被肝素或其他蛋白聚糖結(jié)合的糖胺聚糖催化的反應(yīng)中，抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ)和肝素輔助因子Ⅱ(HCⅡ)使凝血酶快速滅活，但組織中的凝血酶被一種蛋白酶(連接蛋白)滅活。凝血酶通過獨(dú)特的“連鎖配體”凝血酶受體(細(xì)胞(Cell)(1991)，第64卷，1057頁)實(shí)現(xiàn)其多種細(xì)胞活化功能，這要求在纖維蛋白原結(jié)合和裂解及凝血調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合和蛋白C激活中所采用的相同的陰離子結(jié)合位點(diǎn)和活性位點(diǎn)。許多不同的體內(nèi)分子靶競爭結(jié)合凝血酶，隨后的蛋白溶解作用將產(chǎn)生十分不同的生理結(jié)果，這取決于何種類型的細(xì)胞、何種受體、調(diào)節(jié)劑、底物或抑制劑與凝血酶結(jié)合。
涉及蛋白antistasin和壁虱抗凝肽(TAP)的公開資料證實(shí)了凝血因子Ⅹa是一種有效的抗凝劑(血栓形成和止血(Thrombosis and Haemostasis),1992，第67卷，371-376頁)；和科學(xué)(Science)(1990)，第248卷，593-596頁)。
凝血因子Ⅹa的活性位點(diǎn)可被基于機(jī)理的抑制劑或緊密結(jié)合性抑制劑阻斷(緊密結(jié)合性抑制劑因酶與抑制劑之間缺乏共價(jià)聯(lián)接而不同于基于機(jī)理的抑制劑)。已知有兩種類型的基于機(jī)理的抑制劑，即可逆性和不可逆性抑制劑，它們區(qū)別在于酶-抑制劑聯(lián)接的水解的容易性(血栓形成研究(Thrombosis Res.),1992，第67卷，221-231頁；和藥理科學(xué)趨勢(TrendsPharmacol.Sci.),(1987)，第8卷，303-307頁)。系列胍基化合物是緊密結(jié)合性抑制劑的實(shí)例((血栓研究(Thrombosis Res.),(1980)，第19卷，339-349頁)。據(jù)顯示，芳基磺?；?精氨酸-哌啶-羧酸衍生物(生物化學(xué)(Biochem.),(1984)，第23卷，85-90頁))以及系列包括芳基脒的化合物(包括3-脒基苯基芳基衍生物)(血栓形成研究(Thrombosis Res.),(1983)，第29卷，635-642頁)和二(脒基)芐基環(huán)酮(血栓形成研究(Thrombosis Res.),(1980)，第17卷，545-548頁)也可作為凝血酶的緊密結(jié)合性抑制劑。但是，這些化合物對凝血因子Ⅹa均表現(xiàn)出較差的選擇性。相關(guān)文獻(xiàn)歐洲公開專利申請0540051(Nagahara等)描述了芳族脒衍生物，據(jù)稱它們通過對凝血因子Ⅹa的可逆性抑制顯示出較強(qiáng)的抗凝作用。
α,α’-二(脒基-亞芐基)環(huán)烷酮和α,α’-二(脒基-芐基)環(huán)烷酮的合成記載于Pharmazie(1977),Vol.32,No.3,pp.141-145。其中公開了這些化合物作為絲氨酸蛋白酶抑制劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及抑制人凝血因子Ⅹa的化合物或它們的可藥用鹽，因此它們可用作治療以血栓形成活動為特征的疾病的藥理活性物質(zhì)。
因此，本發(fā)明一方面提供選自下述結(jié)構(gòu)式的化合物或者其可藥用鹽，其呈單一立體異構(gòu)體或它們的混合物
A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氫、烷基或鹵素；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直鏈或支鏈亞烷基鏈；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15個包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15與氮原子一起形成含3-15個包括碳原子和1-3另外的選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；條件是當(dāng)R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)時，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；當(dāng)R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)時，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且當(dāng)R7是-N(R14)R15時，R14和R15與氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基。
另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療以血栓形成活動為特征的疾病患者的組合物，該組合物包括治療有效量的上述本發(fā)明化合物或其可藥用鹽和可藥用賦形劑。
另一方面，本發(fā)明涉及一種治療以血栓形成活動為特征的疾病患者的方法，該方法包括對需此治療的人施用治療有效量的上述本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種治療可通過抑制凝血因子Ⅹa得到緩解的疾病患者的方法，該方法包括對需此治療的人施用治療有效量的上述本發(fā)明化合物。
另一方面，本發(fā)明提供一種通過施用本發(fā)明的化合物體外或體內(nèi)抑制人類凝血因子Ⅹa的方法。發(fā)明詳述定義除非另有說明，在本說明書和附加的權(quán)利要求書中采用的術(shù)語具有下述含義“烷基”是指僅由碳和氫組成的、不含不飽鍵的并且含1-6個碳原子的直鏈或支鏈的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、1,1-二甲基乙基(叔丁基)等。
“烷氧基”是指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、1,1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)等。
“亞烷基”是指僅由碳和氫組成的、不合不飽和鍵的并且含1-6個碳原子的直鏈或支鏈的二價(jià)基團(tuán)，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、正亞丁基等。
“芳基”是指苯基或萘基。
“芳烷基”是指式-RaRb的基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基并且Rb是如上定義的芳基，如芐基。
“芳氧基”是指式-ORb的基團(tuán)，其中Rb是如上定義的芳基，如苯氧基和萘氧基。
“芳烷氧基”是指式-ORc的基團(tuán)，其中Rc是如上定義的芳烷基，如芐氧基等。
“脒基”是指-C(NH)-NH2基團(tuán)。
“碳環(huán)系”是指僅由碳和氫原子組成的穩(wěn)定的3-15元環(huán)的基團(tuán)。適于本發(fā)明目的的碳環(huán)系可以是單、雙或三環(huán)系，可包括稠合環(huán)或橋環(huán)系，并且環(huán)系可以是部分或完全飽和的或芳香的，環(huán)系中的碳原子可以被任意氧化。這類碳環(huán)系基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基、環(huán)癸基、降冰片烷、降冰片烯、金剛烷基、雙環(huán)[2.2.2]辛烷等。
“二烷基氨基”是指式-NRaRa的基團(tuán)，其中Ra各自獨(dú)立地是如上定義的烷基，如二甲氨基、甲基乙基氨基、二乙氨基、二丙基氨基、乙基丙基氨基等。
“二烷基氨基羰基”是指式-C(O)NRaRa的基團(tuán)，其中Ra各自獨(dú)立地是如上的烷基，如二甲氨基羰基、甲基乙基氨基羰基、二乙氨基羰基、二丙基氨基羰基、乙基丙基氨基羰基等。
“鹵素”是指溴、氯、碘或氟。
“鹵代烷基”是指被一個或多個如上定義的鹵素基團(tuán)取代的如上定義的烷基，如三氟甲基、二氟甲基、三氯甲基、2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1-溴甲基-2-溴乙基等。
“鹵代烷氧基”是指式-ORf的基團(tuán)，其中Rf是如上定義的鹵代烷基，如三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、2-三氟乙氧基、1-氟甲基-2-氟乙氧基、3-溴-2-氟丙氧基、1-溴甲基-2-溴乙氧基等。
“雜環(huán)系”是指由碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子組成的穩(wěn)定的3-15元環(huán)基團(tuán)。適于本發(fā)明目的的雜環(huán)基團(tuán)可以是單、雙或三環(huán)系，可包括稠合環(huán)或橋環(huán)系；雜環(huán)中的氮、碳或硫原子可任意地被氧化；氮原子還可任意地被季銨化；環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者芳香的。雜環(huán)基團(tuán)可通過任何的雜原子或碳原子與主要結(jié)構(gòu)相連，只要其結(jié)果能得到穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)即可。這類雜環(huán)基團(tuán)的實(shí)例包括，但不限于氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代吖庚因基、吖庚因基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯啉基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、三唑基、2,3-二氫化茚基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、二氫異吲哚基、八氫吲哚基、八氫異吲哚基、喹啉基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、異喹啉基、八氫異喹啉基、二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉亞砜、硫嗎啉砜、2-氮雜雙環(huán)[2.2.2]庚基和噁二唑基。
“(1,2)-咪唑基”是指連接于1或2位的咪唑基。
“(1,2)-咪唑啉基”是指連接于1或2位的咪唑啉基。
“一烷基氨基”是指式-NHRa的基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基等。
“一烷基氨基羰基”是指式-C(O)NHRa的基團(tuán)，其中Ra是如上定義的烷基，如甲基氨基羰基、乙基氨基羰基、丙基氨基羰基等。
“(1,2)-四氫嘧啶基”是指連接于1或2位的四氫嘧啶基。
“任意或任意地”是指隨后所描述的情況可以發(fā)生或不發(fā)生，即，該描述包括了所述的事件或情況發(fā)生或存在的實(shí)例以及所述的事件或情況沒有發(fā)生的實(shí)例。例如“任意取代的芳基”是指可以是被取代的或沒有被取代的芳基，即該描述包括了取代的芳基或不帶取代基的芳基。
“可藥用鹽”包括酸和堿加成鹽。
“可藥用的酸加成鹽”是指那些保留了游離堿的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的鹽，它們在生物學(xué)或其它方面無害，它們可由無機(jī)酸，如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等形成，以及由有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、偏桃酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等形成。
“可藥用的堿加成鹽”是指那些保留了游離酸的生物學(xué)有效性和性質(zhì)的鹽，它們在生物學(xué)或其它方面無害。這些鹽可通過往游離酸中加入無機(jī)堿或有機(jī)堿形成。由無機(jī)堿得到的鹽包括，但不限于鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽、銨鹽、鈣鹽、鎂鹽、鐵鹽、鋅鹽、銅鹽、錳鹽、鋁鹽等。由有機(jī)堿得到的鹽包括，但不限于下述物質(zhì)的鹽伯、仲和叔胺，取代的胺(包括天然存在的取代胺)、環(huán)胺和堿性離子交換樹脂，例如異丙胺、三甲基胺、二乙胺、三乙胺、三丙基胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙氨基乙醇、三甲胺(trimethamine)、二環(huán)己基胺、賴氨酸、精氨酸、組氨酸、咖啡因、普魯卡因、hydrabamine、膽堿、甜菜堿、乙二胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可堿、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺樹脂等。特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙胺、二乙胺、乙醇胺、三甲胺、二環(huán)己基胺、膽堿和咖啡因。
“治療有效量”是指當(dāng)對需要治療的以血栓形成活動為特征的疾病患者施用時足以產(chǎn)生療效(如下定義的)的式(Ⅰ)化合物的量。構(gòu)成“有效量”的式(Ⅰ)化合物的量可依化合物、疾病狀態(tài)及其嚴(yán)重程度、所治療的人的年齡不同而不同，但也可由本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員依據(jù)自己的知識和本發(fā)明的公開內(nèi)容按照常規(guī)確定。
“治療”或“醫(yī)治”覆蓋了人類疾病的治療，所述疾病是以血栓形成活動為特征的，包括(ⅰ)預(yù)防該疾病在人體中的發(fā)生，尤其是易患該疾病但還未被診斷為患該疾病的人；(ⅱ)抑制疾病，即阻止其發(fā)展；或(ⅲ)緩解疾病，即使疾病消退。
下文所述的各反應(yīng)的收率是以理論收率的百分?jǐn)?shù)表示的。
在本發(fā)明的化合物或它們的可藥用鹽的結(jié)構(gòu)中可帶有不對稱碳原子、氧化的硫原子或季銨化的氮原子。因此，本發(fā)明的化合物和它們的可藥用鹽可以以單一立體異構(gòu)體、外消旋物和它們的混合物形式存在，這些均被包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本文采用的命名系統(tǒng)是I.U.P.A.C系統(tǒng)的改進(jìn)形式，其中本發(fā)明的化合物被命名為芐脒衍生物。例如被命名為4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒是選自式(Ⅰ)的本發(fā)明化合物，其中A是-N=；Z1和Z2都是-O-；R1是羥基；R2是-C(NH)NH2；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；R4是氫；R5和R6都是氟；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13，其中n是0,R9是氫，并且R13是1-羧基環(huán)己-4-基，即
用途和給藥A、用途本發(fā)明的化合物是凝血因子Ⅹa的抑制劑，因此可用于以基于凝血鏈中凝血因子Ⅹa的血栓形成活動為特征的疾病(參加上述的發(fā)明背景部分)。這些化合物的主要適應(yīng)癥是預(yù)防心肌梗塞后的長期危險(xiǎn)。其它的適應(yīng)癥是預(yù)防矯形外科手術(shù)后深層靜脈血栓(DVT)或暫時性缺血發(fā)作后患者的預(yù)防。本發(fā)明的化合物還可用于現(xiàn)使用香豆素的適應(yīng)癥，如DVT或其它類型的外科手術(shù)，如冠狀動脈旁路移植術(shù)和經(jīng)皮穿刺冠脈成形術(shù)。本發(fā)明的化合物還可用于治療與急性早幼粒細(xì)胞白血病、糖尿病、多發(fā)性骨髓瘤有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥、與膿毒性休克有關(guān)的彌漫性血管內(nèi)凝血、與感染有關(guān)的爆發(fā)性紫癜、成人呼吸窘迫綜合癥、非穩(wěn)定性心絞痛和與主動脈瓣或血管修復(fù)術(shù)有關(guān)的血栓形成并發(fā)癥。
此外，本發(fā)明的化合物可用作體外或體內(nèi)選擇性抑制凝血因子Ⅹa但不抑制凝血鏈中其它成分的診斷劑。B、試驗(yàn)用于證明本發(fā)明化合物對凝血因子Ⅹa具有抑制作用的主要生物分析方法是僅涉及絲氨酸蛋白酶、試驗(yàn)的本發(fā)明化合物、底物和緩沖劑的簡單產(chǎn)色分析(參加，例如，血栓形成研究(Thrombosis Res.)(1979)，第16卷，245-254頁)。例如在主要的生物分析中可使用四種組織的人絲氨酸蛋白酶，游離凝血因子Ⅹa、凝血酶原酶、凝血酶(Ⅱa)和組織纖維蛋白溶酶原激活劑(tPA)。以前在證明抑制血纖維蛋白溶解過程中的有害副作用中已成功地采用了對tPA的分析(參加，例如，藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.(1993)，第36卷，314-319))。
用于證明本發(fā)明化合物抑制凝血因子Ⅹa用途的另一種生物分析方法證明了所述化合物對檸檬酸化血漿中的游離凝血因子Ⅹa的效力。例如本發(fā)明化合物的抗凝作用可使用凝血酶原時間(PT)或激活的部分組織促凝血酶原激酶時間(aPTT)進(jìn)行測試，本發(fā)明化合物的選擇性可用凝血酶凝固時間(TCT)進(jìn)行檢測。用初級酶分析中的Ki與檸檬酸化血漿中游離凝血因子Ⅹa分析中Ki的相關(guān)性可以篩選出與其相互作用的化合物或被血漿其它成分滅活的化合物。Ki與PT延長的相關(guān)性是體外證明游離凝血因子Ⅹa抑制分析中的作用代表臨床凝血分析中的效力所必需的。此外，檸檬酸化血漿的PT延長可用于測量隨后藥代動力學(xué)研究中的作用時間。
關(guān)于證明本發(fā)明化合物活性的實(shí)驗(yàn)方法的其它信息可參加R.Lottenberg等的《酶學(xué)方法》(Methods in Enzymology)(1981)，第80卷，341-361頁和H.Ohno等，血栓形成研究(Thrombosis Research)(1980)，第19卷，579-588頁。C、一般給藥方法本發(fā)明化合物或它們的可藥用鹽以純凈形式或適當(dāng)?shù)乃幬锝M合物的形式的給藥可通過任何可接受的給藥途徑或用作相似用途的物質(zhì)的方式進(jìn)行?？赏ㄟ^例如口服、鼻內(nèi)、非胃腸、局部、透皮或直腸以固體、半固體、凍干粉末或液體劑型，例如片劑、栓劑、丸劑、軟彈性膠囊和硬明膠膠囊、粉末、溶液、懸浮液或氣溶膠等形式給藥，優(yōu)選以適于以精確劑量方便給藥的單位劑量形式給藥。組合物將包括常規(guī)的藥物載體或賦形劑和作為活性物質(zhì)的本發(fā)明的化合物，此外還可包括其它藥物、藥用物質(zhì)、載體和輔助劑等。
取決于給藥方式的不同，通常藥用組合物可含有約1％-約99％(重量)的一種或多種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽和99％-1％(重量)適宜的藥用賦形劑。組合物優(yōu)選含有約5％-75％(重量)的一種或多種本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，其余為適宜的藥用賦形劑。
優(yōu)選的給藥途徑是采用常規(guī)的日劑量方案口服，劑量方案可根據(jù)所治療的疾病的嚴(yán)重程度進(jìn)行調(diào)整。對于口服給藥，含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的可藥用組合物通過摻入任意常用的賦形劑，如藥用級的甘露醇、乳糖、淀粉、預(yù)明膠化淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、滑石、纖維素醚衍生物、葡萄糖、明膠、蔗糖、檸檬酸鹽、棓酸丙酯等形成。這類組合物可呈溶液、懸浮液、片劑、丸劑、膠囊、粉末和緩釋制劑形式。
優(yōu)選的這類組合物是膠囊、caplet或片劑形式的，因此還可含有稀釋劑，如乳糖、蔗糖、磷酸二鈣等；崩解劑，如交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或其衍生物；潤滑劑如硬脂酸鎂等；以及粘合劑如淀粉、阿拉伯膠、聚乙烯吡咯烷酮、明膠、纖維素醚衍生物等。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽還可例如用約0.5％-約50％的活性成分置于在體內(nèi)緩慢溶解的載體中，例如聚氧亞乙基二醇和聚乙二醇(PEG)，如PEG1000(96％)和PEG4000(4％)中，配制成栓劑。
可通過將一種或多種本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽(約0.5％-約20％)和任意的藥用輔助劑溶解于、懸浮于載體，例如水、鹽水、葡萄糖水溶液、甘油、乙醇等中形成溶液或懸浮液，由此制得液體給藥組合物。
如果需要，本發(fā)明的藥用組合物還可含有少量輔助物質(zhì)，如潤濕劑或乳化劑、pH緩沖劑、抗氧化劑等，如檸檬酸、脫水山梨醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、丁基化的羥基甲苯等。
制備這些劑型的實(shí)際方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的或是顯而易見的；例如參加《Remington’s Pharmaceutical Sciences》，第18版(MackPublishing Company,Easton,Pennsylvania,1990)。在任何情況下，待給藥的組合物將含有治療有效量的本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，以治療可通過抑制凝血因子Ⅹa而得以緩解的疾病。
本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽以治療有效量給藥，治療有效量取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性、代謝穩(wěn)定性和作用時間的長短、患者年齡、體重、健康狀況、性別、飲食狀況、給藥方式和時間、排泄率、藥物合用情況、特定疾病的嚴(yán)重程度和患者正進(jìn)行的治療。通常，本發(fā)明化合物或其可藥用鹽的治療有效的日劑量為約0.14mg-14.3mg/kg體重；優(yōu)選為約0.7mg-10mg/kg體重；最優(yōu)選為約1.4mg-7.2mg/kg體重。例如對于給藥于70kg的患者，該劑量范圍為每日約10mg-1.0g本發(fā)明化合物或其可藥用鹽，優(yōu)選為約50mg-700mg，最優(yōu)選為約100mg-500mg。優(yōu)選實(shí)施方案在上面的發(fā)明概述中所述的本發(fā)明化合物中，有幾組化合物是優(yōu)選的。
一組優(yōu)選的化合物選自作為單一立體異構(gòu)體或它們的混合物形式的式(Ⅰ)化合物或其可藥用鹽中
該組中一小組優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中A是-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的3-15個環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該小組中的一類優(yōu)選化合物是這些化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該類中優(yōu)選的一小類化合物是這些化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基；R13是選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基、降冰片烯、降冰片烷和金剛烷基的碳環(huán)系，其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，還可任意地被羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該小類中優(yōu)選的化合物是這些化合物，其中R1是氫、芐氧基或羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
該小類中特別優(yōu)選的化合物選自4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,1-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
這些化合物中，下列化合物是最優(yōu)選的4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
該類中優(yōu)選的另外一小類化合物是這些化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的3-15個環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該組中優(yōu)選的另外一小組化合物是這樣的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代的)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的3-15個環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該小組中優(yōu)選的一類化合物是這樣的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該類中優(yōu)選的一小類化合物是這樣的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基；R13是選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基、降冰片烯、降冰片烷和金剛烷基的碳環(huán)系，其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，還可任意地被羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該小類中優(yōu)選的化合物是這樣的化合物，其中R1是氫、芐氧基或羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
該小類中特別優(yōu)選的化合物選自4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,2-二羧基環(huán)戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基-1-羥基環(huán)丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基-2-羥基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-3,4,5-三羥基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-2-羥基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基-2-羥基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(9-羧基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(9-羧基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基-3,4,5-三羥基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-羧基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基-2-羥基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-羧基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-羧基金剛烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
該類中優(yōu)選的另一小類化合物是這樣的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R7是-N(R14)R15；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R14和R15與氮原子一起形成含包括碳原子和1-3個另外選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的3-15個環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該小組中優(yōu)選的一類化合物是這樣的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R14和R15與氮原子一起形成選自下述的雜環(huán)系二氫喹啉基、四氫異喹啉基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、氮雜環(huán)丁烷基(azetidenyl)、噻唑烷基、吡咯基、吡咯烷基和2-氧代哌嗪基；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
該類中優(yōu)選的一小類化合物是這樣的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
其中優(yōu)選的一小類化合物是這樣的化合物，其中R1是氫、芐氧基或羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
該小類中特別優(yōu)選的化合物選自4-羥基-3-[(4-(2-羧甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基二氫異喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(7-羧基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基四氫異喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-羧基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基-4-羥基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-羧基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
該小類中最優(yōu)選的化合物是選自下述的化合物4-羥基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。本發(fā)明化合物的制備為簡便起見，下面本發(fā)明化合物的制備描述涉及如下式(Ⅰ)化合物的制備，其中A是-N=,Z1和Z2都是-O-,R2是-C(NH)NH2并且R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13，其中R9是烷基或芳烷基，n是0且R13是被-C(O)OR9取代的環(huán)戊基。應(yīng)該理解，類似的合成方法也可用于制備其他的式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)化合物。還應(yīng)該理解，在下面的描述中，只有當(dāng)所描述的結(jié)構(gòu)式中的取代基和/或可變項(xiàng)的組合產(chǎn)生化學(xué)穩(wěn)定的化合物時，這種組合才可被允許。A、式(Ⅰa)和式(Ⅰb)化合物的制備式(Ⅰa)和式(Ⅰb)化合物是如上面的發(fā)明概述中所述的本發(fā)明化合物，可按照下面的反應(yīng)路線1所示制備，其中X各自獨(dú)立地為鹵素；R9是烷基或芳烷基(可任意地被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；并且R1、R3、R4、R5和R6如上面的發(fā)明概述中所述
反應(yīng)路線1
反應(yīng)路線1(續(xù))
式(B)的氨基酸有市售，例如可從Aldrich Chemical Co.、SigmaChemical Co.或ICN Biomedicals Inc.購得，或者按照本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員已知的方法制備。此外，式N(H)(R9)-(C(R9)(R10))n-R13、HO-(C(R9)(R10))n-R13和HN(R14)R15(其中R9、R10、R13、R14和R15各自如上面的發(fā)明概述中所述)的其他氨基和羥基羧酸也有市售，例如可從AldrichChemical Co.、Maybidge Co.和Jannsen CO.購得，或者可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備，并且可類似地使用這些羧酸代替上面的反應(yīng)路線中的式(B)化合物來制備其中R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13、-O-(C(R9)(R10))n-R13和-N(R14)R15的相應(yīng)化合物。式(A)、(D)、(F)和(H)化合物有市售，例如可從Aldrich Chemical Co.購得，或可按照本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法制備。一般而言，式(Ⅰa)和式(Ⅰb)化合物的制備如下首先將式(A)化合物在非質(zhì)子傳遞溶劑如DMSO中、在堿如三乙胺的存在下、在-20-50℃，優(yōu)選在室溫下，用式(B)化合物處理約20-40小時。然后采用常規(guī)技術(shù)，如萃取、過濾和真空去除溶劑，從反應(yīng)混合物中分離出式(C)化合物。
然后將所得式(C)化合物用式(D)化合物在常規(guī)烷基化條件下處理，例如在非質(zhì)子傳遞溶劑(優(yōu)選乙腈)中、在堿如氫化鈉的存在下在室溫處理1-24小時，優(yōu)選約2小時。然后采用常規(guī)技術(shù)，例如萃取、真空除去溶劑和快速層析，從反應(yīng)混合物中分離出式(E)化合物。
將所得式(E)化合物在非質(zhì)子傳遞溶劑如乙腈中、在堿如碳酸銫的存在下和在約20-120℃，優(yōu)選在室溫下，用等摩爾量的式(F)化合物處理一段時間，在該段時間應(yīng)足以使所需的反應(yīng)完成(通過薄層層析(TLC)監(jiān)測)。然后采用常規(guī)分離技術(shù)，如萃取、真空去除溶劑和快速層析，從反應(yīng)混合物中分離出式(G)化合物。
之后，將式(G)化合物在非質(zhì)子傳遞溶劑如DMSO中，在堿如碳酸銫的存在下和在約20-120℃，優(yōu)選在約35℃下，用等摩爾量的式(H)化合物處理一段時間，該段時間，如13小時應(yīng)足以使所需的反應(yīng)完成。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后采用常規(guī)分離技術(shù)，如萃取、真空去除溶劑和快速層析，從反應(yīng)混合物中分離出式(J)化合物。
將式(J)化合物溶于無水鏈烷醇，優(yōu)選乙醇中，然后用足以使酸摻入到該溶液中的時間內(nèi)往該溶液中加入無水的無機(jī)酸(優(yōu)選HCl)，同時使反應(yīng)溫度保持在約-78℃。添加完畢后，密封反應(yīng)容器并使反應(yīng)混合物溫?zé)岬绞覝?，并在室溫?cái)嚢?2-24小時，優(yōu)選約16小時。真空除去溶劑并將所得殘余物溶于新鮮的無水鏈烷醇，優(yōu)選乙醇中，然后用無水氨(氣)在室溫至100℃下處理約1-約5小時，優(yōu)選約2小時。然后采用常規(guī)分離技術(shù)，例如真空去除溶劑和經(jīng)高壓液相色譜(HPLC)純化，從反應(yīng)混合物中分離出式(Ⅰa)化合物。
或者，代替上述殘余物用無水氨(氣)處理的步驟，所得殘余物可用式NH2OR9的化合物處理，可得到相應(yīng)的其中R2是-C(NH)N(H)OR9的式(Ⅰa)化合物。
之后使式(Ⅰa)化合物在酸性條件下，如用強(qiáng)無機(jī)酸如HCl水解，得到式(Ⅰb)化合物。而且，在該步期間，所生成的任何帶有酯基作為R1、R3、R4、R5、R6、R9、R10、R12、R13、或R14和R15(與氮原子一起形成的)取代基的式(Ⅰa)化合物均可被水解為帶有相應(yīng)羧酸取代基的化合物。
并且，式(Ⅰa)化合物可在常規(guī)轉(zhuǎn)酯化條件下用式R9OH的醇(其中R9是芳基(可任意地被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代))處理，得到其中R9是可任意取代的芳基的本發(fā)明化合物。
其中R3是-C(NH)NH2或-C(NH)N(H)OR9的式(Ⅰa)化合物可從相應(yīng)的氰基化合物以類似于上述對式(J)化合物所描述的方法進(jìn)行生產(chǎn)。
此外，其中R1、R3、R4、R5、R6、R13、或R14和R15(與氮原子一起)包含-C(O)N(R9)(R10)基團(tuán)或-C(O)OR9基團(tuán)(其中R9或R10獨(dú)立地是烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物可在酸性條件下水解制備相應(yīng)的其中R1、R3、R4、R5、R6、R13、或R14和R15(與氮原子一起)包含-C(O)OH基團(tuán)的本發(fā)明化合物。
此外，其中R1、R3、R4、R5、R6、R13、或R14和R15包含-C(O)OR9基團(tuán)(其中R9是氫、烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物可在標(biāo)準(zhǔn)酰胺化條件下酰胺化，形成相應(yīng)的其中R1、R3、R4、R5、R6、R13、或R14和R15(與氮原子一起)包含-C(O)N(R9)R10基團(tuán)(其中R9和R10獨(dú)立地是氫、烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物。
此外，其中R1、R3、R4、R5或R6包含硝基的式(Ⅰa)化合物可在標(biāo)準(zhǔn)條件下還原得到相應(yīng)的其中R1、R3、R4、R5或R6包含氨基的式(Ⅰa)化合物，后者可用適宜的烷基化試劑或?；噭┨幚恚玫较鄳?yīng)的其中R1、R3、R4、R5或R6包含-N(R9)R10或-N(R9)C(O)R10(其中R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的式(Ⅰa)化合物。
式(Ⅰa)化合物還可用適宜的酰鹵(優(yōu)選酰氯)處理，或者用適宜的酸酐或等同物處理，得到其中R2是-C(NH)N(H)C(O)R9(其中R9是氫、烷基、任意取代的芳基或任意取代的芳烷基)的本發(fā)明化合物。或者，式(Ⅰa)化合物還可用氨基甲酰氯或其等同物進(jìn)行處理得到其中R2是-C(NH)N(H)C(O)OR12(其中R12如上面的發(fā)明概述中所述)的本發(fā)明化合物。
或者，式(Ⅰa)化合物還可在極性溶劑如二氯甲烷中在室溫用式R12-S(O)2-咪唑(其中R12如上面的發(fā)明概述中所述)的化合物處理，得到其中R2是-C(NH)N(H)S(O)2R12的本發(fā)明化合物。
或者，式(Ⅰa)化合物還可在極性溶劑(優(yōu)選二氯甲烷)中在室溫用適宜的N-R9-取代的苯基氨基甲酸酯處理約6-24小時，優(yōu)選約12小時，得到其中R2是-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9的本發(fā)明化合物。
此外，如果式(B)化合物的氨基基團(tuán)已經(jīng)被如上面發(fā)明概述中所述的R9取代基所取代，這類化合物無需上面的反應(yīng)路線1中所述的第2步的烷基化過程。
此外，帶有其他反應(yīng)性羥基或氨基基團(tuán)的式(B)化合物在第1步之前可用適宜的氧保護(hù)基或氮保護(hù)基處理，而后脫保護(hù)，得到游離羥基或氨基基團(tuán)。
下面提供具體的制備例和實(shí)施例作為本發(fā)明實(shí)踐的指南，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。制備例1式(B)化合物A、將1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸(2.0g,16mmol)的無水乙醇(30ml)溶液冷卻到-78℃并通入HCl(氣)10分鐘。將燒瓶用隔膜密封并在室溫?cái)嚢琛?2小時后，將該混合物真空濃縮，得到3.0g(100％收率)白色固體狀1-乙氧羰基-1-氨基環(huán)戊烷鹽酸鹽NMR(CDCl3)9.0(br s,3),2.4-1.8(m,8),1.4(t,3)ppm.
B、以類似方式，制備下列酯1-乙氧羰基-2-氨基環(huán)戊烷；1-乙氧羰基-2-氨基環(huán)己烷；1-乙氧羰基-3-氨基環(huán)己烷；1-乙氧羰基-4-氨基環(huán)己烷；3-乙氧羰基甲基-2-氧代哌嗪；1,1-二乙氧羰基-4-氨基環(huán)己烷；1,3-二乙氧羰基-4-氨基環(huán)己烷；1-乙氧羰基-1,2-二羥基環(huán)丁烷；1-乙氧羰基-3-羥基環(huán)丁烷；1-乙氧羰基-2-羥基環(huán)戊烷；1,2-二乙氧羰基-4-羥基環(huán)戊烷；1-乙氧羰基-2-羥基環(huán)己烷；1-乙氧羰基-4-羥基環(huán)己烷；3-乙氧羰基二氫異喹啉；3-乙氧羰基四氫異喹啉；6-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；7-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚烷；2-乙氧羰基-3-氨基降冰片烷；3-乙氧羰基氮雜環(huán)丁烷；4-乙氧羰基噻唑烷；2-乙氧羰基吡咯啉；2-乙氧羰基吡咯烷；2-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷；4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷；1-乙氧羰基-1-氨基環(huán)丙烷；2-乙氧羰基-2-氨基降冰片烷；1,3-二乙氧羰基-1-氨基環(huán)丁烷；4-乙氧羰基-4-氨基奎寧環(huán)；1-芐氧羰基-1,2-二羥基環(huán)己-3,5-二烯；1-芐氧羰基-1-羥基環(huán)己烷；9-甲氧羰基-9-羥基芴；9-甲氧羰基-2-氯芴；1-甲氧羰基-1,3,4,5-四羥基環(huán)己烷；1-甲氧羰基-1-羥基環(huán)丙烷；1-甲氧羰基-1-羥基環(huán)庚烷；1-甲氧羰基-1-羥基環(huán)戊烷；1-甲氧羰基-1-羥基環(huán)丁烷；1-甲氧羰基-3-羥基雙環(huán)[3.2.1]辛烷；1-甲氧羰基-3-羥基雙環(huán)[2.2.1]庚烷；1-甲氧羰基-4-羥基雙環(huán)[2.2.1]庚烷；1-甲氧羰基-3-羥基金剛烷；1,3-二甲氧羰基-2,2-二甲基-4-羥基-6-氧代環(huán)己-5-烯；1-甲氧羰基-3-羥甲基雙環(huán)[2.2.2]辛烷；1-甲氧羰基-4-羥基雙環(huán)[2.2.2]辛烷；和1-甲氧羰基-1-甲基-2-羥基-2-乙烯基環(huán)己基。制備例2式(C)化合物A、將如上制備的1-氨基-1-環(huán)戊烷羧酸乙酯鹽酸鹽(1.0g,5.2mmol)的乙腈(50ml)溶液冷卻到-15℃并加入五氟吡啶(0.57ml,0.87g,5.2mmol)和三乙胺(3.6ml,2.6g,26mmol)。使所得混合物緩慢地溫?zé)岬绞覝夭嚢琛?天后，將該混合物傾入100ml 50％鹽水和100ml乙酸乙酯中。分離水層并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到1.3g(82％收率)結(jié)晶固體4-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶NMR(CDCl3)4.8(br s,1),4.2(q,2),2.5-1.7(m,8),1.3(t,3)ppm.
B、以類似方式制備下列式(C)化合物4-N-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶。
C、以類似方式制備下列式(C)化合物4-N-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(3-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(4,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(2,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1-乙氧羰基環(huán)丙-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-N-(1,3-二乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基-2-芐氧基環(huán)丁-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3,4-二乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基四氫異喹啉-3-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(6-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(7-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-乙氧羰基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基噻唑烷-3-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基吡咯啉-1-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-乙氧羰基-4-芐氧基吡咯烷-1-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-甲氧羰基-2-芐氧基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基環(huán)己-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-2-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(2-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基-3,4,5-芐氧基環(huán)己-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基環(huán)丙-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基環(huán)庚-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(1-甲氧羰基-2-芐氧基環(huán)丁-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基)氧-2,3,5,6-四氟吡啶。制備例3式(E)化合物A、往4-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基-2,3,5,6-四氟吡啶(1.3g,4.2mmol)的乙腈(40ml)溶液中加入氫化鈉(0.8g,20mmol,60％礦物油分散液)。待氣泡不再冒出后，加入碘甲烷(0.32ml,0.72g,5.1mmol)并將所得混合物在室溫?cái)嚢?小時。然后將該混合物傾入100ml 50％鹽水/水和100ml乙酸乙酯中。分離水層并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到淺橙色油。經(jīng)快速硅膠層析純化，得到0.89g(65％收率)透明無色液體4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶，即一種式(E)化合物。NMR(CDCl3)4.2(q,2),3.2(s,3),2.3-1.7(m,8),1.3(t,3)ppm。
B、以類似方式制備下列式(E)化合物4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-甲基-N-(3-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-甲基-N-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-甲基-N-(4,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(2,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基環(huán)丙-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶；4-(N-乙基-N-(1,3-二乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶。制備例4式(G)化合物A、往4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-2,3,5,6-四氟吡啶(0.89g,2.8mmol)的乙腈(30ml)溶液中加入2-芐氧基-5-氰基苯酚(0.63g,2.8mmol)和碳酸銫(1.2g,3.6mmol)。將所得混合物在60℃攪拌1天。然后將該混合物冷卻到室溫并傾入100ml水和100ml乙酸乙酯中。分離水層并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用1M KOH水溶液(100ml)、鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色油。經(jīng)快速硅膠層析純化，得到0.87g(60％收率)透明的無色油狀物4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈，即一種式(G)混合物NMR(CDCl3)7.6-7.1(m,8),5.2(s,2),4.2(q,2),3.1(s,3),2.3-1.6(m,8),1.3(t,3)ppm。
B、以類似方式制備下列式(G)化合物4-芐氧基-3-[(4-N-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈。
C、以類似方式制備下列式(G)化合物4-芐氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(3-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(4,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(2,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(1-乙氧羰基環(huán)丙-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(1,3-二乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氨基-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-芐氧基環(huán)丁-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3,4-二乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基四氫異喹啉-3-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(6-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(7-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基噻唑烷-3-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯啉-1-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-4-芐氧基吡咯烷-1-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(3-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(4,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(2,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基環(huán)丙-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(1,3-二乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基-2-芐氧基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-2-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-3,4,5-三芐氧基環(huán)己-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)丙-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)庚-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-2-芐氧基環(huán)丁-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基)氧-6,3,5-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈。制備例5式(J)化合物的制備
A、往4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-3,5,6-三氟吡啶-2-基)氧]芐腈(0.87g,1.7mmol)的DMSO(17ml)溶液中加入3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯酚(0.32g,1.8mmol)和碳酸銫(0.7g,2.1mmol)。將所得混合物在35℃攪拌。4天后，使該混合物冷卻到室溫并傾入100ml水和100ml乙酸乙酯中。分離水層并用另外的100ml乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)萃取液用0.5M KOH水溶液(100ml)和鹽水(100ml)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到白色固體狀的4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈NMR(CDCl3)7.4-6.8(m,12),5.0(s,2),4.2(q,2),3.9(t,2),3.5(t,2),3.2(s,3),2.8(s,3),2.4-1.7(m,8),1.3(t,3)ppm.
B、以類似方式制備下列式(J)化合物4-芐氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈。
C、以類似方式制備下列式(J)化合物4-芐氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(3-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(4,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(2,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(1-乙氧羰基環(huán)丙-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-N-(1,3-二乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氨基-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-2-芐氧基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3,4-二乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基四氫異喹啉-3-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(6-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(7-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-乙氧羰基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯啉-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-乙氧羰基-4-芐氧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(3-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(4-乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(4,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(2,4-二乙氧羰基環(huán)己-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(1-乙氧羰基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-乙基-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(3-乙氧羰基降冰片烷-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二乙氧羰基環(huán)丁-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基-2-芐氧基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(2-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-3,4,5-三芐氧基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(1-甲氧羰基-2-芐氧基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈；4-芐氧基-3-[(4-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈。實(shí)施例1式(Ⅰa)化合物A、將4-芐氧基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐腈(1.1g,1.6mmol)的無水乙醇(30ml)溶液冷卻到-78℃并通入HCl(氣)15分鐘。在密封容器中將所得混合物在室溫?cái)嚢?2小時，然后在不加熱下真空濃縮去除所有揮發(fā)性物質(zhì)，得到白色固體泡沫。該泡沫溶于無水乙醇(40ml)中并在往該混合物中通入氨氣的同時加熱回流。3小時后，將該混合物冷卻到室溫并真空濃縮。使用C18 Dynamax柱用含0.1％三氟乙酸的20-80％乙腈水溶液梯度洗脫經(jīng)HPLC純化，得到白色固體狀的4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒的三氟乙酸鹽NMR(DMSO-d6/TFA)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),3.9-4.2(m,6),3.2(s,3),3.0(s,3),2.9(s,3),2.1(m,4),1.6-1.8(m,4),1.2(t,3)ppm.
B、以類似方式制備下列式(Ⅰ)化合物4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒三氟乙酸鹽NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.8(m,1),3.8-4.2(m,8),3.0(s,3),2.9(s,3),2.3(m,1),1.9(m,3),1.2(t,3)ppm；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒三氟乙酸鹽NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.8(m,1),3.8-4.2(m,6),3.6(s,3),3.0(s,3),2.9(s,3),2.3(m,1),1.9(m,3)ppm。
C、以類似方式制備下列式(Ⅰ)化合物4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,3-二甲氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,1-二乙氧羰基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-乙氧羰基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-乙氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二乙氧羰基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二乙氧羰基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-乙氧羰基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1,2-二甲氧羰基環(huán)戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基-1-羥基環(huán)丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基降冰片烷-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-乙氧羰基二氫異喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(7-乙氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-乙氧羰基四氫異喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-乙氧羰基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-乙氧羰基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基-4-羥基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-乙氧羰基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基-2-羥基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基-3,4,5-三羥基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-甲氧羰基-2-羥基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。實(shí)施例2式(Ⅰb)化合物
A、將4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒三氟乙酸鹽(0.80g,1.2mmol)在25ml 6N鹽酸中的溶液在60℃攪拌1小時。然后冷卻到室溫，用乙腈和三氟乙酸稀釋，使用C18 Dynamax柱用含0.1％三氟乙酸的20-80％乙腈水溶液梯度洗脫經(jīng)HPLC純化，得到白色固體狀的4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒的三氟乙酸鹽NMR(DMSO-d6/TFA)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.1(m,2),3.9(m,2),3.2(s,3),3.0(s,3),2.9(s,3),2.1(m,4),1.6-1.8(m,4)ppm.
B、以類似方式制備下列式(Ⅰ)化合物4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒三氟乙酸鹽NMR(DMSO-d6)10.2(br s,1),9.0(br s,2),8.8(br s,2),7.3-7.6(m,6),7.0(d,2),4.7(m,1),3.8-4.1(m,6),3.0(s,3),2.3(m,1),1.9(m,3)ppm。
C、以類似方式制備下列式(Ⅰ)化合物4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,1-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基環(huán)己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1,2-二羧基環(huán)戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基環(huán)丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基-1-羥基環(huán)丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基降冰片烷-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基二氫異喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(6-羧基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基四氫異喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-羧基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基-4-羥基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-羧基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基-2-羥基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(9-羧基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(9-羧基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基-3,4,5-三羥基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基環(huán)庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(1-羧基-2-羥基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-羧基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基金剛烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。實(shí)施例3該實(shí)施例說明口服給藥的、含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽如4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒的代表性藥物組合物的制備A、成分 ％wt/wt本發(fā)明的化合物 20.0％乳糖 79.5％硬脂酸鎂 0.5％將上述成分混合并分裝到硬明膠膠囊中，每粒100mg，每粒膠囊似近為每日總劑量。
B、成分 ％wt/wt本發(fā)明的化合物 20.0％硬脂酸鎂 0.9％淀粉 8.6％乳糖 69.6％PVP(聚乙烯吡咯烷酮)0.9％除硬脂酸鎂，將上述成分混合并用水作為制粒液體制粒。然后將該配制物干燥并與硬脂酸鎂混合，用適當(dāng)?shù)闹破瑱C(jī)壓制成片。
C、成分本發(fā)明的化合物 0.1g丙二醇 20.0g聚乙二醇40020.0g吐溫80 1.0g水 足量至100ml將本發(fā)明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和吐溫80中。然后在攪拌下加入足量的水，得到100ml的溶液，再過濾并裝瓶。
D、成分 ％wt/wt本發(fā)明的化合物 20.0％花生油 78.0％司盤60 2.0％將上述成分熔融、混合并填充到軟彈性膠囊中。
E、成分 ％wt/wt本發(fā)明的化合物 1.0％甲基或羧甲基纖維素 2.0％0.9％鹽水 足量至100ml將本發(fā)明的化合物溶于纖維素/鹽水溶液中，過濾并裝瓶待用。實(shí)施例4該實(shí)施例說明供非胃腸給藥的、含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽如4-羥基-3-[(4-(N-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒的代表性藥物制劑的制備成分本發(fā)明的化合物0.02g
丙二醇20.0g聚乙二醇400 20.0g吐溫801.0g0.9％鹽水溶液 足量至100ml將本發(fā)明的化合物溶于丙二醇、聚乙二醇400和吐溫80中。然后攪拌下加入足量的0.9％鹽水溶液，得到100ml靜脈注射溶液，經(jīng)濾過0.2μ濾膜并在無菌條件下包裝。實(shí)施例5該實(shí)施例說明栓劑形式的、含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽如4-羥基-3-[(4-(N-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒的代表性藥物組合物的制備成分％wt/wt本發(fā)明的化合物 1.0％聚乙二醇100074.5％聚乙二醇400024.5％使各成分在蒸汽浴上熔融并混合，然傾入模具中，每枚總重2.5g。實(shí)施例6該實(shí)施例說明吹入劑形式的、含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽如4-羥基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒的代表性藥物制劑的制備成分％wt/wt微粉化的本發(fā)明化合物1.0％微粉化乳糖 99.0％將各成分研磨、混合并包裝在安裝有劑量泵的吸入器中。實(shí)施例7該實(shí)施例說明噴霧形式的、含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽如4-羥基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒的代表性藥物制劑的制備成分 ％wt/wt本發(fā)明的化合物 0.005％水 89.995％乙醇 10.000％將本發(fā)明的化合物溶于乙醇并與水混合。然后將該制劑分裝到安裝有劑量泵的噴霧器中。實(shí)施例8該實(shí)施例說明氣溶膠形式的、含本發(fā)明化合物或其可藥用鹽如4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基咪唑啉-2-基)苯氧基)-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒的代表性藥物制劑的制備成分 ％wt/wt本發(fā)明的化合物 0.10％噴射劑11/12 98.90％油酸 1.00％將本發(fā)明化合物分散在油酸和噴射劑中。然后將所得混合物傾入安裝有計(jì)量閥的氣溶膠容器中。實(shí)施例9(體外分析凝血因子Ⅹa和凝血酶)該分析證明了本發(fā)明混合物對凝血因子Ⅹa、凝血酶和組織血纖維溶酶原活化因子的活性。這些活性被測定為酶裂解肽酰對硝基苯胺的起始速率。裂解產(chǎn)物對硝基苯胺在405nm的摩爾消光系數(shù)為9920M-1cm-1。試劑和溶液二甲基亞砜(DMSO)(Baker分析純)分析緩沖液50mM TrisHCl,150mM NaCl,2.5mM CaCl2和0.1％聚乙二醇6000,pH7.5。酶(Enzyme Research Lab.)1．人凝血因子Ⅹa儲備溶液分析緩沖溶液中0.281mg/ml，貯存于-80℃(研究溶液(2X)分析緩沖溶液中106ng/ml或2nM，臨用前制備)。
2．人凝血酶儲備溶液貯存于-80℃(研究溶液(2X)分析緩沖溶液中1200ng/ml或40nM，臨用前制備)。
3．人組織血纖維溶酶原活化因子(tPA)(雙鏈，Sigma)儲備溶液1mg/ml，貯存于-80℃(研究溶液(2X)分析緩沖溶液中1361ng/ml，臨用前制備)。生色底物(Pharmacia Hepar INc.)1．S2222(FXa分析)儲備溶液6mM去離子水溶液，貯存于4℃(研究溶液(4X)分析緩沖溶液中656μM)。
2．S2302(凝血酶分析)儲備溶液10mM去離子水溶液，貯存于4℃(研究溶液(4X)分析緩沖溶液中1200μM)。
3．S2288(tPA分析)儲備溶液10mM去離子水溶液，貯存于4℃(研究溶液(4X)分析緩沖溶液中1484μM)。標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物儲備溶液5mM DMSO溶液，貯存于-20℃。測試化合物(本發(fā)明化合物)儲備溶液10mM DMSO溶液，貯存于-20℃。分析方法在總體積為200μl的96孔微滴板中進(jìn)行分析。在沒有或有標(biāo)準(zhǔn)抑制劑或測試化合物的存在下，分析成分的終濃度為50mM TrisHCl,150mMNaCl,2.5mM CaCl2和0.1％聚乙二醇6000,pH7.5，酶和底物的濃度如下(1)1nM凝血因子Ⅹa和164μM S2222；(2)20nM凝血酶和300μMS2302；以及(3)10nM tPA和371μM S2288。在該分析中標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物的濃度為5μM-0.021μM(1-3倍稀釋液)。在該分析中測試化合物的濃度典型地為10μM-0.041μM(1-3倍稀釋液)。對于強(qiáng)有效的測試化合物，在凝血因子Ⅹa分析中使用的濃度還應(yīng)稀釋100倍(100nM-0.41nM)或1000倍(10nM-0.041nM)。在本分析條件下，使用的所有底物濃度均等于它們的Km值。分析在室溫下進(jìn)行。
分析的第一步是制備DMSO中10mM測試化合物的儲備溶液(對于強(qiáng)有效的測試化合物，在凝血因子Ⅹa的分析中還應(yīng)將10mM儲備溶液稀釋到0.1-0.01mM)，然后如下在96孔板中用Biomek1000(或Multiprobe204)系列稀釋10mM儲備溶液制備測試化合物的研究溶液(4X)(a)通過在分析緩沖液中分兩步將10mM儲備液稀釋1-250倍制備40μM研究溶液1-100倍，然后1-2.5倍。(b)制備另外五種40μM溶液的系列稀釋液(1∶3)(每種600μl)。在分析中使用共六種稀釋的測試化合物溶液。對標(biāo)準(zhǔn)抑制劑化合物(5mM儲備液)和DMSO(對照)采用與測試化合物相同稀釋步驟。
分析的第二步是用Biomek或MP204將50μl測試化合物研究溶液(4X)(40μM-0.164μM)一式兩份加到微滴板中。用Biomek或MP204往其中加入100μl酶的研究溶液(2X)。將所得溶液在室溫保溫10分鐘。
用Biomek或MP204往該溶液中加入50μl底物研究溶液(4X)。
在THERMOmax微滴板閱讀器中在室溫下405nm處以10秒間隔測定酶的動力學(xué)5分鐘。本發(fā)明化合物的Ki值的計(jì)算根據(jù)開始兩分鐘閱讀的數(shù)據(jù)以mOD/分計(jì)算酶的速率。用EXCEL擴(kuò)展頁(spread sheet)將數(shù)據(jù)代入對數(shù)-分對數(shù)方程(線性)或Morrison方程(非線性)確定IC50值。然后將IC50值除以2得到Ki值。通常，由Morrison方程計(jì)算出的Ki值(Xa因子)小于3nM。
本發(fā)明的化合物在分析中顯示出選擇性抑制人凝血因子Ⅹa和人凝血酶的能力。實(shí)施例10(體外分析人凝血酶原酶)
該分析證明本發(fā)明化合物抑制凝血酶原酶的能力。凝血酶原酶(PTase)催化凝血酶原的激活，得到片斷1.2加凝血酶和作為中間體的meizothrombin。該分析為終點(diǎn)分析。根據(jù)凝血酶的標(biāo)準(zhǔn)曲線(nM對mOD/分)通過凝血酶(一種反應(yīng)產(chǎn)物)的活性或形成的凝血酶量/時間測定凝血酶原酶的活性。為測定本發(fā)明化合物的IC50(PTase)，用凝血酶活性(mOD/分)表示Ptase活性。材料酶1．人凝血因子Ⅴa(Haematologic Technologies Inc.,Cat#HCVA-0110)研究溶液1.0mg/ml,50％甘油溶液、2mM CaCl2中，貯存于-20℃。2．人凝血因子Ⅹa(Enzyme Res.Lab.cat#HFXa1011)研究溶液0.281mg/ml，分析緩沖溶液(不含BSA)中，貯存于-80℃。3．人凝血酶原(FⅡ)(Enzyme Res.Lab.,Cat#HP1002)研究溶液稀釋FⅡ至4.85mg/ml分析緩沖溶液(不含BSA)，貯存于-80℃。磷脂(PCPS)囊泡采用Barenholz等在“生物化學(xué)”(Biochemistry)(1977)，第16卷，2806-2810頁報(bào)道方法的改進(jìn)方法制備PCPS囊泡(80％PC,20％PS)。
磷脂酰絲氨酸(Avanti Polar Lipids,Inc.,Cat#840032)10mg/ml氯仿溶液，從腦中純化，在氮?dú)饣驓鍤夥障沦A存于-20℃。
磷脂酰膽堿(Avanti Polar Lipids,Inc.,Cat#850457)50mg/ml氯仿溶液，合成的16∶0-18∶1棕櫚酰-油酰基，在氮?dú)饣驓鍤夥障沦A存于-20℃。Spectrozyme-TH(American Diagnostica Inc.,Cat#238L,50微摩爾，貯存于室溫)研究溶液將50微摩爾溶于10ml去離子水中。BSA(Sigma Chem Co.,Cat#A-7888,FractionV,RIA級)。分析緩沖液50mM TrisHCl,pH7.5,150mM NaCl,2.5mM CaCl2和0.1％PEG6000(BDH),0.05％BSA(Sigma,Fr.V,RIA級)。
對于一塊微滴板分析，制備如下的研究溶液1．凝血酶原酶復(fù)合物(a)100μM PCPS(用分析緩沖液將27.5μl PCPS儲備液(4.36mM)稀釋至1200μl終體積)。
(b)25nM人凝血因子Ⅴa用分析緩沖液將5.08μl Ⅴa儲備液(1mg/ml)稀釋至1200μl終體積。
(c)5pM人凝血因子Ⅹa用分析緩沖液以1∶1,220,000的比例稀釋凝血因子Ⅹa儲備液(0.281mg/ml)。制備至少1200μl。以PCPS、Ⅴa和Ⅹa的順序?qū)⒏鞒煞值润w積(1100μl)合并。使其在室溫放置5-10分鐘并立即使用或貯存在冰中(在臨使用前再使其恢復(fù)到室溫)。
2．6μM人凝血酶原(FⅡ)用分析緩沖液稀釋124μl FⅡ儲備液至1400μl終體積。
3．20mM EDTA/分析緩沖液0.8ml 0.5M EDTA(pH8.5)加19.2ml分析緩沖液。
4．0.2mM Spectrozyme-TH/EDTA緩沖液0.44ml SPTH儲備液(5mM)加10.56ml 20mM EDTA/分析緩沖液。
5．測試化合物(本發(fā)明化合物)由10mM儲備液(DMSO)進(jìn)行1∶3系列稀釋制備研究溶液(5X)。以6種濃度一式兩份分析化合物。分析條件和方法在含有Ptase(20μMPCPS,5nM hFVa和1pM hFXa)、1.2μM人凝血因子Ⅱ和各種濃度的測試化合物(5μM-0.021μM或更低濃度)的終體積為50μl的混合物中進(jìn)行凝血酶原酶反應(yīng)。通過加入PTase使反應(yīng)開始并使其在室溫保溫6分鐘。通過加入EDTA/緩沖液至10mM濃度使反應(yīng)停止。然后在室溫下，在0.1mM Spectrozyme-TH底物的存在下在THEROmax微滴板閱讀器中于405nm測定凝血酶(產(chǎn)物)的活性5分鐘(10秒間隔)。反應(yīng)在96孔微滴板中進(jìn)行。
在分析的第一步中，將10μl稀釋的測試化合物(5X)或緩沖液一式兩份加到微滴板中。然后在每個孔中加入10μl凝血酶原(hFⅡ)(5X)。接下來加入30μl PTase，混合30秒。然后將微滴板在室溫保溫6分鐘。
在第二步中，將50μl 20mM EDTA(分析緩沖液中的)加到每個孔中使反應(yīng)停止。而后將所得溶液混合約10秒鐘。再往每個孔中加入100μl 0.2mM spectrozyme。然在Molecular Devices微滴板閱讀器中于405nm以10秒間隔測定凝血酶反應(yīng)速率5分鐘。計(jì)算用5分鐘反應(yīng)的OD讀數(shù)以mOD/分表示凝血酶反應(yīng)速率。用對數(shù)-分對數(shù)曲線擬合程序計(jì)算IC50值。
在分析中測試時，表明本發(fā)明的化合物具有抑制凝血酶原酶的能力。實(shí)施例11(體內(nèi)分析)下述分析證明化合物作為抗凝劑的能力。
用戊巴比妥鈉(90mg/kg，腹膜內(nèi))麻醉雄性大鼠(250-330g)并進(jìn)行手術(shù)準(zhǔn)備。對左頸動脈插管以測量血壓以及采集用于監(jiān)測凝固參數(shù)(凝血酶原時間(PT)和激活的部分組織促凝血酶原激酶時間(aPTT))的血樣。對尾靜脈插管以給予測試化合物(即本發(fā)明的化合物和標(biāo)準(zhǔn)品)和輸注組織促凝血酶原激酶。作中線切口打開腹部，分離2-3cm長的腹腔靜脈(至腎靜脈)。結(jié)扎該2-3cm腹腔靜脈段中的所有靜脈分支。在全部手術(shù)完成后，在開始實(shí)驗(yàn)之前使動物穩(wěn)定。以靜脈快速濃注給藥測試化合物(t=0)。3分鐘后(t=3)，開始輸注5分鐘的組織促凝血酶原激酶。輸注2分鐘時(t=5)，在近端和遠(yuǎn)端結(jié)扎腹腔靜脈。使血管在該狀態(tài)保持60分鐘，之后從動物切下該段血管，劃開，小心取出凝塊(如果有的話)并稱重。用Wilcoxin配對顯著性檢驗(yàn)對結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。
分析表明本發(fā)明化合物具有抑制血液凝固的能力。
盡管采用了具體的實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行描述，但應(yīng)該理解本領(lǐng)域?qū)I(yè)技術(shù)人員可在不背離本發(fā)明精髓和不超出本發(fā)明范圍的情況下作各種變換和等同替代。此外，根據(jù)本發(fā)明的目的、精髓和范圍，還可進(jìn)行許多改進(jìn)以適應(yīng)客體的特定的情況、材料、組合物、方法、過程或步驟。所有這類改進(jìn)均應(yīng)包括在本文附加的權(quán)利要求范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1．一種選自下述結(jié)構(gòu)式的化合物或者其可藥用鹽，其呈單一立體異構(gòu)體或它們的混合物
其中A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氫、烷基或鹵素；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直鏈或支鏈亞烷基鏈；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15個包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15與氮原子一起形成含3-15個包括碳原子和1-3另外的選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；條件是當(dāng)R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)時，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；當(dāng)R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)時，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且當(dāng)R7是-N(R14)R15時，R14和R15與氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其選自式(Ⅰ)化合物或者其可藥用鹽，其呈單一立體異構(gòu)體或它們的混合物。
3．權(quán)利要求2的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的3-15個環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
4．權(quán)利要求3的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
5．權(quán)利要求4的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基；R13是選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基、降冰片烯、降冰片烷和金剛烷基的碳環(huán)系，其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，還可任意地被羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
6．權(quán)利要求5的化合物，其中R1是氫、芐氧基或羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
7．權(quán)利要求6的化合物，其選自4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,3-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,1-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,3-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1,1-二羧基環(huán)己-4-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；和4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-2-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
8．權(quán)利要求7的化合物，其選自4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；和4-羥基-3-[(4-(N-甲基-N-(1-乙氧羰基環(huán)戊-1-基)氨基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
9．權(quán)利要求3的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的3-15個環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
10．權(quán)利要求2的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的3-15個環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
11．權(quán)利要求10的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
12．權(quán)利要求11的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基；R13是選自環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)丁基、降冰片烯、降冰片烷和金剛烷基的碳環(huán)系，其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0)取代的，還可任意地被羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
13．權(quán)利要求12的化合物，其中R1是氫、芐氧基或羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
14．權(quán)利要求13的化合物，其選自4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-4-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1,2-二羧基環(huán)戊-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基-1-羥基環(huán)丁-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基降冰片烷-3-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基-2-羥基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-甲氧羰基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(9-甲氧羰基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(9-甲氧羰基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-3,4,5-三羥基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-甲氧羰基-2-羥基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(4-甲氧羰基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-甲氧羰基金剛烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基-2-羥基環(huán)己-3,5-二烯-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基-1-甲基-2-乙烯基環(huán)己-2-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(2-羧基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(9-羧基芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(9-羧基-2-氯芴-9-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基-3,4,5-三羥基環(huán)己-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)丙-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基環(huán)戊-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-羧基雙環(huán)[3.2.1]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-羧基雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(1-羧基-2-羥基環(huán)丁-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-羧基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(4-羧基雙環(huán)[2.2.1]庚-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(N-(3-羧基金剛烷-1-基)氧-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
15．權(quán)利要求2的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-S-、或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基或鹵代烷基；R7是-N(R14)R15；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R14和R15與氮原子一起形成含包括碳原子和1-3個另外選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的3-15個環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
16．權(quán)利要求15的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)R9；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R14和R15與氮原子一起形成選自下述的雜環(huán)系二氫異喹啉基、四氫異喹啉基、2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚基、氮雜環(huán)丁烷基、噻唑烷基、吡咯基、吡咯烷基和2-氧代哌嗪基；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
17．權(quán)利要求16的化合物，其中A是-N=；Z1和Z2各自是-O-；R1是氫或-OR9；R2是-C(NH)NH2；R3是(1,2)-四氫嘧啶基(任意被甲基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被甲基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被甲基取代基)；R4是氫；R5和R6各自是鹵素；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基或芳烷基；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10。
18．權(quán)利要求17的化合物，其中R1是氫、芐氧基或羥基；R3是1-甲基咪唑啉-2-基；并且R5和R6都是氟。
19．權(quán)利要求18的化合物，其選自4-羥基-3-[(4-(2-羧甲基-3-氧代哌嗪-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基二氫異喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(6-羧基-2-氮雜雙環(huán)[2.2.1]庚-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基四氫異喹啉-2-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(3-羧基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-羧基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-羧基-4-羥基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(4-羧基-5,5-二甲基噻唑烷-3-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
20．權(quán)利要求19的化合物，其選自4-羥基-3-[(4-(2-羧基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-甲氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒；4-羥基-3-[(4-(2-乙氧羰基吡咯烷-1-基)-6-(3-(1-甲基)咪唑啉-2-基)苯氧基-3,5-二氟吡啶-2-基)氧]芐脒。
21．一種用于治療患以血栓形成活動為特征的疾病的人的組合物，該組合物含有治療有效量的選自下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽以及可藥用賦形劑
其中A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代的)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氫、烷基或鹵素；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直鏈或支鏈亞烷基鏈；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15個包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15與氮原子一起形成含3-15個包括碳原子和1-3另外的選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；條件是當(dāng)R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)時，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；當(dāng)R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)時，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且當(dāng)R7是-N(R14)R15時，R14和R15與氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基；該化合物為單一立體異構(gòu)體或它們的混合物。
22．一種治療患以血栓形成活動為特征的疾病的人的方法，該方法包括對需此治療的人施用治療有效量的選自下述結(jié)構(gòu)式的化合物或其可藥用鹽
A是-C(R8)=或-N=；Z1和Z2獨(dú)立地是-O-、-N(R9)-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-OCH2-；R1和R4各自獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、硝基、-OR9、-C(O)OR9-、-C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-N(R9)C(O)R9、-N(H)S(O)2R12；R2是-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(NH)N(H)C(O)OR12、-C(NH)N(H)C(O)R9、-C(NH)N(H)S(O)2R12或-C(NH)N(H)C(O)N(H)R9；R3是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、脲基、胍基、-OR9、-C(NH)NH2、-C(NH)N(H)OR9、-C(O)N(R9)R10、-R11-C(O)N(R9)R10、-CH(OH)C(O)N(R9)R10、-N(R9)R10、-R11-N(R9)R10、-C(O)OR9、-R11-C(O)OR9、-N(R9)C(O)R9、(1,2)-四氫嘧啶基(任意被烷基取代)、(1,2)-咪唑基(任意被烷基取代)或(1,2)-咪唑啉基(任意被烷基取代基)；R5和R6獨(dú)立地是氫、鹵素、烷基、鹵代烷基、硝基、-N(R9)R10、-C(O)OR9、-C(O)N(R9)R10、-C(O)N(R9)CH2C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)N(R9)R10、-N(R9)C(O)R10或-N(R9)S(O)2R12；R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)、-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0-4)或-N(R14)R15；R8是氫、烷基或鹵素；R9和R10各自獨(dú)立地是氫、烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R11是直鏈或支鏈亞烷基鏈；R12是烷基、芳基(任意被鹵素、烷基、羥基、烷氧基、芳烷氧基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)或芳烷基(任意被鹵素、烷基、芳基、羥基、烷氧基、芳烷基、氨基、二烷基氨基、一烷基氨基、硝基、羧基、烷氧羰基、氨基羰基、一烷基氨基羰基或二烷基氨基羰基取代)；R13是含3-15個碳原子的、可部分或完全飽和的或者芳香的單、雙或三環(huán)的碳環(huán)系，其中的碳原子可任意地被氧化并且其中的碳環(huán)系是被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代的，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；或者R13是含3-15個包括碳原子和1-4個選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；R14和R15與氮原子一起形成含3-15個包括碳原子和1-3另外的選自氮、氧和硫的雜原子在內(nèi)的環(huán)原子的單、雙或三環(huán)的雜環(huán)系，其中的碳、氮和硫原子可任意地被氧化，其中的雜環(huán)系可以是部分或完全飽和的或者是芳香的，并被-(C(R9)(R10))m-R16(其中m是0-4)取代，還可任意地被烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、-N(R9)R10、-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10取代；并且R16是-C(O)OR9或-C(O)N(R9)R10；條件是當(dāng)R7是-N(R9)-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)時，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基或哌啶基；當(dāng)R7是-O-(C(R9)(R10))n-R13(其中n是0)時，R13不能是被-C(O)OR9取代的苯基、萘基、哌啶基或吡咯烷基；并且當(dāng)R7是-N(R14)R15時，R14和R15與氮原子一起不能是被-C(O)OR9取代的哌嗪基或哌啶基；該化合物單一立體異構(gòu)體或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作抗凝劑的被環(huán)狀氨基酸和環(huán)狀羥基羧酸取代的芐脒衍生物,它們由式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)表示,其中A是－C(R
文檔編號A61K31/4439GK1234798SQ97198664
公開日1999年11月10日 申請日期1997年9月11日 優(yōu)先權(quán)日1996年9月12日
發(fā)明者M·科查尼, M·M·莫里塞, H·P·恩格 申請人:舍林股份公司